Interventions for the management of malignant pleural effusions: a network meta‐analysis

Amelia O Clive; Hayley E Jones; Rahul Bhatnagar; Nancy J Preston; Nick Maskell

doi:10.1002/14651858.CD010529.pub2

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Figure 1

Study flow diagram

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Figure 2

Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.

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Figure 3

Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.

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Figure 4

Network plot of the pleurodesis efficacy network. The nodes are weighted according to the number of participants randomised to the intervention. The edges (line thicknesses) are weighted according to the number of studies included in each comparison.

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Figure 5

Estimated (95% Cr‐I) ranks for each of the pleurodesis methods from the main network

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Figure 6

Inconsistency plot for the main network. Treatment codes: 01 = Talc slurry; 02 = Talc poudrage; 03 = Bleomycin; 04 = Tetracycline; 05 = C. parvum; 06 = Interferon; 07 = Iodine; 08 = Indwelling pleural catheter; 09 = Placebo; 10 = Mustine; 11 = Mitoxantrone; 12 = Mepacrine; 13 = Doxycyline; 14 = Triethylenethiophosphoramide; 15 = Adriamycin. Abbreviations: ROR = Ratio of Odds Ratios; 95% CI = 95% Confidence interval. Heterogeneity variance was set at 0.8847 (reflecting the estimation of Tau from the network)

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Figure 7

Estimated rank (95% Cr‐I) for causing fever (a low rank suggests less fever)

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Analysis 1.1

Comparison 1 Bleomycin, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 1.2

Comparison 1 Bleomycin, Outcome 2 Pain.

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Analysis 1.3

Comparison 1 Bleomycin, Outcome 3 Mortality.

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Analysis 1.4

Comparison 1 Bleomycin, Outcome 4 Fever.

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Analysis 2.1

Comparison 2 Talc slurry, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 2.2

Comparison 2 Talc slurry, Outcome 2 Mortality.

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Analysis 2.3

Comparison 2 Talc slurry, Outcome 3 Pain.

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Analysis 2.4

Comparison 2 Talc slurry, Outcome 4 Fever.

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Analysis 3.1

Comparison 3 Talc poudrage, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 3.2

Comparison 3 Talc poudrage, Outcome 2 Mortality.

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Analysis 3.3

Comparison 3 Talc poudrage, Outcome 3 Pain.

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Analysis 3.4

Comparison 3 Talc poudrage, Outcome 4 Fever.

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Analysis 4.1

Comparison 4 Tetracycline, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 4.2

Comparison 4 Tetracycline, Outcome 2 Pain.

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Analysis 4.3

Comparison 4 Tetracycline, Outcome 3 Fever.

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Analysis 4.4

Comparison 4 Tetracycline, Outcome 4 Mortality.

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Analysis 5.1

Comparison 5 C. parvum, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 5.2

Comparison 5 C. parvum, Outcome 2 Pain.

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Analysis 5.3

Comparison 5 C. parvum, Outcome 3 Fever.

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Analysis 5.4

Comparison 5 C. parvum, Outcome 4 Mortality.

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Analysis 6.1

Comparison 6 Indwelling pleural catheter (IPC), Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 6.2

Comparison 6 Indwelling pleural catheter (IPC), Outcome 2 Mortality.

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Analysis 6.3

Comparison 6 Indwelling pleural catheter (IPC), Outcome 3 Pain.

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Analysis 7.1

Comparison 7 Iodine, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 7.2

Comparison 7 Iodine, Outcome 2 Fever.

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Analysis 7.3

Comparison 7 Iodine, Outcome 3 Mortality.

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Analysis 7.4

Comparison 7 Iodine, Outcome 4 Pain.

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Analysis 8.1

Comparison 8 Doxycycline, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 8.2

Comparison 8 Doxycycline, Outcome 2 Pain.

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Analysis 8.3

Comparison 8 Doxycycline, Outcome 3 Fever.

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Analysis 8.4

Comparison 8 Doxycycline, Outcome 4 Mortality.

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Analysis 9.1

Comparison 9 Mode of administration, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 10.1

Comparison 10 Duration of drainage after pleurodesis administration, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 10.2

Comparison 10 Duration of drainage after pleurodesis administration, Outcome 2 Mortality.

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Analysis 11.1

Comparison 11 OK‐432, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 11.2

Comparison 11 OK‐432, Outcome 2 Pain.

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Analysis 11.3

Comparison 11 OK‐432, Outcome 3 Fever.

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Analysis 11.4

Comparison 11 OK‐432, Outcome 4 Mortality.

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Analysis 12.1

Comparison 12 Mepacrine, Outcome 1 Pain.

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Analysis 12.2

Comparison 12 Mepacrine, Outcome 2 Fever.

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Analysis 12.3

Comparison 12 Mepacrine, Outcome 3 Pleurodesis failure.

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Analysis 12.4

Comparison 12 Mepacrine, Outcome 4 Mortality.

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Analysis 13.1

Comparison 13 Interferon (IFN), Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 13.2

Comparison 13 Interferon (IFN), Outcome 2 Pain.

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Analysis 13.3

Comparison 13 Interferon (IFN), Outcome 3 Fever.

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Analysis 13.4

Comparison 13 Interferon (IFN), Outcome 4 Mortality.

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Analysis 14.1

Comparison 14 Triethylenethiophophoramide, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 14.2

Comparison 14 Triethylenethiophophoramide, Outcome 2 Pain.

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Analysis 14.3

Comparison 14 Triethylenethiophophoramide, Outcome 3 Fever.

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Analysis 15.1

Comparison 15 Adriamycin, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 15.2

Comparison 15 Adriamycin, Outcome 2 Fever.

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Analysis 15.3

Comparison 15 Adriamycin, Outcome 3 Pain.

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Analysis 16.1

Comparison 16 Placebo, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 16.2

Comparison 16 Placebo, Outcome 2 Pain.

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Analysis 16.3

Comparison 16 Placebo, Outcome 3 Fever.

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Analysis 17.1

Comparison 17 Mustine, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 17.2

Comparison 17 Mustine, Outcome 2 Fever.

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Analysis 17.3

Comparison 17 Mustine, Outcome 3 Mortality.

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Analysis 17.4

Comparison 17 Mustine, Outcome 4 Pain.

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Analysis 18.1

Comparison 18 Mitoxantrone, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 18.2

Comparison 18 Mitoxantrone, Outcome 2 Pain.

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Analysis 18.3

Comparison 18 Mitoxantrone, Outcome 3 Fever.

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Analysis 18.4

Comparison 18 Mitoxantrone, Outcome 4 Mortality.

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Analysis 19.1

Comparison 19 Drain size, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 19.2

Comparison 19 Drain size, Outcome 2 Pain.

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Analysis 19.3

Comparison 19 Drain size, Outcome 3 Mortality.

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Analysis 20.1

Comparison 20 Thoracoscopic mechanical pleurodesis (TMP), Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 20.2

Comparison 20 Thoracoscopic mechanical pleurodesis (TMP), Outcome 2 Mortality.

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Analysis 21.1

Comparison 21 Other, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 21.2

Comparison 21 Other, Outcome 2 Pain.

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Analysis 21.3

Comparison 21 Other, Outcome 3 Fever.

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Analysis 21.4

Comparison 21 Other, Outcome 4 Mortality.

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Analysis 22.1

Comparison 22 Silver nitrate, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 22.2

Comparison 22 Silver nitrate, Outcome 2 Fever.

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Analysis 23.1

Comparison 23 Cisplatin, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 23.2

Comparison 23 Cisplatin, Outcome 2 Pain.

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Analysis 23.3

Comparison 23 Cisplatin, Outcome 3 Fever.

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Analysis 23.4

Comparison 23 Cisplatin, Outcome 4 Mortality.

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Analysis 24.1

Comparison 24 Duration of drainage prior to administration of sclerosant, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 25.1

Comparison 25 Dose of silver nitrate, Outcome 1 Pleurodesis failure.

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Analysis 25.2

Comparison 25 Dose of silver nitrate, Outcome 2 Mortality.

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Analysis 25.3

Comparison 25 Dose of silver nitrate, Outcome 3 Pain.

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Analysis 25.4

Comparison 25 Dose of silver nitrate, Outcome 4 Fever.

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Table 1. Direct meta‐analysis of pleurodesis efficacy using the random‐effects model showing the odds ratios (95% CI) of the rows compared to the columns

Treatment	Talc slurry	Talc poudrage	Bleomycin	Tetracycline	C. parvum	Placebo	Mustine	Mitoxantrone	Mepacrine
Talc poudrage	0.76 (0.54, 1.09); n = 3; Tau² = 0; I² = 0%	NA	‐	‐	‐	‐	‐	‐	‐
Bleomycin	1.22 (0.55, 2.70); n = 5*; Tau² = 0.1; I² = 12%	9.70 (2.10, 44.78); n = 2; Tau² = 0; I²= 0%	NA	‐	‐	‐	‐	‐	‐
Tetracycline	0.78 (0.19, 3.13); n = 1*	12.10 (1.32, 111.30); n = 1	2.00 (1.07, 3.75); *n = 5; Tau² = 0; I² = 0%**	NA	‐	‐	‐	‐	‐
C. parvum	NA	NA	0.55 (0.01, 57.48); n = 2; Tau² = 11; I² = 94%	0.31 (0.05, 1.94); n = 1	NA	‐	‐	‐	‐
Interferon	NA	NA	3.25 (1.54, 6.89); n = 1	NA	NA	‐	‐	‐	‐
Iodine	0.47 (0.04, 5.71); n = 1	1.76 (0.26, 11.83); n = 1	1.25 (0.28, 5.59); n = 1	NA	NA	‐	‐	‐	‐
Indwelling pleural catheter	3.35 (1.64, 6.83); n = 2 Tau² = 0; I² = 0%	NA	NA	NA	NA	‐	‐	‐	‐
Placebo	13.93 (0.66, 293.99); n = 1	NA	NA	3.33 (0.51, 21.58); n = 1	NA	NA	‐	‐	‐
Mustine	NA	8.00 (1.40, 45.76); n = 1	NA	2.72 (0.74, 9.98) n = 2*; Tau²= 0; I²= 0%	3.00 (0.40, 22.71); n = 1	NA	NA	‐	‐
Mitoxantrone	NA	NA	3.18 (1.17, 8.65); n = 1	NA	NA	0.75 (0.32, 1.79); n = 1	NA	NA	‐
Mepacrine	2.08 (0.62, 6.96); n = 1	NA	0.16 (0.03, 0.89); n = 1	0.63 (0.05, 8.20); n = 1	NA	0.15 (0.03, 0.64); n = 1*	NA	7.61 (0.35, 163.82); n = 1	NA
Doxycycline	NA	42.69 (2.13, 856.61); n = 1	0.67 (0.24, 1.86); n = 2; Tau²= 0; I²= 0%	NA	1.91 (0.43, 8.48); n = 1	NA	NA	NA	NA
Triethylenethiophosphoramide	NA	NA	NA	NA	NA	2.06 (0.43, 9.80); n = 1*	NA	NA	4.95 (1.02, 24.10); n = 1*
Adriamycin	NA	NA	NA	1.11 (0.06, 20.49); n = 1*	NA	NA	0.37 (0.01, 10.18); n = 1*	NA	NA
n = the number of studies included in the pair‐wise comparison. * Indicates that the comparison included a three‐arm study. NA = no direct pair‐wise comparison available. Results that are statistically significant at the conventional level of P < 0.05 are shaded in grey. ‐ indicates the odds ratio is already expressed elsewhere in the table comparing the interventions the other way around.

Table 1. Direct meta‐analysis of pleurodesis efficacy using the random‐effects model showing the odds ratios (95% CI) of the rows compared to the columns

Study	Reason study excluded from network	Intrapleural agent or intervention 1	Pleurodesis failure rate for agent 1	Intrapleural agent or intervention 2	Pleurodesis failure rate for agent 2	OR (95% CI) of agent 1 compared with agent 2***
Du 2013	Lung cancer specific therapy	Cisplatin and bevacizumab	6/36	Cisplatin	17/34	0.20 (0.07, 0.60)
Emad 1996*	No pleurodesis failures in the Combined group	Tetracycline**	3/19	Combined tetracycline and bleomycin	0/19	8.27 (0.40, 172.05)
Emad 1996*	No pleurodesis failures in the Combined group	Bleomycin**	2/19	Combined tetracycline and bleomycin	0/19	5.57 (0.25, 124.19)
Ishida 2006*	Lung cancer specific therapy	OK‐432	8/17	Cisplatin	11/17	0.48 (0.12, 1.92)
		OK‐432	8/17	OK‐432 and cisplatin	1/15	12.44 (1.32, 117.03)
		Cisplatin	11/17	OK‐432 and cisplatin	1/15	25.67 (2.68, 245.84)
Kasahara 2006	Lung cancer specific therapy	High dose OK‐432	5/19	Low dose OK‐432	3/19	1.90 (0.38, 9.44)
Luh 1992	Lung cancer specific therapy	OK‐432	3/26	Mitomycin C	9/27	0.26 (0.06, 1.11)
Maskell 2004	Two Talc slurry preparations	Mixed particle talc	3/14	Graded talc (particles >20µm)	2/14	1.64 (0.23, 11.70))
Masuno 1991	Lung cancer specific therapy	LC9018 and Adriamycin	10/38	Adriamycin	23/38	0.23 (0.09, 0.62)
Paschoalini 2005	No pleurodesis failures in Silver Nitrate group	Talc slurry	1/9	Silver nitrate	0/16	5.85 (0.21, 158.82)
Rintoul 2014	MPM specific surgical technique	Talc pleurodesis (slurry or poudrage)	25/62	VATS pleurectomy	24/60	0.88 (0.43, 1.82)
Terra 2015*	Comparison of different doses of Silver Nitrate	90 mg silver nitrate	0/20	150 mg silver nitrate	0/20	not estimable
		90 mg silver nitrate	0/20	180 mg silver nitrate	2/20	0.18 (0.01, 4.01)
		150 mg silver nitrate	0/20	180 mg silver nitrate	2/20	0.19 (0.01, 4.01)
Yoshida 2007*	Lung cancer specific therapy	OK‐432	8/33	Bleomycin	11/35	0.70 (0.24, 2.03)
		OK‐432	8/33	Cisplatin and etoposide	10/34	0.77 (0.26, 2.27)
		Bleomycin	11/35	Cisplatin and etoposide	10/34	1.10 (0.39, 3.07)
Zhao 2009	Lung cancer specific therapy	rAd‐p53 and cisplatin	3/17	Cisplatin	9/18	0.21 (0.05, 1.01)
Three‐arm study. The results for the pair‐wise comparison between tetracycline and bleomycin are included in the network meta‐analysis. **Results that are statistically significant at the conventional level of P < 0.05 are shaded in grey

Type of method to optimise pleurodesis	Study	Intervention 1	Pleurodesis failure rate for intervention 1	Intervention 2	Pleurodesis failure rate for intervention 2	OR (95% CI) of intervention 1 compared with intervention 2*
Mode of administration	Evans 1993	Tetracycline pleurodesis at the end of thoracoscopy	2/15	Tetracycline pleurodesis through an intercostal cannula	5/14	0.28 (0.04, 1.76)
Chest tube size	Clementsen 1998	Small‐bore chest drain	2/9	Large‐bore chest drain	3/9	0.57 (0.07, 4.64)
Patient rotation	Mager 2002	Rotation after instillation of talc	2/10	No rotation after instillation of talc	1/10	2.25 (0.17, 29.77)
Duration of drainage after administration of the sclerosant	Goodman 2006	Drain removed 24 hours after pleurodesis	2/16	Drain removed 72 hours after pleurodesis	4/19	0.54 (0.08, 3.40)
	Villanueva 1994	Drain removal the day after pleurodesis	2/9	Drain removal when < 150 ml/day output	3/15	1.14 (0.15, 8.59)
	Yildirim 2005	Fractionated dose oxytetracycline (4 divided doses at 6‐hourly intervals)	0/12	Single bedside instillation of oxytetracycline	2/8	0.10 (0.00, 2.50)
Duration of drainage prior to administration of the sclerosant	Ozkul 2014	Early instillation of talc slurry after drain insertion	5/40	Instillation of talc slurry when daily drainage from chest tube < 300 ml/day	6/39	0.79 (0.22, 2.82)
Intrapleural fibrinolytics	Okur 2011	Intrapleural streptokinase	14/19	No intrapleural streptokinase	9/16	2.18 (0.53, 9.02)
Pleural abrasion at thoracoscopy	Crnjac 2004	Talc slurry	11/42	Thoracoscopic mechanical pleurodesis	6/45	2.31 (0.77, 6.93)
* Results that are statistically significant at the conventional level of P < 0.05 are shaded in grey

Outcome or subgroup title	No. of studies	No. of participants	Statistical method	Effect size
1 Pleurodesis failure Show forest plot	21		Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	Subtotals only

1.1 Bleomycin vs iodine	1	39	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.8 [0.18, 3.57]
1.2 Bleomycin vs talc slurry	5	199	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	1.22 [0.55, 2.70]
1.3 Bleomycin vs tetracycline	5	220	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.50 [0.27, 0.93]
1.4 Bleomycin vs talc poudrage	2	57	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	9.70 [2.10, 44.78]
1.5 Bleomycin vs C. parvum	2	78	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	1.81 [0.02, 189.25]
1.6 Bleomycin vs doxycycline	2	122	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	1.50 [0.54, 4.20]
1.7 Bleomycin vs IFN	1	160	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.31 [0.15, 0.65]
1.8 Bleomycin vs mitoxantrone	1	85	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.31 [0.12, 0.86]
1.9 Bleomycin vs mepacrine	1	36	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	6.40 [1.12, 36.44]
1.10 Bleomycin vs combined tetracycline and bleomycin	1	38	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	5.57 [0.25, 124.19]
1.11 Bleomycin vs cisplatin and etoposide	1	69	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	1.1 [0.39, 3.07]
1.12 Bleomycin vs OK‐432	1	68	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	1.43 [0.49, 4.17]
1.13 Bleomycin vs viscum	1	17	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	5.33 [0.62, 45.99]
2 Pain Show forest plot	14		Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	Subtotals only

2.1 Bleomycin vs talc slurry	2	73	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	1.66 [0.41, 6.80]
2.2 Bleomycin vs tetracycline	4	220	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.61 [0.29, 1.27]
2.3 Bleomycin vs talc poudrage	1	32	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.28 [0.01, 7.31]
2.4 Bleomycin vs C. parvum	2	71	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.70 [0.27, 1.85]
2.5 Bleomycin vs IFN	1	160	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	32.34 [1.89, 552.23]
2.6 Bleomycin vs mitoxantrone	1	96	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.48 [0.15, 1.56]
2.7 Bleomycin vs mepacrine	1	40	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.46 [0.11, 1.94]
2.8 Bleomycin vs doxycycline	2	148	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.84 [0.26, 2.70]
2.9 Bleomycin vs OK‐432	1	67	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.40 [0.14, 1.12]
2.10 Bleomycin vs cisplatin and etoposide	1	69	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.83 [0.32, 2.16]
3 Mortality Show forest plot	11		Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	Subtotals only

3.1 Bleomycin vs combined tetracycline and bleomycin	1	40	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	1.0 [0.06, 17.18]
3.2 Bleomycin vs talc slurry	2	116	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.89 [0.29, 2.75]
3.3 Bleomycin vs tetracycline	2	125	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.63 [0.27, 1.44]
3.4 Bleomycin vs talc poudrage	1	32	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.82 [0.20, 3.43]
3.5 Bleomycin vs C. parvum	1	55	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.60 [0.19, 1.94]
3.6 Bleomycin vs IFN	1	160	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.46 [0.25, 0.87]
3.7 Bleomycin vs mitoxantrone	1	96	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	2.15 [0.95, 4.86]
3.8 Bleomycin vs OK‐432	1	68	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	2.66 [0.98, 7.23]
3.9 Bleomycin vs doxycycline	2	122	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	1.44 [0.53, 3.90]
3.10 Bleomycin vs cisplatin and etoposide	1	69	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	2.22 [0.82, 6.01]
4 Fever Show forest plot	16		Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	Subtotals only

4.1 Bleomycin vs talc Slurry	3	99	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.90 [0.31, 2.56]
4.2 Bleomycin vs talc poudrage	1	32	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.87 [0.11, 7.05]
4.3 Bleomycin vs tetracycline	5	250	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	2.05 [0.67, 6.34]
4.4 Tetracycline vs C. parvum	2	80	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.43 [0.17, 1.12]
4.5 Bleomycin vs IFN	1	160	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	151.35 [9.08, 2522.62]
4.6 Bleomycin vs mitoxantrone	1	96	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	1.11 [0.37, 3.36]
4.7 Bleomycin vs mepacrine	1	40	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.52 [0.14, 1.92]
4.8 Bleomycin vs doxycycline	2	148	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	2.69 [0.08, 89.51]
4.9 Bleomycin vs combined tetracycline and bleomycin	1	40	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.47 [0.04, 5.69]
4.10 Bleomycin vs OK432	1	67	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	0.7 [0.23, 2.13]
4.11 Bleomycin vs cisplatin and etoposide	1	69	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	2.22 [0.82, 6.01]

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