Aspirina oral para el tratamiento de la úlcera venosa de la pierna
Resumen
Antecedentes
La úlcera venosa de la pierna (UVP) o la úlcera varicosa son el estadio final de la insuficiencia venosa crónica (IVC) y son el tipo más frecuente de úlcera de la pierna. El desarrollo de UVP en los tobillos y las piernas puede ocurrir espontáneamente o después de un traumatismo leve. Las úlceras suelen ser dolorosas y exudativas, a menudo la cicatrización es prolongada y la recurrencia es frecuente. Este ciclo de cicatrización y recurrencia tiene una repercusión considerable sobre la salud y la calidad de vida de los pacientes, así como sobre los costos sanitarios y socioeconómicos. La UVP es un problema global frecuente y costoso; se ha calculado una prevalencia del 1,65% al 1,74% en el mundo occidental y es más habitual en los adultos con 65 años de edad y más. El tratamiento principal de la UVP es un vendaje de compresión firme. La compresión ayuda al reducir la hipertensión venosa, mejorar el retorno venoso y reducir el edema periférico. Sin embargo, los estudios muestran que solamente tiene efectos moderados sobre la cicatrización, y hasta el 50% de las UVP no cicatrizan después de dos años de compresión. La falta de cumplimiento puede ser la principal causa de estos resultados deficientes, pero la presencia de inflamación en los pacientes con IVC puede ser otro factor, de manera que un tratamiento que suprima la inflamación (que las úlceras cicatricen más rápidamente) y reduzca la frecuencia de recurrencia de la úlcera (de forma que prolongue el tiempo entre episodios recurrentes) sería una intervención inestimable para complementar el tratamiento de compresión. La aspirina oral puede tener una repercusión significativa sobre la práctica clínica para la UVP en todo el mundo. Actualmente faltan pruebas de la efectividad de la aspirina sobre la cicatrización y la recurrencia de la úlcera en ECA de alta calidad.
Objetivos
Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la aspirina oral sobre la cicatrización y la recurrencia de la úlcera venosa de la pierna.
Métodos de búsqueda
En mayo 2015, se hicieron búsquedas en: el registro especializado del Grupo Cochrane de Heridas (Cochrane Wounds Group); Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (The Cochrane Library); Ovid MEDLINE; Ovid MEDLINE (In‐Process & Other Non‐Indexed Citations); Ovid EMBASE y EBSCO CINAHL. Se realizaron búsquedas adicionales en registros de ensayos y listas de referencias de publicaciones relevantes para obtener ensayos publicados o en curso. No hubo restricciones con respecto al idioma o fecha de publicación.
Criterios de selección
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon la aspirina oral con placebo o ninguna intervención farmacológica (en presencia o ausencia de tratamiento de compresión) para el tratamiento de los pacientes con úlcera venosa de la pierna. Los resultados principales fueron el tiempo transcurrido hasta la cicatrización completa de la úlcera, la tasa de cambio en el área de la úlcera, la proporción de úlceras cicatrizadas en el período del ensayo, la hemorragia grave, el dolor, la mortalidad, los eventos adversos y la recurrencia de la úlcera (tiempo hasta la recurrencia y proporción de recurrencias).
Obtención y análisis de los datos
Dos autores de la revisión seleccionaron de forma independiente los estudios para la inclusión, extrajeron los datos, evaluaron el riesgo de sesgo de cada ensayo incluido y evaluaron la calidad general de las pruebas para los resultados principales en la tabla “Resumen de los hallazgos”.
Resultados principales
La búsqueda electrónica localizó 62 estudios. Se incluyeron dos ECA de aspirina oral (300 mg/diarios) administrada además de compresión en comparación con compresión y placebo, o compresión sola. Hasta la fecha, la repercusión de la aspirina sobre la UVP solamente se ha examinado en dos ensayos clínicos aleatorios, ambos con un escaso número de participantes. El primer ECA se realizó en el Reino Unido (n = 20) e informó que la administración diaria de aspirina (300 mg) además de vendajes de compresión aumentó la tasa de cicatrización y el número de participantes con cicatrización en comparación con placebo además de vendaje de compresión durante un período de cuatro meses. El 38% de los participantes que recibieron aspirina informaron cicatrización completa en comparación con el 0% en el grupo placebo. La mejoría (evaluada mediante la reducción del tamaño de la úlcera) ocurrió en el 52% de los participantes que recibieron aspirina en comparación con el 26% en los que recibieron placebo). El estudio identificó los efectos beneficiosos potenciales de la administración de aspirina como complemento a la compresión, pero el tamaño de la muestra fue pequeño y no se investigó el mecanismo por el que la aspirina mejoró la cicatrización ni los efectos sobre la recurrencia.
En 2012 un ECA realizado en España (n = 51) comparó la administración diaria de aspirina (300 mg) además de vendaje de compresión con compresión sola durante un período de cinco meses. Hubo una diferencia pequeña en las tasas de curación completa entre los grupos (21/28 aspirina y 17/23 vendaje de compresión solo), pero el tiempo promedio hasta la cicatrización fue más corto (12 semanas en el grupo tratado versus 22 semanas en el grupo de compresión solo) y el tiempo promedio hasta la recurrencia fue más prolongado en el grupo de aspirina (39 días: [DE 6,0] en comparación con 16,3 días [DE 7,5] en el grupo de compresión solo). Aunque este ensayo proporciona algunos datos limitados acerca del posible uso del tratamiento con aspirina, el tamaño de la muestra (solamente 20 pacientes) fue demasiado pequeño para establecer conclusiones significativas. Además, los pacientes sólo se siguieron durante cuatro meses y no se presentó información sobre el placebo.
Conclusiones de los autores
Pruebas de calidad baja de dos ensayos indican que actualmente no hay pruebas suficientes para establecer conclusiones definitivas acerca de los efectos beneficiosos y perjudiciales de la aspirina oral en la cicatrización y la recurrencia de la úlcera venosa de la pierna. La calidad de las pruebas se disminuyó a baja debido al posible sesgo de selección y a la imprecisión debido al tamaño pequeño de la muestra. El número pequeño de participantes puede tener un beneficio real oculto, o un aumento de los efectos perjudiciales. Debido a la falta de pruebas fiables no es posible establecer conclusiones acerca de los efectos beneficiosos y perjudiciales de la aspirina oral diaria como un complemento a la compresión en la cicatrización o la recurrencia de la UVP. Se necesitan más estudios de alta calidad en esta área.
PICO
Resumen en términos sencillos
Aspirina oral para la úlcera venosa de la pierna
Antecedentes
La úlcera venosa de la pierna (UVP) es el tipo más frecuente de úlcera (herida) de la pierna y es causada por la irrigación sanguínea deficiente en las venas de las piernas (insuficiencia venosa crónica). La insuficiencia venosa crónica provoca hipertensión en las venas (hipertensión venosa), que desencadena muchas alteraciones en la piel de la pierna. La úlcera de la pierna es el estadio final de estas alteraciones. La UVP puede aparecer espontáneamente o después de traumatismo leve, suele ser dolorosa y produce abundante exudación (pérdida de líquido). La UVP es un problema de salud importante porque es muy frecuente, tiende a volverse crónica (de larga duración) y también tiene una tendencia alta a recurrir. Afecta con mayor frecuencia a las personas de edad avanzada, tiene costos elevados de atención y representa una carga individual y social alta para los afectados.
El tratamiento de compresión en forma de un vendaje firme por encima de la pierna que ayude al flujo de sangre en las venas, es un tratamiento bien establecido para la UVP. Sin embargo, los estudios muestran que la compresión solamente tiene efectos moderados sobre la cicatrización; hasta el 50% de las UVP permanecen sin cicatrizar después de dos años de compresión, posiblemente debido a un proceso de inflamación prolongado. Una mejor comprensión de los cambios degenerativos en la piel de la pierna en los pacientes con UVP y del proceso de inflamación crónica involucrado en dichos cambios, ha llevado a los investigadores a estudiar diferentes fármacos que podrían mejorar el tratamiento de esta afección. La aspirina tiene algunas propiedades conocidas que incluyen: alivia el dolor (analgésico), reduce la inflamación y la fiebre e impide que los glóbulos se agrupen, lo que previene la formación de coágulos sanguíneos. El tratamiento con aspirina puede mejorar el tiempo hasta la cicatrización y reducir el número de episodios recurrentes de UVP. Si demuestra ser eficaz, el bajo costo del tratamiento con aspirina como complemento a la compresión lo haría un agente preventivo asequible para los pacientes con UVP en todos los países.
Pregunta de la revisión
Cuáles son los efectos beneficiosos y perjudiciales de la aspirina oral en la cicatrización y recurrencia de la úlcera venosa de la pierna.
Datos encontrados
Se identificaron solamente dos ensayos controlados aleatorios que compararon aspirina oral (300 mg diario) más compresión con compresión y placebo, o compresión sola. Un estudio realizado en el Reino Unido incluyó a 20 participantes (diez en el grupo de aspirina y diez en el grupo control) y siguió a los pacientes durante cuatro meses. Este ensayo informó que el área de la úlcera se había reducido (en 6,5 cm², una reducción del 39,4%) en el grupo de aspirina en comparación con ninguna reducción en el área de la úlcera en el grupo control, y que una proporción mayor de úlceras (38%) del grupo de aspirina había cicatrizado completamente en comparación con ninguna en el grupo control. La recurrencia no se investigó en este estudio. Otro estudio realizado en España incluyó a 51 participantes (23 en el grupo de aspirina y 28 en el grupo control) y siguió a los pacientes hasta que las úlceras cicatrizaron. El estudio informó que el tiempo promedio hasta la cicatrización fue de 12 semanas en el grupo de aspirina y 22 semanas en el grupo control, y que no hubo diferencias reales entre la proporción de pacientes con úlceras cicatrizadas (17 [74%] de 23 pacientes del grupo de aspirina y 21 [75%] de 28 pacientes del grupo control). El tiempo promedio hasta la recurrencia fue más prolongado en el grupo de aspirina (39 días) en comparación con el grupo de compresión sola (16,3 días). No se informaron eventos adversos en los ensayos.
Se consideró que estos dos estudios fueron demasiado pequeños y de calidad baja para establecer conclusiones definitivas acerca de los efectos beneficiosos y perjudiciales de la aspirina oral en la cicatrización y recurrencia de la úlcera venosa de la pierna. El estudio del Reino Unido proporciona solamente datos limitados acerca de los efectos beneficios potenciales del tratamiento diario con aspirina oral con compresión debido a un tamaño de la muestra pequeño de solamente 20 participantes y un seguimiento corto. El estudio español que comparó aspirina y compresión con un grupo control proporciona datos limitados sobre 51 participantes. El hecho de que no se proporcionara información con respecto a placebo en el grupo control significa que la estimación del efecto no está clara. Se necesitan más estudios de alta calidad en esta área.
Este resumen en términos sencillos está actualizado hasta el 27 de mayo de 2015.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Oral aspirin for venous leg ulcers | ||||||
| Patient or population: patients with venous leg ulcers | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Control | Oral aspirin | |||||
| Average time for ulcer healing | 22 weeks | 12 weeks | Not estimable | 51 (1 study) | ⊕⊕⊝⊝ | P values and confidence intervals were not reported |
| Reduction of ulcer area (median) | 0 cm² | 6.5cm² | Not estimable | 20 | ⊕⊕⊝⊝ | P value < 0.002 Follow‐up: 4 months |
| Proportion of healed ulcers in the trial period | No healed ulcers | 38% of healed ulcers | Not estimable | 20 | ⊕⊕⊝⊝ | P value < 0.007 Follow‐up: 4 months |
| Major bleeding | See comment | See comment | Not estimable | 20 | ⊕⊕⊝⊝ | No events were observed in either group, follow‐up: 4 months Another study reported 2 hospitalisations for unknown reasons, intervention group not specified |
| Average time of ulcer recurrence | 16.33 days SD: 7.5 | 39 days SD: 6.0 | Not estimable | 51 | ⊕⊕⊝⊝ | P value = 0.007 Post hoc assessment not pre‐specified in protocol |
| Mortality | See comment | See comment | Not estimable | See comment | See comment | Mortality not reported |
| Other adverse events | See comment | See comment | Not estimable | 71 | See comment | No events were observed in either group. del Río Solá reported 2 hospitalisations for unknown reasons, the group of these patients were not specified and they were removed from the study |
| *The basis for the assumed risk (for example, the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 Allocation concealment and blinding of outcome assessment were not described. Participants and personnel were not blinded. There was a high risk of bias from incomplete outcome data.There were some inconsistencies in the reporting of the data | ||||||
Antecedentes
Descripción de la afección
La úlcera venosa de la pierna (UVP; también conocida como úlcera varicosa o úlcera por estasis) aparece como resultado de la insuficiencia venosa crónica (IVC), que es un trastorno funcional del sistema venoso de la pierna. El sistema venoso de la pierna es una combinación de venas superficiales, profundas y perforantes (las venas perforantes conectan las venas superficiales y profundas). La lesión en cualquiera de estas venas produce una deficiencia del retorno venoso y esta deficiencia provoca un aumento en la presión venosa también conocido como hipertensión venosa Ballard 2000). La hipertensión venosa crónica (HVC) da lugar a una respuesta inflamatoria de los leucocitos (glóbulos blancos involucrados en el proceso de inflamación) que provoca disfunción celular y tisular que a su vez da lugar a las venas varicosas (venas anormal y permanentemente distendidas) y a cambios dérmicos llamados lipodermatosclerosis caracterizados por la presencia de edema, hiperpigmentación, induración y eccema de la piel. La ulceración es el estadio final de estas alteraciones. (Apéndice 1; Thomas 1988; De Araujo 2003; Barron 2007; Rafetto 2009).
Clínicamente, la UVP se caracteriza por erosión de la piel generalmente en el área inferior de la pierna (entre la rodilla y el tobillo; Dorland 2007). Las úlceras varían en tamaño y número. Generalmente tienen una base poco profunda, margen planos y la piel circundante muestra características de la HVC (Gilliland 1991; Valencia 2001; Raju 2009). El 75% de los pacientes con esta afección presenta dolor, lo que deteriora la calidad de vida (Friedman 1990; Philips 1994); en algunos casos la úlcera tiene un olor asociado que puede provocar aislamiento social y depresión (Gilliland 1991;Jones 2008).
La ulceración venosa de la pierna tiene una tendencia a tornarse crónica y recurrente; una estimación indica que el 30% de las úlceras cicatrizadas reaparecen en el primer año, lo que aumenta al 78% después de dos años (Mayer 1994). Alrededor del 80% de las úlceras del extremo inferior de la pierna que se presentan en la práctica general son UVP; el 20% restante se debe a insuficiencia arterial, neuropatía, traumatismo, afecciones inflamatorias o metabólicas, neoplasia maligna e infecciones (Falabella 1998; Sibbald 1998; Valencia 2001; Moloney 2004; Dealey 2005). El diagnóstico de una UVP se basa en una evaluación clínica y la presencia de síntomas que son consistentes con hipertensión venosa (es decir, una úlcera localizada en el área medial de la pierna, presencia de venas varicosas, eccema, pigmentación, induración y edema, en cualquier combinación). En unos pocos casos el diagnóstico se puede complementar con métodos no invasivos como la ultrasonografía.
La UVP es un problema de salud importante debido a que aparece con frecuencia y se asocia con un costo de atención elevado. La enfermedad afecta principalmente a personas entre 60 y 80 años de edad, las mujeres están afectadas con una frecuencia tres veces mayor que los hombres. Es probable que la tasa de aparición de la UVP aumente en la medida que aumente la edad media de la población Dealey 2005). Margolis 2002). Las estimaciones de la tasa de aparición varían por país. Por ejemplo, en Europa, incluidos países como Dinamarca, Checoslovaquia y Suiza, se han informado tasas de aparición del 1% al 5,5% en las mujeres y del 0,9% al 1,9% en los hombres (Bobek 1966; Arnoldi 1968; Kamber 1978); en los EE.UU. las tasas informadas con del 0,2% en las mujeres y del 0,1% en los hombres (Coon 1973); y en Brasil son aproximadamente del 1,5% para las UVP abiertas o cicatrizadas (Maffei 1986). El costo del tratamiento de las UVP se calcula en USD 1000 000 000 por año en los EE.UU., y el costo promedio para un paciente durante la vida se ha calculado que excede los USD 40 000 (Valencia 2001). Otro estudio en pacientes con UVP calculó que la duración promedio del seguimiento fue de 119 días y el costo médico total promedio por paciente fue USD 9685 (Olin 1999).
Descripción de la intervención
Los objetivos del tratamiento en los pacientes con úlcera venosa de la pierna incluyen: reducción del edema, alivio del dolor y la lipodermatoesclerosis, cicatrización de la úlcera y prevención de la recurrencia (De Araujo 2003). Para el tratamiento de la UVP se utilizan diferentes formas de tratamiento y a veces se utilizan en combinación (Blankensteijn 2009). La forma más habitual de tratamiento es el tratamiento de compresión (cubrir la pierna con un vendaje firme o medias para aplicar una fuerza externa que ayude al flujo de sangre en las venas). Aunque es posible que la compresión logre la cicatrización en aproximadamente el 50% de las UVP (Weller 2012), el reposo con elevación de la pierna afectada, la cirugía venosa y la medicación oral con fármacos (como la pentoxifilina, que tiene como objetivo mejorar la irrigación sanguínea y reducir la coagulación(Jull 2007)) también se utilizan para tratar esta afección. Sería útil un tratamiento que pueda suprimir la inflamación. La aspirina oral es un fármaco ampliamente utilizado que puede tener la posibilidad de ejercer una influencia beneficiosa en el tratamiento de la UVP. Sin embargo, hasta la fecha no se ha realizado un resumen integral de las pruebas disponibles.
De qué manera podría funcionar la intervención
En las biopsias y las muestras de plasma en modelos experimentales de la enfermedad venosa se han observado signos clásicos de inflamación. La cascada comienza con el aumento de la permeabilidad vascular (aumento en la pérdida de plasma y células a través de la pared de la vena) y la progresión a la adherencia de los leucocitos (glóbulos blancos involucrados en el proceso de inflamación) y las plaquetas (estructuras muy pequeñas en forma de disco presentes en la sangre, con una función importante en la coagulación) al endotelio (células que recubren la luz de las venas). Con el transcurso del tiempo la enfermedad progresa a la reestructuración vascular de las varicosidades venosas (venas que están anormal y permanentemente distendidas). A diferencia de la cicatrización de la herida aguda, las UVP crónicas permanecen en un estadio inflamatorio prolongado con formación de tejido de granulación (tejido recién formado que repara las áreas dañadas) (Bergan 2007).
En 1899 Dreser introdujo la aspirina o ácido acetilsalicílico como una medicación (Burke 2006). La aspirina tiene propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas (reduce la fiebre)(Winter 1966). Inhibe la agregación plaquetaria y actúa como un inhibidor de la ciclooxigenasa (sustancia involucrada en la síntesis de prostaglandinas), lo que da lugar a la inhibición de la biosíntesis (producción fisiológica de una sustancia en el cuerpo) de las prostaglandinas (sustancias involucradas en el proceso inflamatorio que provocan dilatación venosa e inhibición de la agregación plaquetaria)(Salzman 1971; Vane 1971). Las prostaglandinas se liberan durante la fase inflamatoria y se piensa que aumentan la permeabilidad del vaso sanguíneo, manifestada por el edema venoso y la pérdida capilar. La aspirina estimula la biosíntesis de otros compuestos antiinflamatorios al inhibir la vía de la ciclooxigenasa. El mecanismo preciso por el cual se piensa que la aspirina media los efectos sobre la cicatrización de la UVP no está claro, aunque se han indicado la inhibición de la activación plaquetaria y la reducción de la inflamación y el dolor (Ibbotson 1995; De Araujo 2003). Sin embargo, se sabe que la aspirina tiene efectos adversos, con mayor frecuencia úlcera gástrica y otros efectos gastrointestinales, así como hepatotoxicidad (daño hepático), exacerbación del asma, erupciones cutáneas y toxicidad renal (Cappelleri 1995; Burke 2006).
Por qué es importante realizar esta revisión
La cicatrización de la UVP crónica es un problema clínico complejo y requiere la intervención de equipos multidisciplinarios de cuidado de heridas especializados pero costosos. La recurrencia es a menudo un problema continuo en los pacientes que presentan úlceras venosas. La aspirina es un tratamiento de bajo costo y de amplia disponibilidad utilizado actualmente en varias otras situaciones clínicas. La aspirina oral es posiblemente uno de los agentes preventivos más eficaces para su uso en pacientes con UVP. Tiene la posibilidad de mejorar las tasas curativas, acortar el tiempo hasta la cicatrización y reducir el número de episodios recurrentes después de la cicatrización. Si demuestra ser eficaz, el bajo costo del tratamiento con aspirina como complemento a la compresión lo haría un agente preventivo asequible para los pacientes con UVP en todos los países. A pesar de los posibles efectos beneficiosos, hay datos limitados disponibles acerca de la efectividad de la aspirina en los pacientes con UVP. Además, debido a que se espera que el número de pacientes con UVP aumente significativamente en las próximas décadas, el desarrollo de nuevas formas seguras de cicatrización y la reducción de la recurrencia son prioridades máximas en la investigación en salud.
Objetivos
Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la aspirina oral sobre la cicatrización y la recurrencia de la úlcera venosa de la pierna.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Ensayos controlados aleatorios (ECA) de aspirina oral para tratar a los pacientes con úlcera venosa de la pierna.
Tipos de participantes
Adultos (como se definieron en los ensayos) que reciben tratamiento para la ulceración venosa de la pierna o la prevención de la recurrencia de la úlcera venosa de la pierna.
Tipos de intervenciones
La aspirina oral se comparó con placebo u otro tratamiento en presencia o ausencia de tratamiento de compresión.
Para ser elegibles para inclusión, el tratamiento con aspirina oral debe ser la única diferencia sistemática entre los brazos de tratamiento, por lo tanto, un estudio en el que un grupo recibió compresión y el otro no podría no ser elegible para inclusión a menos que se trate de un diseño factorial.
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
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Tiempo transcurrido hasta la cicatrización completa de la úlcera.
-
Tasa de cambio en el área de la úlcera en el período del ensayo.
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Proporción de úlceras cicatrizadas en el período del ensayo.
-
Proporción de pacientes con úlceras completamente cicatrizadas en el período del ensayo.
-
Hemorragia grave (accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia gástrica, cualquier hemorragia que requiriera transfusión de sangre, cualquier hemorragia que causara hospitalización).
Resultados secundarios
-
Alivio del dolor (medido según una escala de dolor válida).
-
Mortalidad por cualquier causa
-
Cualquier evento adverso (p.ej. insuficiencia renal, neutropenia, nivel de plaquetas bajo, molestias gástricas, diarrea, erupción cutánea, hemorragia leve).
-
Recurrencia de la úlcera (tiempo hasta la recurrencia y proporción de pacientes con recurrencia).
Results
Description of studies
Results of the search
The electronic search identified 62 studies; no studies were found through additional searching strategies (such as contact with experts and checking the references of studies). After the analysis of title and abstracts, we excluded 59 studies as they did not meet the inclusion criteria.Three RCTs were selected for full‐text analysis: Layton 1994; Ibbotson 1995 and del Río Solá 2012. After the full‐text analysis, two RCTs were included in the review (Layton 1994; del Río Solá 2012). Ibbotson 1995 used the same people and data as the Layton RCT but compared them with a control group of healthy people, so we excluded this trial (Figure 2).
Flow diagram of included and excluded studies
Included studies
Details of the included studies are summarised in Characteristics of included studiesTable 1.
Layton 1994 reported a single‐centre parallel RCT (20 participants) that evaluated daily administration of oral aspirin (300 mg) in addition to compression, compared to placebo and compression. Participants were recruited from the Academic Unit of Dermatology, General Infirmary at Leeds, West Yorkshire, UK. del Río Solá 2012 reported a single‐centre parallel RCT (51 participants) that evaluated daily administration of oral aspirin (300 mg) in addition to compression compared to compression only and recruited from the Department of Angiology and Vascular Surgery, University Hospital of Valladolid, Spain, from December 2001 to September 2005.
Layton 1994 was a prospective trial that included 20 people with venous leg ulcers 2 cm or larger, divided into two parallel groups: 10 participants received oral aspirin (300 mg/day) plus compression therapy compared with 10 who received placebo plus compression therapy.
The del Río Solá 2012 study was a prospective trial that included 51 people with venous leg ulcers 2 cm or larger, divided into two parallel groups: 23 participants received oral aspirin (300 mg/day) plus compression therapy compared with 28 who received compression therapy alone.
The source of funding was not reported for either trial.
Both RCTs used the same intervention (oral aspirin 300 mg/day). The Layton 1994 study randomized participants to a placebo as an adjunct to compression therapy in the control group, while the del Río Solá 2012 study randomized those in the control group to compression therapy alone (no placebo). Compression therapy consisted of high compression (Setopress) in the Layton 1994 RCT. The del Río Solá 2012 RCT did not specify what type of compression was used, although the trialists reported the application of a two‐layer system consisting of one layer of padding and one layer of compression bandage.
The Layton 1994 trial followed participants for four months and then stopped the trial. The results were expressed in terms of reduction of the ulcers' size (surface area cm²) and proportions of ulcers completely healed in the trial period.
The del Río Solá 2012 trial followed participants until their ulcers had healed completely. The results were expressed in terms of proportion of healed ulcers in each group and average time for ulcer healing. . After healing, they continued to follow participants to analyse the proportion of ulcer recurrence and time until ulcer recurrence.
Excluded studies
We excluded the Ibbotson 1995 trial. This trial used the same participants reported in Layton 1994 and compared them with a control group of healthy people without venous leg ulcers. The objective was to evaluate some haemostatic parameters in people with venous leg ulcers taking oral aspirin (see Characteristics of excluded studies).
Ongoing studies
We identified three ongoing studies which evaluate the benefits and harms of aspirin in people with VLUs. (Characteristics of ongoing studies).
Low dose aspirin for venous leg ulcers in NZ (Aspirin4VLU) (NCT02158806) is a prospective, randomised, double blinded, 2 groups in parallel study that will evaluate whether aspirin (150 mg) once daily for up to 24 weeks improves time to healing when compared to placebo once daily for up to 24 weeks as an adjunct to compression. NCT02333123 is leading a phase II randomised, double blind, parallel group, placebo‐controlled efficacy trial taking place in the UK. The Aspirin for Venous Ulcer Randomised Trial (AVURT) will evaluate if aspirin 300 mg once daily for up to 27 weeks added to compression improves time to healing when compared to placebo once daily for up to 27 weeks. ACTRN12614000293662 is investigating the clinical effectiveness of aspirin as an adjunct to compression therapy in healing chronic venous leg ulcers: a randomised double‐blinded placebo‐controlled trial in Australia. The ASPiVLU study will compare if a daily dose of 300 mg enteric coated aspirin as an adjunct to compression for 24 weeks improves time to healing when compared to a placebo. Recruitment has commenced for all three trials.
Risk of bias in included studies
See Figure 1 and summary of findings Table for the main comparison.
Allocation
The Layton 1994 trial was described as 'randomized' but did not report the method of randomizations or the concealment of allocation. In del Río Solá 2012, randomization was undertaken by an independent researcher using a computer program, but allocation concealment was not described.
Blinding
The Layton 1994 trial compared oral aspirin with placebo, and the trial was described as 'double‐blinded', but the trialists did not describe their methods. The evaluation of ulcer size was conducted by planimetry of photographs taken in standardized conditions, so we judged this as low risk of bias.
The del Río Solá 2012 trial did not use a placebo but compared intervention (aspirin) with no intervention. In this scenario, blinding of participants and personnel was not possible. The study reported information about ulcer development (size, epithelization) weekly in a specific data sheet, but they did not describe who did what and how this work was done, so we judged this study as high risk of bias.
Incomplete outcome data
The Layton 1994 trial did not have any withdrawals. The del Río Solá 2012 trial reported four withdrawals, two from each group. Two of these four participants were withdrawn because they needed to be in hospital, but the cause and group assignments were not reported.
Selective reporting
As there were several inconsistencies in the del Río Solá 2012 report, we assigned the study a low risk of reporting bias. Time for complete ulcer healing in the control group, which was stated as 22 weeks in the text but as 16.5 weeks in the table (Table I of the study); errors with the numbers of people in each group, which were reported as 23 for the aspirin group and 28 for the control group in the main text, but appeared as 20 and 31 in the table; and the proportion of people completely healed was reported as 0.73% rather than 75% (21 out of 28 people) for the control group and 0.75% rather than 74% (17 out of 23 people) for the treatment group.
As the results of both prespecified primary outcomes were reported in Layton 1994, we judged it to be free of selective reporting.
Other potential sources of bias
The Layton 1994 trial was stopped in the fourth month. In that time, 38% of ulcers had healed in the aspirin group, but no ulcers had healed in the placebo group. However, the time period could be considered too short, as the assumption that all ulcers could heal in this period may lead to misinterpretation (i.e. some ulcers may have healed in the control group given more time).
In the del Río Solá 2012 trial, despite an appropriate method of randomizations (an independent researcher and computer program), the generated groups were different in relation to the length of time that people had ulcers before treatment. 'Young' ulcers predominated in the aspirin group, and may have had a tendency to heal faster than chronic or 'older' ulcers. Also, the trial authors did not determine a specific trial period. To calculate the size of the study, they used an expected difference of 45% between groups, but did not specify whether the difference was in the proportion of people with healed ulcers, the area of the ulcers or the time for healing.
Effects of interventions
See: Summary of findings for the main comparison Oral aspirin for venous leg ulcers
Both included RCTs analysed the ulcer healing time, but reported it using different outcome measures. The interventions that were studied in the two trials that reported relevant outcomes for this review were too heterogenous to allow pooling of outcomes data. We therefore reported the trial results for each trial separately.
Primary outcomes
Time to complete ulcer healing
The del Río Solá 2012 trial followed the people until the healing of their ulcers and reported the average time for healing was 12 weeks in the aspirin group and 22 weeks in the control group, P values and confidence intervals were not reported Table 1.
Rate of changes in the area of the ulcer in the trial period
The Layton 1994 stopped the trial in the fourth month and reported this outcome: by four months, ulcer area had reduced (by 6.5 cm², a 39.4% reduction) in the aspirin group compared with no reduction in ulcer area in the control group (P value < 0.002; summary of findings Table for the main comparison).
Proportion of ulcers healed in the trial period
The Layton 1994 trial reported this outcome: a higher proportion of the ulcers (38%) in the aspirin group had completely healed in the trial period compared with none in the control group (P value < 0.007; summary of findings Table for the main comparison).
Proportion of people with ulcers healed in the trial period
The del Río Solá 2012 trial reported that there was no real difference between the proportion of people with ulcers healed in the aspirin group (74%, 17 out of 23 people) and in the control group (75%, 21 out of 28 people; Table 1), (RR 0.99, 95% CI 0.71 to 1.36; Analysis 1.1).
Major bleeding (haemorrhagic stroke, gastric bleeding, any bleeding requiring blood transfusion, any bleeding causing hospitalisation)
The del Río Solá 2012 trial reported two hospitalisations, in addition to two other withdrawals, but did not specify the cause or the group assignment of the participants who withdrew (Table 1).
The Layton 1994 trial reported that no side effects were experienced (Table 1).
Secondary outcomes
Pain relief
Neither study reported pain relief.
Mortality
The Layton 1994 trial reported that no side effects were experienced.
The del Río Solá 2012 trial reported that two people needed hospitalisation and had to be withdrawn from the trial (in addition to two other withdrawals), but they didn't report the reason for hospitalisation or their group assignment. The authors did not report other adverse events.
Adverse events
The Layton 1994 trial reported that participants had no adverse effects, but did not explain how this was established. The del Río Solá 2012 trial did not report adverse events.
Ulcer recurrence
The del Río Solá 2012 trial reported the average time of ulcer recurrence was 16.33 days (SD: 7.5) in the control group and 39 days (SD: 6.0) in the aspirin group (P = 0.007).
Layton 1994 did not report recurrence.
Discusión
Resumen de los resultados principales
La aspirina se ha utilizado como medicación desde 1899 y sus propiedades farmacodinámicas como antiinflamatorio, analgésico, antipirético e inhibidor de la agregación plaquetaria y de la biosíntesis de las prostaglandinas se han estudiado bien. La UVP se asocia con estasis venosa, inflamación y necrosis; por lo tanto, algunas de las propiedades de la aspirina pueden ser útiles para los pacientes con UVP. Se buscó ampliamente en siete bases de datos diferentes con el uso de una estrategia de búsqueda apropiada para cada una con el objetivo de identificar los estudios que habían analizado el efecto de la aspirina sobre la cicatrización de la UVP. Esta revisión se propuso resumir el efecto de la aspirina oral en el tratamiento de la UVP; las búsquedas no identificaron revisiones previas y solamente se pudieron incluir dos ensayos clínicos, del Río Solá 2012 con 51 participantes y Layton 1994 con 20 participantes. Ambos estudios utilizaron la misma intervención (aspirina oral 300 mg/día) y tuvieron como objetivo evaluar los efectos de la aspirina oral sobre la cicatrización de la UVP; sin embargo, utilizaron diferentes mediciones de resultado. El ensayo Layton 1994 comparó la reducción promedio en el área de la úlcera en el segundo y cuarto mes, mientras que el ensayo del Río Solá 2012 comparó el tiempo promedio hasta la cicatrización completa de la úlcera. Las conclusiones de ambos estudios favorecieron al grupo de aspirina: Layton 1994 mostró una reducción significativa en el área de la úlcera al cuarto mes de tratamiento y del Río Solá 2012 mostró una reducción significativa del tiempo necesario para la cicatrización completa de las úlceras. Sin embargo los dos estudios incluyeron escasos participantes, en total 71, y las diferencias en las mediciones de los resultados impidieron realizar el metanálisis. La calidad de las pruebas se disminuyó a baja debido a la posibilidad de sesgo de selección y a la imprecisión en los resultados, por lo que no hay seguridad alrededor de las estimaciones del efecto.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
Hubo pruebas escasas disponibles para evaluar los efectos beneficiosos de aspirina 300 mg para la cicatrización en los pacientes con úlcera venosa de la pierna. El escaso número, el tamaño pequeño y las mediciones de resultado diferentes de los dos ensayos incluidos significaron que no hubo pruebas suficientes para establecer conclusiones significativas acerca de la administración oral de aspirina en el tratamiento de la UVP.
Los efectos beneficiosos y perjudiciales de la aspirina varían con su nivel en plasma. La concentración sanguínea de aspirina de 50 a 300 mcg/ml es suficiente para la mayoría de los efectos terapéuticos y las dosis mayores de 200 mcg/ml aumentan los riesgos de eventos adversos. Actualmente la aspirina se utiliza para tratar muchas afecciones vasculares como el accidente cerebrovascular isquémico, la angina de pecho, el infarto de miocardio, los procedimientos de revascularización, etc., con dosis que varían de 50 a 325 mg/día. Ambos estudios incluidos en esta revisión utilizaron 300 mg de aspirina diariamente; sin embargo, todavía se debate la dosis ideal para cada afección clínica (Cappelleri 1995; Dalen 2006).
Layton 1994, no informó las características de la población incluida en el estudio; del Río Solá 2012 incluyó 51 pacientes, 29 mujeres y 22 hombres, con una edad promedio de 60 años, que varió desde 36 a 86 años de edad. El estudio excluyó a los pacientes con comorbilidades como diabetes mellitus, artritis reumatoide, enfermedad arterial periférica y enfermedad neurológica. Las características de esta población coinciden con las poblaciones descritas en los estudios epidemiológicos de insuficiencia venosa crónica (Beebe‐Dimmer 2005).
Calidad de la evidencia
A partir de los dos ECA elegibles para inclusión en la revisión solamente estuvieron disponibles pruebas de calidad muy baja y ambos tuvieron riesgo de sesgo incierto o alto en la mayoría de los dominios (ocultación de la asignación, cegamiento de los participantes y el personal, datos de resultado incompletos y otros sesgos). Debido a la falta de pruebas fiables no es posible establecer conclusiones acerca de los efectos beneficiosos y perjudiciales de la aspirina oral diaria como un complemento a la compresión en la cicatrización o la recurrencia de la UVP. La calidad general de las pruebas se calificó como baja, lo que indica que es probable que los estudios de investigación futuros tengan una influencia importante en las estimaciones del efecto.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
Hay seguridad en que la búsqueda bibliográfica amplia utilizada en esta revisión ha obtenido la mayoría de la bibliografía relevante y ha reducido al mínimo la probabilidad de que se haya perdido algún ensayo relevante. Dos autores de la revisión, de forma independiente, seleccionaron los ensayos, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo, con el fin de minimizar el sesgo. Debido a las diferencias en el informe de las medidas de resultado entre los ensayos no fue posible realizar el metanálisis planificado.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Hasta donde se conoce esta es la primera revisión de estudios aleatorios que analiza esta interrogante. El tratamiento de la UVP puede ser frustrante para los médicos y los pacientes con úlceras porque estas clases de úlceras tienen una tendencia a recurrir y convertirse en crónicas. Algunos tratamientos están bien establecidos, como la compresión y el reposo con las piernas elevadas (O'Meara 2012). Sobre la base de los estudios de investigación recientes que muestran la importancia de la inflamación en el desarrollo de las úlceras, se han evaluado nuevos tratamientos que utilizan fármacos antiinflamatorios que incluyen pentoxifilina (Jull 2007), prostaglandinas (Rudofsky 1989), y análogos de la prostaciclina (Werner‐Schlenzka 1994). Estos estudios a menudo describen efectos beneficiosos, pero al igual que los estudios incluidos en esta revisión solamente han incluido números pequeños de participantes.
Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
Flow diagram of included and excluded studies
Comparison 1 Oral aspirin versus control, Outcome 1 Number of people with healed ulcer.
Comparison 1 Oral aspirin versus control, Outcome 2 Time to recurrence (days).
| Oral aspirin for venous leg ulcers | ||||||
| Patient or population: patients with venous leg ulcers | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Control | Oral aspirin | |||||
| Average time for ulcer healing | 22 weeks | 12 weeks | Not estimable | 51 (1 study) | ⊕⊕⊝⊝ | P values and confidence intervals were not reported |
| Reduction of ulcer area (median) | 0 cm² | 6.5cm² | Not estimable | 20 | ⊕⊕⊝⊝ | P value < 0.002 Follow‐up: 4 months |
| Proportion of healed ulcers in the trial period | No healed ulcers | 38% of healed ulcers | Not estimable | 20 | ⊕⊕⊝⊝ | P value < 0.007 Follow‐up: 4 months |
| Major bleeding | See comment | See comment | Not estimable | 20 | ⊕⊕⊝⊝ | No events were observed in either group, follow‐up: 4 months Another study reported 2 hospitalisations for unknown reasons, intervention group not specified |
| Average time of ulcer recurrence | 16.33 days SD: 7.5 | 39 days SD: 6.0 | Not estimable | 51 | ⊕⊕⊝⊝ | P value = 0.007 Post hoc assessment not pre‐specified in protocol |
| Mortality | See comment | See comment | Not estimable | See comment | See comment | Mortality not reported |
| Other adverse events | See comment | See comment | Not estimable | 71 | See comment | No events were observed in either group. del Río Solá reported 2 hospitalisations for unknown reasons, the group of these patients were not specified and they were removed from the study |
| *The basis for the assumed risk (for example, the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 Allocation concealment and blinding of outcome assessment were not described. Participants and personnel were not blinded. There was a high risk of bias from incomplete outcome data.There were some inconsistencies in the reporting of the data | ||||||
| Study identification | Layton | del Río Solá | ||||
| Country | United Kingdom | Spain | ||||
| Period | Not reported | 2001 to 2005 | ||||
| Centres | Academic Unit of Dermatology, General Infirmary at Leeds, West Yorkshire | University Hospital of Valladolid | ||||
| Source of funding | Not specified | Not specified | ||||
| Method | ||||||
| Study design | Prospective randomized, double‐blind | Prospective randomized trial | ||||
| Power calculation | Not described | Yes | ||||
| Method of randomisation | Not described | Generated by computer program | ||||
| Concealment of allocation | Not described | Not described | ||||
| Number of participants randomized | 20 | 51 | ||||
| Number of participants analyzed | 20 | 47 | ||||
| Number of participants excluded after randomizations | 0 | 0 | ||||
| Number of participant withdrawals and reasons | 0 | 4 people; 2 people needed hospitalisation and left the study and 2 people opted for treatment in another service | ||||
| Intention‐to‐treat analysis | Yes | Yes | ||||
| Participants | ||||||
| Inclusion criteria | People with chronic venous leg ulcer | Venous leg ulcer ≥ 2 cm Ankle‐brachial rate < 0.9 No contraindication to taking aspirin | ||||
| Exclusion criteria | Ulcer diameter < 2 cm Already taking aspirin, anticoagulants or non‐steroidal anti‐inflammatory Doppler flowmetry ankle‐brachial rate < 0.9 | People with diabetes mellitus, rheumatoid arthritis, peripheral arterial disease and neurologic disease Previous or concomitant therapy with aspirin | ||||
| Aspirin | Control | P value | Aspirin | Control | P value | |
| Number of participants | 10 | 10 |
| 23 | 28 |
|
| Age (years) | 62.2 years (mean) (48‐81) | 66 years (mean) (46 ‐ 85) |
| 60.50 years (SD:12.07) | 58.59 years (SD:16.55) | reported as non significant |
| Sex | 3 female, 7 male | 5 female, 5 male |
| 10 female, 13 male | 19 female, 9 male | reported as non significant |
| Ulcer duration before the study | 11.4 years (mean) (1‐24) | 10.5 years (mean) (2‐22) |
| 6‐12 months | > 12 months |
|
| 1 Number of ulcers | Not reported | Not reported | Not reported | Not reported | reported as non significant | |
| Initial ulcer surface area (cm²) | 16.5 cm² (mean) (2.5‐39.5) | 14.25 cm² (mean) (1.5‐48.5) | 25.15 cm² | 24.87 cm² | P=0.944 | |
| Signs of ulcer infection | Not reported | Not reported | Yes, 20 patients | Yes, 22 patients | P=0.094 | |
| Any comorbidity | Not reported | Not reported | 9 patients | 10 patients | ||
| Previously treated | \not reported | Not reported | 10 patients | 20 patients | ||
| Interventions | Aspirin 300 mg/day | Placebo | Aspirin 300 mg/day | No drug treatment | ||
| Outcomes | ||||||
| Follow‐up (months) | 4 months | 4 months | 42 months mean (24‐61) | 42 months mean (24‐61) | ||
| 2 Withdrawals | 0 | 0 | 2 people | 2 people | ||
| Duration of the study to complete ulcer healing | Not reported | Not reported | Not reported | 12.4 weeks | 16.5 weeks | P=0.07 Mann‐Whitney |
| Healing period | Not reported | Not reported | Not reported | Reported as short in the aspirin group | Reported as short in the aspirin group | P=0.04 log‐rank test = 3.90 OR = 0.93 95% CI 0.25‐3.5 |
| Average time to complete ulcer healing (weeks) | Not reported | Not reported | Not reported | 12 | 22 | Not reported |
| Number of participants with complete ulcer healing in the trial period | Not reported | Not reported | Not reported | 17 (74%) | 21 (75%) | reported as non significant |
| Proportion of ulcers healed in the trial period | 38% of the ulcers | 0% of the ulcers | < 0.007 (x² test) | Not reported | Not reported | Not reported |
| Change in ulcer areas in the trial period (second month; ulcer area cm²) | 15.5 cm² (median) 1 cm² of reduction (6.07% of reduction) | No reduction | < 0.01 (x² test) | Not reported | Not reported | Not reported |
| Reduction in ulcer size in the trial period (fourth month; ulcer area cm²) | 10.0 cm² (median) 6.5 cm² of reduction (39.4% of reduction) | No reduction | < 0.002 (x² test) | Not reported | Not reported | Not reported |
| Improvement assessed by reduction in ulcer size | 52% of the ulcers | 26% of the ulcers | < 0.007 (x² test) | Not reported | Not reported | Not reported |
| Increase in ulcer size in the trial period | 10% of the ulcers | 26% of the ulcers | < 0.004 (x² test) | Not reported | Not reported | Not reported |
| Ulcers size unchanged in the trial period | 0% of the ulcers | 48% of the ulcers | < 0.001 (x2 test) | Not reported | Not reported | Not reported |
| Proportion of participants with ulcers healed in the trial period | Not reported | Not reported | Not reported | 17 (74%) | 21 (75%) | reported as non significant |
| Proportion of participants with ulcer recurrence | Not reported | Not reported | Not reported | 25% | 33.33% | 0.74 |
| Average time for ulcer recurrence (days) | Not reported | Not reported | Not reported | 39 (SD 6) | 16.33 (SD 7.5) | P=0.007 Kaplan‐Meier |
| adverse effects | 0 | 0 | 0 | 0 | Not reported | |
|
| ||||||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Number of people with healed ulcer Show forest plot | 1 | 51 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.99 [0.71, 1.36] |
| 2 Time to recurrence (days) Show forest plot | 1 | 51 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | 22.67 [18.96, 26.38] |
