Progesteron vor der Geburt bei Frauen mit Mehrlingsschwangerschaft zur Verhinderung von Frühgeburten
Abstract
Background
Multiple pregnancy is a strong risk factor for preterm birth, and more than 50% of women with a twin pregnancy will give birth prior to 37 weeks' gestation. Infants born preterm are recognised to be at increased risk of many adverse health outcomes, contributing to more than half of overall perinatal mortality. Progesterone is produced naturally in the body and has a role in maintaining pregnancy, although it is not clear whether administering progestogens to women with multiple pregnancy at high risk of early birth is effective and safe.
Objectives
To assess the benefits and harms of progesterone administration for the prevention of preterm birth in women with a multiple pregnancy.
Search methods
We searched the Cochrane Pregnancy and Childbirth Group's Trials Register, ClinicalTrials.gov, the WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (1 November 2016) and reference lists of retrieved studies.
Selection criteria
We included randomised controlled trials examining the administration of a progestogen by any route for the prevention of preterm birth in women with multiple pregnancy. We did not include quasi‐randomised or cross‐over studies.
Data collection and analysis
Two review authors independently assessed reports identified by the search for eligibility, extracted data, assessed risk of bias and graded the quality of the evidence.
Main results
We included 17 trials, which all compared either vaginal or intramuscular (IM) progesterone with a placebo or no treatment, and involved a total of 4773 women. The risk of bias for the majority of included studies was low, with the exception of four studies that had inadequate blinding, or significant loss to follow‐up or both, or were not reported well enough for us to make a judgement. We graded the evidence low to high quality, with downgrading for statistical heterogeneity, design limitations in some of the studies contributing data, and imprecision of the effect estimate.
1 IM progesterone versus no treatment or placebo
More women delivered at less than 34 weeks' gestation in the IM progesterone group compared with placebo (risk ratio (RR) 1.54, 95% confidence interval (CI) 1.06 to 2.26; women = 399; studies = 2; low‐quality evidence). Although the incidence of perinatal death in the progesterone group was higher, there was considerable uncertainty around the effect estimate and high heterogeneity between studies (average RR 1.45, 95% CI 0.60 to 3.51; infants = 3089; studies = 6; I2 = 71%; low‐quality evidence). No studies reported maternal mortality or major neurodevelopmental disability at childhood follow‐up.
There were no clear group differences found in any of the other maternal or infant outcomes (preterm birth less than 37 weeks (RR 1.05, 95% CI 0.98 to 1.13; women = 2010; studies = 5; high‐quality evidence); preterm birth less than 28 weeks (RR 1.08, 95% CI 0.75 to 1.55; women = 1920; studies = 5; moderate‐quality evidence); infant birthweight less than 2500 g (RR 0.99, 95% CI 0.90 to 1.08; infants = 4071; studies = 5; I2 = 76%, moderate‐quality evidence)). No childhood outcomes were reported in the trials.
2 Vaginal progesterone versus no treatment or placebo by dose
There were no clear group differences in incidence of preterm birth before 34 weeks (average RR 0.83, 95% CI 0.63 to 1.09; women = 1727; studies = 6; I2 = 46%; low‐quality evidence). Although fewer births before 34 weeks appeared to occur in the progesterone group, the CIs crossed the line of no effect. Incidence of perinatal death was higher in the progesterone group, although there was considerable uncertainty in the effect estimate and the quality of the evidence was low for this outcome (RR 1.23, 95% CI 0.74 to 2.06; infants = 2287; studies = 3; low‐quality evidence). No studies reported maternal mortality or major neurodevelopmental disability at childhood follow‐up.
There were no clear group differences found in any of the other maternal or infant outcomes (preterm birth less than 37 weeks (average RR 0.97, 95% CI 0.89 to 1.06; women = 1597; studies = 6; moderate‐quality evidence); preterm birth less than 28 weeks (RR 1.22, 95% CI 0.68 to 2.21; women = 1569; studies = 4; low‐quality evidence); infant birthweight less than 2500 g (RR 0.95, 95% CI 0.88 to 1.03; infants = 3079; studies = 4; I2 = 49%, moderate‐quality evidence)). No childhood outcomes were reported in the trials.
For secondary outcomes, there were no clear group differences found in any of the other maternal outcomes except for caesarean section, where women who received vaginal progesterone did not have as many caesarean sections as those in the placebo group, although the difference between groups was not large (7%) (RR 0.93, 95% CI 0.88 to 0.98; women = 2143; studies = 6; I2 = 0%). There were no clear group differences found in any of the infant outcomes except for mechanical ventilation, which was required by fewer infants whose mothers had received the vaginal progesterone (RR 0.61, 95% CI 0.48 to 0.77; infants = 3134; studies = 5).
Authors' conclusions
Overall, for women with a multiple pregnancy, the administration of progesterone (either IM or vaginal) does not appear to be associated with a reduction in risk of preterm birth or improved neonatal outcomes.
Future research could focus on a comprehensive individual participant data meta‐analysis including all of the available data relating to both IM and vaginal progesterone administration in women with a multiple pregnancy, before considering the need to conduct trials in subgroups of high‐risk women (for example, women with a multiple pregnancy and a short cervical length identified on ultrasound).
PICO
Plain language summary
Progesteron vor der Geburt bei Frauen mit Mehrlingsschwangerschaft zur Verhinderung von Frühgeburten
Worum geht es?
Mehr als die Hälfte aller Frauen mit einer Zwillingsschwangerschaft gebären bevor sie 37 Schwangerschaftswochen erreichen (Frühgeburt) und bei Frauen, die Drillinge erwarten, ist eine Frühgeburt sogar noch wahrscheinlicher. Im Vergleich zu rechtzeitig geborenen Kindern haben frühgeborene Kinder eine höhere Wahrscheinlichkeit für gesundheitliche Probleme und sterben häufiger. Progesteron wird im Körper natürlicherweise produziert und hilft vermutlich dabei, die Schwangerschaft aufrechtzuerhalten.
Warum ist das wichtig?
Es ist nicht bekannt, ob die Verabreichung von Progesteron (als Injektion, oral oder vaginal als Zäpfchen oder Gel) an Frauen während einer Mehrlingsschwangerschaft eine nutzbringende oder eine schädliche Auswirkung auf die Frau und die ungeborenen Kinder hat.
Welche Evidenz haben wir gefunden?
Wir haben am 1. November 2016 nach Evidenz gesucht und 17 randomisierte kontrollierte Studien (mit 4.773 Frauen) gefunden, die in den Review eingeschlossen wurden.
In Studien, bei denen Progesteron durch eine Injektion in den Muskel verabreicht wurde, haben in der Progesteron‐Gruppe im Vergleich zur Placebo‐Gruppe (Scheinbehandlung), mehr Frauen vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren (niedrige Qualität der Evidenz). Zwischen den beiden Gruppen gab es keinen eindeutigen Unterschied in Bezug auf die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind vor oder kurz nach der Geburt stirbt (niedrige Qualität der Evidenz). Keine Studie berichtete über die Müttersterblichkeit oder darüber, ob Kinder unter längerfristigen Entwicklungsproblemen oder Behinderungen litten. Es scheint einen kleinen oder keinen Unterschied beim Vergleich der Frauen, die Progesteron oder ein Placebo erhielten, bei weiteren wichtigen Endpunkten zu geben: Frühgeburt vor 37 Wochen (hohe Qualität der Evidenz), Frühgeburt vor 28 Wochen (moderate Qualität der Evidenz) oder Geburtsgewicht von weniger als 2.500 Gramm (moderate Qualität der Evidenz). Über Endpunkte aus dem weiteren Verlauf der Kindheit berichteten die Studien nicht.
In Studien, bei denen Progesteron vaginal verabreicht wurde, konnte bei Frühgeburten vor 34 Wochen nur ein kleiner oder gar kein Unterschied zwischen Frauen festgestellt werden, die entweder Progesteron oder Placebo verabreicht bekamen (niedrige Qualität der Evidenz). Obwohl sich in der Progesteron‐Gruppe weniger Geburten vor 34 Wochen ereigneten, könnte dieses Ergebnis rein zufällig aufgetreten sein. Die Zahl der kindlichen Todesfälle vor oder kurz nach der Geburt war in beiden Gruppen ähnlich (niedrige Qualität der Evidenz). Keine Studie berichtete über Müttersterblichkeit oder über längerfristige Ergebnisse bei den Kindern. Es gibt möglicherweise einen kleinen oder keinen Unterschied beim Vergleich der Frauen, die vaginales Progesteron oder ein Placebo erhielten, bei weiteren wichtigen Endpunkten: Frühgeburt vor 37 Wochen (moderate Qualität der Evidenz), Frühgeburt vor 28 Wochen (niedrige Qualität der Evidenz) oder Geburtsgewicht von weniger als 2.500 Gramm (moderate Qualität der Evidenz). Über Endpunkte aus dem weiteren Verlauf der Kindheit berichteten die Studien nicht. Für andere Endpunkte haben wir keine eindeutigen Unterschiede zwischen den Gruppen gefunden, abgesehen von Kaiserschnitt. Bei Frauen, die Progesteron vaginal verabreicht bekommen hatten, wurden nicht so viele Kaiserschnitte durchgeführt wie bei den Frauen der Placebo‐Gruppe (obwohl der Unterschied zwischen den Gruppen mit 7% nicht groß war). Mütter, die Progesteron vaginal verabreicht bekamen, hatten seltener Kinder, die mechanische Hilfe beim Atmen benötigten.
Wir haben keine Studien gefunden, in denen die orale Einnahme von Progesteron untersucht wurde.
Was bedeutet das?
Insgesamt ist davon auszugehen, dass intramuskuläre oder vaginale Behandlungen mit Progesteron bei einer Mehrlingsschwangerschaft weder die Wahrscheinlichkeit einer Frühgeburt verringern noch die Ergebnisse für die Kinder verbessern kann.
Zukünftige Studien könnten sich darauf fokussieren, Informationen auf Ebene der Studienteilnehmerinnen zu betrachten, damit alle verfügbaren Informationen über intramuskuläre und vaginale Progesteronbehandlungen bei Mehrlingsschwangerschaft zusammen analysiert werden können.
