Tratamiento con hierro para la anemia preoperatoria
Resumen
Antecedentes
La anemia preoperatoria es frecuente y ocurre en hasta el 76% de los pacientes. Se asocia con un aumento en las transfusiones de sangre alogénicas perioperatorias, estancias hospitalarias más prolongadas y mayor morbilidad y mortalidad. La deficiencia de hierro es una de las causas más frecuentes de esta anemia. El tratamiento con hierro oral se ha utilizado tradicionalmente para el tratamiento de la anemia, aunque se ha demostrado que las preparaciones con hierro parenteral más nuevas y seguras son más efectivas para otras enfermedades como la enfermedad intestinal inflamatoria, la insuficiencia cardíaca crónica y la hemorragia posparto. Un número limitado de estudios considera el tratamiento con hierro para la anemia preoperatoria. El objetivo de esta revisión Cochrane es resumir las pruebas sobre la administración de suplementos de hierro, enterales y parenterales, para el tratamiento de la anemia preoperatoria.
Objetivos
El objetivo de esta revisión es evaluar los efectos del tratamiento preoperatorio con hierro (enteral o parenteral) para reducir la necesidad de transfusiones de sangre alogénicas en los pacientes con anemia a los que se les realiza cirugía.
Métodos de búsqueda
La búsqueda se realizó el 25 marzo 2015. Se hicieron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Lesiones (Cochrane Injuries Group), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL, The Cochrane Library), Ovid MEDLINE(R), Ovid MEDLINE(R) In‐Process & Other Non‐Indexed Citations, Ovid MEDLINE(R) Daily and Ovid OLDMEDLINE(R), EMBASE Classic y EMBASE (Ovid), CINAHL Plus (EBSCO), PubMed, en registros de ensayos clínicos, resúmenes de congresos y se examinaron las listas de referencias.
Criterios de selección
Se incluyeron todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon la monoterapia preoperatoria con hierro con placebo, ningún tratamiento, el estándar de atención u otra forma de tratamiento con hierro en adultos con anemia a los que se les realiza cirugía. La anemia se definió como valores de hemoglobina menores de 13 g/dl para los hombres y 12 g/dl para las mujeres no embarazadas.
Obtención y análisis de los datos
Dos autores recopilaron datos sobre la proporción de pacientes que recibieron una transfusión de sangre, la cantidad de sangre transfundida por paciente (unidades) y la hemoglobina medidas como variables continuas en puntos temporales predeterminados: antes del tratamiento, de forma preoperatoria pero después del tratamiento y de forma posoperatoria. El análisis estadístico se realizó con el software estadístico Cochrane, Review Manager 2014. Los datos de resultado se resumieron en tablas y un diagrama de bosque.
Resultados principales
Tres estudios controlados aleatorios prospectivos evaluaron el tratamiento preoperatorio con hierro para corregir la anemia (dos en la cirugía colorrectal y uno en la cirugía ginecológica) e incluyeron a 114 pacientes en total. Uno comparó hierro oral versus atención estándar (Lidder 2007); uno hierro intravenoso versus control (Edwards 2009); y un estudio comparó hierro oral versus intravenoso (Kim 2009). Ambos ensayos en la cirugía colorrectal informaron el resultado primario (proporción de pacientes que recibieron transfusiones de sangre alogénicas) y el metanálisis mostró una reducción en las transfusiones de sangre con la administración del tratamiento con hierro, aunque la reducción no fue estadísticamente significativa (cociente de riesgos [CR] 0,56; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,27 a 1,18). Todos los estudios informaron el cambio en la hemoglobina, aunque los datos de los pacientes con anemia solamente estuvieron disponibles en dos estudios (Edwards 2009 y Kim 2009). Edwards 2009 no mostró diferencias en la hemoglobina al final del tratamiento preoperatorio. El estudio del hierro intravenoso versus oral mostró un aumento en la hemoglobina con el hierro intravenoso al final del tratamiento preoperatorio (DM 1,90 g/dl; IC del 95%: 1,16 a 2,64; participantes = 56), aunque los resultados tienen alto riesgo de sesgo debido a que los participantes con menos del 80% de cumplimiento del tratamiento se excluyeron del análisis y el cumplimiento fue inferior en el grupo de hierro oral debido a los efectos secundarios del tratamiento (Kim 2009).
Ninguno de los estudios informó la calidad de vida, la mortalidad a corto o a largo plazo ni la morbilidad posoperatoria.
Conclusiones de los autores
La administración de tratamiento con hierro para la anemia preoperatoria no muestra una reducción estadísticamente significativa en la proporción de pacientes que recibieron una transfusión de sangre alogénica en comparación con ningún tratamiento con hierro. Sin embargo, los 38 pacientes de los análisis distan mucho de los 819 pacientes que recomendó el cálculo del tamaño de información para detectar una reducción del 30% en las transfusiones de sangre. El hierro intravenoso puede ser más efectivo que el hierro oral para aumentar la hemoglobina. Sin embargo, todas estas conclusiones se establecieron a partir de solamente tres estudios controlados aleatorios pequeños. Se necesitan estudios controlados aleatorios adicionales bien diseñados y con poder estadístico suficiente para determinar la efectividad verdadera del tratamiento con hierro para la anemia preoperatoria.
PICO
Resumen en términos sencillos
Tratamiento con hierro para el recuento bajo de eritrocitos antes de la cirugía
Pregunta de la revisión: Se examinaron las pruebas sobre el tratamiento con hierro antes de la cirugía mayor para reducir la necesidad de transfusiones de sangre en los pacientes alrededor del momento de la cirugía. Se encontraron tres estudios que examinaron esta pregunta.
Antecedentes: El recuento bajo de eritrocitos (anemia) es frecuente antes de la cirugía. Puede causar mareos, disnea y falta de energía, así como aumentar los riesgos de la cirugía y la necesidad de una transfusión de sangre. Habitualmente la anemia se debe a la falta de hierro y se ha comprobado que el tratamiento con hierro (con comprimidos o inyecciones) es efectivo en otros trastornos para tratar la anemia. Se han realizado estudios de investigación limitados para analizar si el tratamiento con hierro antes de la cirugía funciona.
Fecha de la búsqueda: 25 marzo 2015
Características de los estudios: Se consideraron todos los pacientes adultos con anemia a los que se les realizó cirugía que recibieron tratamiento con hierro antes de la cirugía. Se incluyeron tres estudios y un total de 114 participantes.
Resultados clave: El tratamiento con hierro no redujo el número de transfusiones de sangre ni mejoró el recuento de eritrocitos en comparación con ningún tratamiento. Actualmente no hay pruebas suficientes de que el tratamiento con hierro funciona antes de la cirugía. Hasta la fecha se han realizado muy pocos estudios con un número muy pequeño de pacientes, por lo que no es posible obtener un resultado fiable en cuanto a los efectos de este tratamiento.
Calidad de la evidencia: La limitación principal en el diseño de los estudios de todos los ensayos fue el número escaso de participantes. Se necesita más investigación con ensayos más grandes y bien diseñados antes de que se pueda ofrecer una respuesta definitiva con respecto a la efectividad del tratamiento con hierro antes de la cirugía. Dos de los tres estudios incluidos en esta revisión presentaban un bajo riesgo de sesgo. Este hecho se observó a pesar de la falta de cegamiento de los participantes en ambos ensayos en los que se utilizó hierro oral, debido a que es poco probable que la medición objetiva de la hemoglobina esté influenciada por el participante o el investigador. Los resultados de uno de los estudios tienen alto riesgo de sesgo debido a que los pacientes que no recibieron todo el tratamiento asignado no se incluyeron en el análisis. En general, la calidad de las pruebas es baja de acuerdo con los criterios GRADE. La inclusión de nuevas investigaciones en el futuro cambiará los resultados.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Iron therapy versus placebo or no iron therapy for pre‐operative anaemia | ||||||
| Patient or population: Patients with pre‐operative anaemia | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Control | Iron therapy | |||||
| Proportion of patients who received a blood transfusion | 635 per 1000 | 356 per 1000 | RR 0.56 | 38 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| Amount of blood transfused per patient (in units) | Data from two small studies could not be combined as they were skewed and reported as medians and ranges. One RCT in 18 people reported a difference in medians of 0 (interquartile range: 1) with iron therapy. Another RCT in 20 people reported a median difference of 1 unit with iron therapy (range 0 to 2). | ‐ | 38 | ⊕⊕⊝⊝ | It is not possible to combine the data because they are skewed. These are the raw data. | |
| Post‐operative mortality | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | This outcome was not reported in either of the two studies available. |
| Post‐operative morbidity | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | This outcome was not reported in either of the two studies available. |
| Any validated measure of quality of life | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | This outcome was not reported in either of the two studies available. |
| Haemoglobin levels at end of treatment pre‐op (g/dL) | mean 11.9 g/dL (SD 2.6) | mean 11.2 g/d L(SD 1.95) | The mean haemoglobin levels at end of treatment pre‐op (g/dl) in the intervention groups was 0.7 g/dL lower | 18 | ⊕⊕⊝⊝ | Data from one study; the raw data are presented. |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 Only two small randomised control trials and a subset of anaemic patients resulting in a very small number of participants. | ||||||
| Iron therapy: Intravenous versus oral administration for pre‐operative anaemia | ||||||
| Patient or population: Patients with pre‐operative anaemia | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Oral iron therapy | Intravenous iron therapy | |||||
| Proportion of patients who received a blood transfusion | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | This outcome was not reported in the one study available. |
| Amount of blood transfused per patient (in units) | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | This outcome was not reported in the one study available. |
| Post‐operative mortality | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | This outcome was not reported in the one study available. |
| Post‐operative morbidity | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | This outcome was not reported in the one study available. |
| Any validated measure of quality of life | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | This outcome was not reported in the one study available. |
| Haemoglobin levels at end of treatment pre‐op (g/dL) | mean 8.6 g/dL (SD 1.4) | mean 10.5 g/dL (SD 1.4) | The mean haemoglobin levels at end of treatment pre‐op (g/dl) in the intravenous group was | 56 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 Study excluded those with less than 80% compliance with therapy and compliance was lower in the oral administration group. | ||||||
Antecedentes
Descripción de la afección
La anemia se define como una reducción total del número de eritrocitos, una cantidad reducida de hemoglobina circulante, o una reducción en la masa circulante de eritrocitos (Perkins 2006) que da lugar a un estado patológico en el que la capacidad de la sangre de transportar oxígeno no es suficiente para satisfacer la demanda fisiológica (Varat 1972). La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la anemia como un nivel de hemoglobina menor de 120 g/l en las mujeres adultas no embarazadas, menor de 110 g/l en las mujeres adultas embarazadas y menor de 130 g/l en los hombres adultos. La anemia es un hallazgo frecuente en los pacientes antes de una cirugía, con una prevalencia que varía del 5% al 76% según la edad del paciente, la naturaleza del trastorno y la cirugía planificada (Shander 2004). La forma más común de anemia es secundaria a la deficiencia de hierro, que puede ocurrir de forma secundaria a pérdidas excesivas, como la hemorragia crónica, o a una ingesta insuficiente (Piednoir 2011).
La anemia de gravedad suficiente puede causar síntomas como mareos, disnea, angina y letargia. La anemia en un contexto preoperatorio se asocia con una mayor necesidad de transfusión de sangre perioperatoria (Benoist 2001). En los pacientes a los que se les realiza cirugía colorrectal, la anemia preoperatoria es un factor de riesgo independiente de complicaciones posoperatorias y de una estancia hospitalaria posoperatoria más prolongada (Leichtle 2011). Otros estudios han mostrado que la anemia perioperatoria se asocia con un mayor riesgo de infección y mortalidad perioperatorias (Dunne 2002).
Descripción de la intervención
La administración de suplementos de hierro oral y la transfusión de sangre alogénica son la práctica estándar actual para el tratamiento de la anemia preoperatoria. La administración preoperatoria de suplementos de hierro oral ha probado ser efectiva en el tratamiento de la anemia y para la reducción de la necesidad de transfusión de sangre en la cirugía colorrectal (Lidder 2007; Quinn 2010). Es económica, de amplia disponibilidad y se administra fácilmente. Sin embargo, el hierro oral se asocia con varios efectos secundarios gastrointestinales como dolor abdominal, estreñimiento, diarrea y dispepsia. El incumplimiento como resultado de estos efectos secundarios es un problema. La administración de suplementos de hierro oral también puede ser insuficiente para compensar las pérdidas sanguíneas progresivas debido a una absorción intestinal deficiente.
El hierro parenteral se introdujo por primera vez a principios del siglo XX en forma de inyecciones intramusculares y subcutáneas (Heath 1932). Sin embargo, estas formulaciones tempranas causaron reacciones tóxicas graves que dieron lugar a su abandono. Hacia la segunda mitad del siglo XX, el hierro dextrán de alto peso molecular se introdujo para uso intravenoso e intramuscular. Sin embargo, el hierro dextrán de alto peso molecular se ha retirado paulatinamente y reemplazado con hierro dextrán de bajo peso molecular y otras formulaciones más nuevas de hierro intravenoso como sacarosa de hierro, gluconato férrico, ferumoxitol, carboximaltosa férrica e isomaltosa de hierro. Esta sustitución se debió a los informes de reacciones de tipo anafiláctico con la administración de hierro dextrán de alto peso molecular debido a la inestabilidad de la molécula, así como a la formación de anticuerpos antidextrán.
Se han producido avances importantes y se han desarrollado formulaciones más nuevas de hierro intravenoso. El hierro dextrán de alto peso molecular más temprano se vinculó con reacciones mortales de tipo anafiláctico (Chertow 2004). La sacarosa de hierro, una formulación más segura no asociada con reacciones de tipo anafiláctico, se debía administrar en dosis pequeñas máximas de 200 mg por cada infusión, por lo que se requerían varias infusiones de dosis pequeñas para alcanzar el déficit de hierro calculado. Desde entonces se han desarrollado agentes más nuevos como la carboximaltosa férrica y la isomaltosa de hierro que permiten una infusión de dosis total, tienen dosis máximas aprobadas mucho mayores y no se han asociado con reacciones de tipo anafiláctico (Auerbach 2010).
La administración de hierro intravenoso se ha investigado principalmente para el tratamiento de la anemia en el contexto de la enfermedad intestinal inflamatoria y la nefropatía crónica. Los estudios más antiguos revelaron que el hierro intravenoso es efectivo para el tratamiento de la anemia en las enfermedades intestinales inflamatorias, con un resultado más rápido que el hierro oral y menos efectos secundarios, un factor importante para determinar el cumplimiento (Kulnigg 2008). La administración de hierro intravenoso en los pacientes con anemia con insuficiencia cardíaca crónica mostró una mejoría significativa en los síntomas y la calidad de vida (Okonko 2008; Anker 2009). En las pacientes con anemia ferropénica posparto, se ha mostrado que el hierro intravenoso es seguro y al menos igual de efectivo que el hierro oral, pero con menos efectos secundarios gastrointestinales (Breymann 2008; Seid 2008). Kim 2009 mostró que el hierro intravenoso fue más efectivo que el hierro oral en el tratamiento de la anemia preoperatoria en pacientes con menorragia. La administración de hierro intravenoso en pacientes con nefropatía crónica se ha estudiado y ha mostrado ser más efectivo que el hierro oral y tener menos efectos secundarios (Qunibi 2011).
Sin embargo, ha habido un número limitado de estudios que consideran la administración de hierro intravenoso en un contexto preoperatorio. La administración de hierro intravenoso para la anemia preoperatoria se ha estudiado principalmente en la cirugía ortopédica. Algunos de estos estudios han revelado una reducción en la tasa de transfusión y en la tasa de infección con la administración de hierro intravenoso (Cuenca 2004; Garcia‐Erce 2005). Un estudio observacional en pacientes a los que se les realizó cirugía mayor (resecciones por cáncer colorrectal, histerectomías y artroplastias de los miembros inferiores) observó un aumento promedio del nivel de hemoglobina de 2 g/dl en un período de tres a cinco semanas (Munoz 2009).
De qué manera podría funcionar la intervención
La médula ósea requiere un recambio interno de hierro de 20 a 30 mg/día para la eritropoyesis. El cuerpo absorbe 1 a 2 mg/día de hierro de la dieta, a pesar de que la dieta normal contiene de 15 a 20 mg de hierro. El sulfato ferroso es uno de los suplementos de hierro oral utilizado con más frecuencia y un comprimido de 200 mg contiene 65 mg de hierro. El hierro oral se absorbe más fácilmente en un estómago vacío; sin embargo, este hecho también aumenta el riesgo de efectos secundarios gastrointestinales. Por lo tanto, los suplementos de hierro a menudo se administran con los alimentos para disminuir los efectos secundarios, aunque este procedimiento puede reducir la absorción en el 40% al 66% (Swain 1996). Determinados fármacos como los antiácidos, los inhibidores de la bomba de protones y las tetraciclinas reducen la absorción de hierro. El hierro oral se absorbe principalmente en el duodeno, donde es reducido a un estado ferroso por los enterocitos duodenales y exportado a la circulación a través del exportador de hierro, la ferroportina, ligado a la transferrina (Munoz 2009).
Las preparaciones de hierro intravenoso actuales consisten en complejos de hierro‐carbohidrato. Después de la inyección intravenosa, el complejo hierro‐carbohidrato es absorbido y fagocitado por el sistema retículo‐endotelial y el núcleo de hierro restante es exportado fuera de la célula y transportado para la eritropoyesis y almacenamiento (Munoz 2009).
El uso de hierro intravenoso elude los problemas de la absorción deficiente que se plantean con los suplementos de hierro oral. El hierro intravenoso también presenta mejor tolerabilidad, con muchos menos efectos secundarios gastrointestinales que el hierro oral (Qunibi 2011). Las formulaciones más nuevas del hierro intravenoso como la carboximaltosa férrica se pueden administrar en dosis grandes (hasta 1000 mg) y los estudios han revelado que el hierro intravenoso da lugar a un aumento más rápido en el nivel de hemoglobina en comparación con la administración oral de suplementos de hierro (Qunibi 2011).
Por qué es importante realizar esta revisión
La anemia preoperatoria es una variable predictiva de la transfusión de sangre alogénica perioperatoria (Shander 2004). A pesar del cribado de los productos sanguíneos, la transfusión de sangre alogénica conlleva riesgos como la transmisión viral, la inmunomodulación, las reacciones alérgicas y la aloinmunización (Vamvakas 2009). La sangre también es un recurso costoso y finito.
Los estudios también han asociado la anemia preoperatoria con una mayor morbilidad y mortalidad posoperatoria y una mayor duración de la estancia hospitalaria (Carson 1996; Dunne 2002; Spahn 2010).
El hierro intravenoso es un método de tratamiento de la anemia que es bastante nuevo en la función de controlar la anemia preoperatoria. Puede administrarse como un régimen amplio de dosis única, con menos efectos secundarios gastrointestinales que los comprimidos de hierro oral.
El objetivo de esta revisión Cochrane es resumir las pruebas sobre la administración de suplementos de hierro, enterales y parenterales, para el tratamiento de la anemia preoperatoria. Las pruebas de esta revisión establecerán si se justifica un ensayo controlado aleatorio grande para investigar la administración intravenosa de hierro en pacientes con cáncer colorrectal antes de la cirugía.
Objetivos
El objetivo de esta revisión es evaluar los efectos del tratamiento preoperatorio con hierro (enteral o parenteral) para reducir la necesidad de transfusiones de sangre alogénicas en los pacientes con anemia a los que se les realiza cirugía.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon la monoterapia preoperatoria con hierro versus placebo, ningún tratamiento, estándar de atención u otra forma de tratamiento con hierro.
La monoterapia preoperatoria con hierro se define como cualquier tratamiento con hierro iniciado después de tomar la decisión de la cirugía y que comienza antes del día de la cirugía.
Tipos de participantes
Adultos mayores de 18 años de edad con anemia a los que se les realiza cirugía. La anemia se define como valores de hemoglobina menores de 13 g/dl para los hombres y 12 g/dl para las mujeres no embarazadas (según las guías estándar de la OMS). Se aceptaron diferentes criterios para la anemia siempre que hubiese una definición clara de anemia por parte de los investigadores del estudio.
Los ensayos que no especificaron a los participantes con anemia se incluyeron si los resultados se estratificaron para un subgrupo con anemia. Las pacientes embarazadas no fueron elegibles para inclusión en esta revisión.
Tipos de intervenciones
Se incluyeron los ensayos que comenzaron la administración de hierro entre el día que se decidió la cirugía y el día anterior a la cirugía. Se incluyeron los ensayos con cualquier dosis, duración y formulación (enteral o parenteral) de hierro.
Los tipos de intervención fueron:
-
hierro oral;
-
hierro parenteral (incluido el hierro intravenoso).
Se comparó entre una intervención y placebo / ningún tratamiento / estándar de atención (según cada protocolo de ensayo) o entre dos intervenciones. Cuando el efecto del hierro se combinó con otra cointervención, se excluyó el ensayo.
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
-
Proporción de pacientes que recibieron una transfusión de sangre
Resultados secundarios
-
Cantidad de sangre transfundida por paciente (unidades)
-
Mortalidad posoperatoria a corto plazo (en el transcurso de 30 días) y a largo plazo (mayor de un año)
-
Morbilidad posoperatoria (incluidas las tasas de infección y los eventos adversos)
-
Cualquier medida validada de calidad de vida
-
Valor de medición de los siguientes parámetros hematológicos: hemoglobina, hematocrito, nivel de ferritina y recuento de reticulocitos
-
Medidos como variables continuas en puntos temporales predeterminados: pretratamiento con hierro / placebo; de forma preoperatoria pero después del tratamiento con hierro / placebo; de forma posoperatoria
-
Cálculo del tamaño de información para el resultado primario
Si se supone que el 20% de los pacientes del grupo control requieren una transfusión de sangre, y un efecto del tratamiento del 30% (es decir, el 14% requiere transfusión después del tratamiento con hierro), se deben asignar al azar 819 pacientes a recibir tratamiento con hierro o control para obtener un cálculo fiable del efecto del tratamiento (alfa = 0,05; beta = 0,1) (Keeler 2015).
Results
Description of studies
Results of the search
The search was performed on 25 March 2015 and retrieved 894 records. From these we identified six potential studies that used iron therapy as an intervention without the concomitant administration of another therapy (Crosby 1994; Andrews 1997; Lidder 2007; Edwards 2009; Kim 2009; Garrido‐Martin 2012), see Figure 1.
Study flow diagram.
Included studies
We found three prospective randomised controlled studies that evaluated the use of pre‐operative iron therapy to correct anaemia. Two studies were in colorectal surgery (Lidder 2007; Edwards 2009) and one in gynaecological surgery (Kim 2009). Three studies detailed the use of iron therapy prior to surgery for pre‐operative anaemia and included a total of 114 participants. One study compared oral iron versus no iron therapy (Lidder 2007), one study compared intravenous iron versus placebo (Edwards 2009) and one study compared intravenous iron versus oral iron (Kim 2009).
Lidder 2007 conducted an open label prospective randomised controlled trial looking at pre‐operative patients undergoing surgery for colorectal cancer. They identified 45 adult patients (28 male). Patients were randomised to receive oral ferrous sulphate (200 mg TDS for 2 weeks) or no iron therapy. 20 patients were anaemic at recruitment (6 in oral iron group, 14 in no iron group). They measured recruitment and pre‐operative haemoglobin, ferritin and reticulocyte count, and operative blood transfusions. Only the blood transfusion data are reported separately for the 20 patients with anaemia. This was a pilot study and no power calculation was conducted.
Edwards 2009 conducted a prospective, blinded, placebo‐controlled randomised trial involving patients undergoing surgery for colorectal cancer. Sixty patients (39 male) were randomised to receive 600 mg IV iron sucrose in 250 ml 0.9 percent saline or placebo a minimum of two weeks before surgery. Eighteen patients were anaemic at recruitment (nine patients in each arm). The main outcome measures were change in haemoglobin from recruitment to pre‐operatively and operative transfusion rates. Study was powered to detect a difference in the haemoglobin change between recruitment and surgery of 0.5 g/dL.
Kim 2009 conducted a phase IV open label prospective randomised controlled trial looking at pre‐operative patients undergoing gynaecological surgery for menorrhagia. They included 76 adult female patients with haemoglobin less than 90 g/L and randomised them to receive either intravenous iron sucrose (dose based on calculated total iron deficit) or oral iron (80 mg/day iron protein succinylate) in the three weeks preceding surgery. The study was powered to detect a haemoglobin change of 1 g/dL and evaluated change in haemoglobin from recruitment in the study to pre‐operatively.
Excluded studies
Three studies were excluded. One study excluded anaemic patients (Garrido‐Martin 2012), while a second had no subgroup analysis of anaemic patients (Andrews 1997). The third study only randomised non‐anaemic participants and gave all anaemic participants iron with no control arm for the group (Crosby 1994).
Risk of bias in included studies
A summary of the review authors' risk of bias judgements can be found in Figure 2 and Figure 3.
Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies. Three studies are included in this review.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Allocation
Two studies clearly report allocation using a computer‐generated randomisation sequence and suitable allocation concealment (Edwards 2009; Kim 2009). One study does not clearly report the methods of randomisation and the risk of bias is unclear (Lidder 2007).
Blinding
One study was placebo controlled (Edwards 2009). However, the nature of the intervention prevents blinding when comparing intravenous to oral iron and reportedly oral iron versus placebo due to effects of iron on stool colour (Edwards 2009; Kim 2009).
This absence of blinding is less likely to create bias in the objective outcome measures such as change in haemoglobin and ferritin. It would potentially influence subjective measures like quality of life questionnaires but none of the three studies report this outcome measure. Blood transfusion, unless administered under a strict transfusion protocol, could potentially be influenced by lack of blinding in these studies. One study reports clinicians directly treating participants were blind to the intervention received (Edwards 2009).
Incomplete outcome data
One study excluded participants with a compliance of less than 80% from the analysis instead of analysis on an intention‐to‐treat basis (Kim 2009). This is important, especially when considering oral iron therapy where compliance could be a major factor in the efficacy of the treatment.
Selective reporting
As reported in incomplete outcome data, one study selectively reported data only from participants in whom compliance was greater than 80%, hence data do not represent all randomised patients on an intention‐to‐treat basis (Kim 2009). The effect of this is likely to skew the results in favour of intravenous iron therapy.
Other potential sources of bias
We identified no other source of bias.
Effects of interventions
See: Summary of findings for the main comparison Iron therapy versus placebo or no iron therapy for pre‐operative anaemia; Summary of findings 2 Iron therapy: Intravenous versus oral administration for pre‐operative anaemia
Comparison 1: Iron therapy compared to placebo or standard care
Primary outcome: Proportion of patients who received a blood transfusion
Two studies reported the proportion of patients who received allogeneic blood transfusions (Lidder 2007; Edwards 2009). There was a reduction in the proportion of patients who received a blood transfusion, but the reduction was not statistically significant (RR 0.56, 95% CI 0.27 to 1.18; participants = 38; I² = 0%; Analysis 1.1).
Secondary outcomes:
-
Amount of blood transfused per patient (in units)
Two studies involving 38 people reported the number of units of blood transfused in each treatment group. It was not possible to combine the data because they are skewed. The raw data are given in the table below.
| Study | Iron group | Control |
| median 0 units (IQR 1 unit) (9 people) (unspecified number of total units transfused) | median 2 units (IQR 3 units) (9 people) (unspecified number of total units transfused) | |
| median 1 units (range 0 to 2 units) (6 people) (6 units transfused in total) | median 2.5 units (range 0 to 11 units) (14 people) (39 units transfused in total) |
-
Post‐operative mortality in the short term (within 30 days) and long term (greater than one year)
Neither of the studies reported mortality.
-
Post operative morbidity (including infections and adverse events)
Neither study reported post‐operative morbidity.
-
Any validated measure of quality of life
None of the studies reported quality of life.
-
Measurement value of the following haematologic parameters: haemoglobin, haematocrit, ferritin level and reticulocyte count. Pre‐specified measurement time points were: pre‐treatment, pre‐operatively post‐treatment, and post‐operatively post‐treatment.
Haemoglobin level
The Lidder 2007 study authors collected data on this outcome at two time points, pre‐treatment and pre‐operatively post‐treatment, but the data are not reported separately for the 20 anaemic patients.
In the Edwards 2009 study, pre‐treatment, there was no difference in haemoglobin levels between the control and intervention groups ((MD −0.10 g/dL (95% CI −1.75 to 1.55), 18 people, Analysis 1.2).
The Edwards 2009 study reported haemoglobin levels for the 18 anaemic patients at the end of treatment, pre‐operatively. There was no difference in haemoglobin level between the control and intervention groups (MD −0.70 g/dL (95% CI −2.82 to 1.42), 18 people, Analysis 1.3).
Post‐operatively in the Edwards 2009 study, haemoglobin levels were slightly higher among people in the iron therapy group (MD −1.10 g/dL (95% CI −2.07 to −0.13), 18 people, Analysis 1.4). However, such a small difference in haemoglobin level is not clinically relevant and may be a chance finding as the data are based on such a small group of people. More research will clarify the true effect of treatment.
Haematocrit level
The Edwards 2009 study collected data on haematocrit levels pre‐treatment, and the end of treatment pre‐operatively, and after treatment post‐operatively, but no standard deviation values are reported and so it is not possible to analyse the data.
Ferritin
The Lidder 2007 study authors collected data on this outcome at two time points, pre‐treatment and pre‐operatively post‐treatment, but the data are not reported separately for the 20 anaemic patients.
The Edwards 2009 study collected data on ferritin levels pre‐treatment, and the end of treatment pre‐operatively, and after treatment post‐operatively, but no standard deviation values are reported and so it is not possible to analyse the data.
Reticulocyte count
The Lidder 2007 study authors collected data on this outcome at two time points, pre‐treatment and pre‐operatively post‐treatment, but the data are not reported separately for the 20 anaemic patients.
Comparison 2: Intravenous compared with oral iron therapy
One study compared intravenous iron therapy with oral iron therapy (Kim 2009). There were 39 people randomised to the intravenous group, and 37 people randomised to the oral iron therapy group. The investigators only took measurements from people who received at least 80% of the treatment they were intended to receive. Data are reported on 30/39 people (77%) randomised to IV therapy, and 26/37 people (70%) randomised to oral therapy. The results are at risk of bias because 1) there was lower compliance with oral iron therapy treatment, and 2) the data available for analysis do not describe the iron levels of people who took only some or none of the treatment they were assigned.
Primary outcome: Proportion of patients who received a blood transfusion
The Kim 2009 study did not measure this outcome.
Secondary outcomes:
-
Amount of blood transfused per patient (in units)
The Kim 2009 study did not measure this outcome.
-
Post‐operative mortality in the short term (within 30 days) and long term (greater than one year)
The Kim 2009 study did not measure this outcome.
-
Post‐operative morbidity (including infections and adverse events)
The Kim 2009 study reported "no severe adverse events were observed in the two groups, and only some tolerable adverse events were observed in each group. Two cases of myalgia and one case of injection pain developed in the intravenous iron group and one event of nausea and one event of dyspepsia was observed in the oral iron group" (p.39).
-
Any validated measure of quality of life
The Kim 2009 study did not measure this outcome.
-
Measurement value of the following haematologic parameters: haemoglobin, haematocrit, ferritin level and reticulocyte count. Pre‐specified measurement time points were: pre‐treatment, pre‐operatively post‐treatment, and post‐operatively post‐treatment.
Haemoglobin level
In the Kim 2009 study, pre‐treatment, there was no difference in haemoglobin levels between the intravenous and oral iron therapy groups (MD −0.30 g/dL (95% CI −0.90 to 0.30), 56 participants, Analysis 2.1).
The Kim 2009 study measured haemoglobin levels pre‐operatively, post‐treatment. Haemoglobin levels were slightly higher in the intravenous iron therapy group, compared to the oral iron therapy group (MD 1.90 g/dL (95% CI 1.16 to 2.64), 56 participants, Analysis 2.2). However, this result is at risk of bias and should be interpreted with caution because compliance with the intervention varied between treatment groups. Compliance was lower in the oral iron therapy group, and blood was analysed only from those who had taken more than 80% of their assigned treatment. People who did not receive or take more than 80% of their assigned treatment did not provide measurements for analysis and are not included in the results.
Haematocrit level
The Kim 2009 study did not measure this outcome.
Ferritin
The Kim 2009 study reported ferritin levels pre‐treatment, and there was no difference between the control and intervention groups (MD 75.80 µg/L (95% CI −46.57 to 198.17), Analysis 2.3).
The Kim 2009 study reported ferritin levels post‐operatively post‐treatment, and there was no difference between the control and intervention groups (MD 221.70 µg/L (95% CI −30.92 to 474.32), Analysis 2.4).
Reticulocyte count
The Kim 2009 study did not measure this outcome.
Discusión
Resumen de los resultados principales
Tres estudios controlados aleatorios prospectivos evaluaron el tratamiento preoperatorio con hierro para corregir la anemia, dos sobre cirugía colorrectal (Lidder 2007, Edwards 2009) y uno sobre cirugía ginecológica (Kim 2009) e incluyeron a 114 pacientes en total. Los dos ensayos colorrectales informaron el resultado primario (proporción de pacientes que recibieron transfusiones de sangre alogénicas) de 38 pacientes y el metanálisis mostró una reducción en la transfusión de sangre con la administración del tratamiento con hierro que no fue estadísticamente significativa (CR 0,56; IC del 95%: 0,27 a 1,18; participantes = 38).
En los resultados secundarios, todos los estudios informaron el cambio en el nivel de hemoglobina, aunque los datos sobre los pacientes con anemia solamente estuvieron disponibles en dos estudios (Edwards 2009; Kim 2009). Edwards 2009 no mostró diferencias en la hemoglobina al final del tratamiento preoperatorio con hierro intravenoso en comparación con placebo. El estudio del hierro intravenoso versus oral mostró un aumento en la hemoglobina con el hierro intravenoso al final del tratamiento preoperatorio (DM 1,90 g/dl; IC del 95%: 1,16 a 2,64; participantes = 56) (Kim 2009). Sin embargo, los autores del estudio probablemente sesgaron los resultados con la exclusión de un grupo importante de pacientes que tuvieron un cumplimiento menor del 80% del tratamiento, por lo que este hallazgo se debe interpretar con cuidado.
Lidder 2007 y Edwards 2009 informaron la cantidad de sangre transfundida y mostraron una reducción con el tratamiento con hierro. Sin embargo, la naturaleza asimétrica de los datos impidió el análisis de estos resultados. Se informaron otros parámetros hematológicos, aunque los datos no estuvieron disponibles para el subgrupo de pacientes con anemia, lo que impidió el análisis. Otros resultados secundarios que incluyeron la calidad de vida, la mortalidad a corto o a largo plazo y la morbilidad posoperatoria no se informaron en los estudios.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
Las pruebas con respecto al tratamiento con hierro para la anemia preoperatoria son limitadas debido a que actualmente solo hay tres estudios controlados aleatorios, todos con tamaños de la muestra pequeños. Además, los 38 pacientes disponibles para el análisis del resultado primario no alcanzan los 819 pacientes recomendados por el cálculo del tamaño de información, lo que impide establecer una conclusión fiable con respecto a los efectos del tratamiento con hierro de forma preoperatoria.
Estos estudios también son limitados con respecto a la generalizabilidad debido a que solamente representan dos especialidades quirúrgicas. La falta de evaluación de la calidad de vida, la morbilidad y la mortalidad también limitan la aplicación de estos datos, que no logran medir los resultados centrados en los pacientes. Estos estudios tampoco permiten establecer actualmente conclusiones cuando se compara el tratamiento con hierro oral versus intravenoso.
Calidad de la evidencia
Kim 2009, aunque fue el más grande y mejor diseñado de los tres ensayos, seguía siendo un ensayo pequeño e hizo omisiones importantes al no registrar las transfusiones de sangre ni los resultados de la calidad de vida. Este estudio también excluyó en el análisis final los datos de los participantes cuyo cumplimiento fue menor del 80% y reconoció que el cumplimiento es un factor importante en la eficacia del tratamiento con hierro oral, pero por este motivo no refleja la realidad de que muchos pacientes no cumplen con el tratamiento con hierro oral debido a los efectos secundarios.
Edwards 2009 y Lidder 2007 no excluyeron a los pacientes sin anemia ni evaluaron la deficiencia de hierro. Aunque incluyen un análisis de subgrupos de los pacientes con anemia, estos estudios no tuvieron poder estadístico suficiente para mostrar una diferencia en el grupo de pacientes que requieren hierro para corregir la anemia, es decir, los que presentan anemia ferropénica. Como resultado, estos dos estudios ya pequeños tienen incluso menos pacientes con los cuales determinar el efecto verdadero del tratamiento con hierro.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Los tres ensayos controlados aleatorios pequeños presentados en esta revisión no apoyan las conclusiones de los estudios observacionales y de casos y controles que han demostrado que el tratamiento con hierro reduce la transfusión de sangre alogénica y mejora la hemoglobina preoperatoria. Estos incluyen estudios de cirugía colorrectal (Okuyama 2005; Quinn 2010), ortopedia (Cuenca 2004; Cuenca 2005), y cirugía ginecológica (Breymann 2008).
Study flow diagram.
Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies. Three studies are included in this review.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Comparison 1 Iron therapy versus placebo or no iron therapy, Outcome 1 Proportion of patients who received a blood transfusion.
Comparison 1 Iron therapy versus placebo or no iron therapy, Outcome 2 Haemoglobin levels pre‐treatment (g/dL).
Comparison 1 Iron therapy versus placebo or no iron therapy, Outcome 3 Haemoglobin levels at end of treatment pre‐op (g/dL).
Comparison 1 Iron therapy versus placebo or no iron therapy, Outcome 4 Haemoglobin levels after treatment post‐op (g/dL).
Comparison 2 Iron therapy: Intravenous versus oral administration, Outcome 1 Haemoglobin level pre‐treatment (g/dL).
Comparison 2 Iron therapy: Intravenous versus oral administration, Outcome 2 Haemoglobin level post‐treatment pre‐op (g/dL).
Comparison 2 Iron therapy: Intravenous versus oral administration, Outcome 3 Ferritin level pre‐treatment (ɥg/L).
Comparison 2 Iron therapy: Intravenous versus oral administration, Outcome 4 Ferritin level post‐treatment (ɥg/L).
| Iron therapy versus placebo or no iron therapy for pre‐operative anaemia | ||||||
| Patient or population: Patients with pre‐operative anaemia | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Control | Iron therapy | |||||
| Proportion of patients who received a blood transfusion | 635 per 1000 | 356 per 1000 | RR 0.56 | 38 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| Amount of blood transfused per patient (in units) | Data from two small studies could not be combined as they were skewed and reported as medians and ranges. One RCT in 18 people reported a difference in medians of 0 (interquartile range: 1) with iron therapy. Another RCT in 20 people reported a median difference of 1 unit with iron therapy (range 0 to 2). | ‐ | 38 | ⊕⊕⊝⊝ | It is not possible to combine the data because they are skewed. These are the raw data. | |
| Post‐operative mortality | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | This outcome was not reported in either of the two studies available. |
| Post‐operative morbidity | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | This outcome was not reported in either of the two studies available. |
| Any validated measure of quality of life | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | This outcome was not reported in either of the two studies available. |
| Haemoglobin levels at end of treatment pre‐op (g/dL) | mean 11.9 g/dL (SD 2.6) | mean 11.2 g/d L(SD 1.95) | The mean haemoglobin levels at end of treatment pre‐op (g/dl) in the intervention groups was 0.7 g/dL lower | 18 | ⊕⊕⊝⊝ | Data from one study; the raw data are presented. |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 Only two small randomised control trials and a subset of anaemic patients resulting in a very small number of participants. | ||||||
| Iron therapy: Intravenous versus oral administration for pre‐operative anaemia | ||||||
| Patient or population: Patients with pre‐operative anaemia | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Oral iron therapy | Intravenous iron therapy | |||||
| Proportion of patients who received a blood transfusion | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | This outcome was not reported in the one study available. |
| Amount of blood transfused per patient (in units) | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | This outcome was not reported in the one study available. |
| Post‐operative mortality | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | This outcome was not reported in the one study available. |
| Post‐operative morbidity | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | This outcome was not reported in the one study available. |
| Any validated measure of quality of life | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | This outcome was not reported in the one study available. |
| Haemoglobin levels at end of treatment pre‐op (g/dL) | mean 8.6 g/dL (SD 1.4) | mean 10.5 g/dL (SD 1.4) | The mean haemoglobin levels at end of treatment pre‐op (g/dl) in the intravenous group was | 56 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 Study excluded those with less than 80% compliance with therapy and compliance was lower in the oral administration group. | ||||||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Proportion of patients who received a blood transfusion Show forest plot | 2 | 38 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.56 [0.27, 1.18] |
| 2 Haemoglobin levels pre‐treatment (g/dL) Show forest plot | 1 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | Totals not selected | |
| 3 Haemoglobin levels at end of treatment pre‐op (g/dL) Show forest plot | 1 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | Totals not selected | |
| 4 Haemoglobin levels after treatment post‐op (g/dL) Show forest plot | 1 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | Totals not selected | |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Haemoglobin level pre‐treatment (g/dL) Show forest plot | 1 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 2 Haemoglobin level post‐treatment pre‐op (g/dL) Show forest plot | 1 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 3 Ferritin level pre‐treatment (ɥg/L) Show forest plot | 1 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 4 Ferritin level post‐treatment (ɥg/L) Show forest plot | 1 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
