Objetivos de presión arterial para el tratamiento de los pacientes con hipertensión y enfermedad cardiovascular
Resumen
Antecedentes
Ésta es la primera actualización de la revisión publicada en 2017. La hipertensión es una importante causa prevenible de morbimortalidad prematura. Los pacientes con hipertensión y enfermedad cardiovascular establecida presentan un riesgo particularmente alto, por lo que puede ser beneficiosa la reducción de la presión arterial por debajo de los objetivos estándar. Esta estrategia podría reducir la morbimortalidad cardiovascular, aunque también podrían aumentar los eventos adversos. Aún no es posible precisar el objetivo de presión arterial óptimo en los pacientes con hipertensión y enfermedad cardiovascular establecida.
Objetivos
Determinar si los objetivos de presión arterial más bajos (≤ 135/85 mmHg) se asocian con una reducción de la morbimortalidad en comparación con los objetivos de presión arterial estándar (≤ 140 a 160/ 90 a 100 mmHg), en el tratamiento de los pacientes con hipertensión y antecedentes de enfermedades cardiovasculares (infarto de miocardio, angina, accidente cerebrovascular, arteriopatía obstructiva periférica).
Métodos de búsqueda
Para esta revisión actualizada, el especialista en información del Grupo Cochrane de Hipertensión (Cochrane Hypertension Group) buscó ensayos controlados aleatorios en las siguientes bases de datos hasta febrero de 2018: Registro Especializado del Grupo Cochrane de Hipertensión (Cochrane Hypertension Specialised Register), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE (desde 1946), Embase (desde 1974), y en Latin American Caribbean Health Sciences Literature (LILACS) (desde 1982), además de en la World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform y en ClinicalTrials.gov. También se contactó con los autores de los trabajos pertinentes con respecto a otros trabajos publicados y no publicados. No se aplicaron restricciones de idiomas.
Criterios de selección
Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) con más de 50 pacientes por grupo y al menos seis meses de seguimiento. Los informes de los ensayos debían presentar datos para al menos un resultado primario (mortalidad total, eventos adversos graves, eventos cardiovasculares totales, mortalidad cardiovascular). Las intervenciones elegibles incluyeron el objetivo más bajo de presión arterial sistólica/diastólica (≤ 135/85 mmHg) en comparación con el objetivo estándar de presión arterial (≤ 140 a 160/90 a 100 mmHg).
Los participantes fueron pacientes adultos con hipertensión documentada o que recibían tratamiento para la hipertensión, y con antecedentes cardiovasculares de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, arteriopatía obstructiva periférica crónica o angina de pecho.
Obtención y análisis de los datos
Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente los resultados de la búsqueda y extrajeron los datos mediante procedimientos metodológicos estándar previstos por la Colaboración Cochrane.
Resultados principales
Se incluyeron seis ECA que implicaron a un total de 9484 participantes. El seguimiento medio fue de 3,7 años (intervalo de uno a 4,7 años). Todos los ECA aportaron datos individuales de los participantes.
No se encontraron cambios en la mortalidad total (cociente de riesgos [CR] 1,06; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,91 a 1,23) ni en la mortalidad cardiovascular (CR 1,03; IC del 95%: 0,82 a 1,29; evidencia de calidad moderada). De igual manera, no se encontraron diferencias en los eventos adversos graves (CR 1,01; IC del 95%: 0,94 a 1,08; evidencia de baja calidad) ni en los eventos cardiovasculares totales (incluido el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular, la muerte súbita, la hospitalización o la muerte por insuficiencia cardíaca congestiva) (CR 0,89; IC del 95%: 0,80 a 1,00; evidencia de calidad baja). Los estudios informaron más retiros de participantes debidos a efectos adversos en el grupo de objetivo más bajo (CR 8,16; IC del 95%: 2,06 a 32,28; evidencia de calidad muy baja). La presión arterial fue 8,9/4,5 mmHg más baja en el grupo de objetivo más bajo. Se necesitaron más fármacos en el grupo de objetivo más bajo, pero se lograron los objetivos de presión arterial con mayor frecuencia en el grupo de objetivo estándar.
Conclusiones de los autores
No se encontró evidencia de una diferencia en la mortalidad total, los eventos adversos graves o los eventos cardiovasculares totales en los pacientes con hipertensión y enfermedad cardiovascular tratados con un objetivo de presión arterial más bajo o estándar. Lo anterior indica que no se derivan efectos beneficiosos netos para la salud con un objetivo de presión arterial sistólica más bajo. La evidencia sobre los eventos adversos fue muy limitada, lo que da lugar a una gran incertidumbre. La evidencia actual es insuficiente para justificar los objetivos de presión arterial más bajos (≤ 135/85 mmHg) en los pacientes con hipertensión y enfermedad cardiovascular establecida. Se necesitan más ensayos para estudiar este tema.
PICO
Resumen en términos sencillos
Objetivos de presión arterial en pacientes con enfermedad cardiovascular
Pregunta de la revisión
Se evaluó si el objetivo de presión arterial más bajo es mejor que el estándar para los pacientes con hipertensión que también presentan trastornos del corazón o vasculares.
Antecedentes
Muchos pacientes con problemas del corazón o vasculares también presentan hipertensión. Algunas guías clínicas recomiendan un objetivo de presión arterial más bajo (135/85 mmHg o inferior) en los pacientes con trastornos cardíacos o vasculares previos, comparados con los que no los presentan (los objetivos estándar son ≤ 140 a 160 mmHg para la presión arterial sistólica y ≤ 90 a 100 mmHg para la diastólica). No está claro si los objetivos más bajos dan lugar a efectos beneficiosos generales para la salud.
Fecha de la búsqueda
Se buscó la evidencia hasta febrero de 2018.
Características de los estudios
Para esta revisión actualizada, se incluyeron seis ensayos con 9484 participantes que fueron seguidos entre un año y 4,7 años. Se analizaron los datos para detectar diferencias entre los objetivos de presión arterial más bajos y estándar en cuanto al número de muertes y eventos adversos graves (que requirieron ingreso hospitalario).
Resultados clave
No se encontraron diferencias en el número total de muertes, las muertes de causa cardíaca o vascular, los trastornos cardíacos o vasculares totales ni en los efectos perjudiciales graves totales entre los enfoques de objetivo de presión arterial más bajo y estándar. Según la escasa información, se encontraron más abandonos debidos a efectos perjudiciales relacionados con los fármacos en el grupo de objetivo de presión arterial más bajo y ningún efecto beneficioso general para la salud entre los pacientes en el grupo de objetivo más bajo.
Calidad de la evidencia
La mejor evidencia disponible no apoya los objetivos de presión arterial inferiores en lugar de los objetivos estándar en los pacientes con presión arterial elevada y trastornos cardiovasculares. Se necesitan más ensayos nuevos para examinar esta cuestión. En términos generales, la calidad de la evidencia se calificó como baja a moderada según la evaluación GRADE.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Lower blood pressure targets compared with standard blood pressure targets for mortality and morbidity | ||||||
| Patient or population: cardiovascular disease with high blood pressure | ||||||
| Outcomes | Anticipated absolute effects* (95% CI) | Relative effect | Number of participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Risk with standard blood pressure target | Risk with lower blood pressure target | |||||
| Total mortality | Study population | RR 1.06 | 9484 | ⊕⊕⊕⊝ | ||
| 68 per 1000 | 72 per 1000 | |||||
| Serious adverse events | Study population | RR 1.01 | 9484 | ⊕⊕⊝⊝ | ||
| 252 per 1000 | 255 per 1000 | |||||
| Total cardiovascular events | Study population | RR 0.89 | 9484 | ⊕⊕⊝⊝ | ||
| 127 per 1000 | 113 per 1000 | |||||
| Cardiovascular mortality | Study population | RR 1.03 (0.82 to 1.29) | 9484 (6 RCTs) | ⊕⊕⊕⊝ | ||
| 31 per 1000 | 32 per 1000 (25 to 40) | |||||
| Withdrawals due to adverse effects | Study population | RR 8.16 | 690 | ⊕⊝⊝⊝ | ||
| 7 per 1000 | 60 per 1000 | |||||
| *The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence. | ||||||
| aDowngraded one level owing to serious imprecision (95% CI is wider than the minimal important difference). bDowngraded one level owing to incomplete available data. cDowngraded one level owing to high risk of bias. dDowngraded two levels because only two of the smaller studies reported this outcome. | ||||||
Antecedentes
Descripción de la afección
La hipertensión (presión arterial alta) es una de las causas de morbimortalidad prematura más factibles de prevenir en todo el mundo. Los investigadores describieron la hipertensión como el segundo principal factor de riesgo de la carga global de morbilidad en 2013 (Forouzanfar 2015). La hipertensión es un factor de riesgo principal de accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, nefropatía crónica, vasculopatía periférica, deterioro cognitivo y muerte prematura (NICE 2016).
Históricamente se ha puesto más énfasis en la presión arterial diastólica que en la sistólica como una variable predictiva de morbilidad cardiovascular y eventos mortales. Sin embargo, un gran número de estudios observacionales han mostrado que la presión arterial sistólica y la diastólica por igual muestran una relación independiente escalonada con la mortalidad y la morbilidad (ESH‐ESC 2013). La hipertensión no tratada se puede asociar con un aumento progresivo de la presión arterial, lo que puede dar lugar a un estado de resistencia al tratamiento causado por el daño vascular y renal asociados (NICE 2016).
Los estudios epidemiológicos indican que el riesgo asociado con hipertensión es una relación continua, y para las presiones arteriales por encima de 115/70 mmHg, el riesgo de eventos cardiovasculares se duplica por cada aumento de 20/10 mmHg en la presión arterial. Este hecho indica que por cada 20 mmHg de presión arterial sistólica más baja o 10 mmHg de presión arterial diastólica más baja, el riesgo de un episodio cardiovascular se reduce en cerca del 50% (Lewington 2002).
La presión arterial se distribuye de una manera normal dentro de una población y no hay un límite natural por encima del cual existe hipertensión y por debajo del cual no. En cualquier paciente individual se puede elevar la presión arterial sistólica y la diastólica. La presión diastólica se eleva con mayor frecuencia en los pacientes menores de 50 años. Con la edad, la hipertensión sistólica se convierte en un problema más significativo como resultado del endurecimiento progresivo y la pérdida de distensibilidad de las arterias de mayor calibre (NICE 2016).
Las enfermedades cardiovasculares aún son la causa principal de muerte en todo el mundo (Townsend 2016). Las enfermedades cardiovasculares representan más muertes que todas las afecciones transmisibles, neonatales, maternas y nutricionales combinadas, y duplican el número de muertes causadas por cáncer. A nivel global, las enfermedades cardiovasculares representan cerca de 17 000 000 de muertes por año (casi un tercio del número total de muertes). Entre estas, las complicaciones de la hipertensión son responsables de 9 400 000 muertes cada año en todo el mundo. A pesar de estas cifras, entre 1990 y 2013 las tasas de mortalidad estandarizadas por la edad disminuyeron en el 22% para las enfermedades cardiovasculares y circulatorias, principalmente como resultado de las tendencias en los países de ingresos altos y medios (GBD 2013). La cardiopatía isquémica (CI) y la enfermedad cerebrovascular se consideran enfermedades cardiovasculares graves, y dieron lugar a 130 000 000 de años de vida ajustados por discapacidad perdidos en 2010 (WHO 2010).
Por lo tanto, se considera que la prevención cardiovascular secundaria es un tema fundamental. Los pacientes que han padecido un accidente cerebrovascular ateroesclerótico se deben incluir entre los considerados con alto riesgo (20% a los diez años) de eventos coronarios ateroescleróticos adicionales. Se espera que un porcentaje significativo de los pacientes que sufren un primer infarto de miocardio presenten infarto de miocardio recurrente, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular o cardiopatía coronaria (CC) mortal. De hecho, en cinco años desde un primer infarto de miocardio, cerca del 20% al 30% de la población de más de 65 años presentará infarto de miocardio recurrente o cardiopatía coronaria mortal (Mozaffarian 2015).
Descripción de la intervención
Los médicos utilizan los objetivos de presión arterial en la práctica clínica para tomar decisiones terapéuticas relacionadas con la intensidad del tratamiento antihipertensivo para cada paciente.
El objetivo estándar de presión en general ha sido una presión arterial umbral arbitraria por encima de la cual se recomienda el tratamiento. Este umbral se ha disminuido con el transcurso del tiempo. El objetivo de presión arterial sistólica estándar descendió de ≤ 160 mmHg a ≤ 140 mmHg, y el de presión arterial diastólica de ≤ 100 mmHg a ≤ 90 mmHg en los pacientes de hasta 80 años de edad (ESH‐ESC 2007; NICE 2016). Incluso se han propuesto objetivos de presión arterial más bajos para los pacientes con antecedentes de eventos cardiovasculares (AHA 2007; ESH‐ESC 2007; JNC‐7 2003).
Más recientemente, una revisión de la evidencia disponible llevó a una reevaluación de algunas recomendaciones de las guías internacionales, sobre todo entre los pacientes de edad avanzada y los que presentan diabetes o enfermedades cardiovasculares previas (ESH‐ESC 2013; JNC‐8 2014; Joint ESC 2016). Sin embargo, la última actualización de las guías de los EE.UU. ha vuelto a recomendar objetivos más intensivos (ACC‐AHA 2017).
De qué manera podría funcionar la intervención
Alguna evidencia indica que, para los pacientes en alto riesgo, el umbral para el tratamiento antihipertensivo debe ser menor que para los que presentan menor riesgo. También se ha indicado que, para maximizar la relación entre costo y efectividad del tratamiento de la hipertensión, la intensidad del enfoque terapéutico se debe ajustar en función del riesgo cardiovascular total (ESH‐ESC 2007). Sin embargo, se observó una tendencia hacia la homogeneización de los objetivos de presión arterial. Por ejemplo, las guías europeas para la hipertensión recomiendan un objetivo < 140/90 mmHg en la mayoría de las situaciones clínicas (ESH‐ESC 2013).
Se considera que los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular representan una población de alto riesgo. El efecto de disminuir los valores de presión arterial en estos pacientes podría incluir una mayor reducción absoluta de la morbimortalidad, pero también se podría asociar con un aumento absoluto de los eventos adversos.
La disminución de la presión arterial por debajo de los objetivos estándar con la farmacoterapia se ha recomendado en las guías como una estrategia para los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. No obstante, las cifras más bajas no siempre son mejores. Los investigadores han descrito una curva J para la presión arterial en la coronariopatía (Bangalore 2010; Messerli 2006). Bangalore 2010 informó que, para los pacientes con coronariopatía, la presión arterial baja (< 110 a 120/60 a 70 mmHg) se asoció con mayor riesgo de eventos cardiovasculares futuros.
Un estudio de cohortes reciente exploró la asociación entre la presión arterial alcanzada y los eventos cardiovasculares en pacientes con hipertensión y antecedentes de enfermedad coronaria (Vidal‐Petiot 2016). Estos investigadores concluyeron que cuando se alcanzó un objetivo < 120/70 mmHg, se detectó una asociación con más eventos adversos cardiovasculares, lo que apoya la hipótesis de la curva J (Vidal‐Petiot 2016).
Se mantiene la falta de certeza con respecto a muchos aspectos de este tema polémico, lo que da lugar a opiniones dispares (Mancia 2014; Verdecchia 2014).
Por qué es importante realizar esta revisión
No es posible precisar el umbral de presión arterial por encima del cual los efectos beneficiosos del tratamiento superan los efectos perjudiciales en los pacientes con hipertensión y enfermedad cardiovascular.
Algunas guías clínicas, pero no todas, han recomendado objetivos de presión arterial más bajos que los objetivos estándar. A continuación se presentan las recomendaciones para objetivos de presión arterial en los pacientes con hipertensión y enfermedad cardiovascular, como se especifica en las guías recientemente publicadas.
El informe del Joint National Committee‐7 recomendó objetivos de presión arterial < 140/90 mmHg para los pacientes con hipertensión no complicada, y objetivos de presión arterial < 130/80 mmHg para los pacientes con hipertensión y diabetes o nefropatía (JNC‐7 2003). Sin embargo, una guía actualizada de 2014 presenta algunos cambios en la política de objetivos (JNC‐8 2014). JNC‐8 2014 indica el tratamiento con objetivos de PAS < 150 mmHg y PAD < 90 mmHg en la población general a partir de los 60 años de edad. En la población general de hasta 60 años de edad, la guía mantiene la recomendación de tratamiento con objetivos de PAS < 140 mmHg y PAD < 90 mmHg. En los pacientes con diabetes o nefropatía, los nuevos objetivos son similares a los de la población en general. JNC‐8 2014 no brinda recomendaciones directas para los pacientes con enfermedad cardiovascular previa, aunque se reconoce que es una pregunta relevante a evaluar y responder. La última actualización recomienda un objetivo de presión arterial < 130/80 mmHg para adultos con hipertensión confirmada y enfermedad cardiovascular comprobada (ACC‐AHA 2017).
Las European Society of Hypertension and European Society of Cardiovascular Guidelines for Management of Arterial Hypertension 2007 recomendaron disminuir la presión arterial a < 140/90 mmHg (sistólica/diastólica) y a valores más bajos, si se toleran, en todos los pacientes con hipertensión (ESH‐ESC 2007). El objetivo de presión arterial fue < 130/80 mmHg para los pacientes con diabetes y otros con alto riesgo, como los que presentan cuadros clínicos asociados (accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, disfunción renal, proteinuria). La reevaluación de las guías europeas de control de la hipertensión señalan que la recomendación para disminuir la presión arterial a ≤ 130/80 mmHg para los pacientes con diabetes o antecedentes de enfermedad cardiovascular no está apoyada por evidencia indiscutible proveniente de ensayos (ESH 2009). La actualización más reciente propuso un objetivo de PAS < 140 mmHg para los pacientes con riesgo cardiovascular bajo a moderado, o con diabetes, accidente cerebrovascular anterior, cardiopatía coronaria o nefropatía (ESH‐ESC 2013). Para los pacientes de edad avanzada con hipertensión, la evidencia convincente recomienda reducir la PAS a 150/140 mmHg, independientemente de la edad, siempre que los individuos tengan una buena salud física y mental. Siempre se recomienda un objetivo de PAD de 90 mmHg, salvo en los pacientes con diabetes, para quienes se indican valores < 85 mmHg.
Las European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice de 2016 indican que la evidencia fue suficiente para recomendar un objetivo de presión arterial < 140/90 mmHg en todos los pacientes hipertensos (excepto las pacientes de edad avanzada, para quienes el efecto beneficioso no se ha probado en ensayos aleatorios) (Joint ESC 2016). Según Joint ESC 2016, la recomendación de un objetivo de presión arterial sistólica < 130 mmHg en los pacientes con diabetes y los pacientes con riesgo cardiovascular alto (eventos cardiovasculares anteriores) no está apoyada de manera consistente por la evidencia proveniente de los ensayos. Por lo tanto, sería prudente recomendar disminuir la presión arterial a valores en el intervalo de 130 a 139/80 a 85 mmHg, y posiblemente más cerca de los valores inferiores en este intervalo para todos los pacientes con hipertensión.
En sus Recommendations for Blood Pressure Measurement, Diagnosis, Assessment of Risk, Prevention, and Treatment of Hypertension, el Canadian Hypertension Education Program de 2015 propuso alcanzar objetivos de presión arterial < 140/90 mmHg en la mayoría de las situaciones, incluso para los pacientes con enfermedad cardiovascular previa (CHEP 2015). No obstante, la última actualización de esta guía se inclina hacia una intervención intensiva en algunos pacientes con riesgo cardiovascular alto, como los que presentan una enfermedad cardiovascular (CHEP 2018). Específicamente, la guía recomienda considerar un objetivo < 120 mmHg, según los resultados de SPRINT (SPRINT 2015).
Una revisión Cochrane encontró que el tratamiento de la hipertensión con un objetivo más bajo que el estándar de < 140 a 160/90 a 100 mmHg no demostró una reducción de la morbimortalidad en la población general (Arguedas 2009). Otra revisión Cochrane que analizó la misma pregunta en los pacientes con diabetes encontró una reducción de la incidencia de accidente cerebrovascular con el objetivo más bajo, pero un aumento significativo del número de eventos adversos graves (Arguedas 2013).
También se han publicado dos revisiones no Cochrane sobre este tema (Ettehad 2016; Xie 2016). Ettehad 2016 combinó los datos de todos los ensayos clínicos relevantes publicados sobre reducción de la presión arterial. Los autores de la revisión calcularon los efectos de una disminución de la presión arterial en cuanto a la morbimortalidad cardiovascular y según diferentes características basales, como enfermedad cardiovascular establecida. Se identificó una disminución de la mortalidad y en otros eventos cardiovasculares a medida que se redujo la presión arterial. La revisión encontró resultados inconsistentes en los temas de seguridad. Xie 2016 se centró en la eficacia y la seguridad de la disminución de la presión arterial de las estrategias intensivas, e incluyó ensayos clínicos con un seguimiento de al menos seis meses que asignaron al azar a los participantes a objetivos de presión arterial más intensivos versus menos intensivos, diferentes objetivos de presión arterial o diferentes cambios de la presión arterial inicial. Los participantes del grupo intensivo mostraron una reducción del riesgo en cuanto a menos ictus y eventos cardiovasculares relevantes.
Se han publicado varias guías que se centran directamente en el objetivo principal de esta revisión Cochrane (prevención secundaria cardiovascular). Las guías de 2007 para el tratamiento de la hipertensión como parte de la prevención y el tratamiento de la cardiopatía isquémica de la American Heart Association (AHA 2007) recomendaron objetivos de presión arterial < 130/80 mmHg para los pacientes con coronariopatía comprobada o equivalentes de riesgo (arteriopatía carótida, enfermedad arterial periférica, aneurisma aórtico abdominal) y para los pacientes con alto riesgo. Posteriormente, cuando se propusieron medidas de rendimiento basadas en estas recomendaciones, se admitieron las limitaciones por la ausencia de ensayos clínicos que compararan directamente los resultados clínicos de grandes poblaciones de pacientes con enfermedades coronarias asignados al azar a diferentes objetivos de presión arterial (Drozda 2011). Esta guía se actualizó en 2015 (Rosendorff 2015). La actualización concluyó que < 140/90 mmHg parecería un objetivo razonable para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en los pacientes con hipertensión y coronariopatía.
Por el contrario, con menos evidencia de apoyo, un objetivo de presión arterial más bajo (< 130/80 mmHg) podría ser apropiado para algunos pacientes con coronariopatía, infarto de miocardio previo, accidente cerebrovascular o los equivalentes de coronariopatía (arteriopatía carótida, arteriopatía periférica, aneurisma aórtico abdominal).
Datos limitados evalúan específicamente el objetivo de presión arterial óptimo con relación a la prevención secundaria de accidentes cerebrovasculares. Las guías estadounidenses señalan que las metas para el nivel de presión arterial objetivo y la reducción del valor inicial pretratamiento son inciertas y se deben individualizar (Kernan 2014). Para los pacientes con un accidente cerebrovascular lacunar reciente, se acepta como razonable una presión arterial sistólica < 130 mmHg; para los pacientes que han presentado otros tipos de accidente cerebrovascular, se recomienda < 140/90 mmHg.
La disminución exagerada de la presión arterial también puede causar eventos cardiovasculares adversos (Filippone 2011). Algunas observaciones han indicado que la disminución excesiva de la presión arterial diastólica con fármacos se asocia con un mayor número de muertes provocadas por cardiopatía coronaria (Farnett 1991), sobre todo en los pacientes con coronariopatía (Bangalore 2010; Messerli 2006). Debido a que continúa la polémica sobre un posible fenómeno de curva J (Mancia 2014; Verdecchia 2014), se espera que los estudios adicionales aclaren este dilema.
Por lo tanto, se desconoce el objetivo actual de presión arterial óptima para reducir la morbimortalidad en los pacientes con hipertensión y antecedentes de enfermedad cardiovascular. Esta revisión procuró establecer si se debe recomendar un objetivo de presión arterial más estricta para estos pacientes.
Objetivos
Determinar si los objetivos de presión arterial más bajos (≤ 135/85 mmHg) se asocian con una reducción de la morbimortalidad en comparación con los objetivos de presión arterial estándar (≤ 140 a 160/ 90 a 100 mmHg) en el tratamiento de los pacientes con hipertensión y antecedentes de enfermedades cardiovasculares (infarto de miocardio, angina, accidente cerebrovascular, arteriopatía obstructiva periférica).
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) con más de 50 pacientes por grupo y al menos seis meses de seguimiento. Además, no menos del 70% de los participantes debían reunir todos los criterios citados en el apartado "Tipos de participantes" (ver abajo). También se podían incluir los estudios si se disponía de los datos de pacientes individuales o si se presentaban por separado los datos de participantes relevantes, lo que permitió la inclusión específica de esta población según se definió. El enmascaramiento no fue posible. Para ser elegibles para inclusión, los informes de los ensayos debían presentar datos para al menos un resultado primario.
Se excluyeron los ensayos que utilizaron métodos diferentes a los métodos de asignación aleatoria aceptados, como la asignación alterna, la semana de presentación o los controles retrospectivos. No hubo restricciones en el idioma de publicación.
Tipos de participantes
Los participantes debían tener al menos 18 años de edad con hipertensión documentada de manera estándar, o recibir tratamiento para la hipertensión, con antecedentes cardiovasculares positivos para infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (no incluido ataque isquémico transitorio [AIT]), enfermedad oclusiva vascular periférica crónica o angina de pecho.
Los ensayos no estuvieron limitados por un factor o riesgo inicial.
Tipos de intervenciones
Intervención: objetivo de tratamiento de presión arterial más bajo: sistólica/diastólica ≤ 135/85 mmHg; presión arterial media ≤ 102 mmHg.
Control: objetivo estándar de tratamiento de presión arterial: sistólica/diastólica ≤ 140 a 160/90 a 100 mmHg; presión arterial media ≤ 107 a 120 mmHg.
La presión arterial media (PAM) también se aceptó como una manera válida de medir las intervenciones, aunque se tienen en cuenta objetivos preespecificados y según la siguiente ecuación: PAM = [(2 × diastólica) + sistólica]/3.
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
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Mortalidad total
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Número total de eventos adversos graves
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Eventos cardiovasculares totales, incluido el infarto de miocardio total, el accidente cerebrovascular, la muerte súbita, la hospitalización o la muerte por insuficiencia cardíaca congestiva y otros eventos vasculares significativos, como la ruptura de aneurismas (sin incluir la angina, los ataques isquémicos transitorios, los procedimientos quirúrgicos u otros o la hipertensión acelerada). En la práctica, lo anterior se midió como el número total de participantes con al menos un episodio cardiovascular, incluidos los eventos cardiovasculares mortales y no mortales
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Mortalidad cardiovascular
Se definieron los eventos adversos graves totales, según la International Conference on Harmonisation Guidelines, como cualquier episodio que provoque la muerte, fuera potencialmente mortal, requiriera la hospitalización del paciente o prolongara la hospitalización existente, provocara discapacidad persistente o significativa o fuera una anomalía congénita o defecto congénito (ICH 1995).
Si un estudio utilizaba una definición diferente para los eventos adversos graves, los autores de la revisión decidieron la inclusión de los datos por consenso.
Se incluyeron los cuatro resultados primarios en las tablas de "Resumen de los resultados".
Resultados secundarios
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Retiros de participantes debido a efectos adversos
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Presión arterial sistólica y diferencia del valor inicial al año, o ambos
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Presión arterial diastólica y diferencia del valor inicial al año, o ambos
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Proporción de participantes que alcanzaron el nivel de presión arterial objetivo
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Número de fármacos antihipertensivos que cada participante necesitó al final del estudio
Los retiros de los participantes debido a los efectos adversos se consideraron como un resultado importante, y se incluyeron en la tabla "Resumen de los hallazgos".
Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios
Búsquedas electrónicas
The Cochrane Hypertension Information Specialist conducted systematic searches of the following databases for randomized controlled trials without language, publication year, or publication status restrictions.
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Cochrane Hypertension Specialised Register via the Cochrane Register of Studies (CRS‐Web) (searched 13 February 2018).
-
Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) via the Cochrane Register of Studies (CRS‐Web) (searched 13 February 2018).
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MEDLINE Ovid (from 1946 onwards), MEDLINE Ovid Epub Ahead of Print, and MEDLINE Ovid In‐Process & Other Non‐Indexed Citations (searched 13 February 2018).
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Embase Ovid (from 1974 onwards) (searched 13 February 2018).
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Latin American and Caribbean Health Sciences Literature (LILACS) Bireme (from 1982 onwards) (searched 13 February 2018).
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ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov) (searched 13 February 2018).
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World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform (www.who.int/trialsearch) (searched 13 February 2018).
The Information Specialist modeled subject strategies for databases on the search strategy designed for MEDLINE. When appropriate, subject strategies were combined with subject strategy adaptations of the highly sensitive search strategy designed by Cochrane for identifying randomized controlled trials (as described in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0, Box 6.4.b. (Handbook 2011)). We have provided search strategies for databases in Appendix 1. We did not apply a language restriction to the database searches.
Búsqueda de otros recursos
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The Cochrane Hypertension Information Specialist searched the Hypertension Specialised Register segment (which includes searches of MEDLINE, Embase, and Epistemonikos for systematic reviews) to retrieve existing systematic reviews relevant to this systematic review, so that we could scan their reference lists for additional trials. The Specialised Register also includes searches of CAB Abstracts & Global Health, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), ProQuest Dissertations & Theses, and Web of Science.
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We checked the bibliographies of included studies and any relevant systematic reviews identified for further references to relevant trials.
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When necessary, we contacted the authors of key papers and abstracts to request additional information about their trials.
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We searched Trip Database (www.tripdatabase.com/), updated to April 2018.
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We attempted to identify additional trials by searching the reference lists of included trials and (systematic) reviews, meta‐analyses, and health technology assessment reports (Appendix 2). We contacted authors of trials reporting incomplete information to request the missing information.
Duplicate publications
When we identified more than one publication of an original trial, we assessed these articles together to maximize data collection. In the case of substantial disagreements between articles, we contacted study authors.
References from published studies
We examined the references of included and excluded studies to identify further references linked to potentially eligible RCTs.
Language
We applied no language restrictions. Any study not published in English, French, or Spanish was translated.
Correspondence
We contacted trial investigators to request data from subgroups of participants with cardiovascular disease or missing data, or to clarify study details.
Obtención y análisis de los datos
Review authors worked in pairs to assess search results independently. One review author (LCS) reviewed all results. We used Early Review Organizing Software version 2.0 (www.eros‐systematic‐review.org) and Covidence (www.covidence.org) when screening and classifying references.
Selección de los estudios
Two independent review authors carried out the selection of papers, excluding records when title, keywords, and abstract showed that they were not RCTs, groups had fewer than 50 participants, follow‐up was less than six months, no review primary outcomes were addressed, participants did not match prespecified criteria, blood pressure targets were not the only intervention, or specific targets were different from those prespecified. We obtained the full text of all remaining articles considered for inclusion and excluded these if inclusion criteria were not met. We obtained the full text of papers that could not be assessed by information presented in the abstract. We provisionally included studies that were likely to include subgroups of participants who met our criteria, and we contacted study authors to request data for those subgroups.
We resolved discrepancies by discussion or by consultation with a third review author, if necessary. When we considered an issue to be a highly significant point, we scheduled a plenary discussion.
We constructed a PRISMA flow diagram depicting the study selection process (Figure 1).
Extracción y manejo de los datos
Two review authors independently extracted data from included trials using a previously prepared data extraction form, including basic information, verification of study eligibility, assessment of risk of bias, baseline study characteristics, results in outcomes, and subgroup analyses. Another review author cross‐checked extracted data.
We resolved differences between review authors by discussion and by involvement of a third review author, when necessary. We used Review Manager 2014 for data analyses. We based quantitative analyses of outcomes on the intention‐to‐treat principle.
We used Microsoft Access and Microsoft Excel when organizing and analyzing individual participant data.
Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos
Two review authors independently assessed the risk of bias of each study using the six domains of the Cochrane 'Risk of bias' tool, according to the method described in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2011). We resolved any differences in opinion by discussion among all review authors.
We tried to find study protocols for comparison with published study reports.
Review authors reported the overall risk of bias for all included studies according to the following.
-
Low risk of bias (plausible bias unlikely to seriously alter the results) if all criteria were met.
-
Unclear risk of bias (plausible bias that raises some doubt about the results) if we assessed one or more criteria as unclear.
-
High risk of bias (plausible bias that seriously weakens confidence in the results) if one or more criteria were not met.
We performed sensitivity analyses while excluding trials with high or unclear risk of bias.
Medidas del efecto del tratamiento
We used Review Manager 2014 for analyses. We based quantitative analyses of outcomes on intention‐to‐treat results. We used risk ratios (RRs) and a fixed‐effect model, if appropriate, to combine dichotomous outcomes across trials. We calculated absolute risk reduction (ARR) or absolute risk increase (ARI) and number needed to treat for an additional beneficial outcome (NNTB) or number needed to treat for an additional harmful outcome (NNTH) for total mortality, total serious adverse events, and total cardiovascular events. We estimated 95% confidence intervals (CIs). We recorded combined outcomes and analyzed participants with at least one event in the outcome.
We combined data for blood pressure reached and the difference from baseline using a weighted mean difference (WMD) method. This combines weight based on the number of participants in the trial and within‐study variance. If the trial did not report within‐study variance for decrease in blood pressure, we imputed the standard deviation (SD) from the average standard deviation provided by other trials. This imputation is a limitation, and to overcome it, we reported the 99% CI instead of the standard 95% CI as reported for all other data. We carried out sensitivity analyses to assess the impact of changing the assumptions made.
Cuestiones relativas a la unidad de análisis
We based the analysis of outcomes on randomized participants, but if cluster‐randomized trials were included, we planned to conduct appropriate analyses. We have taken special care to identify if data presented signified the total number of events or the total number of participants with a first event. We contacted study authors for clarification when necessary.
We selected data for the longest follow‐up of the trial.
Manejo de los datos faltantes
We contacted study authors to obtain additional information not provided in published articles.
Evaluación de la heterogeneidad
We used Chi² and I² statistics to test for heterogeneity of treatment effect among trials. We consider a Chi² P < 0.05 or I² > 50% as indicative of heterogeneity. We used a random‐effects model to test for statistical significance when significant heterogeneity existed and 'random' distribution of intervention effects could be justified.
We planned to investigate possible reasons for data showing more than moderate heterogeneity (I² > 60%). If we could not identify sources of heterogeneity, we excluded studies from meta‐analysis.
Evaluación de los sesgos de notificación
We planned to construct a funnel plot to test for asymmetry if we included 10 or more studies in the meta‐analysis.
Síntesis de los datos
Two review authors analyzed data using RevMan (Review Manager 2014) and reported data in accordance with guidance provided in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2011). If meta‐analysis was not appropriate, we planned to provide a narrative description of the results.
Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad
If possible, we planned subgroup analysis for:
-
participants with diabetes;
-
male and female participants; and
-
people aged ≥ 75 years.
We aimed to investigate clinical heterogeneity by examining differences in achieved blood pressure among trials, trial duration, different interventions used for hypertension, and history of stroke or coronary heart disease as inclusion criteria.
Análisis de sensibilidad
We tested the robustness of results using several sensitivity analyses including:
-
risk of bias of trials; and
-
industry‐sponsored versus non‐industry‐sponsored trials.
We also tested the robustness of results by repeating the analysis using different measures of effect size (e.g. odds ratio) and different statistical models.
Results
Description of studies
See Characteristics of included studies; Characteristics of excluded studies; Characteristics of studies awaiting classification; and Characteristics of ongoing studies.
Results of the search
Through the search, we identified 19785 records. After removal of duplicates and partial screening, 6338 records remained; we assessed them on the basis of title and abstract and excluded 6112 records. We obtained the full text of 226 study reports; after exclusions, 13 reports remained. We contacted the authors of these 13 studies for further information and subsequently excluded seven studies based on the information obtained.
Six studies in this update met the review inclusion criteria (Figure 1).
Included studies
We included six studies (AASK 2002; ACCORD BP 2010; HOT 1998; Past BP 2016; SPRINT 2015; SPS3 2013).
Four trials compared two different systolic blood pressure targets that met our inclusion criteria (SPS3 2013; and subgroups of participants with basal cardiovascular disease in ACCORD BP 2010; Past BP 2016; and SPRINT 2015). One trial compared two different diastolic blood pressure targets within our criteria for lower and standard targets in a subgroup of participants with secondary cardiovascular prevention (HOT 1998). Another trial compared two mean blood pressure targets in a subgroup of participants who met our predefined inclusion criteria (AASK 2002). We have described comparative basal characteristics of these six studies in Table 1.
| Mean (SD) unless otherwise stated | ||||||
| Number of participants | 155 | 1531 | 3232 | 295 | 1562 | 2709 |
| Sex (% male) | 68% | 63% | 53% | 64% | 76% | 62% |
| Age in years | 57 (9) | 62 (8) | 62 (‐) | 71 (9) | 70 (9) | 63 (11) |
| Ethnic group (% Caucasian) | 0% | 62% | 92% | 98% | 71% | 53% |
| Diabetes | 0% | 100% | 12% | 10% | 0% | 36% |
| Current smoker | 31% | 13% | 16% | 13% | 14% | 20% |
| Systolic blood pressure | 149 (28) | 138 (16) | 174 (15) | 143 (14) | 138 (16) | 146 (18) |
| Diastolic blood pressure | 93 (16) | 74 (11) | 106 (3) | 80 (10) | 74 (12) | 79 (11) |
| Ischemic heart disease (IHD) | 25% | 86% | 95% | 22% | ‐‐‐ | 11% |
| Stroke | 69% | 20% | 7% | 85% | 0% | 99% |
| Peripheral vascular disease | 23% | ‐‐‐ | ‐‐‐ | 7% | ‐‐‐ | ‐‐‐ |
| Thiazides | ‐‐‐ | 51% | ‐‐‐ | 35% | ‐‐‐ | 35% |
| ACEI/ARB | ‐‐‐ | 84% | ‐‐‐ | 65% | ‐‐‐ | 71% |
| Calcium channel blocker | ‐‐‐ | 26% | ‐‐‐ | 43% | ‐‐‐ | 28% |
| Beta blocker | ‐‐‐ | 57% | ‐‐‐ | 20% | ‐‐‐ | 27% |
| Other antihypertensive drugs | ‐‐‐ | 28% | ‐‐‐ | 11% | ‐‐‐ | 8% |
| Number of antihypertensive drugs | ‐‐‐ | 3.0 (1.4) | 1.0 (‐‐) | 1.1 (0.8) | 2.1 (1.0) | 1.7 (1.1) |
(‐‐) no information is available. Ischemic heart disease, stroke, and peripheral vascular disease percentages are totally independent of each other because participants can have more than one cardiovascular event at the same time. A similar explanation can be offered with respect to percentages in the different classes of antihypertensive drugs.
Abbreviations: ACEI: angiotensin‐converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; IHD: ischemic heart disease; SD: standard deviation.
Methods
All included trials were randomized and open with blinded end point design. In AASK 2002, participants were also randomly assigned (in a 3 × 2 factorial design) to metoprolol, ramipril, or amlodipine treatment. In ACCORD BP 2010, participants were randomized to intensive or standard glycemic control according to a 2 × 2 factorial design. HOT 1998 also used a 3 × 2 factorial design and randomized participants to receive acetylsalicylic acid (aspirin) or placebo. SPS3 2013 had a 2 × 2 factorial design with additional randomization to aspirin + placebo or aspirin + clopidogrel.
Mean follow‐up duration was 3.7 years (range 1.0 to 4.7 years).
Participants
The total number of participants included in the review was 9484 (lower target, 5301; standard target, 4183). AASK 2002 included 155 participants (14% of total AASK study); ACCORD BP 2010 1531 participants (32% of total ACCORD study); HOT 1998 3232 participants (17% of total HOT study); Past BP 2016 295 participants (56% of total Past BP trial); SPRINT 2015 1562 participants (17% of total SPRINT study); and SPS3 2013 2709 participants (90% of total SPS3 study).
AASK 2002 and SPRINT 2015 were conducted in the USA: ACCORD BP 2010 in the USA and Canada; Past BP 2016 in the UK; SPS3 2013 in eight countries in the Americas and Europe; and HOT 1998 in over 20 countries in Asia, the Americas, and Europe.
Basal participant characteristics differed among trials (Table 1).
For participants' basal cardiovascular condition, we accepted the following participant profiles as valid secondary prevention.
-
AASK 2002: participants with ischemic heart disease (IHD), stroke, or peripheral vascular disease (PVD).
-
ACCORD BP 2010: participants with myocardial infarction, stroke, or angina.
-
HOT 1998: participants with myocardial infarction, stroke, or angina.
-
Past BP 2016: participants had stroke or, less frequently, IHD.
-
SPRINT 2015: all included participants had IHD or PVD.
-
SPS3 2013: some participants had IHD, but all had recent lacunar stroke.
We considered myocardial infarction and angina identified by electrocardiogram (ECG) or coronary revascularization, and silent events, as meeting the inclusion criteria. In general, stroke was the prevalent condition in AASK 2002, Past BP 2016, and SPS3 2013, whereas ischemic heart attack was the most prevalent condition in ACCORD BP 2010, HOT 1998, and SPRINT 2015.
AASK 2002 and SPRINT 2015 excluded people with history of diabetes, but HOT 1998, Past BP 2016, and SPS3 2013 included some people with diabetes; all ACCORD BP 2010 participants had this cardiovascular risk factor.
All studies included more men than women with mean age from 57 to 71 years.
Ethnicity varied from all or mostly Caucasian (HOT 1998; Past BP 2016), to mixed populations (ACCORD BP 2010;SPRINT 2015;SPS3 2013), to African American participants (AASK 2002).
Trials included participants with reduced kidney function (AASK 2002), additional cardiovascular risk factors (ACCORD BP 2010; SPRINT 2015), previous stroke (Past BP 2016; SPS3 2013), or general hypertension (HOT 1998).
The baseline blood pressure required for inclusion also varied. AASK 2002 and HOT 1998 required diastolic blood pressure (DBP) ≥ 95 mmHg and DBP 100 to 115 mmHg, respectively, whereas ACCORD BP 2010 and SPRINT 2015 required systolic blood pressure (SBP) 130 to 180 mmHg, Past BP 2016 sought SBP 125 mmHg, and SPS3 2013 participants had SBP ≥ 130 mmHg and/or DBP ≥ 85 mmHg or a history of hypertension with blood pressure lowering medication at randomization.
HOT 1998 was fully industry funded, and AASK 2002 was partially industry funded. ACCORD BP 2010, Past BP 2016, SPRINT 2015, and SPS3 2013 were fully publicly funded. ACCORD BP 2010, SPRINT 2015, and SPS3 2013 were supported by the National Institutes of Health in the USA. Past BP 2016 was funded by the National Institute for Health Research (NIHR) in the UK.
Interventions
Participants in AASK 2002 were randomized to MBP 102 to 107 mmHg (standard target) or MBP < 92 mmHg (lower target). ACCORD BP 2010 and SPRINT 2015 randomized participants to SBP < 140 mmHg (standard target) or SBP < 120 mmHg (lower target). Participants in Past BP 2016 were randomized to SBP < 140 mmHg (standard target) or < 130 mmHg (lower target); those in SPS3 2013 to SBP 130 to 149 mmHg (standard target) or SBP < 130 mmHg (lower target); and those in HOT 1998 to DBP ≤ 90 mmHg (standard target) or to DBP ≤ 85 mmHg or ≤ 80 mmHg (lower target).
In AASK 2002, if the blood pressure goal could not be achieved by the drug initially randomized (metoprolol, ramipril, or amlodipine), researchers added open‐labelled antihypertensives (furosemide, doxazosin, clonidine, hydralazine, or minoxidil) sequentially. Felodipine was proposed as basal therapy in HOT 1998, with other drugs added according to a five‐step regimen. In SPRINT 2015, the protocol encouraged the use of drug classes with strongest evidence for reduction in cardiovascular outcomes, including thiazide‐type diuretics (chlorthalidone encouraged as the first‐line agent), loop diuretics (for participants with advanced chronic kidney disease), and beta‐adrenergic blockers (for those with coronary artery disease). ACCORD BP 2010, Past BP 2016, and SPS3 2013 provided no specific drug instructions.
Outcomes
The primary analysis in AASK 2002 focused on change in glomerular filtration rate, with relevant cardiovascular events measured as secondary outcomes. In ACCORD BP 2010, HOT 1998, and SPRINT 2015, the main outcome was occurrence of several types of cardiovascular events. The primary outcome in Past BP 2016 was change in systolic blood pressure between baseline and one year. Time to recurrent stroke was the main analysis in SPS3 2013.
Additional notes
AASK 2002 was conducted between February 1995 and September 2001; ACCORD BP 2010 between January 2001 and June 2009; HOT 1998 between October 1992 and August 1997; Past BP 2016 between July 2008 and July 2012: SPRINT 2015 between November 2010 and March 2013; and SPS3 2013 between February 2003 and April 2012.
Excluded studies
We excluded 33 records following assessment of full‐text reports (Figure 1). Among them, we considered it useful to provide more detailed information about seven excluded studies (HOT 1998; MDRD 1994; NCT01230216; PODCAST 2013; PRESERVE 2018; REIN‐2 2005; RESTART‐AP 2013).
HOSP 2006 randomized participants up to five years and intended to assess two home blood pressure target strategies. Unfortunately, the number of recruited participants was much smaller than intended and was not sufficient for analysis of the effects of different levels of target home blood pressure.
MDRD 1994 focused mainly on effects of dietary protein restriction and blood pressure control on progression of chronic kidney disease. The National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NIDDK, USA) provided individual patient data. However, after a first analysis, we excluded this study because researchers included fewer than 50 participants per group (an inclusion criterion) (lower target (N = 56), eight total deaths; standard target (N = 47), three total deaths).
NCT01230216 was designed to assess whether an intensive blood pressure target could reduce the per cent of atheroma volume measured by intravascular ultrasound in hypertensive patients with coronary artery disease. This study was terminated early owing to slow patient enrolment.
The primary outcome for PODCAST 2013 was Addenbrooke’s Cognitive Examination. Secondary outcomes included vascular events, quality of life, functional outcome, depression, and death. The trial recruited 83 participants during the pilot phase. Low recruitment meant that the trial did not proceed and did not meet the 50 participants per arm inclusion criterion of this review.
PRESERVE 2018 was designed to assess potential differences between two strategies for lowering blood pressure in terms of a composite cognitive score and other secondary outcomes. Only 62 analyzable patients were recruited, and this did not meet the 50 participants per arm inclusion criterion.
REIN‐2 2005 was designed to establish whether further blood pressure‐lowering therapy in addition to angiotensin‐converting enzyme inhibitors (ACE‐Is) could benefit people with chronic kidney disease. Accordingly, the primary objective assessed the effect of intensified versus conventional blood pressure control on progression to end‐stage kidney disease. The Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (Bergamo, Italy) provided individual patient data. It was confirmed that the trial included fewer than 50 participants per arm, so this study did not meet this review inclusion criterion (lower target (N = 34), two deaths; standard target (N = 39), two deaths).
RESTART‐AP 2013 was designed to determine whether restarting antithrombotic agents had an impact on the number of new‐onset cerebral microbleeds, and if intensive blood pressure lowering reduced their numbers. Study authors confirmed that insufficient funding was available, and the study was terminated early.
Studies awaiting classification
Three studies await classification (ABCD‐H 1998; BBB 1994; Cardio‐Sis 2014). These studies did not report data for participants with cardiovascular disease at baseline. We have requested these data from study authors but had not received these data before publication of this review.
Ongoing studies
We identified four ongoing studies (ESH‐CHL‐SHOT 2014; INFINITY 2013; NCT01198496; NCT03015311). We will evaluate these studies when complete for possible inclusion in future updates of this review.
Risk of bias in included studies
The summary of the risk of bias assessment of each trial is shown in Figure 2. Assessment of risk of bias was based on both published and unpublished data.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Allocation
Except for SPRINT 2015, which provided no specific information on allocation method, all other included studies used a computerized system for randomization. We judged methods used for allocation as having low risk of bias for five studies (AASK 2002; ACCORD BP 2010; HOT 1998; Past BP 2016; SPS3 2013). We judged SPRINT 2015 as having unclear risk of bias. The allocation concealment domain was judged as low risk of bias for all included trials.
Blinding
None of the included studies was blinded to participants or clinicians because of the need to titrate antihypertensives to reach a specific blood pressure goal. However, an independent committee blinded to group allocation assessed clinical events in all trials. Hence, we assessed all trials as having low risk of performance and detection bias.
Incomplete outcome data
Available information (both published and unpublished) for five trials did not suggest a significant imbalance between arms for withdrawals or dropouts (AASK 2002; ACCORD BP 2010; Past BP 2016; SPRINT 2015; SPS3 2013); we assessed these trials as having low risk of attrition bias.
In HOT 1998, 14% of total ECGs could not be obtained, leading to some uncertainty on silent myocardial infarctions. We decided to assume a conservative perspective and consider this trial to have unclear risk of bias.
Selective reporting
We assessed protocols and published articles for AASK 2002, ACCORD BP 2010, HOT 1998, Past BP 2016, and SPRINT 2015 and confirmed no sign of reporting bias. We assessed these trials as having low risk of reporting bias.
Serious adverse effects reporting in SPS3 2013 was related to hypotension and blood pressure management only. We contacted study authors for clarification but received no response. Finally, the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) provided individual patient data. After reviewing all data, we assessed this study as having low risk of selective reporting bias.
Other potential sources of bias
All data used in this Cochrane Review came from subgroups of participants not predefined in the original study protocols, and this constitutes a potential source of bias.
Some studies were partially (e.g. AASK 2002) or fully (e.g. HOT 1998) funded by pharmaceutical industry sources, which constitutes another potential source of bias.
We also considered early termination of SPRINT 2015 as a potential source of bias.
Effects of interventions
Lower versus standard blood pressure targets
Six randomized controlled trials (RCTs) met inclusion criteria (AASK 2002; ACCORD BP 2010; HOT 1998; Past BP 2016; SPRINT 2015; SPS3 2013). We obtained data from published and unpublished sources. We assumed that silent myocardial infarction complied with the definition of cardiovascular event when provided.
Primary outcomes
Total mortality
Results show no difference in total mortality between lower and standard blood pressure target groups (risk ratio (RR) 1.06, 95% confidence interval (CI) 0.91 to 1.23; P = 0.47; six studies; Analysis 1.1). When the absolute effect was measured, results show four additional total deaths per 1000 participants identified in the lower target (95% CI 6 fewer to 16 more total deaths per 1000 participants). Researchers reported a total of 366 deaths (of 5301 participants) in the lower target group and 285 deaths (of 4183 participants) in the standard target group (Figure 3).
Forest plot of comparison: 1 Lower versus standard, outcome: 1.1 Total mortality.
Serious adverse events
All included studies provided data for analysis of serious adverse events. We adopted a broad definition of serious adverse event, according to the ICH 1995 definition. We included participants with any cause of death, any cardiovascular event (as predefined in our protocol), or any other serious adverse event as defined by trial authors, while avoiding double‐counting of participants. When all data were pooled, they showed no difference in serious adverse events between lower and standard blood pressure target groups (RR 1.01, 95% CI 0.94 to 1.08; P = 0.86; Analysis 1.2). When measuring the absolute effect, researchers identified three additional serious adverse events per 1000 participants in the lower target group (95% CI 15 fewer to 20 more serious adverse events per 1000 participants). Results show 1197 (of 5301 participants) with at least one serious adverse event in the lower target group and 1053 (of 4183 participants) in the standard target group (Figure 4). We considered SPRINT 2015 to report the full range of serious adverse events (Analysis 1.2.1), and five studies reported subsets of events (AASK 2002; ACCORD BP 2010; HOT 1998; Past BP 2016; SPS3 2013; Analysis 1.2.2).
Forest plot of comparison: 1 Lower versus standard, outcome: 1.2 Serious adverse events.
Cardiovascular events
AASK 2002 analyzed data from 27 participants in relation to individual cardiovascular events for myocardial infarction, stroke, and heart failure hospitalization; as well as data from seven further participants from a direct cardiovascular mortality diagnosis.
Five included studies provided data by means of well‐defined categories. The total number of cardiovascular events was not significantly reduced in the lower blood pressure target group compared with the standard group (RR 0.89, 95% CI 0.80 to 1.00; P = 0.044; six studies; Analysis 1.3). When measuring the absolute effect, researchers in these studies identified 14 fewer cardiovascular events per 1000 participants in the lower blood pressure target group (95% CI 0 to 25 fewer cardiovascular events per 1000 participants). Results show 562 (of 5301 participants) with cardiovascular events in the lower target group and 532 (of 4183 participants) with cardiovascular events in the standard target group (Figure 5).
Forest plot of comparison: 1 Lower versus standard, outcome: 1.3 Cardiovascular events.
Cardiovascular mortality
We need to make some comments related to AASK 2002 before we report analysis results. AASK 2002 researchers used two different documents to register causes of death (CARDIO_REVW Form #38 and CC_DEATH Form #48). We noted no complete overlap between forms. After discussion, we considered there to be valid cardiovascular mortality when the researcher answered 'yes' to question 4 on Form #38: "Was there a cardiovascular death?" This indicated 11 deaths. Two clinicians (a cardiologist and a general practitioner) analyzed data from Form #48 case‐by‐case and identified two additional deaths after completing a careful validation process.
Five trials provided data by means of well‐defined categories. Results show no difference in cardiovascular mortality between lower and standard blood pressure target groups (RR 1.03, 95% CI 0.82 to 1.29; P = 0.83; Analysis 1.4). Researchers reported 172 cardiovascular deaths (among 5301 participants) in the lower target group and 131 (among 4183 participants) in the standard target group (Figure 6).
Forest plot of comparison: 1 Lower versus standard, outcome: 1.4 Cardiovascular mortality.
Secondary outcomes
Withdrawals due to adverse effects
Four trials provided no information about withdrawals due to adverse effects among participants with basal cardiovascular disease (AASK 2002; ACCORD BP 2010; SPRINT 2015; SPS3 2013).
Review authors extracted data from free text notes only for HOT 1998; Past BP 2016 provided data of better quality. Despite limited information, results show a difference in withdrawals due to adverse effects between lower and standard blood pressure target groups (RR 8.16, 95% CI 2.06 to 32.28; P = 0.003; Analysis 1.5). Researchers reported 22 withdrawals due to adverse effects (among 420 participants) in the lower target group and only two (among 270 participants) in the standard target group.
Blood pressure target achieved at one year
Results show that 3073 of 4820 participants (64%) reached the target in the lower target group and 2817 of 3768 (75%) in the standard target group (six trials; Analysis 1.6). Therefore, more people in the standard group achieved particular blood pressure targets.
Systolic blood pressure change from baseline at the end of one year
After the first year of therapy, the average systolic blood pressure achieved was significantly lower in the lower blood pressure target group (mean difference (MD) ‐8.90 mmHg, 95% CI ‐4.56 mmHg to ‐13.24 mmHg, P = 0.000058; six trials; Analysis 1.7). Heterogeneity among trials was high, so we preferred a random‐effects model for this analysis. We considered the different targets and specific basal characteristics for each trial as the most likely causes of this heterogeneity.
Diastolic blood pressure change from baseline at the end of one year
After the first year of therapy, the average diastolic blood pressure achieved was significantly lower in the lower blood pressure target group (MD ‐4.50 mmHg, 95% CI ‐2.65 mmHg to ‐6.35 mmHg; P < 0.00001; six trials; Analysis 1.8). Heterogeneity between trials for this outcome was high, so we chose a random‐effects model for this analysis. We considered the different targets and specific basal characteristics for each trial as the most likely causes of this heterogeneity.
Number of antihypertensive drugs needed at the end of the study
At the end of the study, the number of antihypertensive drugs needed was significantly lower in the standard blood pressure target group (average 1.9 drugs) than in the lower blood pressure target group (average 2.4 drugs) (MD 0.56, 95% CI 0.16 to 0.96; P = 0.0066; five trials; Analysis 1.9). Heterogeneity between trials for this outcome was high, so we chose a random‐effects model for this analysis. We considered the different targets and specific basal characteristics for each trial as the most likely causes of this heterogeneity.
Discusión
El tratamiento farmacológico de la hipertensión está orientado a reducir la morbimortalidad. Se han propuesto objetivos específicos de presión arterial en las guías para los pacientes con hipertensión y enfermedad cardiovascular establecida, aunque aún no es posible precisar los umbrales óptimos porque no se ha establecido el cociente efecto beneficioso/daño del tratamiento más intensivo.
Esta revisión Cochrane exploró la evidencia actual de ensayos controlados aleatorios (ECA) y los resultados relevantes evaluados vinculados a dos estrategias alternativas: objetivo estándar de presión arterial (≤ 140 a 160/90 a 100 mmHg) y objetivo de presión arterial más bajo (≤ 135/85 mmHg).
Se incluyeron seis ECA con un total de 9484 participantes y un seguimiento medio de 3,7 años (intervalo 1,0 a 4,7 años). Cuatro estudios compararon los objetivos de presión arterial sistólica; uno, los de presión arterial diastólica; y uno, los objetivos de presión arterial media. Estuvieron disponibles los datos de pacientes individuales de los seis ensayos (AASK 2002; ACCORD BP 2010; HOT 1998; Past BP 2016; SPRINT 2015; SPS3 2013).
Dos revisiones Cochrane anteriores adoptaron diferentes estrategias para el análisis. Arguedas 2009 agrupó los datos de los ensayos para el análisis principal, pero Arguedas 2013 consideró cada objetivo (sistólico o diastólico) por separado. Ambos enfoques son apropiados y relevantes, y el Protocolo Cochrane no especificó una estrategia particular (Gorricho 2013). Para esta revisión Cochrane, se decidió utilizar los datos combinados como el análisis principal, pero también se analizó si los resultados fueron consistentes cuando los objetivos de presión arterial se consideraron por separado. Para evitar problemas de clasificación errónea, se agregó una tercera categoría (presión arterial media) a la presión arterial sistólica/diastólica.
Resumen de los resultados principales
La evidencia de los seis ensayos incluidos indica que se lograron objetivos de presión arterial con mayor frecuencia en el brazo de objetivo de presión arterial estándar (2817/3768; 75%) en comparación con el brazo de objetivo más bajo (3073/4820; 64%).
Los investigadores utilizaron más antihipertensivos en el grupo de objetivo de presión arterial más bajo (promedio 2,4 fármacos) que en el brazo estándar (promedio 1,9 fármacos).
Los resultados muestran diferencias amplias para los cambios de la presión arterial sistólica (8,9 mmHg) y diastólica (4,5 mmHg) con respecto al valor inicial del brazo de objetivo más bajo.
No se encontraron efectos beneficiosos para la mortalidad total (CR 1,06; IC del 95%: 0,91 a 1,23) ni para la mortalidad cardiovascular (CR 1,03; IC del 95%: 0,82 a 1,29). Los análisis posteriores que separaron los ensayos por objetivos de presión arterial sistólica, diastólica o media no cambiaron estos resultados. Tampoco se encontraron diferencias con respecto a los eventos cardiovasculares totales (incluido infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte súbita, hospitalización o muerte por insuficiencia cardíaca congestiva) (CR 0,89; IC del 95%: 0,80 a 1,00), ni para los eventos adversos graves totales (CR 1,01; IC del 95%: 0,94 a 1,08) a favor del objetivo de presión arterial más bajo. Cuando se consideraron los ensayos de objetivo sistólico por separado, no se identificaron cambios significativos en los resultados principales.
La mayoría de los retiros debido a efectos adversos se produjeron en el grupo de objetivo más bajo (CR 8,16; IC del 95%: 2,06 a 32,28). Sin embargo, la evidencia disponible fue escasa, lo que implica un gran desafío para una evaluación general confiable de los efectos beneficiosos y perjudiciales.
Es importante señalar que no se detectó heterogeneidad significativa para los resultados primarios. Por lo tanto, en la actualidad no parece que haya evidencia sólida suficiente para justificar objetivos de presión arterial más estrictos (≤ 135/85 mmHg) que el intervalo estándar (≤ 140 a 160/90 a 100 mmHg) para los pacientes con hipertensión y enfermedad cardiovascular establecida.
Se detectó una heterogeneidad significativa para dos resultados: diferencia de presión arterial del valor inicial al año y número de fármacos antihipertensivos que cada participante necesitó al final del estudio. Los diferentes objetivos y las características iniciales específicas para cada ensayo se consideraron como las causas más probables de esta heterogeneidad. El análisis de subgrupos indicó una heterogeneidad significativa en el subgrupo masculino para la mortalidad cardiovascular. El origen de la heterogeneidad podría estar vinculado a una disminución del número de participantes y eventos, y a las diferencias en el diseño de los ensayos entre HOT 1998 y ACCORD BP 2010/SPRINT 2015.
La diferencia mínima de 5 mmHg en los objetivos de presión arterial sistólica o diastólica predefinida como clínicamente significativa en el protocolo es compatible con las decisiones de la guía anterior (NICE 2016). No obstante, como informaron Arguedas 2009 y Arguedas 2013 se podría alegar que esta diferencia no es lo bastante significativa como para mostrar cambios significativos en resultados relevantes. Para probar esta hipótesis, se realizó un análisis adicional de sensibilidad de los participantes con diabetes y se excluyó el objetivo intermedio de < 85 mmHg en HOT 1998; los resultados fueron muy similares entre el análisis principal en los participantes con enfermedad cardiovascular y el análisis de subgrupos en los participantes con diabetes, y muestran amplias diferencias en los objetivos (Tabla 2).
En el Protocolo Cochrane se detallaron cuatro análisis de subgrupos (pacientes con diabetes, participantes por sexo y pacientes con 75 años o más) diseñados para explorar las posibles diferencias en poblaciones específicas. A pesar de la gran cantidad de información recuperada de los datos individuales de los participantes para esta revisión, los datos disponibles para los pacientes a partir de los 75 años de edad fueron demasiado escasos para permitir una conclusión definitiva. Cuando se dividieron los datos de los participantes según el sexo y sólo se consideró a los participantes con diabetes, se encontró una magnitud del efecto similar a los descritos en el análisis principal. Los pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular establecida podrían ser considerados al principio como parte de una categoría de riesgo superior que los pacientes que no tienen diabetes (Mancia 2011). Sin embargo, los cálculos para los pacientes con diabetes fueron similares a los cálculos para la población general con enfermedad cardiovascular inicial: no se encontraron diferencias en la mortalidad total, la mortalidad cardiovascular ni los eventos cardiovasculares totales asociados con el objetivo más bajo; ni diferencias en ambas estrategias de objetivos para los eventos adversos graves. La evidencia no fue suficiente para mostrar un efecto mayor de un objetivo de presión arterial más bajo en estos subgrupos, aunque la muestra no tuvo el tamaño suficiente para excluir un efecto considerable.
Se programaron dos análisis de sensibilidad para analizar la solidez de los resultados: riesgo de sesgo de los ensayos incluidos; y ensayos patrocinados por la industria versus ensayos no patrocinados por la industria.
Debido a que el riesgo general de sesgo se calificó como alto, no fue posible realizar el análisis de sensibilidad. No se encontraron diferencias en los resultados principales que favorecieran al objetivo de presión arterial más bajo en los ensayos patrocinados y no patrocinados por la industria (ACCORD BP 2010; Past BP 2016; SPRINT 2015; SPS3 2013).
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
Las enfermedades cardiovasculares son prevalentes, y la hipertensión es un factor de riesgo agregado que se trata con frecuencia en esta población. Se necesitan guías basadas en evidencia centrada en este tema. Desafortunadamente, los datos derivados de los ensayos controlados aleatorios diseñados para aclarar esta duda aún son insuficientes.
Los seis estudios aportaron datos de pacientes individuales para los subgrupos de participantes (AASK 2002, 155 participantes; ACCORD BP 2010, 1531 participantes; HOT 1998, 3232 participantes, Past BP 2016, 295 participantes; SPRINT 2015, 1562 participantes; SPS3 2013, 2709 participantes).
Aunque esta revisión analizó un conjunto de pruebas significativo y se consideran los resultados consistentes, no es posible afirmar que sean concluyentes. Se han diseñado dos ensayos en curso para responder explícitamente preguntas relevantes para los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida (ESH‐CHL‐SHOT 2014; NCT01198496); se prevé que estos estudios aportarán evidencia adicional.
Más de 6000 participantes aportaron datos sobre los objetivos de presión sistólica, y más de 3000 sobre los objetivos de presión diastólica. Ningún subanálisis cambió de manera significativa los resultados generales de los resultados primarios cuando se consideraron todos los objetivos en conjunto. Desde esta perspectiva, los resultados de esta revisión se pueden generalizarse a los médicos que prescriben fármacos antihipertensivos, independientemente del objetivo específico (sistólico, diastólico o ambos) elegido.
Como identificó Arguedas 2009, y probablemente guiado por el enfoque de intención de tratar, esta revisión no encontró diferencias reales tan amplias como las esperadas entre los brazos en las presiones arteriales sistólicas y diastólicas logradas, de acuerdo con los objetivos predefinidos para cada estudio. Los seis ensayos incluidos lograron el objetivo estándar, pero sólo ACCORD BP 2010, Past BP 2016 y SPS3 2013 lograron la presión arterial exigida en el grupo de objetivo más bajo (en HOT 1998, no se logró el objetivo de ≤ 80 mmHg). Este hecho subraya la dificultad de poner en práctica la intervención, como sucede a menudo en la vida real. En consecuencia, este aspecto se podría considerar una limitación y una fortaleza.
Calidad de la evidencia
La calidad de la evidencia para la mortalidad total y la mortalidad cardiovascular se disminuyó debido a la imprecisión y la falta de datos. En la opinión de los revisores, es poco probable que otras limitaciones potenciales (p.ej. no se predefinieron subgrupos de enfermedades cardiovasculares en varios estudios) reduzcan la confianza en el cálculo, debido a los tamaños de la muestra grandes, el diseño de SPS3 2013 (29% del total de los participantes), el análisis de sensibilidad realizado acerca del riesgo potencial de sesgo y la fortaleza del análisis de los datos de pacientes individuales.
También se disminuyó la calidad de la evidencia para otros resultados: los eventos cardiovasculares totales y los eventos adversos graves se evaluaron como evidencia de baja calidad, y los retiros debido a los efectos adversos como evidencia de muy baja calidad. Los datos de los eventos cardiovasculares se vieron afectados por el alto riesgo de sesgo. Además, los datos disponibles sobre los efectos secundarios de los fármacos fueron insuficientes y, en cuanto a los retiros, se destacó especialmente la imprecisión, lo que llevó a disminuir aún más la calidad de la evidencia. (ver Resumen de los hallazgos tabla 1.)
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
Debido a los requisitos de los estudios incluidos, ninguno fue cegado a los participantes o los investigadores clínicos. Sin embargo, todos los estudios aplicaron mecanismos para la evaluación de los resultados por comités independientes cegados. En consecuencia, se consideró que el posible sesgo de realización es alto, y el de detección, bajo.
Otra posible fuente de sesgo se encuentra en el hecho de que todos los participantes incluidos también participaron de los estudios de subgrupos. Además, para adaptar las intervenciones de los estudios a las definidas en esta revisión, los participantes de HOT 1998 se agruparon en dos grupos de objetivos diferentes (< 85 mmHg y < 80 mmHg), solamente para el objetivo de presión arterial más bajo.
Además, los resultados primarios de AASK 2002 no coincidieron con los intereses de esta revisión. Se debe recalcar que la mayoría de los subgrupos incluyeron un gran número de participantes, y todos los resultados se analizaron como datos de pacientes individuales.
Las diferencias entre los ensayos en cuanto a los tipos y las definiciones de los resultados también podrían ser una fuente de sesgo (ver Resultados de las tablas de Características de los estudios incluidos). Por ejemplo, no todos los estudios aportaron información adecuada acerca de cómo se trataron los infartos de miocardio silenciosos, lo que revela diferencias entre los estudios que incluyeron la hospitalización por insuficiencia cardíaca como un resultado.
No se observó información homogénea entre los ensayos para los eventos adversos graves (el resultado más integral sobre seguridad). Solo SPRINT 2015 se consideró que informó el número total de eventos adversos graves según la definición estandarizada internacional (ICH 1995). Otros ensayos incluidos presentaron un número escaso poco fiable de eventos adversos graves (HOT 1998);informaron solamente los eventos considerados por los investigadores como probablemente relacionados con las intervenciones (ACCORD BP 2010);consideraron los eventos adversos graves desde una perspectiva muy limitada (Past BP 2016);o no ofrecieron información específica sobre este resultado (AASK 2002). Las muertes, los eventos cardiovasculares graves y los efectos adversos graves informados por los investigadores se incluyeron como eventos adversos graves en los análisis cuando solo se dispuso de información parcial o desagregada, como en SPS3 2013. Debido a estas inquietudes, existe una firme sospecha de sesgo de informe para ciertos resultados como los eventos adversos graves y los retiros debido a los efectos adversos, para los cuales se informaron pocos datos.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Hasta donde se conoce, esta es la primera revisión sistemática con metanálisis que evalúa los objetivos de presión arterial en los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida de ensayos controlados aleatorios que compararon directamente diferentes objetivos.
No se encontró evidencia de un efecto beneficioso adicional de un objetivo de presión arterial más bajo en comparación con un objetivo de presión arterial estándar en cuanto a la mortalidad total, la mortalidad cardiovascular, los eventos cardiovasculares totales ni los eventos adversos graves totales.
Algunas guías de hipertensión importantes no han generado recomendaciones directas sobre los objetivos de presión arterial para los pacientes con enfermedad cardiovascular previa (JNC‐8 2014; NICE 2016). Estas revisiones o guías que incluyen recomendaciones explícitas las obtuvieron de los datos de observación o análisis post hoc de la presión arterial lograda en los ensayos diseñados para diversas finalidades (Bangalore 2013). Esta perspectiva podría fácilmente dar lugar a un sesgo de selección, y favorecer un riesgo menor de presentar un episodio cardiovascular en los participantes con presión arterial lograda más baja. Sólo un estudio comparó directamente los resultados clínicos en los pacientes que presentaron un accidente cerebrovascular y fueron tratados con diferentes objetivos de presión arterial (SPS3 2013); no se realizaron estudios en pacientes con enfermedad cardiovascular.
Los resultados no parecen apoyar la implementación generalizada de una estrategia de objetivo intensivo (≤ 135/85 mmHg) para la prevención secundaria cardiovascular. El enfoque conservador también es recomendado por ESH‐ESC 2013 y CHEP 2015, que recomiendan un objetivo < 140/90 mmHg en la mayoría de las situaciones, incluidas las enfermedades cardiovasculares previas. Además, una revisión sistemática similar sobre nefropatía crónica no demostró que un objetivo de presión arterial de < 125/75 a 130/80 mmHg sea más beneficioso que un objetivo < 140/90 mmHg (Upadhyay 2011).
Sin embargo, según los datos de SPRINT 2015, CHEP 2018 recomienda considerar objetivos más bajos en algunos pacientes con riesgo cardiovascular alto. De igual manera, ACC‐AHA 2017 indica objetivos más bajos para los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, según los datos de SPRINT de 2015 y las conclusiones de varios metanálisis. Sin embargo, no se realizaron análisis específicos en esta población. Otras guías, como Joint ESC 2016, Rosendorff 2015, y Kernan 2014, sólo coinciden parcialmente con la presente revisión. Joint ESC 2016 recomienda un objetivo de presión sistólica de 130 a 139 mmHg, pero apoya un esfuerzo más intensivo (80 a 85 mmHg) como objetivo de presión diastólica. No se presentó evidencia específica que apoyara esta afirmación. Están disponibles dos guías estadounidenses centradas en los pacientes coronarios y con accidente cerebrovascular. Rosendorff 2015 indica < 140/90 mmHg como un objetivo razonable para la prevención secundaria de los eventos cardiovasculares en los pacientes coronarios, pero considera útil un objetivo más bajo (< 130/80 mmHg) para algunos pacientes; los investigadores admiten que estas afirmaciones no están apoyadas por la evidencia y no ofrecen detalles adicionales de los perfiles de los posibles efectos beneficiosos. Kernan 2014 recomienda un objetivo < 140/90 mmHg como regla general para los pacientes con accidente cerebrovascular, pero indica que 130/80 mmHg podría ser razonable para los pacientes con un accidente cerebrovascular lacunar reciente, principalmente sobre la base de los resultados de SPS3 2013.. Sin embargo, el estudio SPS3 2013 no logró una diferencia estadísticamente significativa entre los objetivos más bajos y estándar para los resultados primarios o secundarios medidos. En SPS3 2013, la diferencia detectada en las hemorragias intracerebrales (un subtipo de hemorragia intracraneal no predefinida incluso como resultado secundario) podría haberse debido al azar. Sorprende que a pesar de la falta de evidencia de un efecto beneficioso apreciable confirmado con el objetivo más bajo, los autores de SPS3 2013 concluyeron que, sobre la base de los resultados, fue probable que el uso de un objetivo de presión arterial sistólica < 130 mmHg sea beneficioso en los pacientes con accidente cerebrovascular lacunar reciente.
Ettehad 2016, una revisión sistemática, identificó ensayos a gran escala de disminución de la presión arterial para cuantificar los efectos de reducir la presión arterial sistólica en 10 mmHg en cuanto a los resultados de mortalidad y cardiovasculares. Este análisis se realizó para la comparación principal y para varios subgrupos; uno de ellos incluyó pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. Los resultados mostraron un efecto beneficioso para este subgrupo en cuanto a la mortalidad y los eventos cardiovasculares cuando la presión arterial se redujo, pero resultados no consistentes para los resultados de seguridad. Los revisores concluyeron que la disminución de los niveles normotensivos actuales está apoyada por la revisión, siempre que haya un riesgo absoluto relevante. En este sentido, se deben tener en cuenta limitaciones importantes. En primer lugar, la heterogeneidad fue muy alta en Ettehad 2016, e incluyó grandes diferencias entre las poblaciones, las comorbilidades iniciales y las comparaciones entre los grupos de tratamiento. En realidad, algunos estudios incluidos compararon los efectos de diferentes objetivos de presión arterial, los efectos de diferentes fármacos o incluso los efectos de los fármacos versus placebo. Segundo, la revisión no consideró los datos de pacientes individuales, lo que lleva a una precisión particularmente baja cuando las conclusiones se asocian a participantes con o sin enfermedades cardiovasculares basales. Finalmente, entre los estudios incluidos que comparan diferentes objetivos de presión arterial, los investigadores combinaron estrategias que fueron demasiado diferentes (objetivos de presión arterial sistólica de < 120 mmHg a < 150 mmHg). Sin duda esta revisión recopiló una gran cantidad de información, aunque al mismo tiempo se debe exigir un enfoque cuidadoso para evitar conclusiones erróneas.
Otra revisión sistemática ha prestado atención a los ensayos clínicos que comparan sólo los objetivos de presión arterial (Xie 2016). Aunque este diseño parece ser más apropiado que el utilizado en el caso anterior, los revisores establecieron criterios de inclusión muy laxos. No están bien definidos los límites con respecto a lo que se considera un objetivo intensivo o estándar. Debido a este hecho, dos estudios pueden compartir el mismo objetivo, a la vez que asignan simultáneamente el tratamiento a diferentes grupos (estándar e intensivo) (Brunström 2016). Los participantes con un intervalo amplio de objetivos de presión arterial fueron mixtos, lo que dio lugar a pocos resultados informativos, incluso cuando se recopilaron los datos de un gran número de pacientes. Los revisores señalan que, con un riesgo cardiovascular alto, los efectos beneficiosos del tratamiento intensivo superan claramente los daños potenciales, incluso en los pacientes con objetivos < 140 mmHg, lo que exige cambios en las guías actuales.
Por el contrario, esta revisión sistemática no apoya ese criterio. No se identificaron ventajas después de tener en cuenta criterios de inclusión más adecuados, todos los datos de pacientes individuales y los resultados informativos como "eventos adversos graves" Además, aunque los resultados de mortalidad de SPRINT 2015 muestran una tendencia que favorece la estrategia de objetivo más bajo, no se detectaron efectos beneficiosos generales para estos resultados y se observó que los eventos adversos se informaron de manera deficiente en los ensayos clínicos relacionados. En la opinión de los revisores, mientras que la comunidad científica lidia con esta falta clave de información, las recomendaciones sobre los objetivos de presión arterial para los pacientes hipertensos con enfermedad cardiovascular deben priorizar la precaución.
Results of the search.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Forest plot of comparison: 1 Lower versus standard, outcome: 1.1 Total mortality.
Forest plot of comparison: 1 Lower versus standard, outcome: 1.2 Serious adverse events.
Forest plot of comparison: 1 Lower versus standard, outcome: 1.3 Cardiovascular events.
Forest plot of comparison: 1 Lower versus standard, outcome: 1.4 Cardiovascular mortality.
Comparison 1 Lower versus standard blood pressure targets for people with hypertension and history of cardiovascular disease, Outcome 1 Total mortality.
Comparison 1 Lower versus standard blood pressure targets for people with hypertension and history of cardiovascular disease, Outcome 2 Serious adverse events.
Comparison 1 Lower versus standard blood pressure targets for people with hypertension and history of cardiovascular disease, Outcome 3 Cardiovascular events.
Comparison 1 Lower versus standard blood pressure targets for people with hypertension and history of cardiovascular disease, Outcome 4 Cardiovascular mortality.
Comparison 1 Lower versus standard blood pressure targets for people with hypertension and history of cardiovascular disease, Outcome 5 Withdrawals due to adverse effects.
Comparison 1 Lower versus standard blood pressure targets for people with hypertension and history of cardiovascular disease, Outcome 6 Blood pressure target achieved at 1 year.
Comparison 1 Lower versus standard blood pressure targets for people with hypertension and history of cardiovascular disease, Outcome 7 Systolic blood pressure change from baseline at end of 1 year.
Comparison 1 Lower versus standard blood pressure targets for people with hypertension and history of cardiovascular disease, Outcome 8 Diastolic blood pressure change from baseline at end of 1 year.
Comparison 1 Lower versus standard blood pressure targets for people with hypertension and history of cardiovascular disease, Outcome 9 Number of antihypertensive drugs needed at the end of study.
| Lower blood pressure targets compared with standard blood pressure targets for mortality and morbidity | ||||||
| Patient or population: cardiovascular disease with high blood pressure | ||||||
| Outcomes | Anticipated absolute effects* (95% CI) | Relative effect | Number of participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Risk with standard blood pressure target | Risk with lower blood pressure target | |||||
| Total mortality | Study population | RR 1.06 | 9484 | ⊕⊕⊕⊝ | ||
| 68 per 1000 | 72 per 1000 | |||||
| Serious adverse events | Study population | RR 1.01 | 9484 | ⊕⊕⊝⊝ | ||
| 252 per 1000 | 255 per 1000 | |||||
| Total cardiovascular events | Study population | RR 0.89 | 9484 | ⊕⊕⊝⊝ | ||
| 127 per 1000 | 113 per 1000 | |||||
| Cardiovascular mortality | Study population | RR 1.03 (0.82 to 1.29) | 9484 (6 RCTs) | ⊕⊕⊕⊝ | ||
| 31 per 1000 | 32 per 1000 (25 to 40) | |||||
| Withdrawals due to adverse effects | Study population | RR 8.16 | 690 | ⊕⊝⊝⊝ | ||
| 7 per 1000 | 60 per 1000 | |||||
| *The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence. | ||||||
| aDowngraded one level owing to serious imprecision (95% CI is wider than the minimal important difference). bDowngraded one level owing to incomplete available data. cDowngraded one level owing to high risk of bias. dDowngraded two levels because only two of the smaller studies reported this outcome. | ||||||
| Mean (SD) unless otherwise stated | ||||||
| Number of participants | 155 | 1531 | 3232 | 295 | 1562 | 2709 |
| Sex (% male) | 68% | 63% | 53% | 64% | 76% | 62% |
| Age in years | 57 (9) | 62 (8) | 62 (‐) | 71 (9) | 70 (9) | 63 (11) |
| Ethnic group (% Caucasian) | 0% | 62% | 92% | 98% | 71% | 53% |
| Diabetes | 0% | 100% | 12% | 10% | 0% | 36% |
| Current smoker | 31% | 13% | 16% | 13% | 14% | 20% |
| Systolic blood pressure | 149 (28) | 138 (16) | 174 (15) | 143 (14) | 138 (16) | 146 (18) |
| Diastolic blood pressure | 93 (16) | 74 (11) | 106 (3) | 80 (10) | 74 (12) | 79 (11) |
| Ischemic heart disease (IHD) | 25% | 86% | 95% | 22% | ‐‐‐ | 11% |
| Stroke | 69% | 20% | 7% | 85% | 0% | 99% |
| Peripheral vascular disease | 23% | ‐‐‐ | ‐‐‐ | 7% | ‐‐‐ | ‐‐‐ |
| Thiazides | ‐‐‐ | 51% | ‐‐‐ | 35% | ‐‐‐ | 35% |
| ACEI/ARB | ‐‐‐ | 84% | ‐‐‐ | 65% | ‐‐‐ | 71% |
| Calcium channel blocker | ‐‐‐ | 26% | ‐‐‐ | 43% | ‐‐‐ | 28% |
| Beta blocker | ‐‐‐ | 57% | ‐‐‐ | 20% | ‐‐‐ | 27% |
| Other antihypertensive drugs | ‐‐‐ | 28% | ‐‐‐ | 11% | ‐‐‐ | 8% |
| Number of antihypertensive drugs | ‐‐‐ | 3.0 (1.4) | 1.0 (‐‐) | 1.1 (0.8) | 2.1 (1.0) | 1.7 (1.1) |
| (‐‐) no information is available. Ischemic heart disease, stroke, and peripheral vascular disease percentages are totally independent of each other because participants can have more than one cardiovascular event at the same time. A similar explanation can be offered with respect to percentages in the different classes of antihypertensive drugs. Abbreviations: ACEI: angiotensin‐converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; IHD: ischemic heart disease; SD: standard deviation. | ||||||
| Outcome | Studies | Participants | Statistical Method | Effect Estimate |
| Total mortality | 2773 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.15 [0.91,1.45] | |
| Cardiovascular mortality | 2773 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.98 [0.69,1.39] | |
| Cardiovascular events | 2773 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.88 [0.74,1.03] | |
| Serious adverse events | 2773 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.01 [0.88,1.15] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Total mortality Show forest plot | 6 | 9484 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.06 [0.91, 1.23] |
| 2 Serious adverse events Show forest plot | 6 | 9484 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.01 [0.94, 1.08] |
| 2.1 Total serious adverse events | 1 | 1562 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.00 [0.91, 1.09] |
| 2.2 Subset of total serious adverse events | 5 | 7922 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.01 [0.92, 1.11] |
| 3 Cardiovascular events Show forest plot | 6 | 9484 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.89 [0.80, 1.00] |
| 4 Cardiovascular mortality Show forest plot | 6 | 9484 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.03 [0.82, 1.29] |
| 5 Withdrawals due to adverse effects Show forest plot | 2 | 690 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 8.16 [2.06, 32.28] |
| 6 Blood pressure target achieved at 1 year Show forest plot | 6 | 8588 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.21 [1.17, 1.24] |
| 7 Systolic blood pressure change from baseline at end of 1 year Show forest plot | 6 | 8546 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐8.90 [‐13.24, ‐4.56] |
| 8 Diastolic blood pressure change from baseline at end of 1 year Show forest plot | 6 | 8546 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐4.50 [‐6.35, ‐2.65] |
| 9 Number of antihypertensive drugs needed at the end of study Show forest plot | 5 | 7910 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | 0.56 [0.16, 0.96] |
