Rawatan farmakologi untuk refluks gastro‐esofagus pada kanak‐kanak
Abstract
Background
Gastro‐oesophageal reflux (GOR) is characterised by the regurgitation of gastric contents into the oesophagus. GOR is a common presentation in infancy, both in primary and secondary care, affecting approximately 50% of infants under three months old. The natural history of GOR in infancy is generally of a self‐limiting condition that improves with age, but older children and children with co‐existing medical conditions can have more protracted symptoms. The distinction between gastro‐oesophageal reflux disease (GORD) and GOR is debated. Current National Institute of Health and Care Excellence (NICE) guidelines define GORD as GOR causing symptoms severe enough to merit treatment. This is an update of a review first published in 2014.
Objectives
To assess the effects of pharmacological treatments for GOR in infants and children.
Search methods
For this update, we searched CENTRAL, MEDLINE, Embase, and Web of Science up to 17 September 2022. We also searched for ongoing trials in clinical trials registries, contacted experts in the field, and searched the reference lists of trials and reviews for any additional trials.
Selection criteria
We included randomised controlled trials (RCTs) that compared any currently‐available pharmacological treatment for GOR in children with placebo or another medication. We excluded studies assessing dietary management of GORD and studies of thickened feeds. We included studies in infants and children up to 16 years old.
Data collection and analysis
We used standard methodology expected by Cochrane.
Main results
We included 36 RCTs involving 2251 children and infants. We were able to extract summary data from 14 RCTs; the remaining trials had insufficient data for extraction. We were unable to pool results in a meta‐analysis due to methodological differences in the included studies (including heterogeneous outcomes, study populations, and study design).
We present the results in two groups by age: infants up to 12 months old, and children aged 12 months to 16 years old.
Infants
Omeprazole versus placebo: there is no clear effect on symptoms from omeprazole. One study (30 infants; very low‐certainty evidence) showed cry/fuss time in infants aged three to 12 months had altered from 246 ± 105 minutes/day at baseline (mean +/‐ standard deviation (SD)) to 191 ± 120 minutes/day in the omeprazole group and from 287 ± 132 minutes/day to 201 ± 100 minutes/day in the placebo group (mean difference (MD) 10 minutes/day lower (95% confidence interval (CI) ‐89.1 to 69.1)). The reflux index changed in the omeprazole group from 9.9 ± 5.8% in 24 hours to 1.0 ± 1.3% and in the placebo group from 7.2 ± 6.0% to 5.3 ± 4.9% in 24 hours (MD 7% lower, 95% CI ‐4.7 to ‐9.3).
Omeprazole versus ranitidine: one study (76 infants; very low‐certainty evidence) showed omeprazole may or may not provide symptomatic benefit equivalent to ranitidine. Symptom scores in the omeprazole group changed from 51.9 ± 5.4 to 2.4 ± 1.2, and in the ranitidine group from 47 ± 5.6 to 2.5 ± 0.6 after two weeks: MD ‐4.97 (95% CI ‐7.33 to ‐2.61).
Esomeprazole versus placebo: esomeprazole appeared to show no additional reduction in the number of GORD symptoms compared to placebo (1 study, 52 neonates; very low‐certainty evidence): both the esomeprazole group (184.7 ± 78.5 to 156.7 ± 75.1) and placebo group (183.1 ± 77.5 to 158.3 ± 75.9) improved: MD ‐3.2 (95% CI ‐4.6 to ‐1.8).
Children
Proton pump inhibitors (PPIs) at different doses may provide little to no symptomatic and endoscopic benefit.
Rabeprazole given at different doses (0.5 mg/kg and 1 mg/kg) may provide similar symptom improvement (127 children in total; very low‐certainty evidence). In the lower‐dose group (0.5 mg/kg), symptom scores improved in both a low‐weight group of children (< 15 kg) (mean ‐10.6 ± SD 11.13) and a high‐weight group of children (> 15 kg) (mean ‐13.6 ± 13.1). In the higher‐dose groups (1 mg/kg), scores improved in the low‐weight (‐9 ± 11.2) and higher‐weight groups (‐8.3 ± 9.2). For the higher‐weight group, symptom score mean difference between the two different dosing regimens was 2.3 (95% CI ‐2 to 6.6), and for the lower‐weight group, symptom score MD was 4.6 (95% CI ‐2.9 to 12).
Pantoprazole: pantoprazole may or may not improve symptom scores at 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, and 1.2 mg/kg pantoprazole in children aged one to five years by week eight, with no difference between 0.3 mg/kg and 1.2 mg/kg dosing (0.3 mg/kg mean −2.4 ± 1.7; 1.2 mg/kg −1.7 ± 1.2: MD 0.7 (95% CI ‐0.4 to 1.8)) (one study, 60 children; very low‐certainty evidence).
There were insufficient summary data to assess other medications.
Authors' conclusions
There is very low‐certainty evidence about symptom improvements and changes in pH indices for infants. There are no summary data for endoscopic changes. Medications may or may not provide a benefit (based on very low‐certainty evidence) for infants whose symptoms remain bothersome, despite nonmedical interventions or parental reassurance. If a medication is required, there is no clear evidence based on summary data for omeprazole, esomeprazole (in neonates), H₂antagonists, and alginates for symptom improvements (very low‐certainty evidence). Further studies with longer follow‐up are needed.
In older children with GORD, in studies with summary data extracted, there is very low‐certainty evidence that PPIs (rabeprazole and pantoprazole) may or may not improve GORD outcomes. No robust data exist for other medications.
Further RCT evidence is required in all areas, including subgroups (preterm babies and children with neurodisabilities).
PICOs
Ringkasan bahasa mudah
Ubat‐ubatan untuk kanak‐kanak dengan refluks
Soalan ulasan
Apakah rawatan terbaik dan paling selamat untuk bayi dan kanak‐kanak dengan refluks gastro‐esofagus?
Mesej utama:
‐ bukti bagi penggunaan ubat‐ubatan bagi bayi dengan refluks gastro‐esofagus/penyakit refluks adalah sangat tidak pasti;
‐ bagi kanak‐kanak yang menghidap penyakit refluks gastro‐esofagus, bukti mengenai kesan perencat pam proton adalah sangat tidak pasti. Tiada bukti yang mencukupi untuk membuat kesimpulan mengenai ubat‐ubatan lain.
Apakah refluks gastro‐esofagus?
Refluks gastro‐esofagus berlaku apabila kandungan perut kembali naik ke dalam esofagus (saluran makanan). Kebanyakan bayi (bawah 1 tahun) akan membesar dari gejala refluks, tetapi adakah ubat membantu? Kanak‐kanak (lebih dari 1 tahun) boleh mengalami refluks sama seperti orang dewasa. Refluks boleh menjadi normal ('refluks fisiologi'), tetapi pada bayi dan kanak‐kanak, ia boleh menyebabkan gejala, termasuk sakit atau penurunan berat badan, kerana esofagus menjadi radang (esofagitis). Gejala refluks yang mengganggu juga dikenali sebagai ‘penyakit refluks gastro‐esofagus’ (GORD).
Bagaimanakah refluks gastro‐esofagus dirawat?
Ubat boleh memekatkan kandungan perut (alginates), meneutralkan asid perut (ranitidine, omeprazole, lansoprazole), atau mempercepatkan pengosongan perut (domperidone, erythromycin).
Apakah yang ingin kami ketahui?
Kami ingin mempelajari cara terbaik untuk mengurangkan refluks pada bayi dan kanak‐kanak. Kami ingin melihat sama ada ubat membantu bayi dan kanak‐kanak berasa lebih baik (skor gejala), menyembuhkan esofagus (yang diperiksa menggunakan endoskopi, di mana kamera kecil dimasukkan melalui esofagus), atau mengurangkan masa esofagus terdedah kepada asid perut. Kami juga menyiasat sama ada ubat tersebut selamat dengan mempertimbangkan kesan berbahaya atau tidak diingini yang dilaporkan dalam kajian‐kajian tersebut.
Apa yang kami buat?
Kami mencari kajian yang menguji ubat refluks gastro‐esofagus pada bayi dan kanak‐kanak. Kami sertakan semua kajian yang membandingkan ubat‐ubatan ini, atau membandingkannya dengan ubat tidak aktif (plasebo). Kami menilai keputusan yang penting kepada doktor, jururawat, dan ibu bapa, dan menjalankan analisis sendiri terhadap keputusan tersebut. Kami menilai keyakinan kami terhadap bukti tersebut, berdasarkan faktor‐faktor seperti kaedah dan saiz kajian.
Apa yang kami temui?
Kami menemui 36 kajian yang sesuai (melibatkan 2251 bayi dan kanak‐kanak), dijalankan di seluruh dunia, dengan kebanyakannya di USA. Kajian terbesar melibatkan 268 bayi, manakala yang terkecil, melibatkan 16 kanak‐kanak. Lima belas kajian membandingkan ubat aktif dengan plasebo; 8 kajian membandingkan satu ubat aktif dengan ubat aktif yang lain; dan 11 kajian memberikan ubat yang sama pada dos yang berbeza. Kami menemui maklumat hasil yang boleh digunakan dalam 14 daripada 36 kajian tersebut. Kajian yang selebihnya sama ada tidak melaporkan hasil yang kami minati atau tidak melaporkannya dengan cara yang kami boleh analisis. Kami tidak dapat menggabungkan keputusan sebarang kajian tersebut kerana ia terlalu berbeza (dari segi tempoh mereka menyusuli peserta dan hasil yang mereka kaji) untuk digunakan dengan cara yang bermakna.
Keputusan utama
Bayi. Tiada kesan yang jelas terhadap gejala atau keasidan yang diukur (salah satu ukuran ialah indeks refluks, iaitu peratusan masa dalam 24 jam esofagus terdedah kepada asid perut) antara bayi yang diberi omeprazole atau plasebo. Satu kajian (30 bayi) menunjukkan masa menangis/merengek berkurang dari 287 kepada 201 minit/hari dalam kumpulan plasebo dan 246 kepada 191 minit/hari dalam kumpulan omeprazole. Indeks refluks berubah dalam kumpulan omeprazole daripada 9.9% kepada 1.0% dalam 24 jam, dan dalam kumpulan plasebo daripada 7.2% kepada 5.3%. Satu kajian (76 bayi) menunjukkan bahawa omeprazole dan ranitidine mungkin mempunyai manfaat yang serupa bagi gejala selepas 2 minggu: skor gejala (skor yang lebih tinggi bermakna gejala yang lebih teruk) dalam kumpulan omeprazole menurun daripada 51.9 kepada 2.4, dan dalam kumpulan ranitidine, daripada 47 kepada 2.5. Dalam satu kajian yang melibatkan 52 bayi yang baru lahir, esomeprazole nampaknya tidak menunjukkan pengurangan bilangan gejala (184.7 kepada 156.7) berbanding dengan plasebo (183.1 kepada 158.3). Tiada kajian yang melaporkan kejadian berbahaya atau keputusan berkaitan perubahan kepada esofagus bayi.
Kanak‐kanak. Pada kanak‐kanak yang berusia lebih dari 1 tahun, tiada kajian yang menilai rawatan perubatan berbanding plasebo. Perencat pam proton (PPI), yang menghalang pengeluaran asid perut, pada dos yang berbeza mungkin memberikan sedikit atau tiada penambahbaikan dalam gejala atau penyembuhan esofagus. Dalam satu kajian (127 kanak‐kanak), kanak‐kanak dengan berat badan rendah dan berat badan tinggi yang diberikan rabeprazole pada dos rendah dan dos tinggi menunjukkan perubahan minimum – mungkin tidak penting – pada skor gejala dan skor endoskopik (yang menunjukkan sama ada penyembuhan esofagus telah berlaku). Pantoprazole mungkin atau mungkin tidak menambahbaik skor gejala pada kanak‐kanak berumur 1 hingga 5 tahun menjelang minggu ke‐8: tidak perbezaan antara dos yang rendah dan dos tinggi dalam satu kajian (60 kanak‐kanak). Kajian yang menyelidik ubat lain tidak melaporkan maklumat yang mencukupi untuk kami menilai keputusannya dengan betul.
Kualiti bukti
Kami tidak yakin dengan bukti, yang kebanyakannya berdasarkan kajian tunggal dengan sedikit bayi dan kanak‐kanak. Beberapa kajian telah mendapatkan bantuan dari syarikat farmaseutikal dalam penulisan manuskrip. Persoalan mengenai cara terbaik untuk merawat kanak‐kanak kurang upaya, dan sama ada mana‐mana PPI yang lebih baik daripada ubat lain masih belum terjawab. Bukti adalah terkini sehingga 17 September 2022.
