Tratamiento combinado de primera línea versus monoterapia de primera línea para la hipertensión primaria
Resumen
Antecedentes
El comienzo con un fármaco y el comienzo con una combinación de dos fármacos son las estrategias sugeridas en las guías clínicas como tratamiento inicial de la hipertensión. Las recomendaciones no se basan en pruebas de resultados clínicamente relevantes. Se ha demostrado que algunas combinaciones de hipotensores son perjudiciales. Se desconoce la relación verdadera entre los efectos beneficiosos y perjudiciales de cada estrategia.
Objetivos
Determinar si hay diferencias en los resultados clínicos entre la monoterapia y el tratamiento combinado como tratamiento inicial para la hipertensión primaria.
Métodos de búsqueda
Se hicieron búsquedas en el registro especializado del Grupo de Hipertensión (Hypertension Group Specialised Register), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL, 2016, número 2), Ovid MEDLINE, Ovid Embase, LILACS, ClinicalTrials.gov, Current Controlled Trials, y en la World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform (WHO ICTRP) hasta febrero 2016. Se realizaron búsquedas en archivos de estudios clínicos de las compañías farmacéuticas, revisiones de fármacos combinados de la Food and Drug Administration y la European Medicines Agency y listas de referencias de las revisiones y guías de la práctica clínica.
Criterios de selección
Ensayos aleatorios, doble ciego, con un seguimiento de al menos 12 meses, en adultos con hipertensión primaria (presión arterial sistólica / presión arterial diastólica 140/90 mmHg o mayor, o 130/80 mmHg o mayor en pacientes con diabetes), que compararan la combinación de dos hipotensores de primera línea con la monoterapia como tratamiento inicial. Los ensayos debían incluir al menos 50 pacientes por grupo e informar la mortalidad, la mortalidad cardiovascular, los eventos cardiovasculares o los eventos adversos graves.
Obtención y análisis de los datos
Dos autores de la revisión, de forma independiente, seleccionaron los ensayos para la inclusión, evaluaron el riesgo de sesgo e introdujeron los datos. Los resultados primarios fueron: la mortalidad, los eventos adversos graves, los eventos cardiovasculares y la mortalidad cardiovascular. Los resultados secundarios fueron: las pérdidas por los efectos adversos relacionados con los fármacos, el control de la presión arterial (según la definición de cada ensayo) y el cambio en la presión arterial desde el inicio del estudio. Se realizaron análisis de intención de tratar. Se resumieron los datos de los resultados dicotómicos como cocientes de riesgos, con intervalos de confianza del 95%.
Resultados principales
Se encontraron tres estudios en los que un subgrupo de participantes cumplió los criterios de inclusión. Como ninguno de los estudios se centró exclusivamente en los pacientes que iniciaban el tratamiento de la hipertensión, se les pidió a los investigadores los datos de este subgrupo (monoterapia: 335 participantes; tratamiento combinado: 233 participantes). Se incluyeron pacientes ambulatorios, y en su mayoría, residentes europeos y blancos. Dos ensayos incluyeron sólo a pacientes con diabetes tipo 2, mientras que el otro ensayo excluyó a los pacientes que recibían antibiabéticos, fármacos hipolipemiantes o cardiovasculares. El seguimiento fue de 12 meses en dos ensayos y 36 meses en un ensayo. La certidumbre de las pruebas fue muy baja debido a la grave imprecisión, y por utilizar un subgrupo no definido con antelación. Los intervalos de confianza fueron extremadamente amplios para todos los resultados importantes e incluyeron efectos beneficiosos y perjudiciales considerables.
Conclusiones de los autores
El número de pacientes incluidos y, por tanto, el número de eventos, fueron demasiado pequeños para establecer conclusiones acerca de la eficacia relativa de la monoterapia versus el tratamiento combinado como tratamiento inicial para la hipertensión primaria. Se necesitan ensayos clínicos grandes que aborden la pregunta e informen variables de evaluación clínicamente relevantes.
PICO
Resumen en términos sencillos
Comienzo del tratamiento de la hipertensión con un fármaco versus comienzo con una combinación de dos fármacos
Antecedentes
La hipertensión (presión sanguínea alta) es una enfermedad a largo plazo que aumenta el riesgo de padecer problemas de salud como el ataque cardíaco, el accidente cerebrovascular o las enfermedades del riñón. Existen diversos fármacos que se usan para el tratamiento de la hipertensión. Con el transcurso del tiempo, un paciente con frecuencia necesita más de un tipo de fármaco para controlar la presión arterial. Cuando un médico prescribe los fármacos para reducir la presión arterial por primera vez, tiene dos opciones: usar sólo un fármaco (monoterapia) o dos (tratamiento combinado). El tratamiento combinado puede estar incluido en el mismo comprimido o en diferentes comprimidos. La posible ventaja de usar el tratamiento combinado es que la presión arterial podría descender más rápidamente, pero se desconoce si esta estrategia es mejor o peor para evitar problemas de salud.
Características de los estudios
Se buscaron los estudios clínicos que compararon el comienzo del tratamiento de la hipertensión en adultos con monoterapia versus el comienzo con el tratamiento combinado. Los estudios debían presentar los resultados en cuanto a las muertes; los eventos por enfermedades cardiovasculares (ataque cardíaco, accidente cerebrovascular o insuficiencia cardíaca); las muertes por enfermedades cardiovasculares; o cualquier efecto secundario grave relacionado con la salud. Sólo se seleccionaron los estudios con 50 o más pacientes por grupo y con una duración de al menos 12 meses. Las pruebas están actualizadas hasta febrero 2016.
Resultados clave y confiabilidad de las pruebas
Se encontraron tres estudios que cumplen los criterios, con 233 pacientes tratadas con tratamiento combinado y 335 con monoterapia. Sin embargo, no se encontraron suficientes datos para responder a la pregunta. Es necesario realizar más estudios y de mayor tamaño que comparen la monoterapia con el tratamiento combinado como tratamiento inicial de la hipertensión.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Combination therapy versus monotherapy for primary hypertension | ||||||
| Patient or population: people with primary hypertension | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of participants | Certainty of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Monotherapy | Combination therapy | |||||
| Total mortality | 3 per 1000 | 4 per 1000 | RR 1.35 | 568 | ⊕⊝⊝⊝ | ‐ |
| Cardiovascular mortality | See footnote4 | See footnote4 | Not estimable | 568 | ⊕⊝⊝⊝ | ‐ |
| Cardiovascular events | 9 per 1000 | 9 per 1000 | RR 0.98 | 568 | ⊕⊝⊝⊝ | ‐ |
| Serious adverse events | 176 per 1000 | 136 per 1000 | RR 0.77 | 568 | ⊕⊝⊝⊝ | ‐ |
| Withdrawals due to adverse effects | 128 per 1000 | 109 per 1000 | RR 0.85 | 568 | ⊕⊝⊝⊝ | ‐ |
| *The basis for the assumed is the mean monotherapy group risk across studies. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the combination group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 All data come from subgroups of participants not predefined in the original studies. Outcomes of our review were not the primary outcome in any included trial. | ||||||
Antecedentes
Descripción de la afección
La presión arterial elevada (hipertensión), definida arbitrariamente como una presión arterial sistólica de 140 mmHg o mayor o una presión arterial de 90 mmHg o mayor, es un factor de riesgo de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca congestiva y arteriopatía periférica. Existe una relación gradual entre la presión arterial y el riesgo de enfermedades cardiovasculares (NICE 2011; ESH‐ESC 2013). En más de un 90% de casos, se trata de hipertensión primaria ya que no existe una causa secundaria que pueda determinarse (NICE 2011). El objetivo principal de los intentos por bajar la presión arterial es prevenir la morbilidad cardiovascular y la muerte, sin perjudicar la calidad de vida. La reducción de la presión arterial en sí misma es uno de los enfoques principales para la reducción del riesgo cardiovascular (Law 2009; Gradman 2010).
Descripción de la intervención
El tratamiento escalonado constituye el enfoque inicial habitual en la mayoría de los pacientes con hipertensión, en que se aumenta la dosis del primer fármaco o se agregan otro si no se alcanzan los objetivos de presión arterial. Las mejores pruebas de reducción de la mortalidad y la morbilidad apoyan las tiazidas de primera línea en dosis bajas (Wright 2009). Las guías, que a menudo se basan en pruebas de niveles inferiores, han sugerido otras clases como tratamiento de primera línea además de las tiazidas, como: los betabloqueantes, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) y los bloqueantes de los canales de calcio (BCC) (ESH‐ESC 2013; CHEP 2015). También indican que la necesidad de farmacoterapia se basa en una evaluación combinada del nivel de presión arterial y el riesgo de enfermedad cardiovascular. Los datos disponibles indican que al menos un 75% de los pacientes con hipertensión requerirán tratamiento combinado para lograr los objetivos de presión arterial (Gradman 2010).
La administración de una combinación de dos fármacos hipotensores como tratamiento inicial tiene el objetivo de lograr una reducción más rápida de la presión arterial. Las combinaciones medicamentosas preferidas son un IECA o un BRA con un diurético tipo tiazida o un BCC, y un diurético tipo tiazida con un BCC (ESH‐ESC 2013; CHEP 2015). En un ensayo grande con pacientes de alto riesgo, la combinación de IECA/BCC dio lugar a menos eventos cardiovasculares que IECA/hidroclorotiazida (ACCOMPLISH 2008). En las guías se ha indicado que para la clortalidona y la indapamida hay mejores pruebas de beneficio en los resultados clínicos que la bendroflumetiazida o la hidroclorotiazida (NICE 2011); sin embargo, estas afirmaciones no son apoyadas por las pruebas de ensayos controlados aleatorios (Wright 2009). Además, la mayoría de las combinaciones de comprimido único incluyen hidroclorotiazida. No se recomienda la combinación de IECA y BRA (ESH‐ESC 2013; JNC 8 2014; CHEP 2015).
De qué manera podría funcionar la intervención
El tratamiento de la hipertensión reduce el riesgo de accidente cerebrovascular, coronariopatía e insuficiencia cardíaca congestiva, así como la morbilidad y la mortalidad global cardiovascular por causas cardiovasculares. El tratamiento escalonado para la hipertensión que comienza con tiazidas en dosis bajas reduce la mortalidad y la morbilidad cardiovascular (Wright 2009), y en los ensayos directos, las tiazidas de primera línea son mejores para reducir los eventos cardiovasculares totales que los betabloqueantes de primera línea (Wiysonge 2012), los fármacos de primera línea que inhiben el sistema renina‐angiotensina (Xue 2015) y los BCC de primera línea (Chen 2010).
La guía de práctica clínica del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomienda la monoterapia como enfoque inicial (NICE 2011). Los pacientes con diabetes se excluyen de esta recomendación. Para los pacientes con diabetes tipo 2, la guía NICE también recomienda la monoterapia como tratamiento de primera línea (NICE 2008). Las excepciones son los pacientes con descendencia afrocaribeña, para quienes se recomienda un IECA más un diurético o un BCC. Las guías de la European Society of Hypertension (ESH) y de la European Society of Cardiology (ESC) indican que el tratamiento inicial puede ser la monoterapia o la combinación de dos fármacos en dosis bajas, con un aumento posterior de las dosis o el número de fármacos, si es necesario (ESH‐ESC 2013). La monoterapia podría ser el tratamiento inicial para una elevación leve de la presión arterial con riesgo cardiovascular bajo o moderado. Debe preferirse una combinación de dos fármacos en dosis bajas como primer tratamiento, cuando la presión arterial sistólica es mayor que 160 mmHg, la presión arterial diastólica es mayor que 100 mmHg o el riesgo cardiovascular total es alto o muy alto. Algunas guías actuales sugieren el uso de dos fármacos para el tratamiento inicial si hay una elevación de la presión arterial de 20 mmHg para la sistólica o 10 mmHg para la diastólica por encima del objetivo (ESH‐ESC 2013; JNC 8 2014; CHEP 2015). Para los pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular, la CHEP 2015 recomienda iniciar el tratamiento con la combinación de un IECA y un diurético tipo tiazida.
Se han propuesto algunas ventajas del tratamiento combinado inicial: se pueden administrar dos fármacos en dosis bajas para disminuir el riesgo de efectos adversos. El tratamiento combinado brinda un control más rápido de la presión arterial que la monoterapia. Puede mejorarse la adherencia, y posteriormente el control de presión arterial, cuando el paciente percibe que el tratamiento es efectivo y bien tolerado (ESH‐ESC 2013).
Las desventajas de comenzar el tratamiento con combinaciones medicamentosas son que uno de los fármacos puede no ser efectivo o necesario, por lo que se complica el tratamiento (ESH‐Esc 2013), y una disminución significativa de la presión arterial puede ser mal tolerada en algunos pacientes (p.ej. personas mayores) (CHEP 2015).
Por qué es importante realizar esta revisión
Se desconoce si los efectos beneficiosos del tratamiento combinado en comparación con la monoterapia para el tratamiento inicial de la hipertensión superan los efectos perjudiciales.
Un metanálisis mostró que la combinación de fármacos de diferentes clases es más efectiva para bajar la presión arterial que el aumento de la dosis de un fármaco, pero no aportó información acerca de la morbilidad ni los efectos adversos. Los autores recomendaron considerar la combinación como el tratamiento inicial de rutina (Wald 2009). Aunque se ha propuesto la utilidad de comenzar de manera sistemática el tratamiento con una combinación de fármacos, en particular en dosis bajas, esta sugerencia no ha tenido una aceptación amplia. Se desconoce si el comienzo con dos fármacos da lugar a mejores resultados cardiovasculares o mortalidad en comparación con la monoterapia (JNC 8 2014). La recomendación del uso de combinaciones cuando la presión arterial se encuentra 20/10 mmHg por encima del objetivo no se basa en pruebas directas de ensayos controlados aleatorios (JNC 8 2014; CHEP 2015).
Se propusieron las combinaciones de fármacos que actúan en el sistema renina‐angiotensina; sin embargo, se ha demostrado que son perjudiciales (ONTARGET 2008; ALTITUDE 2012; Makani 2013).
Un estudio observacional, que incorporó a 1127 pacientes mayores de 80 años que residían en geriátricos, encontró un aumento significativo de la mortalidad a dos años (cociente de riesgos instantáneos ajustado 1,78; IC del 95%: 1,34 a 2,37) asociado con la combinación de hipotensores en pacientes con presión arterial sistólica menor de 130 mmHg (PARTAGE 2015).
Existe un mayor conocimiento acerca del problema de la polifarmacia. La única variable predictiva más importante del riesgo de eventos adversos en los pacientes mayores es el número de fármacos prescritos, por lo que usar el número mínimo de fármacos es una medida para mejorar la seguridad de los pacientes (Scott 2015).
Objetivos
Determinar si hay diferencias en los resultados clínicos entre el tratamiento inicial con monoterapia o tratamiento combinado para la hipertensión primaria.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Ensayos controlados aleatorios doble ciego de al menos un año de duración y con 50 o más pacientes por grupo. Los ensayos debían haber informado los datos para al menos uno de los resultados primarios. Se excluyeron los ensayos que usaron métodos de asignación no aleatorios, como la asignación alternada, la semana de presentación o los controles retrospectivos.
Tipos de participantes
Se incluyeron pacientes de al menos 18 años de edad cuya presión arterial se midió con una técnica validada.
Los ensayos se limitaron a los que incluyeron pacientes con una presión arterial sistólica de al menos 140 mmHg o una presión arterial diastólica de al menos 90 mmHg en reposo y al inicio del estudio (130/80 mmHg o mayor en pacientes con diabetes). Se incluía el estudio si un 70% o más de los pacientes cumplían las características anteriores; si estaban disponibles los datos individuales de los pacientes; o si se presentaron los datos relevantes de los pacientes por separado para permitir una inclusión específica de esta población.
Se excluyó a los pacientes con hipertensión secundaria confirmada.
Los ensayos no estuvieron limitados por ningún factor ni riesgo inicial.
Tipos de intervenciones
Intervención: tratamiento combinado (los pacientes son tratados inicialmente con dos hipotensores).
Control: monoterapia (los pacientes son tratados inicialmente con un solo hipotensor).
El tratamiento debía definirse claramente como una clase específica de tratamiento hipotensor de primera línea en una de las siguientes clases: diuréticos del tipo tiazida, diuréticos del asa, betabloqueantes, BCC, IECA, BRA, inhibidores de la renina o bloqueadores adrenérgicos α (códigos ATC: C03, C07, C08, C09, C02CA, C02LE). Se excluyeron las clases de fármacos para las que no se ha confirmado que disminuyan la presión arterial como monoterapia (p.ej. triamtereno y amilorida [diuréticos ahorradores de potasio], Heran 2012). Si un ensayo usaba la combinación de diuréticos con estos agentes, se programó analizarlo por separado.
El tratamiento inicial se define como la primera vez que los pacientes fueron tratados con hipotensores.
Los dos grupos en estudio deben debían tener el mismo objetivo de presión arterial, si es que se definió.
Los fármacos y las dosis eran aceptables cuando las dosis estaban dentro del rango de dosis recomendado para la hipertensión por los fabricantes.
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
-
Mortalidad total.
-
Eventos adversos graves totales, definidos según las International Conference on Harmonisation Guidelines (ICH 1995), como cualquier evento que provoque la muerte, fuera potencialmente mortal, requiriera la hospitalización del paciente o prolongara la hospitalización existente, provocara discapacidad persistente o significativa o fuera una anomalía congénita / defecto congénito.
-
Eventos cardiovasculares totales, incluido el infarto de miocardio total, el accidente cerebrovascular, la muerte súbita, la hospitalización o la muerte por insuficiencia cardíaca congestiva y otros eventos vasculares significativos, como la ruptura de aneurismas (sin incluir la angina, los ataques isquémicos transitorios, los procedimientos quirúrgicos u otros o la hipertensión acelerada).
-
Mortalidad cardiovascular.
Si un estudio usaba una definición diferente para los eventos adversos graves, los autores de la revisión decidieron la inclusión de los datos por consenso; de ser necesario, se consultaba a otro autor de la revisión.
Todos los resultados primarios fueron resultados importantes como para estar incluidos en la tabla "Resumen de los resultados".
Resultados secundarios
-
Retiros por efectos adversos relacionados con los fármacos (resultado importante).
-
Control de la presión arterial, según la definición de cada ensayo.
-
Cambio de la presión arterial sistólica y diastólica desde el inicio del estudio.
Results
Description of studies
See: Characteristics of included studies; Characteristics of excluded studies; Characteristics of studies awaiting classification tables.
Results of the search
Database searches identified 13,173 records with 48 records from additional sources. After removing duplicates, 7910 records remained. We screened the titles and abstracts and excluded 7682 records. We obtained the full‐text articles of 228 records and assessed them for eligibility. We excluded 186 full‐text articles. We provisionally accepted 12 studies (reported in 42 articles) for inclusion while we contacted authors for subgroup data. We subsequently included three studies, excluded four studies and listed five studies as awaiting classification. See Figure 1 for the flow chart of the bibliographic search.
Study flow diagram.
We sought help for checking inclusion criteria in two full‐text articles written in Chinese and in Russian.
We checked 100 clinical studies included in the FDA's Medical Reviews of 24 fixed‐combination drugs, and 70 clinical studies included in the EMA's scientific discussion of the Public Assessment Reports of seven fixed‐combination drugs. None of them meet our inclusion criteria, mostly because the follow‐up was less than one year. We did not look whether studies included in FDA or EMA reviews also were in the bibliographic search.
Included studies
The three included studies involved 1867 participants with active treatment (monotherapy: 1077 participants; combination: 790 participants). None of the studies was limited to people who initiated antihypertensive treatment so we asked investigators for this subgroup that comprised 568 participants, 30% of the total (monotherapy: 335 participants; combination: 233 participants). PREMIER 2003 and BENEDICT‐A 2004 included only people with type 2 diabetes. PREMIER 2003 included only people with albuminuria whereas BENEDICT‐A 2004 excluded people with albuminuria. REASON 2001 excluded people treated with antidiabetes, hypocholesterolaemia or cardiovascular drugs. The characteristics of participants included in our review are showed in Table 1. Follow‐up was 12 months in PREMIER 2003 and REASON 2001, and was 36 months in BENEDICT‐A 2004. The therapeutic groups compared were: ACEI/thiazide‐type diuretic versus ACEI (PREMIER 2003); ACEI/thiazide‐type diuretic versus beta‐blocker (REASON 2001), and ACEI or CCB (non‐dihydropyridine) versus ACEI/CCB (non‐dihydropyridine) (BENEDICT‐A 2004). The three trials were industry funded.
| Characteristic | Treatment | Mean (standard deviation) | ||
| Number of participants | Combination | 115 | 55 | 63 |
| Monotherapy | 215 | 54 | 66 | |
| Total participants included in the trial (%) | Combination | 38.08% | 22.78% | 28.09% |
| Monotherapy | 35.54% | 22.54% | 25.82% | |
| Age (years) | Combination | 60.98 (7.62) | 57.27 (8.53) | 52.49 (12.68) |
| Monotherapy | 60.62 (8.36) | 59.93 (8.75) | 50.38 (10.57) | |
| Sex (% men) | Combination | 67.83% | 74.55% | 71.43% |
| Monotherapy | 69.30% | 77.78% | 62.12% | |
| Ethnicity (% white people) | Combination | 100.00% | 96.36% | 98.41% |
| Monotherapy | 100.00% | 88.89% | 93.94% | |
| Body mass index (kg/m2) | Combination | 28.68 (5.19) | 28.23 (3.18) | 26.85 (3.11) |
| Monotherapy | 28.34 (4.42) | 29.22 (3.51) | 26.99 (2.38) | |
| Systolic blood pressure (mm Hg) | Combination | 151.61 (9.70) | 154.56 (9.86) | 162.56 (11.24) |
| Monotherapy | 152.11 (11.57) | 154.04 (11.67) | 158.74 (12.84) | |
| Diastolic blood pressure (mm Hg) | Combination | 88.72 (7.17) | 90.98 (8.43) | 97.65 (6.89) |
| Monotherapy | 89.54 (6.32) | 91.00 (8.26) | 98.94 (5.07) | |
Excluded studies
As our objective was the first‐line therapy of hypertension we discarded numerous studies that compared monotherapy with combination in the case of failure of monotherapy.
One large study included only people who were not taking antihypertensive drugs. MRC‐O 1992 was conducted in general practices in the UK. Participants aged 65 to 74 years, with systolic blood pressure of 160 mmHg to 209 mmHg and diastolic blood pressure less than 115 mmHg, were randomized to atenolol 50 mg daily (1102 participants) or hydrochlorothiazide 25 mg daily to 50 mg daily plus amiloride 2.5 mg daily to 5 mg daily (1081 participants). The regimens were adjusted to achieve target systolic blood pressures of 150 mmHg or less or 160 mmHg or less depending on baseline blood pressure. Mean follow‐up was 5.8 years. The participants in the combination therapy group had fewer cardiovascular deaths and fewer cardiovascular events. There were no statistically significant differences in total mortality (Wiysonge 2012). We excluded this trial because doctors and nurses were not blinded to treatment.
PICXEL 2005 included 556 participants with hypertension and left ventricular hypertrophy who were randomized to receive perindopril 2 mg plus indapamide 0.625 mg or enalapril 10 mg. Doses were increased depending on the response. Follow‐up was 12 months. We sought data from participants without prior antihypertensive treatment from the study authors. However, we excluded this trial as there were fewer than 50 participants per group (perindopril/indapamide: 40 participants, enalapril: 46 participants).
DEMAND 2011 included 380 participants aged 40 years or over with hypertension and known history of type 2 diabetes mellitus for less than 25 years, with urinary albumin excretion of less than 200 μg/minute and serum creatinine of 1.5 mg/dL or less. Participants were randomized to manidipine 10 mg daily plus delapril 30 mg daily, delapril 30 mg daily or placebo. Target blood pressure was 120/80 mmHg. Additional antihypertensive drugs were allowed to achieve target blood pressure. The mean follow‐up was 47 months. The study authors provided individual participant data. However, there were fewer than 50 participants without prior antihypertensive treatment per group (delapril/manidipine: 38 participants, delapril: 33 participants).
BENEDICT‐B 2011 included 281 participants aged 40 years or over with hypertension (defined as an untreated systolic blood pressure of 130 mmHg or greater or a diastolic blood pressure of 85 mmHg or greater), history of type 2 diabetes mellitus not exceeding 25 years, urinary albumin excretion rate 20 μg/minute or greater and less than 200 μg/minute, and serum creatinine concentration 1.5 mg/dL or less. Two categories of participants entered the study: people who had developed microalbuminuria during the BENEDICT‐A 2004 study and people included after a new screening. Participants were randomized to trandolapril 2 mg daily or trandolapril 2 mg daily plus verapamil 180 mg daily. The target blood pressure was 120/80 mmHg. Additional antihypertensive drugs were allowed to achieve the target blood pressure. Median follow‐up was 4.5 years. The authors provided individual participant data. However, there were fewer than 50 participants without prior antihypertensive treatment per group (trandolapril: 39 participants, trandolapril/verapamil: 40 participants).
ONTARGET 2008 included 25,620 participants with coronary, peripheral or cerebrovascular disease or diabetes with end‐organ damage. Hypertension was not required for inclusion. Participants were randomized to ramipril 10 mg, telmisartan 80 mg or ramipril 10 mg plus telmisartan 80 mg. We excluded this trial because there was a three‐week run‐in period in which participants received ramipril plus telmisartan, so participants were not naive to antihypertensive treatment at randomization.
Zhang 2010 included 124 participants, 112 without history of using any antihypertensive medication, who were randomized to fosinopril/indapamide or fosinopril alone. The follow‐up was 14 months. We excluded this trial because it was not stated as double blind and it did not provide any of the primary outcomes.
ACCELERATE 2011 enrolled 1254 participants, of whom 521 were treatment‐naive, and were randomized to aliskiren 150 mg (a direct renin inhibitor), amlodipine 5 mg or aliskiren 150 mg plus amlodipine 5 mg. We excluded this trial because follow‐up was only 32 weeks.
Risk of bias in included studies
The assessment of risk of bias is based on both published and unpublished data. Study authors provided clarification of methods of PREMIER 2003 and REASON 2001 and the protocol of BENEDICT‐A 2004. Figure 2 shows the 'Risk of bias' summary of included studies.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Allocation
All three included studies used a computer‐generated randomization list. The allocation was performed centrally and study centres received blinded treatments and randomization numbers. We judged the risk of allocation bias to be low for all included studies.
Blinding
All three included studies were double‐blind, and stated that capsules of identical appearance were used. REASON 2001 and BENEDICT‐A 2004 stated that evaluators were blinded to treatment. We judge the risk of performance and detection bias to be low in all studies.
Incomplete outcome data
In REASON 2001, there were 21 withdrawals for which reasons were not provided. In PREMIER 2003, there were more withdrawals due to lack of efficacy in the monotherapy group (six with monotherapy versus zero with monotherapy). It is unclear if those circumstances can lead to differences in endpoints.
Selective reporting
We sent our protocol to investigators asking for outcomes of interest for this review in the subgroup of participants naive to antihypertensive drugs. Study authors provided data as aggregate data for REASON 2001 and PREMIER 2003; and as individual participant data for BENEDICT‐A 2004; so we judged selective reporting bias to be low.
Other potential sources of bias
In BENEDICT‐A 2004, inclusion criteria were changed during the trial (from untreated blood pressure 140/90 mmHg or greater to 130/85 mmHg or greater. Blood pressure targets were also changed during the trial from 130/85 mmHg to 120/80 mmHg (protocol amendment 3; 27 May 1999).
All data came from subgroups of participants not predefined in the original studies. Outcomes of our review were not the primary outcome in any included trial.
Effects of interventions
The number of participants included in our review and hence the number of events was clearly insufficient for reach any conclusion about the differential effect of initiating treatment with combination therapy versus monotherapy on important outcomes.
At the end of one year, there were no statistically significant differences in change of blood pressure between having started with monotherapy or with combination therapy. However, CIs included differences larger than 5 mmHg for systolic blood pressure.
The large heterogeneity precluded aggregating results of 'Reaching target blood pressure'. Separating in subgroups by blood pressure target did not address it. Differences in how trials were conducted can provide some explanation. In REASON 2001, the dose was doubled after three months if blood pressure remained above 160/90 mmHg, whereas in PREMIER 2003, the dose was doubled after three months if blood pressure remained above 140/90 mmHg. Despite this, in data provided by investigators, target blood pressure was defined as less than 140/90 mmHg in both trials. Another factor may be that REASON 2001 used atenolol as monotherapy but it was not included in the combination therapy.
Only BENEDICT‐A 2004 provided data for separate results in men and women. The scarcity of events for mortality, cardiovascular mortality, cardiovascular events and reaching blood pressure target precluded subgroup analysis for these outcomes. There was no indication of a differential effect in serious adverse events, withdrawals due to adverse effects or changes in blood pressure at one year. However, there were too few women to make any conclusions. BENEDICT‐A 2004 also provided individual data of the age of participants. But as it only included 17 people aged 75 years or older, there were not enough data to provide results of this subgroup.
Discusión
Resumen de los resultados principales
El número de pacientes, y en consecuencia el número de eventos, fueron demasiado pequeños como establecer conclusiones.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
A pesar del gran número de ensayos clínicos con combinaciones de hipotensores, la búsqueda fue casi infructuosa. Deben considerarse las razones de la exclusión de los estudios.
-
Ningún paciente que no hubiera recibido tratamiento previo: los ensayos clínicos no abordan las preguntas con las que los médicos se enfrentan en la práctica cotidiana. La inclusión de los pacientes con y sin tratamiento hipotensor previo facilita el reclutamiento pero altera la interpretación y la aplicabilidad de los resultados. Aunque las guías de la práctica clínica abordan la pregunta, en el mejor de los casos, las recomendaciones se basan en pruebas indirectas.
-
Seguimiento de menos de 12 meses: hay muchos ensayos de corta duración (ocho a 12 semanas) que responden principalmente a los requisitos reglamentarios de las compañías farmacéuticas. Estos seguimientos no son suficientes para constar como resultados clínicos estrictos en una afección crónica como la hipertensión.
Los peligros de depender sólo de consideraciones teóricas o farmacológicas se ilustran bien con el caso de las combinaciones de los fármacos que actúan en el sistema renina‐angiotensina. Algunos autores los han recomendado porque actúan a diferentes niveles de la vía fisiológica y podrían tener acciones sinérgicas. Sin embargo, cuando se compararon estas combinaciones con la monoterapia en ensayos clínicos grandes, con variables de evaluación estrictas, los resultados fueron más efectos adversos (incluida la hipotensión, la hiperpotasemia y la insuficiencia renal) sin beneficios en los pacientes sin insuficiencia cardíaca, a pesar de una mayor reducción de la presión arterial (ONTARGET 2008; ALTITUDE 2012; Makani 2013). Estos resultados llevaron a los organismos reguladores a corregir la información del producto para indicar que no se recomienda el uso combinado de IECA, BRA o aliskirén (EMA/294911/2014; FDA 2014).
Calidad de la evidencia
Aunque los ensayos incluidos fueron de calidad aceptable, la confiabilidad general de las pruebas fue muy baja debido a la escasez de datos y al uso de un subgrupo que no se definió con antelación.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
Como se indicó, un posible sesgo introducido es que no se pudo usar toda la población de los ensayos sino sólo un subgrupo.
Se excluyó MRC‐O 1992 porque no era doble ciego. Es debatible que pueda constituir pruebas tan inciertas como las de los subgrupos pequeños de pacientes de los ensayos incluidos. En las discusiones para diseñar el protocolo, se decidió limitar los criterios de inclusión a los ensayos doble ciego porque se pensó que sería un alto riesgo de cointervenciones o atención diferencial si los médicos consideraran que los pacientes recibían tratamientos de diferente intensidad.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
En un ensayo clínico amplio centrado en pacientes que no tomaban hipotensores (MRC‐O 1992), hubo mejores resultados en cuanto a la morbilidad y la mortalidad cardiovascular con un tratamiento combinado que con la monoterapia. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad por todas las causas. Los fármacos comparados en el ensayo fueron: hidroclorotiazida/amilorida versus un betabloqueante (atenolol) (ver Estudios excluidos). No puede precisarse si podrían haber surgido diferencias a partir de las distintas clases de fármacos usadas. Sin embargo, una revisión sistemática no encontró diferencias entre los diuréticos y los betabloqueantes en estos resultados (Wiysonge 2012), de manera que la combinación de dos diuréticos con diferentes mecanismos de acción pudo haber afectado los resultados. No se incluyó este ensayo porque no fue doble ciego.
Una revisión sistemática incluyó 42 ensayos clínicos de diseños factoriales con una duración que osciló entre cuatro y 12 semanas (Wald 2009). Una revisión incluyó 354 ensayos (50 estudiaron el tratamiento combinado) (Law 2003a; Law 2003b). La duración mediana fue de cuatro semanas (intervalo: dos a 15 semanas). No se encontraron ensayos de duración suficiente que cumplieran con los criterios de inclusión. Concluyeron que el tratamiento combinado es la estrategia inicial preferida en el tratamiento de la hipertensión, pero esta afirmación no se basó en los resultados de variables de evaluación clínica estrictas con el tratamiento combinado sino en pruebas indirectas. Basaron las conclusiones en la reducción más significativa de la presión arterial con el tratamiento combinado. Sin embargo, no se encontró ninguna diferencia en las reducciones de presión arterial logradas después de un año.
La guía JNC 8 2014 apoya ambas estrategias: comenzar con la monoterapia y empezar con dos fármacos como comprimidos separados o un solo comprimido. La revisión de pruebas no encontró ningún ensayo controlado aleatorio que comparara la monoterapia versus el tratamiento combinado y que evaluara resultados de salud importantes. La guía admite que se desconoce si una de las estrategias da lugar a mejores resultados cardiovasculares, resultados cerebrovasculares, resultados renales o de mortalidad en comparación con la estrategia alternativa. Esta revisión confirma la ausencia de pruebas acerca de esta pregunta. Además, debe considerarse la posibilidad de aumentar el costo sin pruebas de beneficio, especialmente en los ambientes de bajos ingresos.
Study flow diagram.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Comparison 1 Combination therapy versus monotherapy, Outcome 1 Total mortality.
Comparison 1 Combination therapy versus monotherapy, Outcome 2 Cardiovascular mortality.
Comparison 1 Combination therapy versus monotherapy, Outcome 3 Cardiovascular events.
Comparison 1 Combination therapy versus monotherapy, Outcome 4 Serious adverse events.
Comparison 1 Combination therapy versus monotherapy, Outcome 5 Withdrawals due to adverse effects.
Comparison 1 Combination therapy versus monotherapy, Outcome 6 Reaching target blood pressure at 1 year.
Comparison 1 Combination therapy versus monotherapy, Outcome 7 Systolic blood pressure change from baseline at end of 1 year.
Comparison 1 Combination therapy versus monotherapy, Outcome 8 Diastolic blood pressure change from baseline at end of 1 year.
Comparison 2 Combination therapy versus monotherapy (men versus women), Outcome 1 Serious adverse events.
Comparison 2 Combination therapy versus monotherapy (men versus women), Outcome 2 Withdrawals due to adverse effects.
Comparison 2 Combination therapy versus monotherapy (men versus women), Outcome 3 Systolic blood pressure change from baseline at end of 1 year.
Comparison 2 Combination therapy versus monotherapy (men versus women), Outcome 4 Diastolic blood pressure change from baseline at end of 1 year.
| Combination therapy versus monotherapy for primary hypertension | ||||||
| Patient or population: people with primary hypertension | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of participants | Certainty of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Monotherapy | Combination therapy | |||||
| Total mortality | 3 per 1000 | 4 per 1000 | RR 1.35 | 568 | ⊕⊝⊝⊝ | ‐ |
| Cardiovascular mortality | See footnote4 | See footnote4 | Not estimable | 568 | ⊕⊝⊝⊝ | ‐ |
| Cardiovascular events | 9 per 1000 | 9 per 1000 | RR 0.98 | 568 | ⊕⊝⊝⊝ | ‐ |
| Serious adverse events | 176 per 1000 | 136 per 1000 | RR 0.77 | 568 | ⊕⊝⊝⊝ | ‐ |
| Withdrawals due to adverse effects | 128 per 1000 | 109 per 1000 | RR 0.85 | 568 | ⊕⊝⊝⊝ | ‐ |
| *The basis for the assumed is the mean monotherapy group risk across studies. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the combination group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 All data come from subgroups of participants not predefined in the original studies. Outcomes of our review were not the primary outcome in any included trial. | ||||||
| Characteristic | Treatment | Mean (standard deviation) | ||
| Number of participants | Combination | 115 | 55 | 63 |
| Monotherapy | 215 | 54 | 66 | |
| Total participants included in the trial (%) | Combination | 38.08% | 22.78% | 28.09% |
| Monotherapy | 35.54% | 22.54% | 25.82% | |
| Age (years) | Combination | 60.98 (7.62) | 57.27 (8.53) | 52.49 (12.68) |
| Monotherapy | 60.62 (8.36) | 59.93 (8.75) | 50.38 (10.57) | |
| Sex (% men) | Combination | 67.83% | 74.55% | 71.43% |
| Monotherapy | 69.30% | 77.78% | 62.12% | |
| Ethnicity (% white people) | Combination | 100.00% | 96.36% | 98.41% |
| Monotherapy | 100.00% | 88.89% | 93.94% | |
| Body mass index (kg/m2) | Combination | 28.68 (5.19) | 28.23 (3.18) | 26.85 (3.11) |
| Monotherapy | 28.34 (4.42) | 29.22 (3.51) | 26.99 (2.38) | |
| Systolic blood pressure (mm Hg) | Combination | 151.61 (9.70) | 154.56 (9.86) | 162.56 (11.24) |
| Monotherapy | 152.11 (11.57) | 154.04 (11.67) | 158.74 (12.84) | |
| Diastolic blood pressure (mm Hg) | Combination | 88.72 (7.17) | 90.98 (8.43) | 97.65 (6.89) |
| Monotherapy | 89.54 (6.32) | 91.00 (8.26) | 98.94 (5.07) | |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Total mortality Show forest plot | 3 | 568 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.35 [0.08, 21.72] |
| 1.1 People with diabetes | 2 | 439 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.35 [0.08, 21.72] |
| 1.2 People without diabetes | 1 | 129 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 2 Cardiovascular mortality Show forest plot | 3 | 568 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 2.1 People with diabetes | 2 | 439 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 2.2 People without diabetes | 1 | 129 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 3 Cardiovascular events Show forest plot | 3 | 568 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.98 [0.22, 4.41] |
| 3.1 People with diabetes | 2 | 439 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.62 [0.10, 3.95] |
| 3.2 People without diabetes | 1 | 129 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 3.14 [0.13, 75.69] |
| 4 Serious adverse events Show forest plot | 3 | 568 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.77 [0.31, 1.92] |
| 4.1 People with diabetes | 2 | 439 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.62 [0.24, 1.64] |
| 4.2 People without diabetes | 1 | 129 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 3.14 [0.34, 29.42] |
| 5 Withdrawals due to adverse effects Show forest plot | 3 | 568 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.85 [0.53, 1.35] |
| 5.1 People with diabetes | 2 | 439 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.81 [0.49, 1.35] |
| 5.2 People without diabetes | 1 | 129 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.05 [0.32, 3.45] |
| 6 Reaching target blood pressure at 1 year Show forest plot | 3 | 548 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.15 [0.52, 2.54] |
| 6.1 People with diabetes, target ≤ 120/80 mmHg | 1 | 314 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.18 [0.01, 3.18] |
| 6.2 People with diabetes, target ≤ 140/90 mmHg | 1 | 105 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 2.0 [1.24, 3.22] |
| 6.3 People without diabetes, target ≤ 140/90 mmHg | 1 | 129 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.89 [0.62, 1.28] |
| 7 Systolic blood pressure change from baseline at end of 1 year Show forest plot | 3 | 548 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐2.06 [‐5.39, 1.27] |
| 7.1 People with diabetes | 2 | 419 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐2.54 [‐8.27, 3.19] |
| 7.2 People without diabetes | 1 | 129 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐2.33 [‐7.28, 2.62] |
| 8 Diastolic blood pressure change from baseline at end of 1 year Show forest plot | 2 | 443 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | ‐0.12 [‐1.21, 0.96] |
| 8.1 People with diabetes | 1 | 314 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | ‐0.39 [‐1.56, 0.78] |
| 8.2 People without diabetes | 1 | 129 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | 1.45 [‐1.40, 4.30] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Serious adverse events Show forest plot | 1 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 1.1 Women | 1 | 103 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.25 [0.52, 3.00] |
| 1.2 Men | 1 | 227 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.75 [0.45, 1.24] |
| 2 Withdrawals due to adverse effects Show forest plot | 1 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 2.1 Women | 1 | 103 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.27 [0.43, 3.73] |
| 2.2 Men | 1 | 227 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.83 [0.42, 1.66] |
| 3 Systolic blood pressure change from baseline at end of 1 year Show forest plot | 1 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 3.1 Women | 1 | 97 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | 1.74 [‐2.10, 5.58] |
| 3.2 Men | 1 | 217 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | ‐1.03 [‐3.25, 1.19] |
| 4 Diastolic blood pressure change from baseline at end of 1 year Show forest plot | 1 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 4.1 Women | 1 | 97 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | 0.47 [‐1.96, 2.90] |
| 4.2 Men | 1 | 217 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | ‐0.77 [‐2.08, 0.54] |
