Farmacologische behandeling van gastro‐oesofageale reflux bij kinderen
Abstract
Background
Gastro‐oesophageal reflux (GOR) is characterised by the regurgitation of gastric contents into the oesophagus. GOR is a common presentation in infancy, both in primary and secondary care, affecting approximately 50% of infants under three months old. The natural history of GOR in infancy is generally of a self‐limiting condition that improves with age, but older children and children with co‐existing medical conditions can have more protracted symptoms. The distinction between gastro‐oesophageal reflux disease (GORD) and GOR is debated. Current National Institute of Health and Care Excellence (NICE) guidelines define GORD as GOR causing symptoms severe enough to merit treatment. This is an update of a review first published in 2014.
Objectives
To assess the effects of pharmacological treatments for GOR in infants and children.
Search methods
For this update, we searched CENTRAL, MEDLINE, Embase, and Web of Science up to 17 September 2022. We also searched for ongoing trials in clinical trials registries, contacted experts in the field, and searched the reference lists of trials and reviews for any additional trials.
Selection criteria
We included randomised controlled trials (RCTs) that compared any currently‐available pharmacological treatment for GOR in children with placebo or another medication. We excluded studies assessing dietary management of GORD and studies of thickened feeds. We included studies in infants and children up to 16 years old.
Data collection and analysis
We used standard methodology expected by Cochrane.
Main results
We included 36 RCTs involving 2251 children and infants. We were able to extract summary data from 14 RCTs; the remaining trials had insufficient data for extraction. We were unable to pool results in a meta‐analysis due to methodological differences in the included studies (including heterogeneous outcomes, study populations, and study design).
We present the results in two groups by age: infants up to 12 months old, and children aged 12 months to 16 years old.
Infants
Omeprazole versus placebo: there is no clear effect on symptoms from omeprazole. One study (30 infants; very low‐certainty evidence) showed cry/fuss time in infants aged three to 12 months had altered from 246 ± 105 minutes/day at baseline (mean +/‐ standard deviation (SD)) to 191 ± 120 minutes/day in the omeprazole group and from 287 ± 132 minutes/day to 201 ± 100 minutes/day in the placebo group (mean difference (MD) 10 minutes/day lower (95% confidence interval (CI) ‐89.1 to 69.1)). The reflux index changed in the omeprazole group from 9.9 ± 5.8% in 24 hours to 1.0 ± 1.3% and in the placebo group from 7.2 ± 6.0% to 5.3 ± 4.9% in 24 hours (MD 7% lower, 95% CI ‐4.7 to ‐9.3).
Omeprazole versus ranitidine: one study (76 infants; very low‐certainty evidence) showed omeprazole may or may not provide symptomatic benefit equivalent to ranitidine. Symptom scores in the omeprazole group changed from 51.9 ± 5.4 to 2.4 ± 1.2, and in the ranitidine group from 47 ± 5.6 to 2.5 ± 0.6 after two weeks: MD ‐4.97 (95% CI ‐7.33 to ‐2.61).
Esomeprazole versus placebo: esomeprazole appeared to show no additional reduction in the number of GORD symptoms compared to placebo (1 study, 52 neonates; very low‐certainty evidence): both the esomeprazole group (184.7 ± 78.5 to 156.7 ± 75.1) and placebo group (183.1 ± 77.5 to 158.3 ± 75.9) improved: MD ‐3.2 (95% CI ‐4.6 to ‐1.8).
Children
Proton pump inhibitors (PPIs) at different doses may provide little to no symptomatic and endoscopic benefit.
Rabeprazole given at different doses (0.5 mg/kg and 1 mg/kg) may provide similar symptom improvement (127 children in total; very low‐certainty evidence). In the lower‐dose group (0.5 mg/kg), symptom scores improved in both a low‐weight group of children (< 15 kg) (mean ‐10.6 ± SD 11.13) and a high‐weight group of children (> 15 kg) (mean ‐13.6 ± 13.1). In the higher‐dose groups (1 mg/kg), scores improved in the low‐weight (‐9 ± 11.2) and higher‐weight groups (‐8.3 ± 9.2). For the higher‐weight group, symptom score mean difference between the two different dosing regimens was 2.3 (95% CI ‐2 to 6.6), and for the lower‐weight group, symptom score MD was 4.6 (95% CI ‐2.9 to 12).
Pantoprazole: pantoprazole may or may not improve symptom scores at 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, and 1.2 mg/kg pantoprazole in children aged one to five years by week eight, with no difference between 0.3 mg/kg and 1.2 mg/kg dosing (0.3 mg/kg mean −2.4 ± 1.7; 1.2 mg/kg −1.7 ± 1.2: MD 0.7 (95% CI ‐0.4 to 1.8)) (one study, 60 children; very low‐certainty evidence).
There were insufficient summary data to assess other medications.
Authors' conclusions
There is very low‐certainty evidence about symptom improvements and changes in pH indices for infants. There are no summary data for endoscopic changes. Medications may or may not provide a benefit (based on very low‐certainty evidence) for infants whose symptoms remain bothersome, despite nonmedical interventions or parental reassurance. If a medication is required, there is no clear evidence based on summary data for omeprazole, esomeprazole (in neonates), H₂antagonists, and alginates for symptom improvements (very low‐certainty evidence). Further studies with longer follow‐up are needed.
In older children with GORD, in studies with summary data extracted, there is very low‐certainty evidence that PPIs (rabeprazole and pantoprazole) may or may not improve GORD outcomes. No robust data exist for other medications.
Further RCT evidence is required in all areas, including subgroups (preterm babies and children with neurodisabilities).
PICOs
Samenvatting in eenvoudige taal
Geneesmiddelen voor kinderen met reflux
Vraag van dit literatuuroverzicht
Wat is de beste en veiligste behandeling voor baby's en kinderen met gastro‐oesofageale reflux?
Belangrijkste boodschappen:
‐ Het bewijs voor geneesmiddelen voor baby's met gastro‐oesofageale reflux/refluxziekte is erg onzeker;
‐ Voor kinderen met gastro‐oesofageale refluxziekte is het bewijs voor de effecten van protonpompremmers erg onzeker. Er was onvoldoende bewijs om conclusies te trekken over andere geneesmiddelen.
Wat is gastro‐oesofageale reflux?
Gastro‐oesofageale reflux treedt op wanneer de maaginhoud omhoog komt in de oesofagus (slokdarm). De meeste baby's (jonger dan 1 jaar) groeien vanzelf over deze refluxklachten heen, maar zouden geneesmiddelen kunnen helpen? Kinderen (ouder dan 1 jaar) kunnen net als volwassenen reflux hebben. Reflux kan normaal zijn ('fysiologische reflux'), maar bij baby's en kinderen kan het symptomen veroorzaken, zoals pijn of gewichtsverlies, omdat de slokdarm ontstoken raakt (oesofagitis). Hinderlijke symptomen van reflux worden 'gastro‐oesofageale refluxziekte' genoemd.
Hoe wordt gastro‐oesofageale reflux behandeld?
Er zijn geneesmiddelen die de maaginhoud verdikken (alginaten), het maagzuur neutraliseren (ranitidine, omeprazol, lansoprazol) of de maag helpen sneller leeg te raken (domperidon, erytromycine).
Wat wilden we onderzoeken?
We wilden weten wat de beste manier is om reflux bij baby's en kinderen te verminderen. We wilden zien of geneesmiddelen baby's en kinderen helpen om zich beter te voelen (symptoomscores), of geneesmiddelen de slokdarm helpen te genezen (wat wordt gecontroleerd met behulp van endoscopie, waarbij een kleine camera in de slokdarm wordt geplaatst) en of ze de tijd die de slokdarm wordt blootgesteld aan maagzuur kunnen verkleinen. We onderzochten ook of de geneesmiddelen veilig waren door te kijken naar de schadelijke of ongewenste effecten die in de onderzoeken werden gerapporteerd.
Wat hebben we gedaan?
We zochten naar onderzoeken waarin geneesmiddelen voor gastro‐oesofageale reflux bij baby's en kinderen werden getest. We hebben alle onderzoeken geïncludeerd waarin deze geneesmiddelen werden vergeleken, of waarin ze werden vergeleken met een inactief geneesmiddel (placebo). We beoordeelden resultaten die belangrijk zijn voor artsen, verpleegkundigen en ouders, en voerden onze eigen analyse van de resultaten uit. We hebben ons vertrouwen in het bewijs gebaseerd op factoren zoals onderzoeksmethoden en grootte van de onderzoeken.
Wat hebben we gevonden?
We vonden 36 geschikte onderzoeken (bij in totaal 2251 baby's en kinderen), wereldwijd uitgevoerd, waarvan de meeste in de Verenigde Staten. Aan het grootste onderzoek namen 268 baby's deel, aan het kleinste 16 kinderen. Vijftien onderzoeken vergeleken een actief geneesmiddel met placebo; acht vergeleken één actief geneesmiddel met een ander; en 11 onderzoeken gaven hetzelfde geneesmiddel in verschillende doseringen. We vonden bruikbare informatie over relevante uitkomsten in 14 van de 36 onderzoeken. De overige onderzoeken rapporteerden ofwel geen uitkomsten waarin we geïnteresseerd waren, of ze rapporteerden deze niet op een manier die we konden analyseren. We konden geen resultaten van onderzoeken met elkaar combineren, omdat ze te verschillend waren (in hoe lang ze deelnemers volgden en de uitkomsten die ze onderzochten) om op een zinvolle manier te gebruiken.
Belangrijkste resultaten
Baby's Er is geen duidelijk effect op de symptomen of de gemeten zuurgraad (een uitkomstmaat hiervoor is de refluxindex: het percentage van de tijd in 24 uur dat de slokdarm wordt blootgesteld aan maagzuur) tussen baby's die omeprazol of placebo kregen. Eén onderzoek (30 baby's) toonde aan dat de tijd dat de baby's huilerig gedrag vertoonden, daalde van 287 naar 201 minuten per dag in de placebogroep en van 246 naar 191 minuten per dag in de omeprazolgroep. De refluxindex veranderde in de omeprazolgroep van 9,9% naar 1,0% in 24 uur, en in de placebogroep van 7,2% naar 5,3%. Eén onderzoek (76 baby's) toonde aan dat omeprazol en ranitidine een vergelijkbaar gunstig effect kunnen hebben op symptomen na 2 weken: symptoomscores (hogere scores betekenen ergere symptomen) in de omeprazolgroep daalden van 51,9 naar 2,4, en in de ranitidinegroep, van 47 naar 2,5. In één onderzoek met 52 pasgeboren baby's bleek esomeprazol geen vermindering van het aantal symptomen (184,7 naar 156,7) te laten zien in vergelijking met placebo (183,1 naar 158,3). Geen van de onderzoeken rapporteerde schadelijke effecten of resultaten over veranderingen aan de slokdarm van de baby's.
Kinderen Bij kinderen ouder dan 1 jaar werd in geen enkel onderzoek medische behandeling versus placebo onderzocht. Protonpompremmers (PPI's), die de productie van maagzuur blokkeren, geven in verschillende doseringen mogelijk weinig tot geen verbetering in symptomen of de genezing van de slokdarm. In één onderzoek (127 kinderen) hadden zowel kinderen met een lager gewicht als kinderen met een hoger gewicht die rabeprazol kregen in lagere en hogere doseringen, minimale ‐ waarschijnlijk onbelangrijke ‐ veranderingen in symptoomscores en endoscopische scores (die aangeven of er genezing van de slokdarm was). Het is onduidelijk of Pantoprazol na 8 weken de symptoomscores kan verbeteren bij kinderen van 1 tot 5 jaar: er was geen verschil tussen lagere en hogere dosering in één onderzoek (60 kinderen). Onderzoeken die naar andere geneesmiddelen keken, gaven niet genoeg informatie om de resultaten goed te kunnen beoordelen.
Kwaliteit van het bewijs
We hebben weinig vertrouwen in het bewijs, dat voornamelijk gebaseerd is op afzonderlijke onderzoeken met weinig baby's en kinderen. Verschillende onderzoeken kregen hulp van farmaceutische bedrijven bij het schrijven van het manuscript. De vraag hoe kinderen met een beperking het beste kunnen worden behandeld en of PPI's beter zijn dan andere geneesmiddelen, blijft bestaan. Het bewijs is up‐to‐date tot 17 september 2022.
