Pengobatan farmakologis untuk refluks gastro‐esofagus pada anak‐anak
Abstract
Background
Gastro‐oesophageal reflux (GOR) is characterised by the regurgitation of gastric contents into the oesophagus. GOR is a common presentation in infancy, both in primary and secondary care, affecting approximately 50% of infants under three months old. The natural history of GOR in infancy is generally of a self‐limiting condition that improves with age, but older children and children with co‐existing medical conditions can have more protracted symptoms. The distinction between gastro‐oesophageal reflux disease (GORD) and GOR is debated. Current National Institute of Health and Care Excellence (NICE) guidelines define GORD as GOR causing symptoms severe enough to merit treatment. This is an update of a review first published in 2014.
Objectives
To assess the effects of pharmacological treatments for GOR in infants and children.
Search methods
For this update, we searched CENTRAL, MEDLINE, Embase, and Web of Science up to 17 September 2022. We also searched for ongoing trials in clinical trials registries, contacted experts in the field, and searched the reference lists of trials and reviews for any additional trials.
Selection criteria
We included randomised controlled trials (RCTs) that compared any currently‐available pharmacological treatment for GOR in children with placebo or another medication. We excluded studies assessing dietary management of GORD and studies of thickened feeds. We included studies in infants and children up to 16 years old.
Data collection and analysis
We used standard methodology expected by Cochrane.
Main results
We included 36 RCTs involving 2251 children and infants. We were able to extract summary data from 14 RCTs; the remaining trials had insufficient data for extraction. We were unable to pool results in a meta‐analysis due to methodological differences in the included studies (including heterogeneous outcomes, study populations, and study design).
We present the results in two groups by age: infants up to 12 months old, and children aged 12 months to 16 years old.
Infants
Omeprazole versus placebo: there is no clear effect on symptoms from omeprazole. One study (30 infants; very low‐certainty evidence) showed cry/fuss time in infants aged three to 12 months had altered from 246 ± 105 minutes/day at baseline (mean +/‐ standard deviation (SD)) to 191 ± 120 minutes/day in the omeprazole group and from 287 ± 132 minutes/day to 201 ± 100 minutes/day in the placebo group (mean difference (MD) 10 minutes/day lower (95% confidence interval (CI) ‐89.1 to 69.1)). The reflux index changed in the omeprazole group from 9.9 ± 5.8% in 24 hours to 1.0 ± 1.3% and in the placebo group from 7.2 ± 6.0% to 5.3 ± 4.9% in 24 hours (MD 7% lower, 95% CI ‐4.7 to ‐9.3).
Omeprazole versus ranitidine: one study (76 infants; very low‐certainty evidence) showed omeprazole may or may not provide symptomatic benefit equivalent to ranitidine. Symptom scores in the omeprazole group changed from 51.9 ± 5.4 to 2.4 ± 1.2, and in the ranitidine group from 47 ± 5.6 to 2.5 ± 0.6 after two weeks: MD ‐4.97 (95% CI ‐7.33 to ‐2.61).
Esomeprazole versus placebo: esomeprazole appeared to show no additional reduction in the number of GORD symptoms compared to placebo (1 study, 52 neonates; very low‐certainty evidence): both the esomeprazole group (184.7 ± 78.5 to 156.7 ± 75.1) and placebo group (183.1 ± 77.5 to 158.3 ± 75.9) improved: MD ‐3.2 (95% CI ‐4.6 to ‐1.8).
Children
Proton pump inhibitors (PPIs) at different doses may provide little to no symptomatic and endoscopic benefit.
Rabeprazole given at different doses (0.5 mg/kg and 1 mg/kg) may provide similar symptom improvement (127 children in total; very low‐certainty evidence). In the lower‐dose group (0.5 mg/kg), symptom scores improved in both a low‐weight group of children (< 15 kg) (mean ‐10.6 ± SD 11.13) and a high‐weight group of children (> 15 kg) (mean ‐13.6 ± 13.1). In the higher‐dose groups (1 mg/kg), scores improved in the low‐weight (‐9 ± 11.2) and higher‐weight groups (‐8.3 ± 9.2). For the higher‐weight group, symptom score mean difference between the two different dosing regimens was 2.3 (95% CI ‐2 to 6.6), and for the lower‐weight group, symptom score MD was 4.6 (95% CI ‐2.9 to 12).
Pantoprazole: pantoprazole may or may not improve symptom scores at 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, and 1.2 mg/kg pantoprazole in children aged one to five years by week eight, with no difference between 0.3 mg/kg and 1.2 mg/kg dosing (0.3 mg/kg mean −2.4 ± 1.7; 1.2 mg/kg −1.7 ± 1.2: MD 0.7 (95% CI ‐0.4 to 1.8)) (one study, 60 children; very low‐certainty evidence).
There were insufficient summary data to assess other medications.
Authors' conclusions
There is very low‐certainty evidence about symptom improvements and changes in pH indices for infants. There are no summary data for endoscopic changes. Medications may or may not provide a benefit (based on very low‐certainty evidence) for infants whose symptoms remain bothersome, despite nonmedical interventions or parental reassurance. If a medication is required, there is no clear evidence based on summary data for omeprazole, esomeprazole (in neonates), H₂antagonists, and alginates for symptom improvements (very low‐certainty evidence). Further studies with longer follow‐up are needed.
In older children with GORD, in studies with summary data extracted, there is very low‐certainty evidence that PPIs (rabeprazole and pantoprazole) may or may not improve GORD outcomes. No robust data exist for other medications.
Further RCT evidence is required in all areas, including subgroups (preterm babies and children with neurodisabilities).
PICO
Saripati tinjauan sistematik
Obat‐obatan untuk anak‐anak dengan refluks
Pertanyaan tinjauan
Apa pengobatan terbaik dan teraman untuk bayi dan anak‐anak dengan refluks gastro‐esofagus?
Pesan utama
‐ bukti ilmiah untuk pengobatan bayi dengan penyakit refluks gastro‐esofagus sangat tidak pasti;
‐ untuk anak‐anak dengan penyakit refluks gastro‐esofagus, bukti‐bukti ilmiah mengenai efek dari obat penghambat pompa proton ‐ sangat tidak pasti. Tidak ada bukti ilmiah yang kuat untuk menarik kesimpulan mengenai obat lain.
Apa yang dimaksud dengan refluks gastro‐esofagus?
Refluks gastro‐esofagus terjadi ketika isi lambung kembali ke kerongkongan (saluran makanan). Sebagian besar bayi (di bawah 1 tahun) mengalami gejala refluks, tetapi apakah obat dapat membantu? Anak‐anak (di atas 1 tahun) dapat mengalami refluks seperti halnya orang dewasa. Refluks dapat saja normal ('refluks fisiologis'), tetapi pada bayi dan anak‐anak, dapat menimbulkan gejala, termasuk rasa sakit atau penurunan berat badan, karena kerongkongan meradang (esofagitis). Gejala refluks yang mengganggu disebut 'penyakit refluks gastro‐esofagus' (gastro‐oesophageal reflux disease, GORD).
Bagaimana penanganan refluks gastro‐esofagus?
Obat‐obatan dapat mengentalkan isi lambung (alginat), menetralkan asam lambung (ranitidin, omeprazole, lansoprazole), atau membantu lambung lebih cepat kosong (domperidone, eritromisin).
Apa yang ingin diketahui?
Kami ingin mempelajari cara terbaik untuk mengurangi refluks pada bayi dan anak‐anak. Kami ingin melihat apakah obat‐obatan dapat membantu bayi dan anak‐anak merasa lebih baik (skor gejala), menyembuhkan kerongkongan (yang diperiksa dengan endoskopi, di mana kamera kecil diletakkan di kerongkongan), atau mengurangi waktu kerongkongan terpapar asam lambung. Kami juga menyelidiki apakah obat‐obatan tersebut aman dengan mempertimbangkan efek berbahaya atau efek yang tidak diinginkan yang dilaporkan dalam penelitian.
Apa yang sudah dilakukan?
Kami mencari penelitian yang menguji obat refluks gastro‐esofagus pada bayi dan anak‐anak. Kami menyertakan semua penelitian yang membandingkan obat‐obatan ini, atau membandingkannya dengan obat yang tidak aktif (plasebo). Kami menilai hasil yang penting bagi dokter, perawat, dan orang tua, dan melakukan analisis terhadap hasil tersebut. Kami menilai keyakinan kami terhadap bukti‐bukti ilmiah yang ada, berdasarkan faktor‐faktor seperti metode dan skala penelitian.
Apa yang ditemukan?
Kami menemukan 36 penelitian yang sesuai (melibatkan 2251 bayi dan anak‐anak), yang dilakukan di seluruh dunia, dengan sebagian besar dilakukan di Amerika Serikat. Penelitian terbesar merekrut 268 bayi, dan yang terkecil, 16 anak. Lima belas penelitian membandingkan obat aktif dengan plasebo; 8 penelitian membandingkan satu obat aktif dengan obat lain; dan 11 penelitian memberikan obat yang sama dengan dosis yang berbeda. Kami menemukan informasi luaran pada 14 dari 36 penelitian. Penelitian‐penelitian lainnya tidak melaporkan luaran yang kami teliti atau tidak melaporkannya dengan cara yang dapat dianalisis. Kami tidak dapat menggabungkan hasil dari penelitian mana pun karena terlalu berbeda (dalam hal berapa lama mereka mengikuti partisipan dan luaran yang diteliti) untuk dimaknai.
Hasil Utama
Bayi. Tidak ada efek yang jelas pada gejala atau keasaman (salah satu ukurannya adalah indeks refluks, yaitu persentase waktu dalam 24 jam kerongkongan terpapar asam lambung) antara bayi yang diberi omeprazole atau plasebo. Satu penelitian (30 bayi) menunjukkan waktu menangis/rewel turun dari 287 menjadi 201 menit/hari pada kelompok plasebo dan 246 menjadi 191 menit/hari pada kelompok omeprazole. Indeks refluks berubah pada kelompok omeprazole dari 9,9% menjadi 1,0% dalam 24 jam, dan pada kelompok plasebo dari 7,2% menjadi 5,3%. Satu penelitian (76 bayi) menunjukkan bahwa omeprazole dan ranitidin mungkin memiliki manfaat yang sama terhadap gejala setelah 2 minggu: skor gejala (skor yang lebih tinggi berarti gejala yang lebih buruk) pada kelompok omeprazole turun dari 51,9 menjadi 2,4, dan pada kelompok ranitidin, dari 47 menjadi 2,5. Dalam sebuah penelitian terhadap 52 bayi yang baru lahir, esomeprazole tampaknya tidak menunjukkan penurunan jumlah gejala (184,7 menjadi 156,7) dibandingkan dengan plasebo (183,1 menjadi 158,3). Tidak ada penelitian yang melaporkan kejadian atau hasil yang berbahaya tentang perubahan pada kerongkongan bayi.
Anak‐anak. Pada anak di atas usia 1 tahun, tidak ada penelitian yang menilai pengobatan medis dibandingkan plasebo. Penghambat pompa proton (proton pump inhibitors, PPI), yang menghambat produksi asam lambung, pada dosis yang berbeda dapat memberikan sedikit atau bahkan tidak ada perbaikan pada gejala atau penyembuhan kerongkongan. Dalam sebuah penelitian (127 anak), baik anak dengan berat badan rendah maupun berat badan tinggi yang diberi rabeprazole dosis rendah dan tinggi, mengalami perubahan minimal ‐ mungkin dapat diabaikan ‐ pada skor gejala dan skor endoskopi (yang mengindikasikan apakah penyembuhan kerongkongan telah terjadi). Pantoprazole mungkin memperbaiki atau mungkin tidak memperbaiki skor gejala pada anak usia 1 hingga 5 tahun dalam minggu ke‐8: tidak ada perbedaan antara dosis yang lebih rendah dan lebih tinggi dalam sebuah penelitian (60 anak). Penelitian yang meneliti obat lain tidak melaporkan informasi yang cukup untuk dinilai hasilnya dengan tepat.
Kualitas bukti ilmiah
Kami tidak yakin dengan bukti‐bukti ilmiah yang ada, yang sebagian besar didasarkan pada penelitian tunggal dengan jumlah bayi dan anak‐anak sedikit. Beberapa penelitian meminta bantuan perusahaan farmasi dalam penulisan naskah. Masih ada pertanyaan tentang bagaimana cara terbaik untuk mengobati anak‐anak dengan disabilitas, dan apakah ada PPI yang lebih baik daripada obat lain. Bukti ilmiah ini menggunakan publikasi hingga 17 September 2022.
