Farmakologiczne leczenie refluksu żołądkowo‐przełykowego u dzieci
Abstract
Background
Gastro‐oesophageal reflux (GOR) is characterised by the regurgitation of gastric contents into the oesophagus. GOR is a common presentation in infancy, both in primary and secondary care, affecting approximately 50% of infants under three months old. The natural history of GOR in infancy is generally of a self‐limiting condition that improves with age, but older children and children with co‐existing medical conditions can have more protracted symptoms. The distinction between gastro‐oesophageal reflux disease (GORD) and GOR is debated. Current National Institute of Health and Care Excellence (NICE) guidelines define GORD as GOR causing symptoms severe enough to merit treatment. This is an update of a review first published in 2014.
Objectives
To assess the effects of pharmacological treatments for GOR in infants and children.
Search methods
For this update, we searched CENTRAL, MEDLINE, Embase, and Web of Science up to 17 September 2022. We also searched for ongoing trials in clinical trials registries, contacted experts in the field, and searched the reference lists of trials and reviews for any additional trials.
Selection criteria
We included randomised controlled trials (RCTs) that compared any currently‐available pharmacological treatment for GOR in children with placebo or another medication. We excluded studies assessing dietary management of GORD and studies of thickened feeds. We included studies in infants and children up to 16 years old.
Data collection and analysis
We used standard methodology expected by Cochrane.
Main results
We included 36 RCTs involving 2251 children and infants. We were able to extract summary data from 14 RCTs; the remaining trials had insufficient data for extraction. We were unable to pool results in a meta‐analysis due to methodological differences in the included studies (including heterogeneous outcomes, study populations, and study design).
We present the results in two groups by age: infants up to 12 months old, and children aged 12 months to 16 years old.
Infants
Omeprazole versus placebo: there is no clear effect on symptoms from omeprazole. One study (30 infants; very low‐certainty evidence) showed cry/fuss time in infants aged three to 12 months had altered from 246 ± 105 minutes/day at baseline (mean +/‐ standard deviation (SD)) to 191 ± 120 minutes/day in the omeprazole group and from 287 ± 132 minutes/day to 201 ± 100 minutes/day in the placebo group (mean difference (MD) 10 minutes/day lower (95% confidence interval (CI) ‐89.1 to 69.1)). The reflux index changed in the omeprazole group from 9.9 ± 5.8% in 24 hours to 1.0 ± 1.3% and in the placebo group from 7.2 ± 6.0% to 5.3 ± 4.9% in 24 hours (MD 7% lower, 95% CI ‐4.7 to ‐9.3).
Omeprazole versus ranitidine: one study (76 infants; very low‐certainty evidence) showed omeprazole may or may not provide symptomatic benefit equivalent to ranitidine. Symptom scores in the omeprazole group changed from 51.9 ± 5.4 to 2.4 ± 1.2, and in the ranitidine group from 47 ± 5.6 to 2.5 ± 0.6 after two weeks: MD ‐4.97 (95% CI ‐7.33 to ‐2.61).
Esomeprazole versus placebo: esomeprazole appeared to show no additional reduction in the number of GORD symptoms compared to placebo (1 study, 52 neonates; very low‐certainty evidence): both the esomeprazole group (184.7 ± 78.5 to 156.7 ± 75.1) and placebo group (183.1 ± 77.5 to 158.3 ± 75.9) improved: MD ‐3.2 (95% CI ‐4.6 to ‐1.8).
Children
Proton pump inhibitors (PPIs) at different doses may provide little to no symptomatic and endoscopic benefit.
Rabeprazole given at different doses (0.5 mg/kg and 1 mg/kg) may provide similar symptom improvement (127 children in total; very low‐certainty evidence). In the lower‐dose group (0.5 mg/kg), symptom scores improved in both a low‐weight group of children (< 15 kg) (mean ‐10.6 ± SD 11.13) and a high‐weight group of children (> 15 kg) (mean ‐13.6 ± 13.1). In the higher‐dose groups (1 mg/kg), scores improved in the low‐weight (‐9 ± 11.2) and higher‐weight groups (‐8.3 ± 9.2). For the higher‐weight group, symptom score mean difference between the two different dosing regimens was 2.3 (95% CI ‐2 to 6.6), and for the lower‐weight group, symptom score MD was 4.6 (95% CI ‐2.9 to 12).
Pantoprazole: pantoprazole may or may not improve symptom scores at 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, and 1.2 mg/kg pantoprazole in children aged one to five years by week eight, with no difference between 0.3 mg/kg and 1.2 mg/kg dosing (0.3 mg/kg mean −2.4 ± 1.7; 1.2 mg/kg −1.7 ± 1.2: MD 0.7 (95% CI ‐0.4 to 1.8)) (one study, 60 children; very low‐certainty evidence).
There were insufficient summary data to assess other medications.
Authors' conclusions
There is very low‐certainty evidence about symptom improvements and changes in pH indices for infants. There are no summary data for endoscopic changes. Medications may or may not provide a benefit (based on very low‐certainty evidence) for infants whose symptoms remain bothersome, despite nonmedical interventions or parental reassurance. If a medication is required, there is no clear evidence based on summary data for omeprazole, esomeprazole (in neonates), H₂antagonists, and alginates for symptom improvements (very low‐certainty evidence). Further studies with longer follow‐up are needed.
In older children with GORD, in studies with summary data extracted, there is very low‐certainty evidence that PPIs (rabeprazole and pantoprazole) may or may not improve GORD outcomes. No robust data exist for other medications.
Further RCT evidence is required in all areas, including subgroups (preterm babies and children with neurodisabilities).
PICO
Streszczenie prostym językiem
Leki dla dzieci z refluksem
Pytanie badawcze
Jakie jest najlepsze i najbezpieczniejsze leczenie refluksu żołądkowo‐przełykowego u niemowląt i dzieci?
Kluczowe informacje
‐ Dane naukowe dla leków stosowanych u niemowląt z refluksem żołądkowo‐przełykowym/chorobą refluksową są bardzo niepewne;
‐ U dzieci z chorobą refluksową przełyku dane naukowe dotyczące wpływu stosowania inhibitorów pompy protonowej (IPP) są bardzo niepewne. Nie odnaleźliśmy odpowiednich danych naukowych pozwalających na wyciągnięcie wniosków dla innych leków.
Czym jest refluks żołądkowo‐przełykowy?
Refluks żołądkowo‐przełykowy występuje, gdy treść żołądkowa przemieszcza się ponownie do przełyku. Większość dzieci (poniżej 1. roku życia) wyrasta z objawów refluksu, ale czy stosowanie leków jest pomocne? Dzieci (powyżej 1. roku życia) mogą cierpieć na refluks tak samo jak dorośli. Refluks może być normalnym stanem („refluks fizjologiczny”), ale u niemowląt i dzieci może powodować objawy, w tym ból lub utratę masy ciała, ponieważ w przełyku powstaje stan zapalny (zapalenie przełyku). Uciążliwe objawy refluksu nazywane są chorobą refluksową przełyku (ChRP).
Jak leczy się refluks żołądkowo‐przełykowy?
Leki mogą zagęszczać treść żołądkową (alginiany), neutralizować kwas żołądkowy (ranitydyna, omeprazol, lanzoprazol) lub przyspieszać opróżnianie żołądka (domperidon, erytromycyna).
Czego chcieliśmy się dowiedzieć?
Chcieliśmy poznać najlepszy sposób na zmniejszenie nasilenia objawów refluksu u niemowląt i dzieci. Chcieliśmy sprawdzić, czy stosowanie leków pomaga niemowlętom i dzieciom poczuć się lepiej (ocena objawów), wyleczyć przełyk (co sprawdza się za pomocą endoskopii, w której maleńką kamerę umieszcza się w przełyku) lub skrócić czas, w którym przełyk jest narażony na działanie kwasu żołądkowego. Zbadaliśmy również, czy leki były bezpieczne, biorąc pod uwagę szkodliwe lub niepożądane skutki zgłaszane w badaniach.
Co zrobiliśmy?
Szukaliśmy badań oceniających leki stosowanie w refluksie żołądkowo‐przełykowym u niemowląt i dzieci. Uwzględniliśmy wszystkie badania porównujące te leki między sobą lub porównujące je z lekiem nieaktywnym (placebo). Oceniliśmy wyniki, które są ważne dla lekarzy, pielęgniarek i rodziców oraz przeprowadziliśmy własną analizę wyników. Oceniliśmy wiarygodność danych, opierając się na takich czynnikach, jak metodyka i wielkość badań.
Co znaleźliśmy?
Znaleźliśmy 36 odpowiednich badań (z udziałem 2251 niemowląt i dzieci), przeprowadzonych na całym świecie, w większości w USA. W największym badaniu wzięło udział 268 niemowląt, a w najmniejszym 16 dzieci. W 15 badaniach porównywano aktywny lek z placebo; w 8 porównywano jeden aktywny lek z innym; a w 11 badaniach podawano ten sam lek w różnych dawkach. Znaleźliśmy przydatne informacje o wynikach w 14 spośród 36 badań. W pozostałych badaniach: albo nie zgłaszano wyników, które nas interesowały, albo nie zgłaszano ich w sposób, który moglibyśmy przeanalizować. Nie mogliśmy połączyć wyników żadnych badań, ponieważ za bardzo się różniły (pod względem czasu obserwacji uczestników i ocenianych wyników), aby można je było wykorzystać w znaczący sposób.
Najważniejsze wyniki
Dzieci. Nie stwierdzono wyraźnego wpływu na nasilenie objawów lub ocenianą kwasowość (jedną z miar jest wskaźnik refluksu, który wyraża się jako odsetek czasu w ciągu 24 godzin, w którym przełyk jest narażony na działanie kwasu żołądkowego) między grupami dzieci otrzymującymi omeprazol albo placebo. W jednym z badań (30 niemowląt) wykazano, że czas płaczu/poddenerwowania skrócił się z 287 do 201 minut/dzień w grupie placebo i z 246 do 191 minut/dzień w grupie omeprazolu. Wskaźnik refluksu zmienił się w grupie omeprazolu z 9,9% do 1,0% w ciągu 24 godzin, a w grupie placebo z 7,2% do 5,3%. W jednym z badań (76 dzieci) wykazano, że omeprazol i ranitydyna mogą przynosić podobne korzyści w zakresie objawów po 2 tygodniach: wyniki w zakresie nasilenia objawów (im większe wyniki tym większe nasilenie objawów) w grupie omeprazolu zmniejszyły się z 51,9 do 2,4, a w grupie ranitydyny z 47 do 2,5. W jednym z badań z udziałem 52 noworodków stosowanie esomeprazolu wydawało się nie zmniejszać liczby objawów (184,7 do 156,7), w porównaniu z placebo (183,1 do 158,3). W żadnym z badań nie odnotowano szkodliwych zdarzeń, ani wyników dotyczących występowania zmian w przełyku u niemowląt.
Dzieci. U dzieci w wieku powyżej 1. roku życia w żadnym badaniu nie oceniano farmakoterapii w porównaniu z placebo. Stosowanie IPP, które blokują produkcję kwasu żołądkowego, w różnych dawkach może zapewniać niewielką lub żadną poprawę w zakresie nasilenia objawów lub gojenia przełyku. W jednym badaniu (127 dzieci), zarówno u dzieci o mniejszej, jak i większej masie ciała, którym podawano rabeprazol w mniejszych i większych dawkach, wystąpiły zarówno minimalne ‐ prawdopodobnie nieistotne ‐ zmiany w ocenie objawów, jak i w ocenie endoskopowej (która wskazuje, czy doszło do wygojenia przełyku). Pantoprazol może, ale nie musi zmniejszać nasilenia objawów u dzieci w wieku od 1 roku do 5 lat w okresie do 8. tygodni: w jednym badaniu (60 dzieci) nie stwierdzono różnicy między stosowaniem mniejszych i większych dawek. Badania dotyczące innych leków nie zawierały wystarczających informacji, abyśmy mogli właściwie ocenić ich wyniki.
Jakość danych naukowych
Nie jesteśmy pewni danych naukowych, które opierały się głównie na pojedynczych badaniach z udziałem niewielu niemowląt i dzieci. W kilku badaniach firma farmaceutyczna pomagała w pisaniu manuskryptów. Pozostaje pytanie, jak najlepiej leczyć dzieci z niepełnosprawnościami i czy jakiekolwiek IPP są lepsze od innych leków. Dane są aktualne do 17 września 2022 roku.
