閉経後女性を対象とした進行乳癌の治療のためのアロマターゼ阻害薬
Abstract
背景
エストロゲンによる乳癌細胞への影響は内分泌療法によって除去できることから、タモキシフェン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロンなどのホルモン療法が長年、進行乳癌に使用されている。アロマターゼ阻害薬（AI）は末梢組織でエストロゲン合成を阻害し、他の内分泌療法と同じ様に腫瘍退縮効果を示す。アミノグルテチミドは、臨床的に使用された最初のAIであった。今では第3世代のAIであるアナストロゾール、エキセメスタンおよびレトロゾールが使用されている。これらの薬剤の奏効率および副作用に関するランダム化試験からのエビデンスは依然として限られている。
目的
閉経後女性を対象とした進行乳癌の治療においてAIをその他の内分泌療法と比較する。
検索戦略
今回の改訂のために、Cochrane Breast Cancer Group Specialised Register and the Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）および関連性のある学会予稿集を検索した（2008年6月30日まで）。
選択基準
閉経後の女性を対象とした進行（転移性）乳癌の治療においてAIの効果を、その他の内分泌療法、無内分泌療法または異なるAIと比較したランダム化比較試験。英語以外の言語での発表、異なる用量の同AIの比較、ネオアジュバント療法として使用されたAI、または腫瘍反応に関連しないアウトカムは除外した。
データ収集と分析
2名のレビューアが発表済みの試験からデータを独立に抽出し、第3のレビューアがクロスチェックした。イベント・アウトカムに至るまでの期間（全生存期間および無増悪生存期間）の解析についてハザード比（HR）を引き出した。客観的奏効、臨床的利益、毒性については、オッズ比（OR）を引き出した。
主な結果
37件の試験を同定した。このうちの31件が、AIとその他の治療を比較している主要解析に含まれた（女性11,403例）。不適切な割り付けの隠蔽化のために除外された試験はいずれもなかった。統合した推定値から、他の内分泌療法を超える有意な生存上の利益がAI治療に示された（HR 0.90、95％CI 0.84～0.97）。一般的に処方されている3種類のAI（アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール）のサブグループ解析でも、同様の生存上の利益が示された（HR 0.88、95％CI 0.80～0.96）。ひとつのAIを別の異なるAIと比較していたデータは非常に限られていたが、これらはアナストロゾールを上回る利益がレトロゾールにあることを示唆した。AIは、他の内分泌療法とは異なる毒性プロファイルを有する。現在処方されているAIについて、またすべてのAIについては、顔面潮紅および関節痛が同レベルでみられ、また発疹、悪心、下痢および嘔吐のリスクが増加したが、他の内分泌療法と比較して腟出血リスクは71％低下し、血栓塞栓イベントは47％減少した。
著者の結論
進行（転移性）乳癌の女性に対して現在臨床で使用されているものを含むアロマターゼ阻害薬には、他の内分泌療法と比較して、生存上の利益があることが示されている。
PICO
Plain language summary
Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women
Advanced (or metastatic) breast cancer is cancer that has spread beyond the breast and regional lymph node areas. Breast cancer can progress to metastatic disease despite the person undergoing a range of therapies given after initial treatment, such as surgery, chemotherapy or radiation therapy. Metastatic breast cancer is treatable but it is not curable. Most breast cancer is sensitive to the female hormone oestrogen. Sensitive cancer cells need oestrogen to stay alive and removal of oestrogen from the body, or stopping any circulating oestrogen getting to the cancer cells, is very effective treatment for hormone‐sensitive breast cancers. Endocrine (hormonal) therapy removes the influence of oestrogen on breast cancer cells. Hormonal treatments for advanced breast cancer include tamoxifen, the progestins megestrol acetate and medroxyprogesterone acetate, and aromatase inhibitors (AIs). AIs reduce the body's ability to make (synthesise) oestrogen and have tumour‐regressing effects. The AIs in current clinical use include anastrozole, exemestane, and letrozole.
The aim of this systematic review was to compare AIs to other endocrine therapy in the treatment of advanced (metastatic) breast cancer. A systematic search was conducted which identified 37 controlled trials in which over 14,000 women were randomised to treatment groups. Treatment with an AI improved survival for women with metastatic disease by 10%. The overall benefits on disease‐free survival and response of the tumour were however unclear based on the studies included in this review. Trials using AIs as first‐line and second‐line therapy reported benefits of therapy that varied with the different AIs and measures of effectiveness. We were unable to identify specific subgroups of women who may benefit from AI use.
Toxicity (negative side effects) was not well reported in the trials. Where it was reported, there was variation as to the method used for reporting, the type of toxicities reported, as well as the criteria used to assess toxicity. Nevertheless, toxicity data were available for 26 of the 32 trials where an AI was compared with a non‐AI. AIs had similar levels of arthritic pain (arthralgia) and hot flushes (especially when compared to tamoxifen); increased risks of rash, diarrhoea, nausea and vomiting; but decreased risk of vaginal bleeding and blood clotting (thromboembolic) events compared with other endocrine therapies. Limited quality of life (QOL) data were provided and, as such, no conclusions can be drawn by this review as to the effect on QOL related to an AI versus a non‐AI. This is due to the differences between participants and the side‐effect profiles of the agents used, different methods of drug application (injection versus tablets), and use of four different QOL instruments at several different timepoints, some which provided results of responders versus non‐responders rather than by treatment group. Some QOL measures were based on clinician‐reported rather than patient‐reported symptoms.
