Трастузумаб‐содержащие режимы химиотерапии в лечении раннего рака молочной железы
Abstract
Background
Approximately one‐fifth of women who develop early breast cancer have HER2‐positive tumours, which if untreated, have a worse prognosis than HER2‐negative tumours. Trastuzumab is a selective treatment targeting the HER2 pathway. Although the results on efficacy seem to support its use, there are potential cardiac toxicities which need to be considered, especially for women at lower risk of recurrence, or those at increased cardiovascular risk.
Objectives
To assess the evidence on the efficacy and safety of therapy with trastuzumab, overall and in relation to its duration, concurrent or sequential administration with the standard chemotherapy regimen in patients with HER2‐positive early breast cancer.
Search methods
We searched the Cochrane Breast Cancer Group's (CBCGs) Specialised Trials Register, and used the search strategy developed by the CBCG to search for randomised controlled trials (RCTs) in CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, TOXNET, and the WHO ICTRP search portal (up to February 2010).
Selection criteria
RCTs comparing the efficacy and safety of trastuzumab alone, or in combination with chemotherapy, or no treatment, or standard chemotherapy alone, in women with HER2‐positive early breast cancer including women with locally advanced breast cancer.
Data collection and analysis
We collected data from published and unpublished trials. We used hazard ratios (HRs) for time‐to‐event outcomes and risk ratio (RRs) for binary outcomes. Subgroup analyses included duration (less or greater than six months) and concurrent or sequential trastuzumab administration.
Main results
We included eight studies involving 11,991 patients. The combined HRs for overall survival (OS) and disease‐free survival (DFS) significantly favoured the trastuzumab‐containing regimens (HR 0.66; 95% confidence interval (CI) 0.57 to 0.77, P < 0.00001; and HR 0.60; 95% CI 0.50 to 0.71, P < 0.00001, respectively). Trastuzumab significantly increased the risk of congestive heart failure (CHF: RR 5.11; 90% CI 3.00 to 8.72, P < 0.00001); and left ventricular ejection fraction decline (LVEF: RR 1.83; 90% CI 1.36 to 2.47, P = 0.0008). For haematological toxicities, risks did not differ. The two small trials that administered trastuzumab for less than six months did not differ in efficacy from longer studies, but found fewer cardiac toxicities. Studies with concurrent administration gave similar efficacy and toxicity results to sequential studies.
Authors' conclusions
Trastuzumab significantly improves OS and DFS in HER2‐positive women with early and locally advanced breast cancer, although it also significantly increases the risk of CHF and LVEF decline. The available subgroup analyses are limited by the small number of studies. Studies that administered trastuzumab concurrently or sequentially did not differ significantly in efficacy. Shorter duration of therapy may reduce cardiotoxicity and maintain efficacy, however there is insufficient evidence at present to conclude this due to small numbers of patients in these trials.
PICOs
Резюме на простом языке
Эффективность и безопасность трастузумаба при раннем раке молочной железы
Пациенты с ранним раком молочной железы могут иметь HER2‐положительные или ‐отрицательные опухоли. HER2‐положительные опухоли имеют склонность быть более агрессивными. Представление о том, имеет ли рак высокие уровни белка HER2 (примерно каждый пятый рак молочной железы), влияет на выбор лечения. Трастузумаб (торговое наименование Герцептин) является препаратом, специфически необходимым этим пациентам. Цель лечения рака заключается в устранении микрометастазов на ранней стадии (т.е. адъювантная терапия), так чтобы больше женщин выживали без рецидива заболевания.
Обзор включает восемь испытаний, с общим числом ‐ 11,991 женщин с HER2‐положительным операбельным раком молочной железы, которые были случайным образом определены в группы получать трастузумаб или нет. Трастузумаб всегда используется в комбинации со стандартной химиотерапией в качестве стартового лечения, но терапию им можно также продолжать в варианте монотерапии или с лекарствами, блокирующими гормоны, такими как ингибиторы ароматазы или тамоксифен. Женщины наблюдались врачами в течение нескольких лет (в среднем в течение трёх лет). Обзор показал, что трастузумаб существенно уменьшал частоту рецидивов и смертность. У некоторых пациентов при лечении развивается тяжелая кардиотоксичность (токсичность в отношении сердца) (т.е. застойная сердечная недостаточность (ХСН)). Смертность от рака молочной железы снизилась на треть, но риск кардиотоксичности в пять раз больше у женщин, получающих трастузумаб, чем у женщин, получавших только стандартную терапию. Если бы 1000 женщин получали только стандартную терапию (без трастузумаба), то около 900 из них выживут, и у пяти из них была бы кардиотоксичность. Если бы 1000 женщин получали стандартную химиотерапию с трастузумабом в течение одного года, то около 933 из них выживут (на 33 женщины больше получат продление жизни), у около 740 не будет рецидива заболевания (на 95 женщин больше будут жить без рецидива болезни), и у 26 будет серьезная кардиотоксичность (на 21 женщину больше, чем в группе исключительно химиотерапии) в связи с использованием трастузумаба. Эта сердечная токсичность часто обратима, если лечение остановлено немедленно.
Более длительное лечение (один год) может давать больший риск тяжелой кардиотоксичности, чем более короткое лечение (шесть месяцев или меньше), хотя эти результаты основаны только на двух исследованиях и небольшом числе пациентов. У женщин с повышенным риском рецидива и без признаков слабости сердца, трастузумаб предлагает гораздо больше пользы, чем рисков. Следует тщательно оценить баланс рисков и пользы у больных при более низком риске рецидива (например небольшая опухоль в противоположность большой). Онкологу следует разделить с пациентом решение относительно того, как начать лечение.
