Selección individualizada de dosis de gonadotrofina con marcadores de la reserva ovárica para pacientes sometidas a fecundación in vitro más inyección intracitoplasmática de espermatozoides (FIV/ICSI)
Abstract
Antecedentes
Durante un ciclo de fecundación in vitro más inyección intracitoplasmática de espermatozoides (FIV/ICSI), las pacientes reciben diariamente dosis de la gonadotrofina hormona foliculoestimulante (FSH) para inducir el desarrollo de múltiples folículos en los ovarios. En general, la dosis de FSH se asocia con el número de ovocitos recuperado. A menudo se considera conveniente una respuesta normal a la estimulación, por ejemplo, la recuperación de cinco a 15 ovocitos. La respuesta deficiente y la hiperrespuesta se asocian con mayores probabilidades de cancelación de ciclos. La hiperrespuesta también se asocia con un aumento en el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO). Con frecuencia los médicos individualizan la dosis de FSH según las características de la paciente que predicen la respuesta ovárica, como la edad. Más recientemente, los médicos han empezado a utilizar pruebas de la reserva ovárica (PRO) para predecir la respuesta ovárica sobre la base de la medición de diversos marcadores biológicos como la FSH basal (FSHb), el recuento de folículos antrales (RFA) y la hormona anti‐Mülleriana (AMH). No está claro si la individualización de la dosis de FSH según estos marcadores mejora los resultados clínicos.
Objetivos
Evaluar los efectos de la selección individualizada de dosis de gonadotrofina según marcadores de la reserva ovárica en pacientes sometidas a FIV/ICSI.
Métodos de búsqueda
Se hicieron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Ginecología y Fertilidad (Cochrane Gynaecology and Fertility Group Specialised Register), Cochrane Central Register of Studies Online, MEDLINE, Embase, CINAHL, LILACS, DARE, ISI Web of Knowledge, ClinicalTrials.gov y en el portal de búsquedas de la World Health Organisation International Trials Registry Platform, desde su inicio hasta el 27 de julio de 2017. Se revisaron las listas de referencias de revisiones relevantes y estudios incluidos.
Criterios de selección
Se incluyeron los ensayos que compararon diferentes dosis de FSH en pacientes con un perfil definido según las PRO (es decir, pacientes con una respuesta prevista baja, normal o alta según la AMH, el RFA y la FSHb) y ensayos que compararon una estrategia individualizada de dosis (según al menos una medida de las PRO) versus dosis uniforme o un algoritmo individualizado de dosis diferente.
Obtención y análisis de los datos
Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar recomendados por la Colaboración Cochrane. Los resultados primarios fueron nacidos vivos/embarazo en curso y SHEO grave. Los resultados secundarios incluyeron embarazo clínico, SHEO moderado o grave, embarazo múltiple, producción de ovocitos, cancelaciones de ciclos, y dosis total y duración de la administración de FSH.
Resultados principales
Se incluyeron 20 ensayos (N = 6088); sin embargo, estos ensayos con comparaciones múltiples se consideraron como ensayos separados en esta revisión. El metanálisis se vio limitado debido a la heterogeneidad clínica. La calidad de la evidencia varió de muy baja a moderada. Las limitaciones principales fueron la imprecisión y el riesgo de sesgo asociado con la falta de cegamiento.
Comparaciones directas de dosis en las pacientes según la respuesta prevista
Toda la evidencia fue de calidad baja o muy baja.
Debido a las diferencias en las comparaciones de dosis, se recomienda precaución al interpretar los resultados de cinco ensayos pequeños que evaluaron pacientes con una respuesta prevista baja. Las estimaciones del efecto fueron muy poco precisas, y un aumento en la dosis de FSH puede tener o no una repercusión sobre las tasas de nacidos vivos/embarazo en curso, SHEO y embarazo clínico.
De igual manera, en las pacientes con una respuesta prevista normal (nueve estudios, tres comparaciones), dosis mayores pueden repercutir o no en la probabilidad de nacidos vivos/embarazo en curso (p.ej., 200 versus 100 unidades internacionales): OR 0,88, IC del 95% 0,57 a 1,36; N = 522; dos estudios; I2 = 0%) o embarazo clínico. Los resultados fueron poco precisos, y todavía es posible un efecto beneficioso o perjudicial. Hubo muy pocos eventos en el resultado SHEO para poder establecer conclusiones.
En las pacientes con una respuesta prevista alta, dosis inferiores pueden tener o no una repercusión sobre las tasas de nacidos vivos/embarazo en curso (OR 0,98; IC del 95%: 0,66 a 1,46; N = 521; un estudio), el SHEO y el embarazo clínico. Sin embargo, es probable que las dosis inferiores reduzcan la probabilidad de SHEO moderado o grave (OR de Peto 2,31; IC del 95%: 0,80 a 6,67; N = 521; un estudio).
Estudios de algoritmo de las PRO
Cuatro ensayos compararon un algoritmo según la PRO con un grupo control sin PRO. Las tasas de nacidos vivos/embarazo en curso y de embarazo clínico no parecieron diferir en más de unos pocos puntos porcentuales (respectivamente: OR 1,04, IC del 95%: 0,88 a 1,23; N = 2823, cuatro estudios; I2 = 34%; OR 0,96, IC del 95%: 0,82 a 1,13, cuatro estudios, I2=0%, evidencia de calidad moderada). Sin embargo, es probable que los algoritmos de las PRO reduzcan la probabilidad de SHEO moderado o grave (OR de Peto 0,58; IC del 95%: 0,34 a 1,00; N = 2823; cuatro estudios; I2 = 0%, evidencia de baja calidad). No hubo evidencia suficiente para determinar si hubo diferencias entre los grupos en las tasas de SHEO grave (OR 0,54; IC del 95%: 0,14 a 1,99; N = 1494; tres estudios; I2 = 0%, evidencia de baja calidad). Los resultados indican que si las probabilidades de nacidos vivos con una dosis estándar son del 26%, la probabilidad con una dosis según la PRO sería del 24% al 30%. Si las probabilidades de SHEO moderado o grave con una dosis estándar son del 2,5%, la probabilidad con una dosis según la PRO sería del 0,8% al 2,5%. Estos resultados se deben examinar con precaución debido a la heterogeneidad en los diseños de los estudios.
Conclusiones de los autores
No se encontró que el ajuste de la dosis de FSH en cualquier población particular según la PRO (PRO baja, normal, alta), influyera en las tasas de nacidos vivos/embarazo en curso, pero no es posible descartar diferencias debido a las limitaciones de los tamaños de la muestra. En las pacientes con una respuesta prevista alta, dosis inferiores de FSH parecieron reducir la incidencia general de SHEO moderado y grave. Evidencia de calidad moderada indica que la individualización según la PRO produce tasas similares de nacidos vivos/embarazo en curso a una política de darles a todas las pacientes 150 UI. Sin embargo, en todos los casos, los intervalos de confianza son consistentes con un aumento o disminución en la tasa de alrededor de cinco puntos porcentuales con la dosis según la PRO (p.ej., del 25% al 20% ó 30%). Aunque pequeña, una diferencia de esta magnitud podría ser importante para muchas mujeres. Además, los algoritmos de las PRO redujeron la incidencia de SHEO en comparación con la dosis estándar de 150 UI, probablemente al facilitar las reducciones en las dosis de las pacientes con una respuesta prevista alta. Sin embargo, el tamaño del efecto no está claro. Los estudios incluidos fueron heterogéneos en cuanto al diseño, lo que limitó la interpretación de las estimaciones agrupadas y muchos de los estudios incluidos tuvieron un riesgo de sesgo alto.
La evidencia actual no proporciona una justificación clara para el ajuste de la dosis estándar de 150 UI en el caso de las pacientes con una respuesta baja o normal, especialmente porque un aumento en la dosis por lo general se asocia con una dosis total de FSH mayor y, por lo tanto, con mayor costo. Sin embargo, una disminución en la dosis en las pacientes con una respuesta prevista alta puede reducir el SHEO.
PICO
Plain language summary
Dosis de estimulación individualizada según marcadores de la reserva ovárica en pacientes sometidas a fecundación in vitro más inyección intracitoplasmática de espermatozoides (FIV/ICSI)
Antecedentes
Al planificar un ciclo de FIV, los médicos a menudo deciden la dosis de los fármacos de estimulación sobre la base de ciertas características de cada mujer, como la edad. Se han desarrollado nuevas pruebas que algunos especialistas consideran que pueden predecir mejor la respuesta de una mujer a la estimulación para la FIV. Estas pruebas se llaman pruebas de la reserva ovárica y son una medida general del número de ovocitos disponibles en los ovarios. No está claro si el ajuste de las dosis de los fármacos de estimulación según las pruebas individuales de la reserva ovárica puede ayudar a aumentar las probabilidades de la paciente de quedar embarazada y tener un recién nacido. Tampoco está claro si las pruebas ayudan a mejorar la seguridad del ciclo de FIV, al disminuir las probabilidades de una enfermedad grave conocida como síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO).
Características de los estudios
En esta revisión se incluyeron dos tipos de estudios. Los estudios de comparación directa de dosis reclutaron pacientes con una respuesta prevista a la estimulación para la FIV considerada deficiente, normal o excesiva según la prueba de la reserva ovárica. Luego los investigadores asignaron al azar a estas pacientes a diferentes dosis de FSH para determinar si las diferentes dosis repercutirían en los resultados de la FIV.
Los estudios de algoritmo de las PRO dividieron a un grupo más grande de pacientes en pacientes cuya dosis de estimulación se basó en la prueba de la reserva ovárica y pacientes que recibieron una dosis estándar de medicación de estimulación o una dosis basada en otra característica de la paciente (diferente de la reserva ovárica).
En total, se incluyeron 20 ensayos controlados aleatorizados que incluyeron a 6088 mujeres.
Resultados clave
1. Estudios de comparación directa de dosis (evidencia de calidad baja o muy baja)
En las pacientes en las que se previó una respuesta deficiente o normal a la estimulación según la prueba de la reserva ovárica, el aumento de la dosis de la medicación de estimulación no pareció influir en las probabilidades de quedar embarazada ni de tener un recién nacido, ni en las probabilidades de SHEO. Sin embargo, los estudios incluidos fueron pequeños y compararon dosis diferentes de la medicación. Lo anterior impidió afirmar con seguridad que no hay diferencias entre las dosis. En las pacientes en las que se previó una respuesta deficiente, si las probabilidades de nacidos vivos con 150 UI son del 11%, entonces la probabilidad con 300/340 UI sería del 3,8% al 16%. En las pacientes en las que se previó una respuesta normal, si la probabilidad de nacidos vivos o embarazo en curso con 150 UI es del 19%, entonces la probabilidad con 200/225 UI sería del 12% al 31%.
En las pacientes en las que se previó una respuesta excesiva a la estimulación, la reducción de la dosis de estimulación puede afectar o no las probabilidades de tener un recién nacido. Si la probabilidad de nacidos vivos con 100 UI es del 26%, entonces la probabilidad con 150 UI sería del 18% al 33%. Sin embargo, puede reducir la tasa de SHEO. Si las probabilidades de SHEO moderado o grave con una dosis inferior son del 1,6%, entonces la probabilidad con una dosis mayor sería del 1,3% al 9,6%.
2. Estudios de algoritmo de las PRO
Evidencia de calidad moderada de estos estudios indica que el uso de una prueba de la reserva ovárica para decidir la dosis de estimulación en general no tuvo mucho efecto sobre las probabilidades de quedar embarazada y tener un recién nacido, pero podría haber habido una diferencia relativamente pequeña de una forma u otra. En general, pareció disminuir las probabilidades de presentar SHEO en comparación con administrarles a todas las pacientes la misma dosis de la medicación de estimulación, pero esta evidencia fue de calidad baja. Los resultados de esta revisión indican que si las probabilidades de nacidos vivos con una dosis estándar fueron del 26%, la probabilidad con una dosis según una prueba de la reserva ovárica sería del 24% al 30%, y que si las probabilidades de SHEO moderado a grave con una dosis estándar fueron del 2,5%, la probabilidad con una dosis según una prueba de la reserva ovárica sería del 0,8% al 2,5%.
Calidad de la evidencia
La calidad de la evidencia se consideró muy baja a moderada debido a las limitaciones en el diseño de los estudios (ya que los investigadores y las participantes a menudo supieron que tratamiento se asignó) y a la imprecisión estadística, ya que los estudios incluyeron a muy pocas pacientes para proporcionar resultados significativos para los criterios más importantes, como tener un recién nacido.
