Metilfenidato para niños y adolescentes con trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH)
Abstract
Antecedentes
El trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es uno de los trastornos psiquiátricos diagnosticados y tratados con más frecuencia en la niñez. Por lo general, los niños con TDAH tienen dificultades para prestar atención, son hiperactivos e impulsivos.
El metilfenidato es el fármaco prescrito con mayor frecuencia para tratar a los niños y adolescentes con TDAH pero, a pesar de su uso generalizado, esta es la primera revisión sistemática exhaustiva de los efectos beneficiosos y perjudiciales.
Objetivos
Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales del metilfenidato para niños y adolescentes con TDAH.
Métodos de búsqueda
En febrero de 2015 se realizaron búsquedas en seis bases de datos (CENTRAL, Ovid MEDLINE, EMBASE, CINAHL, PsycINFO, Conference Proceedings Citations Index) y en dos registros de ensayos. Se buscaron más ensayos en las listas bibliográficas de revisiones relevantes y los ensayos incluidos. Se contactó con compañías farmacéuticas que fabrican metilfenidato para solicitar datos publicados y no publicados.
Criterios de selección
Se incluyeron todos los ensayos controlados aleatorizados (ECA) que compararon metilfenidato versus placebo o ninguna intervención en niños y adolescentes de 18 años de edad y más jóvenes con un diagnóstico de TDAH. Al menos el 75% de los participantes necesitaba tener un coeficiente intelectual de al menos 70 (es decir, funcionamiento intelectual normal). Los desenlaces evaluados incluyeron los síntomas de TDAH, los eventos adversos graves, los eventos adversos no graves, el comportamiento general y la calidad de vida.
Obtención y análisis de los datos
Diecisiete autores de la revisión participaron en la extracción de los datos y la evaluación del riesgo de sesgo, y dos autores de la revisión realizaron de forma independiente todas las tareas. Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar previstos por Cochrane. Los datos de los ensayos de grupos paralelos y los datos del primer período de los ensayos cruzados constituyeron la base de nuestros análisis primarios. Se efectuaron análisis separados con los datos posteriores de los ensayos cruzados. Se utilizaron los análisis secuenciales de los ensayos para identificar los errores tipo I (5%) y tipo II (20%), y la evidencia se evaluó y degradó según el enfoque Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) por el alto riesgo de sesgo, la imprecisión, medidas indirectas, la heterogeneidad y el sesgo de publicación.
Resultados principales
Los estudios. Se incluyeron 38 ensayos de grupos paralelos (5111 participantes asignados al azar) y 147 ensayos cruzados (7134 participantes asignados al azar). Los participantes incluyeron personas de ambos sexos, con una relación de niños con respecto a niñas de 5:1 y las edades de los participantes variaron de tres a 18 años en la mayoría de los estudios (en dos estudios las edades variaron de tres a 21 años). La edad media en todos los estudios fue de 9,7 años. En su mayoría, los participantes eran de países de ingresos altos.
La duración del tratamiento con metilfenidato varió de uno a 425 días, con una duración media de 75 días. El metilfenidato se comparó con placebo (175 ensayos) o ninguna intervención (diez ensayos).
Riesgo de sesgo. Los 185 ensayos se evaluaron como de alto riesgo de sesgo.
Desenlaces principales. El metilfenidato puede mejorar los síntomas del TDAH evaluados por el profesor (diferencia de medias estandarizada [DME] ‐0,77; intervalo de confianza [IC] del 95%: ‐0,90 a ‐0,64; 19 ensayos, 1698 participantes; evidencia de calidad muy baja). Esto corresponde a una diferencia de medias (DM) de ‐9,6 puntos (IC del 95%: ‐13,75 a ‐6,38) en la escala de valoración del TDAH, ADHD Rating Scale (TDAH‐SR; de 0 a 72 puntos; DuPaul 1991a). Un cambio de 6,6 puntos en la TDAH‐SR se considera clínicamente que representa la diferencia mínima relevante. No había evidencia de que el metilfenidato se asociara con un aumento en los eventos adversos graves (p.ej. potencialmente mortales) (razón de riesgos [RR] 0,98; IC del 95%: 0,44 a 2,22; nueve ensayos; 1532 participantes; evidencia de calidad muy baja). El efecto de la intervención ajustado por el análisis secuencial del ensayo fue RR 0,91 (IC: 0,02 a 33,2).
Desenlaces secundarios. Entre los participantes asignados a metilfenidato, 526 de 1000 (rango: 448 a 615) experimentaron eventos adversos no graves, en comparación con 408 de 1000 en el grupo control. Esto equivale a un aumento del 29% en el riesgo general de experimentar cualquier evento adverso no grave (RR 1,29; IC del 95%: 1,10 a 1,51; 21 ensayos, 3132 participantes, evidencia de calidad muy baja). El efecto de la intervención ajustado por el análisis secuencial del ensayo fue RR 1,29 (IC: 1,06 a 1,56). Los eventos adversos no graves más frecuentes fueron los problemas del sueño y la disminución del apetito. Los niños del grupo de metilfenidato presentaban un 60% más de riesgo de tener problemas de sueño (RR 1,60; IC del 95%: 1,15 a 2,23; 13 ensayos, 2416 participantes), y un 266% más de riesgo de disminución del apetito (RR 3,66; IC del 95%: 2,56 a 5,23; 16 ensayos, 2962 participantes) que los niños del grupo de control.
El comportamiento general evaluado por el profesor pareció mejorar con el metilfenidato (DME ‐0,87; IC del 95%: ‐1,04 a ‐0,71; cinco ensayos, 668 participantes, evidencia de calidad muy baja).
Un cambio de siete puntos en el Child Health Questionnaire (CHQ) (rango de 0 a 100 puntos; Landgraf 1998) se ha considerado una diferencia clínicamente relevante mínima. El cambio notificado en un metanálisis de tres ensayos corresponde a una DM de 8,0 puntos (IC del 95%: 5,49 a 10,46) en el CHQ, que indica que el metilfenidato puede mejorar la calidad de vida informada por los padres (DME 0,61; IC del 95%: 0,42 a 0,80; tres ensayos, 514 participantes; evidencia de calidad muy baja).
Conclusiones de los autores
Los resultados de los metanálisis sugieren que el metilfenidato puede mejorar los síntomas del TDAH informados por el profesor, el comportamiento general informado por el profesor y la calidad de vida informada por los padres entre los niños y adolescentes con diagnóstico de TDAH. Sin embargo, la baja calidad de la evidencia que lo sustenta significa que no es posible tener seguridad acerca de la magnitud de los efectos. En los períodos de seguimiento cortos característicos de los ensayos incluidos, hay alguna evidencia de que el metilfenidato se asocia con un aumento del riesgo de sufrir eventos adversos no graves como los problemas del sueño y la disminución del apetito, pero no había evidencia de que aumentara el riesgo de experimentar eventos adversos graves.
Se necesitan ensayos mejor diseñados para evaluar los efectos beneficiosos del metilfenidato. Debido a la frecuencia de eventos adversos no graves asociados con el metilfenidato, las dificultades particulares para cegar a los participantes y evaluadores de los desenlaces apuntan a la ventaja de realizar ensayos controlados grandes con comprimidos "nocebo". Estos ensayos utilizan una sustancia similar al placebo que provoca eventos adversos en el brazo control que son equivalentes a los asociados con el metilfenidato. Sin embargo, por razones éticas, dichos ensayos primero se deben realizar con adultos que pueden dar el consentimiento informado.
Los ensayos futuros deben publicar datos individuales no personalizados de los participantes e informar todos los desenlaces, incluidos los eventos adversos. Así, los investigadores que realizan revisiones sistemáticas podrán evaluar las diferencias entre los efectos de la intervención según la edad, el sexo, las comorbilidades, el tipo de TDAH y la dosis. Finalmente, los resultados destacan la necesidad urgente de llevar a cabo ECA grandes de tratamientos no farmacológicos.
PICO
Plain language summary
Efectos beneficiosos y perjudiciales del metilfenidato para niños y adolescentes con trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH)
Pregunta de la revisión
Se revisó la evidencia de los efectos del metilfenidato sobre el comportamiento de niños y adolescentes con TDAH.
Antecedentes
El TDAH es uno los trastornos psiquiátricos de la niñez diagnosticados y tratados con más frecuencia. A los niños con diagnóstico de TDAH les cuesta concentrarse. Suelen ser hiperactivos (nerviosos, incapaces de estar quietos durante períodos prolongados) e impulsivos (hacer cosas sin detenerse a pensar). El TDAH puede dificultar que los niños respondan bien en la escuela porque encuentran difícil seguir las instrucciones y concentrarse. Sus problemas conductuales pueden interferir con su capacidad de relacionarse bien con la familia y amigos, y es más frecuente que se metan en problemas que otros niños. El metilfenidato es el fármaco prescrito con mayor frecuencia para tratar a los niños y adolescentes con TDAH.
Características de los estudios
Se encontraron 185 ensayos controlados aleatorizados (ECA; estudios en los que los participantes se asignan al azar a uno de dos o más grupos de tratamiento), que incluyeron 185 niños o adolescentes con diagnóstico de TDAH. La mayoría de los ensayos comparó el metilfenidato con placebo (algo diseñado con apariencia y gusto parecidos al del metilfenidato, pero sin el principio activo). En su mayoría, los ensayos fueron pequeños y de calidad baja. En general el tratamiento duró un promedio de 75 días (rango: 1 a 425 días), lo que hizo imposible evaluar los efectos a largo plazo del metilfenidato. Setenta y dos de los 185 ensayos incluidos (40%) fueron financiados por la industria.
La evidencia está actualizada hasta febrero de 2015.
Resultados clave
Los resultados sugieren que el metilfenidato podría mejorar algunos de los síntomas principales del TDAH (reducir la hiperactividad y la impulsividad, y ayudar a los niños a concentrarse). El metilfenidato también podría ayudar a mejorar el comportamiento general y la calidad de vida de los niños con TDAH. Sin embargo, no hay seguridad de que los resultados reflejen con exactitud el tamaño del efecto beneficioso del metilfenidato.
La evidencia en esta revisión de ECA indica que el metilfenidato no aumenta el riesgo de experimentar efectos perjudiciales graves (potencialmente mortales) cuando se administra por períodos de hasta seis meses. Sin embargo, la administración de metilfenidato se asocia con un aumento en el riesgo de sufrir efectos perjudiciales no graves, como problemas para dormir y la disminución del apetito.
Calidad de la evidencia
La calidad de la evidencia fue baja para todos los desenlaces. Las personas de los ensayos podían saber qué tratamiento recibían los niños, el informe de los resultados no estaba completo en muchos ensayos y para algunos desenlaces los resultados variaron entre los ensayos. Estas consideraciones limitan la confianza en los resultados generales de la revisión.
Conclusiones
La calidad de la evidencia disponible en este momento no permite que se pueda tener seguridad con respecto a si tomar metilfenidato mejorará las vidas de los niños y adolescentes con TDAH. El metilfenidato se asocia con varios eventos adversos no graves como problemas para dormir y disminución del apetito. Aunque no se encontró evidencia de que aumente el riesgo de sufrir eventos adversos graves, se necesitan ensayos con seguimiento más largo para evaluar mejor el riesgo de experimentar eventos adversos graves en los pacientes que toman metilfenidato por un período prolongado.
Debido a que el metilfenidato se asocia con eventos adversos, es un reto diseñar ensayos de alta calidad. Puede ser fácil para los médicos, los investigadores y los participantes conocer si un niño está en el grupo experimental (recibe metilfenidato) o en el grupo control (recibe placebo). Este es un riesgo de sesgo grave que puede hacer que exista menos seguridad con los resultados de un ensayo. Una manera de evitar este sesgo es diseñar ensayos que comparen metilfenidato con un placebo que pueda producir eventos adversos similares, pero que no tenga otros principios activos. Estos ensayos se conocen como "ensayos nocebo". Por razones éticas, los ensayos nocebo se deben realizar primero con adultos. Solamente si los resultados indican que el metilfenidato es eficaz en adultos, los investigadores podrían considerar reclutar a niños en ensayos con este diseño.
