Linezolid para la tuberculosis pulmonar farmacorresistente
Resumen
Antecedentes
El linezolid fue reclasificado recientemente como un fármaco del Grupo A por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el tratamiento de la tuberculosis multifarmacorresistente (TB‐RMF) y la tuberculosis de alta resistencia a los fármacos (TB‐ARF), lo que indica que debe incluirse en el régimen para todos los pacientes a menos que esté contraindicado. El uso del linezolid conlleva un riesgo considerable de toxicidad, y la dosis y duración óptimas siguen siendo inciertas. Las guías actuales se basan principalmente en la evidencia de estudios observacionales no comparativos.
Objetivos
Evaluar la eficacia de linezolid cuando se utiliza como parte de un régimen de segunda línea para el tratamiento de los pacientes con tuberculosis pulmonar RMF y ARF y para evaluar la prevalencia y la gravedad de los eventos adversos asociados con el uso de linezolid en este grupo de pacientes.
Métodos de búsqueda
Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos: registro especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register); CENTRAL; MEDLINE; Embase; y en LILACS hasta el 13 julio 2018. También se verificaron las listas de referencias de los artículos y se contactó con los investigadores en el tema.
Criterios de selección
Se incluyeron estudios en que algunos participantes recibieron linezolid y otros no. Se incluyeron estudios controlados aleatorios (ECA) de linezolid para la tuberculosis pulmonar RMF y ARF para evaluar los resultados de eficacia. Se agregaron los estudios de cohortes no aleatorios para evaluar los eventos adversos.
Los resultados primarios fueron: la mortalidad por todas las causas y la asociada a la tuberculosis, el fracaso del tratamiento y la curación. Los resultados secundarios fueron: el tratamiento interrumpido, el tratamiento completado y el tiempo hasta la conversión del cultivo de esputo. Se registró la frecuencia de todos los eventos adversos y los eventos adversos graves, los que llevan a la interrupción del fármaco o la reducción de dosis y los relacionados con el linezolid, en particular la neuropatía, la anemia y la trombocitopenia.
Obtención y análisis de los datos
Dos autores de la revisión (BS y DC) evaluaron de forma independiente la elegibilidad de los resultados de la búsqueda y extrajeron los datos de los estudios incluidos. Todos los autores de revisión evaluaron el riesgo de sesgo con la herramienta Cochrane de "Riesgo de sesgo" para ECA y la herramienta ROBINS‐I para los estudios no aleatorios. Cuando fue necesario, se estableció contacto con los autores de los estudios para obtener aclaraciones y datos adicionales.
No se pudo realizar un metanálisis porque uno de los ECA adoptó un diseño de estudio en que a los participantes del grupo de estudio se les indicó linezolid de inmediato y a los del grupo de control se lo indicó después de dos meses, y por lo tanto no hubo datos comparables de este ensayo. Se considera no apropiado el metanálisis de los datos de estudios no aleatorios.
Resultados principales
Se identificaron tres ECA para su inclusión. Uno de estos estudios tuvo graves problemas con la asignación del fármaco de estudio y el placebo, de modo que no fue posible analizar los datos del efecto de la intervención. Los restantes dos ECA reclutaron a 104 participantes. Uno asignó al azar a 65 participantes para recibir linezolid o no recibirlo, además de un régimen de base; el otro asignó al azar a 39 participantes al agregado de linezolid a un régimen de base de inmediato o después de dos meses. Se incluyeron 14 estudios de cohortes no aleatorios (dos prospectivos, 12 retrospectivos), con un total de 1678 participantes.
Hubo variación en cuanto a los ingresos y la carga de la tuberculosis. Un ECA y siete de cada 14 estudios no aleatorios iniciaron la incorporación en 2009 o después. Se informó que todos los participantes de ECA y un 38,7% de los participantes no asignados al azar presentaban TB‐ARF.
La dosis y la duración de linezolid en los estudios fueron variables y se informaron de modo incongruente. Las dosis diarias oscilaron entre 300 mg y 1200 mg; algunos estudios habían programado la reducción de dosis para todos los participantes después de un tiempo determinado; otros habían informado de modo incompleto sobre la reducción de dosis para algunos participantes; y la mayoría no informó del número de participantes que recibía cada dosis. La duración media o mediana del tratamiento con linezolid fue mayor que 90 días en ocho de las 14 cohortes no aleatorias que presentaron estos datos.
La duración del seguimiento de los participantes varió entre los ECA. Sólo cinco de cada 14 estudios no aleatorios informaron sobre la duración del seguimiento.
El riesgo de sesgo de informe y de selección de ambos ECA fue bajo. En un ECA, para todos los resultados, el riesgo de sesgo de rendimiento y de detección fueron altos y el de abandono fue bajo. El otro ECA presentó un riesgo de sesgo de detección y abandono bajo para el resultado primario y poco claro para los resultados no primarios, y riesgo de sesgo de rendimiento poco claro para todos los resultados. El riesgo de sesgo general de los estudios no aleatorios fue crítico para tres estudios, y grave para los 11 restantes.
Un ECA informó sobre una curación mayor (cociente de riesgos [CR] 2,36; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,13 a 4,90; evidencia de certeza muy baja), un fracaso menor (CR 0,26; IC del 95%: 0,10 a 0,70; evidencia de certeza muy baja) y una mayor conversión del cultivo de esputo a los 24 meses (CR 2,10; IC del 95%: 1,30 a 3,40; evidencia de certeza muy baja) en el grupo de tratamiento con linezolid en comparación con los controles, sin diferencias en otros resultados primarios y secundarios. En este estudio también se encontró más casos de anemia (17/33 versus 2/32), náuseas y vómitos y neuropatía (14/33 versus 1/32) en los participantes que recibieron linezolid. El linezolid se interrumpió precoz y permanentemente en dos de 33 participantes (6,1%) que lo recibían.
El otro ECA informó sobre una mayor conversión del cultivo de esputo cuatro meses después de la asignación al azar (CR 2,26; IC del 95%: 1,19 a 4,28) en el grupo que recibió linezolid de inmediato en comparación con el grupo en que el linezolid se inició a los dos meses. El linezolid se interrumpió precoz y permanentemente en siete de 39 participantes (17,9%) que lo recibían.
La interrupción del linezolid ocurrió en un 22,6% (141/624; 11 estudios), de los participantes de los estudios no aleatorios. Los eventos adversos totales, graves y relacionados con el linezolid no pudieron resumirse cuantitativa ni comparativamente, debido al estado incompleto de los datos sobre la duración del seguimiento y el número de participantes que presentaron eventos.
Conclusiones de los autores
Se encontró cierta evidencia de eficacia del linezolid para la tuberculosis pulmonar farmacorresistente en ECA de participantes con TB‐ARF aunque fueron frecuentes los eventos adversos y la interrupción del linezolid. En general, faltan datos comparativos sobre la eficacia y la seguridad. El riesgo de sesgo grave y la heterogeneidad al realizar e informar sobre los estudios no aleatorios dificultan la interpretación de los datos existentes, en su mayoría retrospectivos. Serían de utilidad más estudios de cohortes prospectivos o ECA sobre la carga alta de tuberculosis de países de ingresos bajos e ingresos bajos a medios para informar a los elaboradores de políticas y los médicos sobre la eficacia y la seguridad del linezolid como un componente de los regímenes de tratamiento de la TB farmacorresistente.
PICO
Resumen en términos sencillos
Linezolid para el tratamiento de los pacientes con tuberculosis farmacorresistente
¿Qué es la tuberculosis farmacorresistente y cómo podría funcionar el linezolid?
La tuberculosis es causada por la infección con la bacteria Mycobacterium tuberculosis. Cuando existen signos o síntomas de la enfermedad, se habla de tuberculosis activa. Se calcula que un tercio de la población mundial presenta infección por la bacteria de la tuberculosis, y cerca de 1,4 millones de personas fallecieron a causa de la tuberculosis activa en 2015.
Las bacterias que causan la tuberculosis pueden presentar resistencia a los fármacos utilizados con más frecuencia para el tratamiento, también llamados antibióticos de primera línea. La resistencia es un problema creciente que dificulta el tratamiento, porque los fármacos de segunda línea son menos potentes contra las bacterias, y es más probable que causen efectos perjudiciales. El tratamiento estándar para la tuberculosis farmacorresistente exige a los pacientes que tomen múltiples antibióticos durante casi dos años. El linezolid es un fármaco de segunda línea efectivo, según lo hallaron los estudios de laboratorio, para eliminar las bacterias que causan la tuberculosis, pero que también puede causar efectos perjudiciales graves con frecuencia.
Pregunta de la revisión
En las guías internacionales recientes se recomienda intentar incluir el linezolid en el tratamiento de todos los pacientes con tuberculosis multifarmacorresistente, aunque existe cierta inquietud acerca de si hay evidencia suficiente y convincente sobre la efectividad, la seguridad y la mejor dosis.
Características de los estudios
Se buscó la evidencia hasta el 13 julio 2018. Se analizaron los datos de dos ensayos: uno asignó al azar a 65 pacientes con tuberculosis farmacorresistente a una combinación con linezolid o sin linezolid; y otro asignó al azar a 39 pacientes para recibir linezolid como parte del tratamiento desde el inicio o se agregó después de dos meses. También se incluyeron 14 estudios (1678 pacientes) en que algunos participantes recibieron linezolid y otros no, y la asignación no se determinó al azar.
¿Cuáles son los principales resultados de la revisión?
En un ensayo hubo una probabilidad mayor de riesgo de curación y menor del fracaso del tratamiento en los participantes que recibieron linezolid en comparación con los que no lo recibieron. El segundo ensayo mostró que los participantes que recibieron linezolid tuvieron de inmediato una mayor posibilidad de eliminar la tuberculosis del esputo cuatro meses después del comienzo del estudio en comparación con los que recibieron el linezolid después de dos meses.
Cuando se examinó la seguridad, el primer ensayo encontró un riesgo mayor de recuento de glóbulos rojos bajo, náuseas y vómitos y daño nervioso en los pacientes que recibieron linezolid. De 11 de los estudios no aleatorios que informaron de este riesgo, un 22,6% de pacientes debieron interrumpir el linezolid debido a los efectos adversos (secundarios), aunque no fue posible realizar comparaciones adicionales de los efectos perjudiciales debido al informe incompleto en los estudios no aleatorios.
En general, aunque hay cierta evidencia de beneficio, la certeza sobre la exactitud es muy baja. Se necesitan más estudios de alta calidad antes de saber la efectividad y la seguridad del linezolid para la tuberculosis farmacorresistente.
¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?
Esta revisión está actualizada hasta el 13 de julio de 2018.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Linezolid compared to no linezolid for drug‐resistant pulmonary tuberculosis | ||||||
| Patient or population: drug‐resistant pulmonary tuberculosis | ||||||
| Outcomes | Anticipated absolute effects* (95% CI) | Relative effect | № of participants | Certainty of the evidence (GRADE) | Comments | |
| Risk with no linezolid | Risk with linezolid | |||||
| Death | 9 per 100 | 6 per 100 | RR 0.65 | 65 | ⊕⊝⊝⊝ due to risk of bias, imprecision, and indirectness | We are uncertain whether or not linezolid reduces death |
| Treatment failure | 47 per 100 | 12 per 100 | RR 0.26 | 65 | ⊕⊝⊝⊝ due to risk of bias, imprecision, and indirectness | We are uncertain whether or not linezolid reduces treatment failure |
| Cure | 22 per 100 | 52 per 100 | RR 2.36 | 65 | ⊕⊝⊝⊝ due to risk of bias, imprecision, and indirectness | We are uncertain whether or not linezolid increases cure |
| Treatment interrupted | 9 per 100 | 12 per 100 | RR 1.29 | 65 | ⊕⊝⊝⊝ due to risk of bias, imprecision, and indirectness | We are uncertain whether or not linezolid reduces treatment interruption |
| Treatment completed | 13 per 100 | 18 per 100 | RR 1.45 | 65 | ⊕⊝⊝⊝ due to risk of bias, imprecision, and indirectness | We are uncertain whether linezolid increases treatment completion as the certainty of the evidence is very low |
| Sputum culture conversion | 38 per 100 | 79 per 100 | RR 2.1 | 65 | ⊕⊝⊝⊝ due to risk of bias, imprecision, and indirectness | We are uncertain whether or not linezolid increases sputum culture conversion |
| Total adverse eventsg | 28 (32 participants) in no‐linezolid group; 74 (33 participants) in linezolid groupg | ‐ | 65 | ⊕⊝⊝⊝ due to risk of bias, imprecision, and indirectness | We are uncertain whether or not linezolid reduces total adverse events | |
| Serious adverse events | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | Not reported |
| Antituberculous treatment | 3 per 100 | 6 per 100 | RR 1.94 | 65 | ⊕⊝⊝⊝ due to risk of bias, imprecision, and indirectness | We are uncertain whether or not linezolid reduces anti‐tuberculous treatment discontinuation |
| Linezolid discontinuationl | 2/33 participants receiving linezolid had permanent discontinuation of linezolid | ‐ | 65 | ‐ | Comparison is not possible for this outcome | |
| *The risk in the intervention group (and its 95% CI) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| aNo serious inconsistency: only one study was included. | ||||||
Antecedentes
Descripción de la afección
La tuberculosis es causada por la infección con bacterias del complejo Mycobacterium tuberculosis. Sigue siendo una de las principales causas infecciosas de muerte en todo el mundo; en 2015 hubo 1,4 millones de muertes por tuberculosis en todo el mundo, con un adicional de 0,4 millones de personas que conviven con el VIH (WHO 2016b). La tuberculosis pulmonar es la forma más común de tuberculosis, y la más importante desde el punto de vista de la salud pública porque se transmite mediante las microgotas dispersadas a partir de pacientes con tuberculosis pulmonar activa cuando tosen (Vashishtha 2013). Se calcula que cerca de un tercio de la población mundial está infectada por la tuberculosis, aunque de estos sólo uno de cada diez presentará tuberculosis activa (WHO 2009).
La mayoría de los pacientes con tuberculosis están infectadas por cepas de M. tuberculosis que son tratables con los fármacos de primera línea estándar recomendados en las guías de la Organización Mundial de la Salud (OMS): rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol (WHO 2010). El diagnóstico y el tratamiento precoces con fármacos efectivos es la base del control de la enfermedad y una intervención que salva la vida de los pacientes con tuberculosis.
La tuberculosis resistente a múltiples fármacos (TB‐RMF) es la forma causada por cepas de M. tuberculosis que han desarrollado resistencia a dos fármacos importantes del régimen de primera línea: rifampicina e isoniazida (Sharma 2006). La tuberculosis monorresistente a la rifampicina se trata a menudo como la TB‐RMF (WHO 2016a). La tuberculosis de alta resistencia a los fármacos (TB‐ARF) ocurre cuando las cepas del M. tuberculosis son resistentes a la rifampicina, la isoniazida y cualquiera de los antibióticos de la clase de fluoroquinolonas, así como cualquiera de los tres fármacos inyectables utilizados en el tratamiento de segunda línea de la tuberculosis: amikacina, kanamicina y capreomicina (WHO 2016a).
Los OMS calcula que hubo 480 000 casos de TB‐RMF en 2015, con 190 000 muertes en todo el mundo, y un 9,5% de pacientes con TB‐RMF que en realidad presentan TB‐ARF (WHO 2016b). La detección de la tuberculosis farmacorresistente implica un reto y en la actualidad requiere servicios de laboratorio de alto coste. El acceso al tratamiento efectivo está lejos de ser universal. A pesar del progreso rápido, en sólo un 12% de nuevos casos de tuberculosis se analizó la farmacorresistencia en 2014, y se detectaron casos en sólo un 41% (WHO 2015a). En la última década, las tasas de éxito del tratamiento se mantuvieron inalteradas en cerca de un 50% (WHO 2015a), y la comunidad de tuberculosis internacional ha reconocido que se necesitan con urgencia fármacos y regímenes nuevos, con mejor eficacia, para mejorar las tasas de curación. La Estrategia Fin a la TB de la OMS presenta las medidas para el control de la tuberculosis después de 2015; éstas incluyen un objetivo para detectar y tratar a todos los pacientes con tuberculosis farmacorresistente, que requerirá un aumento significativo de los recursos y los esfuerzos (WHO 2014).
La elaboración de regímenes de quimioterapia para la tuberculosis farmacorresistente es difícil; varios de los agentes disponibles son costosos y tóxicos, y la eficacia es incierta porque los datos de los estudios clínicos son limitados (Chang 2013a). Lo anterior es especialmente válido para la TB‐ARF. El tratamiento para la tuberculosis farmacorresistente es largo: se administran regímenes convencionales durante 20 meses para la mayoría de los pacientes, con una fase intensiva inicial de alrededor de ocho meses, según la respuesta al tratamiento (WHO 2016a). Esta característica ha llevado a que los esfuerzos se orienten hacia la investigación de fármacos y regímenes existentes y nuevos, con una campaña para acortar la duración del tratamiento, estandarizar el diseño y el informe de estudios (Mitnick 2015) y centrarse en ámbitos de bajos recursos, que son afectados de manera desproporcionada por la tuberculosis y la TB‐RMF a nivel global (Sloan 2016).
Descripción de la intervención
El linezolid se clasificó como fármaco del "Grupo 5" en las guías de tuberculosis farmacorresistente de la OMS de 2011 (WHO 2011). Los fármacos asignados a este grupo no fueron recomendados como fármacos centrales, debido a la evidencia insuficiente que diera detalles sobre su seguridad o eficacia. Sin embargo, la actualización 2016 de la OMS lo reasignó en "Grupo C: otro agente de segunda línea central" y de este modo priorizó el uso por sobre algunos agentes más tradicionales (WHO 2016a). El número de pacientes en tratamiento con linezolid incluidos en las revisiones sobre la evidencia que informaba las guías de la OMS de 2011 y 2016 fue insuficiente para establecer cálculos de eficacia y seguridad (WHO 2011, Fox 2017). En 2018, en una comunicación rápida de la OMS sobre el tratamiento de la TB‐RMF y TB monorresistente a la rifampicina, la posición de linezolid se ascendió a un "Grupo A: fármacos de prioridad" (WHO 2018). Se publicó un resumen de la evidencia de la recomendación de 2018 (Ahmad 2018).
A pesar del estado de promoción del linezolid, la preocupación sobre los efectos adversos graves llevó a que la actualización 2016 de la OMS subrayara que en los casos en que no es posible la monitorización de los eventos adversos, "el linezolid debería reservarse para los pacientes con TB‐RMF y farmacorresistencia adicional, o quienes son intolerantes a otros componentes del régimen central" (WHO 2016a). La comunicación rápida de la OMS de 2018, que recomienda el linezolid para todos los pacientes con TB‐RMF a menos que no pueda utilizarse, aún señala que "no está establecida la duración óptima del uso de Lzd [linezolid]. Se demostró que el uso durante al menos seis meses es sumamente efectivo, aunque la toxicidad puede limitar el uso" (WHO 2018).
En cinco metanálisis se examinó la evidencia sobre el linezolid en la tuberculosis farmacorresistente (Cox 2012; Sotgiu 2012; Chang 2013c; Zhang 2015; Ahmad 2018). Incluyen datos en su mayoría observacionales, gran parte los cuales son retrospectivos. Se han realizado pocos estudios aleatorios. Resta mucho debate sobre el linezolid, debido a la falta de evidencia de alta calidad. Como muchos autores indican que debe ser utilizado más ampliamente, se ha reforzado su posición en la guía de la OMS reciente (Caminero 2015; Ahmad 2018; WHO 2018).
La confianza considerable en los datos retrospectivos puede haber exacerbado el efecto de los factores de confusión en los metanálisis de la eficacia terapéutica (Cox 2012; Sotgiu 2012; Chang 2013c; Zhang 2015; Ahmad 2018). Estas revisiones también seleccionaron y se centraron en la eficacia en lugar de la seguridad. Como señalan los documentos de la OMS, la seguridad con el linezolid es un área de preocupación central (Ramachandran 2015).
De qué manera podría funcionar la intervención
El linezolid es un antibiótico de la clase de la oxazolidinonas que interrumpe la síntesis proteica mediante unión al complejo de iniciación 70S de los ribosomas bacterianos (Sloan 2016). También se une a la mitocondria humana e inhibe la síntesis proteica, que es el mecanismo de toxicidad en el uso clínico (De Vriese 2006). Tiene actividad contra la mayoría de las bacterias grampositivas, con evidencia extensa de actividad in vitro contra los aislados de M. tuberculosis, incluidas los resistentes a los fármacos de primera línea (Erturan 2005; Huang 2008).
El linezolid puede administrarse por vía oral o intravenosa. La excelente biodisponibilidad oral es una ventaja, que evita la necesidad de inyecciones diarias a largo plazo (Dryden 2011). Aunque la dosis en adultos de 600 mg dos veces al día se usa comúnmente por hasta 28 días para tratar las infecciones debidas a bacterias grampositivas, se utilizaron diversas estrategias de dosificación para la tuberculosis farmacorresistente, en que la duración del tratamiento es mayor. Estas dosis variaron de 300 mg a 1200 mg por día, en la administración de una o dos veces al día. Se utilizaron dosis inferiores para tratar de aumentar la tolerabilidad y reducir la toxicidad (Park 2006; Migliori 2009; Yew 2009; Koh 2012). También se ha intentado un régimen de dosis intermitentes tres veces por semana en cohortes limitadas para extender la duración del tratamiento con linezolid (Chang 2013b). La duración y dosis óptima del linezolid sigue siendo incierta desde la perspectiva de prevenir la aparición de resistencia, así como para la eficacia, la tolerabilidad y la toxicidad.
Los efectos adversos de linezolid incluyen supresión de la médula ósea que causa anemia y trombocitopenia, neuropatía periférica y neuropatía óptica (con discapacidad y ceguera, que por lo general es irreversible). Más frecuentemente, las molestias gastrointestinales pueden dificultar la adherencia (Ramachandran 2015). Los eventos adversos con ciclos de linezolid mayores que un mes parecen ser comunes en los regímenes antituberculosos y afectan a más de un 80% de los participantes en algunos estudios (Lee 2012).
Por qué es importante realizar esta revisión
Se buscó realizar una revisión sistemática que informe sobre la eficacia del linezolid para la tuberculosis farmacorresistente, en comparación con un cálculo del riesgo de eventos adversos relacionados con el fármaco. Estos cálculos ayudarán a los elaboradores de políticas, que toman decisiones acerca de la posición del linezolid en los programas nacionales y regionales contra la tuberculosis farmacorresistente, y a los médicos, que tratan de interpretar la amplia variedad de datos publicados sobre efectividad, seguridad y tolerabilidad del linezolid en los pacientes que reciben tratamiento para la TB‐RMF y la TB‐ARF.
Aunque es de baja calidad, la evidencia existente indica que el linezolid es efectivo para la TB‐RMF, que lleva a la inclusión como fármaco de prioridad en la última guía de la OMS (WHO 2018). Sin embargo, falta evidencia con respecto a la dosis y duración adecuadas. Es importante destacar que a medida que se amplíe el uso del linezolid, se necesitará indagar más de cerca los datos de eventos adversos.
Objetivos
Evaluar la eficacia de linezolid cuando se utiliza como parte de un régimen de segunda línea para el tratamiento de los pacientes con tuberculosis pulmonar RMF y ARF y para evaluar la prevalencia y la gravedad de los eventos adversos asociados con el uso de linezolid en este grupo de pacientes.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Para evaluar la eficacia del linezolid se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) y ensayos cuasialeatorios.
Para evaluar la prevalencia y la gravedad de los eventos adversos asociados con el uso del linezolid, se incluyeron ECA y ensayos cuasialeatorios y estudios no aleatorios de cohortes prospectivas y retrospectivas, según la definición del Manual Cochrane de Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Loke 2011), en que algunos participantes recibieron linezolid y otros no.
Tipos de participantes
Adultos y niños con diagnóstico de tuberculosis pulmonar RMF (incluida la monorresistente a rifampicina, que se trata como la forma RMF) o la ARF.
Tipos de intervenciones
Intervención
Regímenes de tratamiento antituberculoso (TAT) con linezolid en cualquier dosis y de cualquier duración.
Control
Regímenes de TAT que no incluían linezolid.
Tipos de medida de resultado
Estas medidas de resultado se basan en las especificadas por la OMS para el informe de resultados del programa contra la tuberculosis en la TB‐RMF y ARF (WHO 2013).
Resultados primarios
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Muerte por todas las causas: todas las muertes que ocurrieron durante cada estudio incluido y hasta el final del seguimiento
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Muerte asociada a la tuberculosis: todas las muertes atribuidas a la tuberculosis por los investigadores de estudio que se registraron durante cada estudio y hasta el final del seguimiento
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Fracaso del tratamiento: participantes que no mostraron la conversión del cultivo de esputo positivo a negativo a finales de la fase intensiva de TAT, o que habían revertido de cultivos negativos a positivos, o que no habían logrado responder clínicamente al tratamiento según la definición de los investigadores del estudio
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Curación: participantes que completaron el TAT según lo previsto sin evidencia de fracaso y tuvieron al menos tres cultivos de esputo negativos consecutivos en las muestras tomadas al menos 30 días entre sí después de la fase intensiva del tratamiento.
Resultados secundarios
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Tratamiento interrumpido: participantes que dejaron el TAT durante un mes o más en cualquier momento durante el tratamiento
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Tratamiento completado: participantes que completaron el TAT según lo previsto pero no tuvieron al menos tres cultivos de esputo negativos consecutivos en las muestras tomadas al menos 30 días entre sí después de la fase intensiva del tratamiento
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Tiempo hasta la conversión del cultivo de esputo: el tiempo entre el inicio del tratamiento y la conversión del cultivo de esputo positivo a negativo.
Eventos adversos.
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Todos los eventos adversos
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Todos los eventos adversos graves
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eventos adversos que llevaron a la interrupción de los fármacos antituberculosas o a la reducción de dosis
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Eventos adversos relacionados con el linezolid, en particular la neuropatía periférica y óptica, la anemia, la trombocitopenia, la acidosis láctica y el síndrome serotoninérgico
Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios
We attempted to identify all relevant studies regardless of language or publication status (published, unpublished, in press, and in progress).
Búsquedas electrónicas
We searched the following databases for relevant studies using the search terms detailed in Appendix 1:
-
the Cochrane Infectious Diseases Specialized Register
-
the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL; 2018, Issue 7) published in the Cochrane Library
-
MEDLINE (PubMed)
-
Embase (OVID)
-
LILACS
We also checked the WHO International Clinical Trials Registry Platform (WHO ICTRP; www.who.int/ictrp/en/), and ClinicalTrials.gov (clinicaltrials.gov/ct2/home), for ongoing studies using the terms: ‘linezolid' and ‘tuberculosis'.
The latest searches were conducted on 13 July 2018.
Búsqueda de otros recursos
We contacted researchers in the field to identify unpublished or ongoing studies.
Obtención y análisis de los datos
Selección de los estudios
Two review authors (BS and DC) screened the titles and abstracts of the search results independently and coded them as either ‘retrieve' (eligible or potentially eligible/unclear), or ‘do not retrieve'. We retrieved the full‐text study reports of all potentially eligible studies and two review authors (BS and DC) independently screened them for inclusion and recorded the reasons for exclusion of ineligible studies. We resolved any disagreement through discussion or, when required, we consulted a third review author. We identified and excluded duplicates and collated multiple reports of the same study so that each study, rather than each report, was the unit of interest in the review. We contacted study authors for clarification if a study's eligibility was unclear. We resolved any disagreements through discussion and listed the excluded studies and the reasons for their exclusion in the Characteristics of excluded studies table. We recorded the selection process in sufficient detail to complete a PRISMA flow diagram (Moher 2009; Figure 1).
Extracción y manejo de los datos
We designed and piloted a data extraction form, and modified the form based on the results of the pilot. Two review authors (BS and DC) independently extracted data from each included study using the finalized data extraction form. BS and DC compared the extracted data to identify any possible errors, and resolved any discrepancies through discussion and by referring to the original study articles. We extracted the following data from each included study, where available.
-
Country and clinical setting, start and end dates of the study, study design, inclusion and exclusion criteria, number of participants eligible for inclusion and number of participants allocated to each group
-
Participant characteristics: age, sex, history of previous tuberculosis treatment, known contact with MDR‐TB patient, duration of symptoms at presentation, comorbidity (HIV infection, other immunosuppression and other diseases), diagnostic methods used (e.g. culture‐based drug susceptibility testing, Xpert MTB/RIF, line probe assay for drug susceptibility), drug susceptibility profile of participants at entry to the study
-
Intervention data: description of drugs, dose, route of administration in both the intensive and continuation phase, and duration of all drugs for both phases. Administration of other drugs or therapeutic procedures, including surgery
Primary outcomes
For the primary outcomes we extracted the following data.
All‐cause death
-
Number of deaths, stratified by drug susceptibility profile, age and HIV status
-
Timing of death after start of treatment
Tuberculosis‐associated death
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Number of deaths attributed to tuberculosis by the investigators, stratified by drug susceptibility profile, age and HIV status
Treatment failure
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Number of participants who did not show sputum culture conversion by the end of the intensive phase of ATT, stratified by drug susceptibility profile, age and HIV status
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Number of participants who reverted from culture negative to culture positive, stratified by drug susceptibility profile, age and HIV status
-
Number of participants who failed to respond clinically to treatment as defined by the investigators, stratified by drug susceptibility profile, age and HIV status
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Method of monitoring treatment and defining treatment failure
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Time between start of treatment and treatment failure
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Outcome following classification as treatment failure
Cure
-
Number of participants who completed ATT as planned and had at least three negative sputum cultures in specimens taken at least 30 days apart during the last months of treatment, stratified by drug susceptibility profile, age, and HIV status
Secondary outcomes
For the secondary outcomes we extracted the following data.
Treatment interrupted
-
Number of participants who stopped taking ATT for one month or more at any point in the course of treatment, stratified by drug susceptibility profile, age and HIV status
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Method of monitoring treatment adherence
-
Reasons for treatment interruption
Treatment completed
-
Number of participants who completed ATT as planned but did not have at least three negative sputum cultures in specimens taken at least 30 days apart during the last months of treatment.
-
Method of monitoring treatment.
Time to sputum culture conversion
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Time between starting treatment and conversion from sputum culture positive to sputum culture negative
-
Method of monitoring treatment, including frequency of sputum sampling
Follow‐up
Length of follow‐up, follow‐up methods, number and characteristics of losses to follow‐up.
Adverse events
We extracted information on the total number of the following.
-
Adverse events
-
Serious adverse events
-
Participants experiencing adverse events
-
Adverse events that led to discontinuation of antituberculous drugs or linezolid dose reduction
-
Adverse events attributed to linezolid, particularly peripheral and optic neuropathy, anaemia, thrombocytopenia, lactic acidosis, and serotonin syndrome
For each outcome, we extracted the number of participants assigned and the number of participants analysed in each treatment group. For dichotomous outcomes, we extracted the number of participants who experienced the event. For count data outcomes, we extracted the number of events in the intervention and control groups.
Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos
For RCTs and quasi‐RCTs, two review authors independently assessed the methodological quality of each included study using the Cochrane ‘Risk of bias' tool and reported the results in a ‘Risk of bias' table (Higgins 2011a). We resolved any disagreements through discussion. Regarding generation of allocation sequence and allocation concealment, we classified each as either adequate, inadequate, or unclear in each included study according to Jüni 2001. We reported who was blinded in each included study, and we assessed the risk of bias associated with blinding separately for each primary outcome. If at least 90% of participants were followed up to study completion we classified inclusion of all randomized participants as adequate; otherwise we classified inclusion as inadequate. We attempted to contact the study authors if information was unspecified or unclear.
For non‐randomized studies, we used the ROBINS‐I risk of bias tool (Sterne 2016), and adapted and piloted it before we used it to assess all included non‐randomized studies. The following are areas of confounding that we expected to be relevant to all or most included studies.
-
Extent of drug resistance: number of effective drugs available
-
Severity of tuberculosis disease at start of treatment
-
HIV co‐infection
-
Timing of addition of linezolid to the regimen
-
Duration of linezolid treatment
-
Background antituberculous therapy regimen (the other drugs composing the overall regimen)
-
Supportive care available in study setting
Medidas del efecto del tratamiento
We used risk ratio (RR) as the measure of treatment effect for analysis.
Cuestiones relativas a la unidad de análisis
We did not anticipate that any cluster‐RCTs would meet the inclusion criteria of the review.
For multi‐armed studies, where we wished to include more than one intervention study arm, we planned to split the control group to avoid including the same participants more than once.
Manejo de los datos faltantes
The primary analysis was an intention‐to‐treat analysis where all participants randomized to treatment were included in the denominator. This analysis assumed that all people lost to follow‐up did not have the outcome in question. We carried out a sensitivity analysis to explore the impact of missing data on the summary effect estimates for all‐cause death, cure and failure.
Evaluación de la heterogeneidad
We planned to assess heterogeneity by visually inspecting the forest plots to determine closeness of point estimates to each other and overlap of confidence intervals (CIs). We planned to use the Chi² test with a P value of 0.10 to indicate statistical significance (Deeks 2017), and the I² statistic (Higgins 2003), to assess heterogeneity with a value of 50% taken to indicate significant statistical heterogeneity.
Evaluación de los sesgos de notificación
We planned to conduct visual inspection of the funnel plot of the studies for any obvious asymmetry that could be evidence of publication bias if we included at least 10 studies.
Síntesis de los datos
Using Review Manager 5 (RevMan 5), we planned to perform a meta‐analysis on the data in included studies, but not to combine data from RCTs and non‐randomized studies (Review Manager 2014). As we anticipated significant variability in samples from participants across the different studies, we planned to use a random‐effects model for meta‐analysis, unless there was a very small number of included studies with low heterogeneity, in which case we planned to use a fixed‐effect model.
For non‐randomized data, we did not plan to perform a meta‐analysis. We planned to report these data descriptively in a table that included how the data were collected, and the reported outcomes (unadjusted). If the study authors had adjusted data, we planned to provide this estimate with a short description of the adjustments the study authors made.
We assessed the certainty of the evidence using the GRADE approach. We used GRADEpro GDT software to construct a ‘Summary of findings' table (GRADEpro GDT 2015).
Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad
We planned to investigate heterogeneity through the following subgroup analyses.
-
Drug‐resistance profile, determined by:
-
% XDR
-
% fluoroquinolone‐resistant (resistant to any fluoroquinolone, but susceptible to injectables)
-
% injectable‐resistant (resistant to any injectable, but susceptible to fluoroquinolones)
-
-
HIV status (seropositive and seronegative)
-
Age (adults and children)
-
Daily dose of linezolid (600 mg or less and over 600 mg adult equivalent)
-
Duration of linezolid (six months or less and longer than six months)
-
Total cumulative dose of linezolid
-
Other drugs within the background antituberculous drug regimen
Análisis de sensibilidad
We performed a worst‐case scenario analysis by imputing the missing data as poor outcomes in the linezolid group and good outcomes in the control group, and by comparing this to an available‐case analysis to explore the effect of missing data on the primary outcomes all‐cause death, cure and failure.
Results
Description of studies
Results of the search
Searches identified 781 records. Of these, we excluded 23 duplicate records. Of the remaining 758, we excluded 621 after assessing titles and abstracts. Following this, we retrieved 137 full‐text publications to assess for inclusion. Figure 1 shows the screening process in a flow diagram.
Included studies
We included 17 studies: three randomized studies (138 participants), and 14 non‐randomized cohort studies (1678 participants), of which two were prospective and 12 were retrospective (Figure 1). A summary description is provided in Table 1, with more detailed characteristics in the ‘Characteristics of included studies' section.
| Study | Study design | Country | Recruitment dates | Age | Drug resistance | HIV status reported | Linezolid daily dose | Linezolid duration | Number of participants | ||
| Linezolid | No linezolid | Total | |||||||||
| RCT, no placebo, partial blinding | Republic of Korea | 2008 to 2011 | Adults > 20 years | All XDR | Yes, excluded | 600 mg, then randomized to 300 mg or 600 mg | Median 781 days | 19 immediate | 20 delayed | 39 | |
| RCT, placebo, blinding | South Africa | 2009 to 2010 | Adults > 18 years | All MDR | Yes, included, mostly on antiretrovirals | 600 mg | 112 days | 16 | 18 | 34 | |
| RCT, no placebo/blinding | China | 2009 to 2011 | Adults 18 to 64 years | All XDR | Yes, excluded | 1200 mg 4 to 6 weeks, then 300 to 600 mg | Until sputum culture negative | 33 | 32 | 65 | |
| Retrospective cohort | Belarus, Germany, Italy, Switzerland | 2001 to 2007 | Not reported | 18/195 XDR, rest MDR | No | 600 to 1200 mg | Median 93 days | 85 | 110 | 195 | |
| Prospective cohort | India | 2000 to 2007 | Adults > 18 years | 7/18 XDR, rest MDR (linezolid group) | No | 1200 mg | Mean 247 days | 18 | 60 | 78 | |
| Retrospective cohort | Republic of Korea | 2006 to 2012 | Adults >18 years | 26/70 XDR, rest MDR; all ofloxacin‐resistant | Yes, 9/70 tested – all negative | 300 to 600 mg | Median 259 days | 26 | 44 | 70 | |
| Retrospective cohort | South Africa | 2009 to 2012 | Children < 15 years | 6/149 (2/3 receiving linezolid) XDR, 16/149 rifampicin‐monoresistant, rest MDR | Yes, included, mostly on antiretrovirals | Unknown | Median 480 days | 3 | 146 | 149 | |
| Retrospective cohort | China | 2012 to 2013 | Adults > 18 years | All XDR | Yes, all negative | 600 mg | Unknown ("at least one month") | 15 | 28 | 43 | |
| Retrospective cohort | Republic of Korea | 2005 to 2011 | Adults > 18 years | All fluoroquinolone‐resistant MDR, or XDR | Yes, no HIV‐positive participants | 300 to 600 mg | Median 426 days | 58 | 86 | 144 | |
| Retrospective cohort | Republic of Korea | 2006 to 2010 | Not reported | 26/123 XDR, rest MDR | No | Unknown | Unknown | 12 | 111 | 123 | |
| Retrospective cohort | Netherlands | 2000 to 2009 | Not reported | 4/112 XDR, rest MDR | Yes, included | 600 mg | Mean 99 days, median 56 days | 53 | 51 | 104 | |
| Retrospective cohort | Italy | 2010 to 2012 | Children < 18 years | 1/11 XDR, rest MDR | No | Unknown | Unknown | 5 | 6 | 11 | |
| Retrospective cohort | Norway | 1995 to 2014 | All, range 2 to 57 years | 6/89 XDR, rest MDR | Yes, included | "Usually" 1200 mg | Unknown | 52 | 16 | 68 | |
| Retrospective cohort | Belarus, Belgium, Brazil, Ecuador, Greece, Holland, Italy, Peru, Slovakia, UK | 2003 to 2015 | Adults > 15 years | XDR and MDR | Yes, included, mostly on antiretrovirals | 300 to 1200 mg | Unknown | 267 | 81 | 348 | |
| Retrospective cohort | France | 2011 to 2013 | Not reported | 24/45 XDR | Yes, included | 600 mg | Unknown | 43 | 2 | 45 | |
| Retrospective cohort | Armenia, India, South Africa | 2016 | > 18 years and one 14‐year old | 14/28 XDR, rest MDR (10 fluoroquinolone resistant) | Yes, included | Unknown | Unknown | 23 | 5 | 28 | |
| Prospective cohort | South Africa | 2008 to 2017 | Adults > 18 years | All XDR | Yes, included | Unknown | Unknown | 55 | 217 | 272 | |
Abbreviations: MDR: multi‐drug resistant; RCT: randomized controlled trial; XDR: extensively drug resistant.
Geographical location and time period
The RCTs were conducted in the Republic of Korea, South Africa and China.
Locations were diverse amongst the non‐randomized studies. Three were based in the Republic of Korea; a low tuberculosis burden and low MDR‐TB burden country (Jo 2014; Jeong 2015; Kwak 2015), according to WHO definitions of tuberculosis, tuberculosis/HIV and MDR‐TB burden (WHO 2015b). Four were conducted in low tuberculosis burden and low MDR‐TB burden European countries; Netherlands (Van Altena 2015), Italy (Galli 2016), Norway (Jensenius 2016) and France (Guglielmetti 2017). Two studies recruited from Europe, but also from high MDR‐TB burden former Soviet Union states (Migliori 2009; Tiberi 2016). One of these also recruited from centres in South America, with low tuberculosis burden and mixed MDR‐TB burden (Tiberi 2016). One study was conducted in China (Zhang 2014), another in India (Udwadia 2010), and two in South Africa (Seddon 2014; Olayanju 2018); these three countries have high tuberculosis, tuberculosis/HIV and MDR‐TB burden. Ferlazzo 2018 recruited from Armenia (former Soviet Union country, previously on the high MDR‐TB burden list), India and South Africa.
All RCTs and non‐randomized studies were conducted in high‐income or upper‐middle‐income countries except for those that recruited in India, a lower‐middle‐income country.
The RCTs recruited between 2008 and 2011. There was a wide time range amongst the cohort studies: seven of the 14 started recruitment in 2009 or later and three completed recruitment in 2009, with the earliest starting in 1995 and the latest completing in 2017.
Participants
Two studies included children only (Seddon 2014; Galli 2016). Jensenius 2016 recruited participants of all ages. The remainder, including both RCTs, were conducted in adults (four studies not reporting ages (Migliori 2009; Kwak 2015; Van Altena 2015; Guglielmetti 2017), we assumed to have mostly or exclusively included adults).
Most studies included both MDR‐ and XDR‐TB cases. Two RCTs (Lee 2012; Tang 2015), one prospective cohort study (Olayanju 2018), and one retrospective cohort (Zhang 2014), included only XDR‐TB cases, and Jo 2014 and Jeong 2015 included MDR cases with at least fluoroquinolone resistance (including XDR). Half (14/28) of the cases in Ferlazzo 2018 were XDR. The remaining studies included a minority of cases with XDR.
Seddon 2014 included 16 (of 149 total) children with rifampicin‐monoresistant‐tuberculosis, managed as MDR‐TB. No other studies reported participants with rifampicin‐monoresistant‐tuberculosis.
HIV infection status was reported in all but four studies. Eight included participants with HIV infection; two RCTs (Lee 2012; Tang 2015), excluded HIV‐positive individuals; and three reported no known HIV‐positive participants, but with variable reporting of whether participants had been tested. Studies reporting on antiretroviral therapy (Padayatchi 2012; Seddon 2014), described administration to most participants with HIV infection.
Interventions
Linezolid dose varied widely. Of the RCTs, Lee 2012 investigated the effect of immediate versus delayed (two months after randomization) linezolid 600 mg daily initiation, with a second randomization point after sputum culture conversion to either continue on 600 mg or take a reduced 300 mg daily. Padayatchi 2012 used a dose of 600 mg daily and Tang 2015 used a high initial dose (1200 mg), followed at four to six weeks by a planned reduction to 300 mg or 600 mg daily. Amongst the non‐randomized studies, dosing ranged from 300 mg to 1200 mg daily, with inconsistent reporting. Five non‐randomized studies did not report a dosing strategy. In several of the remaining studies, the numbers of participants receiving each dose were not clear.
Duration of receipt of linezolid, where known (eight studies), was for a mean or median of over 90 days. Five studies reported average duration of over 180 days, with four of these being over one year. We did not know the duration of four studies; one RCT (Tang 2015), administered linezolid until sputum culture conversion from positive to negative; and Zhang 2014 reported administration for, "at least one month", without further detail.
It was not clear for most non‐randomized studies whether linezolid had been used from the commencement of MDR or XDR ATT, or added later. Kwak 2015 reported that linezolid, in addition to all XDR‐TB cases, "was added for patients refractory to at least 3–6 months of medical treatment" in those with MDR‐TB.
Background regimens were mostly reported to be individualized according to susceptibilities, clinical parameters and WHO guidance, and often not reported in detail. Where reported, most participants received fluoroquinolones, injectable drugs, ethionamide or prothionamide, and para‐aminosalicylic acid.
Few studies reported place of treatment. Where reported, ATT was said to be administered on an inpatient basis, at least initially, with some describing continuation of therapy as an outpatient. An exception, Ferlazzo 2018 described some participants receiving outpatient therapy from the outset.
Four studies reported surgical resection being carried out in a minority of participants: Kwak 2015; Van Altena 2015; Jensenius 2016; and Tiberi 2016.
Follow‐up
Of the three RCTs, Lee 2012 conducted follow‐up until 12 months after completion of ATT, Padayatchi 2012 followed participants until 12 months from commencement of ATT, and Tang 2015 reported follow‐up until the end of treatment.
The cohort studies reported follow‐up procedures incompletely. Zhang 2014 followed participants until three months after discontinuing linezolid (i.e. not to the end of ATT). Jeong 2015 followed participants until the end of treatment. Guglielmetti 2017 aimed to follow‐up until 24 months after ATT completion, Ferlazzo 2018 until six months from commencement, and Olayanju 2018 reported monthly follow‐up for the duration of hospital stay. Follow‐up duration and frequency were unclear for the remaining studies (Migliori 2009; Udwadia 2010; Jo 2014; Seddon 2014; Kwak 2015; Van Altena 2015; Galli 2016; Jensenius 2016; Tiberi 2016).
Outcome measures
Two RCTs (Padayatchi 2012; Tang 2015), reported the review's primary outcomes of all‐cause and tuberculosis‐associated death and treatment failure. Padayatchi 2012 did not report cure, due to follow‐up not extending beyond 12 months, while Tang 2015 did. These RCTs also reported the review's secondary outcomes of treatment interrupted and treatment completed (the Padayatchi 2012 study did so for treatment of up to 12 months). Lee 2012 did not report these outcomes separately for participants receiving immediate versus delayed linezolid, though apart from death (no‐one died in either arm), they would have been less informative because there was only two months' delay in commencement of linezolid.
All three RCTs (Lee 2012; Padayatchi 2012; Tang 2015) reported sputum culture conversion from positive to negative, but not as stipulated in the review protocol (i.e. time to conversion).
Adverse events were reported by all RCTs, although Tang 2015 did not distinguish serious adverse events from the others. Lee 2012 did not separate adverse events between immediate and delayed linezolid groups.
Adverse events reporting in the non‐randomized studies was variable. Only six out of 14 studies reported, or provided following our request to the authors, comparative total numbers of adverse events experienced by those who received linezolid versus those who did not (Seddon 2014; Kwak 2015; Galli 2016; Guglielmetti 2017; Ferlazzo 2018; Olayanju 2018). A further three reported or provided a total frequency of adverse events for the linezolid‐receiving groups, but not for those who did not receive linezolid (Jo 2014; Zhang 2014; Tiberi 2016). The remaining five studies provided data on frequency of linezolid discontinuation or adverse events, or both, attributed to linezolid only.
Excluded studies
We excluded 96 studies after review of the full texts (Figure 1). We excluded 67 studies because they were neither a randomized study nor cohort study; 26 did not describe any use of linezolid; and one did not fit the population eligibility criteria of the review. We excluded two studies due to absence of adverse events data. Full details are given in the Characteristics of excluded studies section.
A further 23 remained unclassified, due to no response from study authors following our requests for data. See the Studies awaiting classification section for further details.
Risk of bias in included studies
We assessed risk of bias for the included RCTs using the Cochrane ‘Risk of bias' assessment tool (Higgins 2011a). We assessed the risk of bias in the cohort studies using ROBINS‐I tool (Sterne 2016). See the ‘Characteristics of included studies' section, which includes a ‘Risk of bias' table for each included study. We summarized the results of the ‘Risk of bias' assessments across all included RCTs in Figure 2 and non‐randomized studies in Figure 3.
Risk of bias in included RCTs
Risk of bias in included non‐randomized studies
Most of the subheadings that follow address risk of bias in RCTs; for non‐randomized studies, see the subheading Other potential sources of bias.
Allocation
Lee 2012 had low risk of bias for random sequence generation, due to use of permuted block randomization. Padayatchi 2012 and Tang 2015 had unclear risk of bias as procedures were not clearly described.
Padayatchi 2012 described adequate allocation concealment procedures, with resulting low risk of bias, whilst Lee 2012 and Tang 2015 did not report these, so risk of bias was unclear.
Blinding
Lee 2012 described blinding of laboratory personnel only, which allowed outcomes other than the primary outcome of sputum culture conversion to be influenced by knowledge of the intervention. We deemed this to represent an unclear risk of performance bias. For detection bias, we judged the primary outcome to be at low risk, but bias was unclear for other outcomes. Padayatchi 2012 reported appropriate blinding of participants and personnel initially (low risk of performance bias), but at 20 weeks, unblinding occurred, which may have affected measurement of outcomes at 12 months, resulting in high risk of detection bias. Tang 2015 reported no blinding, so there was a high risk of performance and detection bias.
Incomplete outcome data
Lee 2012 had low loss to follow‐up at four months (i.e. for the primary outcome), but substantially higher at the end of planned follow‐up. We deemed it to be at low risk for the primary outcome of sputum culture conversion but unclear for other outcomes, because of the well‐conducted nature of the study. Due to a high proportion of loss to follow‐up, without reasons for withdrawal being clear or specified by intervention group, we deemed Padayatchi 2012 to be at high risk of attrition bias. Loss to follow‐up was lower in Tang 2015, with specified, balanced reasons for withdrawal, resulting in our judgement of low risk of bias.
Selective reporting
There was no evidence of selective reporting by Lee 2012, with some elements of the original protocol and substantial additional data being provided in a supplement. Padayatchi 2012 reported, within the commentary study and the full study protocol and report, available online, much more than expected from an RCT, with no evidence of selective reporting. Though Tang 2015 did not publish a separate protocol, all outcomes stated in the methods section of the study were reported in the results.
Other potential sources of bias
RCTs
Padayatchi 2012 reported discordance of administration of the study drug (linezolid) and placebo in at least 25% of participants, found incidentally in the pharmacokinetics study nested within the main study. Though not identified with certainty, the study authors concluded, "it appears that the mixing of tablets due to sporadic, human error occurred at the clinical site on more than one occasion over a long time period, rather than in the pharmacy."
There was no other source of bias apparent for Lee 2012 or Tang 2015.
Non‐randomized studies
The ROBINS‐I assessment process judges risk of bias in seven domains, resulting in an overall judgement of risk of bias corresponding to the highest level of risk displayed in any one domain. For example, if a study is judged to have a serious risk of bias in one study domain, but low risk of bias in all others, the overall risk of bias for the study will be serious.
Risk of bias within the seven domains, and overall, is displayed for all 14 studies in Figure 3. We deemed overall risk of bias to be critical for three studies (Udwadia 2010; Jo 2014; Zhang 2014) and serious for the remaining 11 studies. We deemed all studies to have serious risk of bias in measurement of outcomes, consistent with mostly retrospective design, some with unpublished repurposed data on linezolid. We judged 13 of the 14 studies to have serious risk of bias for confounding, which is again reflective of the largely retrospective studies included. Twelve were at low risk of bias for selection of participants into the study, and 12 were at low risk of bias from deviations from intended interventions.
Effects of interventions
RCTs
Due to the significant discordance of study drug and placebo administration in Padayatchi 2012, we deemed this study unsuitable for any analysis of intervention effect. This left two RCTs, Lee 2012 and Tang 2015. As these did not provide comparable outcome data, we were unable to meta‐analyse their results.
Table 2 shows findings from Lee 2012, which reported no deaths prior to or while receiving linezolid. Sputum culture conversion at four months after randomization (the study's primary outcome), was reported to be higher for participants receiving linezolid immediately versus those receiving linezolid after a delay of two months: 15 out of 19 versus 7 out of 20 (RR 2.26, 95% CI 1.19 to 4.28). Cure (27/39 randomized), treatment failure (4/39), and treatment interruption (7/39), were not disaggregated by timing of linezolid introduction (Lee 2012). Permanent linezolid discontinuation was reported in seven out of 39 (17.9%) participants.
| Factor | Participants who received linezolid immediately | Participants who received delayed linezolid | Relative effect RR (95% CI) |
| Study characteristics | Korea, all XDR, HIV co‐infection excluded, adults | ‐ | |
| Participants | 19 | 20 | ‐ |
| Death | 0/19 | 0/20 | Unable to calculate |
| Sputum culture conversion at 4 months | 15/19 (78.9%) | 7/20 (35.0%) | 2.26 (1.19 to 4.28) |
| Total adverse events | 56a | N/A | |
| Serious adverse events | 37a | N/A | |
| Linezolid discontinuation | 7/39 (17.9%) | N/A | |
aAdverse events reported without disaggregation for linezolid receipt being immediate or delayed; total adverse events reported in Lee 2012 but not updated in 2015 article; serious adverse events updated in 2015 article (in 2012 article, 33 were reported)
Abbreviations: CI: confidence interval; N/A: not applicable; RR: risk ratio; XDR: extensively drug‐resistant
Table 3 summarizes findings from Tang 2015. This study reported significantly higher cure (RR 2.36, 95% CI 1.13 to 4.90), and lower failure (RR 0.26, 95% CI 0.10 to 0.70), in participants receiving linezolid, compared to those who did not. No significant difference was reported in the proportions of participants with outcomes of treatment completed, death or treatment interrupted, between linezolid and control groups. Time to sputum culture conversion was not reported in the way that we had planned to analyze this outcome: 26 out of 33 (78.8%) of those receiving linezolid had sputum culture conversion at 24 months; the corresponding figure for those who did not receive linezolid was 12 out of 32 (37.6%; Tang 2015). Treatment interruption, defined in the paper as "default", was reported in four out of 33 of the linezolid‐receiving and three out of 32 of the control groups, respectively. Linezolid was discontinued permanently in two out of 33 participants, though an undefined larger number had temporary linezolid interruptions.
| Factor | Participants who received linezolid | Participants who did not receive linezolid | Relative effect RR (95% CI) |
| Study characteristics | China, all XDR, HIV co‐infection excluded, adults | ||
| Participants | 33 | 32 | ‐ |
| Death | 2/33 (6.1%) | 3/32 (9.4%) | 0.65 (0.12 to 3.62) |
| Failure | 4/33 (12.1%) | 15/32 (46.9%) | 0.26 (0.10 to 0.70) |
| Cure | 17/33 (51.5%) | 7/32 (21.9%) | 2.36 (1.13 to 4.90) |
| Treatment completed | 6/33 (18.2%) | 4/32 (12.5%) | 1.45 (0.45 to 4.68) |
| Treatment interruption ("default") | 4/33 (12.1%) | 3/32 (9.4%) | 1.29 (0.31 to 5.33) |
| Sputum culture conversion at 24 months | 26/33 (78.8%) | 12/32 (37.6%) | 2.10 (1.30 to 3.40) |
| Total adverse events | 74 | 28 | Unable to calculate |
| Serious adverse events | NR | NR | Unable to calculate |
| Linezolid discontinuation | 2/33 (6.1%) | N/A | N/A |
Abbreviations: CI: confidence interval; N/A: not applicable; NR: not reported; RR: risk ratio; XDR: extensively drug‐resistant
With regards to adverse events, Lee 2012 reported 56 adverse events in total, 33 of which they deemed serious (the second report of this study reported another four serious adverse events, but without a corresponding figure for non‐serious adverse events). The adverse events included 21 out of 39 instances of peripheral neuropathy, 7 out of 39 optic neuropathy and 7 out of 39 with myelosuppression (bone marrow suppression). Tang 2015 reported a significantly higher incidence of anaemia (17/33 versus 2/32), nausea and vomiting (16/33 versus 3/32), peripheral neuropathy (8/33 versus 1/32), and optic neuropathy (6/33 versus 0/32), amongst participants in receipt of linezolid, compared with controls. Confidence intervals were not provided for these results; significance was reported on the basis of P values.
We undertook a sensitivity analysis of the death, cure and failure outcomes for Tang 2015. Imputing worst‐case and best‐case outcomes by linezolid administration for participants with incomplete data did not change the similar proportion of death in the two groups. Cure remained higher and failure remained lower for participants who received linezolid, albeit with a loss of statistical significance when worst‐case scenario outcomes were imputed (lower CI = 0.89 for cure, and upper CI 1.05 for failure). The worst‐case analysis assumes that all the missing participants in the linezolid group did not achieve cure and failed therapy, and all the missing participants not receiving linezolid achieved cure and did not fail therapy (Table 4).
| Sensitivity analysis | Participants who received linezolid | Participants who did not receive linezolid | Relative effect RR (95% CI) |
| Death | |||
| ITT analysis (as in review protocol) | 2/33 | 3/32 | 0.65 (0.12 to 3.62) |
| Worst‐case analysis | 6/33 | 3/32 | 1.94 (0.53 to 7.10) |
| Best‐case analysis | 2/33 | 6/32 | 0.32 (0.07 to 1.48) |
| Cure | |||
| ITT analysis (as in review protocol) | 17/33 | 7/32 | 2.36 (1.13 to 4.90) |
| Worst‐case analysis | 17/33 | 10/32 | 1.65 (0.89 to 3.04) |
| Best‐case analysis | 21/33 | 7/32 | 2.91 (1.44 to 5.88) |
| Failure | |||
| ITT analysis (as in review protocol) | 4/33 | 15/32 | 0.26 (0.10 to 0.70) |
| Worst‐case analysis | 8/33 | 15/32 | 0.52 (0.26 to 1.05) |
| Best‐case analysis | 4/33 | 18/32 | 0.22 (0.08 to 0.57) |
Abbreviations: CI: confidence interval; ITT: intention to treat; RR: risk ratio.
Non‐randomized studies
Table 5 contains a summary of findings from the included non‐randomized studies, and Table 6 shows more detailed adverse event data from these studies. We did not plan primary and secondary outcome data extraction and meta‐analysis for non‐randomized cohorts.
| Baseline characteristics | Participants who received linezolid | Participants who did not receive linezolid | ||
| Number of studies reporting outcomes | 12 | 6 | ||
| Participants | 639 participants, including 8 children | 487 participants, including 160 children | ||
| Proportion with XDR‐TBa | 440/1137 (38.7%) | 343/628 (54.6%) | ||
| Included participants with HIV | 8/12 | 4/6 | ||
| Outcomes | Number of events | Number of participants (studies) | Number of events | Number of participants (studies) |
| Total adverse events | 602 | 426 (8) | 813 | 478 (5) |
| Serious adverse events | 57 | 164 (7) | 47 | 270 (5) |
| Linezolid discontinuation | 141 | 624 (11) | N/A | N/A |
aWhere reported; not disaggregated for participants receiving linezolid
Abbreviation: XDR: extensively drug‐resistant
| Study | Total adverse events | Serious adverse events | Linezolid discontinuation | Linezolid‐attributed adverse events | Our observations | ||||
| Linezolid | No linezolid | Linezolid | No linezolid | Total | Neuropathy | Bone marrow | |||
| NR | NR | NR | NR | 19/85 | 52/85 | 3/85 | 30/85 | No comparative data | |
| NR | NR | NR | NR | NR | 9/18 | 8/18 | 1/18 | No comparative data | |
| 20/26 | NR | 6/26 | NR | 8/26 | 22/26 | 16/26 | 2/26 | No comparative data | |
| 0/3 | 245/142 | 0/3 | 11/146 | 0/3 | 0/3 | 0/3 | 0/3 | No RR/P‐value reported; small group received linezolid | |
| 11/15 | NR | NR | NR | NR | 11/15 | 1/15 | 4/15 | No comparative data | |
| 8/12 | 36/111 | 8/12 | 32/111 | 2/12 | 3/12 | 2/12 | 0/12 | No RR/P‐value reported; linezolid added if failing therapy, or XDR | |
| ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | Jeong 2015 reported no adverse event data other than linezolid dose reduction | |
| NR | NR | NR | NR | 5/53 | NR | NR | NR | No comparative data | |
| 2/5 | 0/6 | 0/5 | 0/6 | 0/5 | 2/5 | 0/5 | 1/5 | No RR/P‐value reported; small sample size | |
| NR | NR | 23/52 | NR | 23/52 | NR | NR | NR | No comparative data | |
| 253/267 | NR | NR | NR | 61/267 | 97/267 | 47/267 | 50/267 | No comparative data | |
| 127/43 | 7/2 | 8/43 | 0/2 | 5/43 | 31/43 | 22/43 | 9/43 | No RR/P‐value reported; small control group; post‐hoc analysis | |
| NR | NR | 12/23 | 4/5 | 0/23 | NR | NR | NR | No RR/P‐value reported; post‐hoc analysis | |
| 181/55 | 525/217 | NR | NR | 18/55 | NR | 12/55 | 11/55 | No RR/P‐value reported; post‐hoc analysis | |
Abbreviations: NR: not reported; RR: risk ratio; XDR: extensively drug‐resistant.
Disaggregated data were available from 12 studies (639 participants), on total number of ‘any' or ‘serious' adverse events or linezolid discontinuation, amongst participants receiving linezolid (Migliori 2009; Jo 2014; Seddon 2014; Zhang 2014; Kwak 2015; Van Altena 2015; Galli 2016; Jensenius 2016; Tiberi 2016; Guglielmetti 2017; Ferlazzo 2018; Olayanju 2018). Six studies (487 participants), provided data for total number of ‘any' or ‘serious' adverse events amongst participants who did not receive linezolid (Seddon 2014; Kwak 2015; Galli 2016; Guglielmetti 2017; Ferlazzo 2018; Olayanju 2018).
A total of 602 adverse events were reported from 426 participants (from 8 studies), receiving linezolid. Among 478 participants (5 studies), who did not receive linezolid, there were 813 adverse events. Fifty‐seven serious adverse events occurred amongst 164 participants (7 studies), who received linezolid, and 47 serious adverse events occurred in 270 participants (5 studies), who did not receive linezolid.
Linezolid‐attributed adverse events were reported in a total of 529 participants from 10 studies (Migliori 2009; Udwadia 2010; Jo 2014; Seddon 2014; Zhang 2014; Kwak 2015; Galli 2016; Tiberi 2016; Guglielmetti 2017; Olayanju 2018). These included 108 bone marrow‐related (e.g. anaemia, thrombocytopaenia, leukopenia), and 110 neuropathic (peripheral or optic) events.
Clear information on the numbers of participants experiencing adverse events was not available due to incomplete reporting, so we could not ascertain proportions. Follow‐up duration was also not available for all participants, so we could not describe event rates.
Linezolid was discontinued in 141 of 624 participants (22.6%; 11 cohorts).
Discusión
Resumen de los resultados principales
La Tabla 2 y 3 resumen los resultados de los dos ECA de los que se pudo evaluar el efecto de la intervención (104 participantes), Lee 2012 y Tang 2015, respectivamente. La Tabla 5 y 6 presentan un resumen de los eventos adversos hallados en los 14 estudios no aleatorios (1678 participantes; dos prospectivos, 12 retrospectivos). No fue posible generar cálculos del efecto agrupados con el metanálisis por la heterogeneidad de los resultados estudiados e informados. La tabla 1 de "Resumen de resultados" presenta una evaluación con criterios GRADE de los resultados de Tang 2015.
Hubo variación en los ámbitos de realización: los ECA se llevaron a cabo en la República de Corea (Lee 2012), y China (Tang 2015); tres estudios de cohortes incorporaron participantes de la República de Corea, cinco de Europa (uno incluyó un centro de un país de la antigua Unión Soviética), dos de Sudáfrica, uno de China y otro de la India, y dos de varios centros heterogéneos. Tang 2015 y siete de los 14 estudios no aleatorios iniciaron la incorporación en 2009 o posteriormente.
La dosis y la duración de linezolid en los estudios fueron variables, aunque se informaron de modo incompleto. Cinco estudios no informaron sobre dosis. En la mayoría de los estudios restantes no estaba claro cuántos participantes recibieron la dosis informada. Lee 2012 utilizó 600 mg diarios hasta una asignación al azar planificada para continuar con 600 mg o reducir la dosis a 300 mg diarios. Tang 2015 utilizó 1200 mg diarios y posteriormente, a las cuatro a seis semanas, las dosis se redujeron a 300 mg o 600 mg, hasta la conversión del cultivo de esputo. Sólo ocho de las 14 cohortes no aleatorias indicaron una duración media o mediana, que fueron de más de 90 días, según los informes. El estado incompleto de estos datos impidió comentarios sobre el efecto de la dosis y la duración del linezolid en los resultados. Cuando se informó, la duración del seguimiento fue variable; nueve de los 14 estudios no aleatorios no informaron de la duración del seguimiento.
Lee 2012 no informó de los datos de una manera que permitiera el informe de los resultados primarios de esta revisión. Sin embargo, el informe de la conversión del cultivo de esputo permitió la comparación entre los pacientes que recibían linezolid de inmediato con los que lo iniciaban dos meses después de la asignación al azar. Tang 2015 informó sobre los resultados primarios y secundarios de la revisión, pero informó de la conversión del cultivo de esputo de un modo que dificultó la comparación directa con los datos para ese resultado informado en Lee 2012. En ambos estudios, en el grupo asignado al azar para recibir linezolid desde el principio se logró una proporción significativamente mayor de conversión del cultivo de esputo de positivo a negativo, en puntos temporales especificados por los autores de los estudios, en comparación con el grupo comparador, que inició más tarde el fármaco o no lo recibió.
Tang 2015 informó de una curación significativamente mayor y menor fracaso en el grupo de tratamiento con linezolid en comparación con los controles, sin otras diferencias significativas en la mortalidad, el tratamiento completado ni la interrupción del tratamiento. Las diferencias en la curación y el fracaso perdieron significación cuando se realizó el análisis de sensibilidad del peor caso, aunque con este método se obtienen cálculos del efecto grandes. El nivel de certeza en la evidencia fue muy bajo para la curación y el fracaso, tras la disminución de la calificación por el riesgo de sesgo, la falta de direccionalidad y la imprecisión, según se presenta en "Resumen de resultados", tabla 1.
Tang 2015 informó sobre más casos de anemia, náuseas y vómitos y neuropatía en los participantes del grupo de linezolid en comparación con los controles. Lee 2012 no presentó datos comparativos de los eventos adversos para los pacientes que recibieron linezolid en comparación con los que no lo recibieron. Se interrumpió el linezolid en siete de 39 participantes (17,9%) en Lee 2012, y dos de 33 (6,1%) en Tang 2015.
Cuando hubo informes en los estudios de cohortes, 141 de 624 (22,6%; 11 cohortes) interrumpieron el linezolid. No fue posible comparar de modo confiable los eventos adversos totales, los eventos adversos graves y eventos adversos generales y específicos relacionados con el linezolid, aunque se presentaron estos resultados de modo descriptivo en la Tabla 6. Este hecho se debe a una falta de datos sobre la duración del seguimiento y el número de participantes que presentaron eventos.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
Hubo variabilidad en el ámbito de los estudios, en cuanto a la incidencia de la tuberculosis y la prevalencia de la tuberculosis farmacorresistente. La India fue el único país de ingresos bajos a medios (Udwadia 2010; Ferlazzo 2018), y el resto se realizó en países de ingresos altos a medios o altos. Se incluyó a niños en tres estudios, dos de los cuales incorporaron específicamente este grupo etario (Seddon 2014; Galli 2016). Cuatro estudios no aleatorios no informaron sobre la edad de los participantes.
La información sobre la dosis y la duración del tratamiento con linezolid y el seguimiento fueron variables, como se describe en el "Resumen de resultados principales" y en la Tabla 1. Siete estudios de cohortes incluyeron a participantes con VIH, dos de los cuales informaron que la mayoría recibía el tratamiento antirretroviral. Cuatro no informaron del estado del VIH, y tres informaron que ningún participante estaba al tanto de la infección por el VIH. Los ECA excluyeron a los pacientes con infección por VIH conocida (Lee 2012; Tang 2015).
Todos los participantes de los ECA Lee 2012 y Tang 2015 presentaban TB‐ARF. Entre las 12 cohortes que aportaron datos de resultado de eventos adversos desagregados para el linezolid, 38,7% presentaban TB‐ARF. Cuando se informaron, los regímenes de fondo se individualizaron a los resultados de sensibilidad a los fármacos, según la guía de la OMS, en todos los estudios no aleatorios; sin embargo, un ECA, Tang 2015, utilizó un régimen universal específico mientras que Lee 2012 informó sobre varios regímenes de fondo. Se realizó cirugía torácica en un grupo minoritario (< 25%) de los participantes, y cuando se informó, la proporción pareció equilibrarse entre los que recibieron linezolid y los que no lo recibieron.
Esta revisión destaca la falta de evidencia de ECA, y sólo uno (sin placebo ni cegamiento) es apropiado para el análisis de los resultados primarios y secundarios (Tang 2015), y el ECA Lee 2012 aportó datos comparativos limitados para los participantes según la administración de linezolid. En general, el informe de resultado fue deficiente en los estudios no aleatorios, que se incluyeron sólo para los resultados de eventos adversos. Lo anterior significa que la evidencia no está completa ni es aplicable de manera amplia.
Certeza de la evidencia
No se pudieron encontrar datos de ECA directamente comparables, y debido a que se previó heterogeneidad clínica y metodológica, se había decidido no realizar un metanálisis de los datos para los estudios no aleatorios. Por lo tanto, no se realizó un metanálisis, pero se presentó una evaluación con criterios GRADE en "Resumen de resultados", tabla 1. En esta evaluación se halló certeza muy baja de la evidencia para todos los resultados.
Según se describió, se hallaron problemas significativos con el riesgo de sesgo. Once de los estudios de cohortes no aleatorios se clasificaron como de riesgo de sesgo general grave, y tres, de riesgo de sesgo general crítico, con el uso de la herramienta ROBINS‐I (Características de los estudios incluidos; Sterne 2016).
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
Se tomaron medidas para limitar el sesgo en el proceso de revisión, con los siguientes procedimientos del Manual Cochranepara Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Higgins 2011b). El especialista en información del Grupo de Enfermedades Infecciosas Cochrane (CIDG) realizó la búsqueda bibliográfica. Es improbable que la búsqueda omitiera estudios importantes, aunque pueden no haberse identificado algunos estudios no publicados pequeños. No se realizó un gráfico en embudo porque los estudios incluidos no presentaron datos apropiados para el metanálisis. Dos de los autores de revisión examinaron los resultados de la búsqueda, determinaron la selección de estudios y extrajeron los datos de forma independiente para disminuir el sesgo en la selección de estudios y la extracción de datos.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Se encontraron cinco revisiones sistemáticas publicados con anterioridad. Estas revisiones se resumen en la Tabla 7. Todas estas revisiones concluyen que el linezolid es efectivo en el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente, aunque los autores señalan la alta probabilidad de efectos adversos (Cox 2012; Sotgiu 2012; Chang 2013c; Zhang 2015; Ahmad 2018). Tres revisiones utilizaron los estudios como la unidad de análisis, mientras dos fueron análisis de datos de pacientes individuales. Una revisión (Ahmad 2018) informó sobre una evaluación del riesgo de sesgo. Sólo una de las revisiones incluyó un ECA (Ahmad 2018), y sólo dos incluyeron un grupo comparador de pacientes que no recibieron el linezolid (Chang 2013c; Ahmad 2018).
Cox 2012, Sotgiu 2012 y Zhang 2015 evaluaron los resultados del tratamiento y los eventos adversos en 11 (148 participantes), 12 (121 participantes) y 15 estudios (367 participantes), respectivamente. La mayoría de estos estudios fueron series de casos en que los participantes recibieron linezolid. No fue posible calcular los cocientes de riesgos debido a la ausencia de datos de eventos adversos comparativos sobre los participantes que no recibieron linezolid. Cox 2012 y Sotgiu 2012 concluyeron que el linezolid fue eficaz para la tuberculosis farmacorresistente, aunque ambos recomendaron tener cuidado con su uso debido a la alta incidencia de eventos adversos. Zhang 2015 sugirió que el linezolid fue una "opción alentadora como tratamiento de la TB RMF/ARF", pero recomendó que los estudios aleatorios definieran las dosis.
Chang 2013c compiló una cohorte de 20 estudios que informaron sobre el entonces denominado "Grupo 5" de fármacos antituberculosos, con 194 participantes, de los que 162 recibieron linezolid. Utilizaron un "resultado favorable" compuesto como resultado primario, definido como "conversión del cultivo de esputo, curación o tratamiento completo en ausencia de muerte, interrupción del tratamiento, fracaso del tratamiento o recaída". El metanálisis de efectos aleatorios del "resultado favorable" según el uso de linezolid dio lugar a un CR agrupado de 1,55 (IC del 95%: 1,10 a 2,21), que favorece el linezolid. Los resultados en la revisión no se informaron por separado en Chang 2013c; en particular, no hubo resúmenes ni metanálisis de los resultados de eventos adversos.
Ahmad y colegas realizaron un metanálisis de datos de pacientes individuales de 50 estudios, que informaron sobre los resultados del tratamiento en la tuberculosis farmacorresistente, incluidos 39 estudios en que se usó el linezolid (Ahmad 2018), de los que uno era un ECA incluido en esta revisión (Lee 2012). Los resultados primarios fueron el éxito de tratamiento y la mortalidad, y no se resumieron los resultados de los eventos adversos debido a la heterogeneidad en la medición y la información. Los datos favorecieron el éxito de tratamiento con el uso de linezolid (722/799) versus sin linezolid (5066/5864), con un odds ratio bruto de 1,5 (IC del 95%: 1,2 a 1,9), un odds ratio ajustado de 3,4 (IC del 95%: 2,6 a 4,5) y una diferencia de riesgos ajustada de 0,15 (0,11 a 0,18). La mortalidad fue menor con el uso de linezolid (84/883) versus sin linezolid (1456/7320), con un odds ratio bruto de 0,4 (IC del 95%: 0,3 a 0,5), un odds ratio ajustado de 0,3 (IC del 95%: 0,2 a 0,3) y diferencia de riesgos ajustada de ‐0,20 (IC del 95%: ‐0,23 a ‐0,16). Sin embargo, hallaron en general una heterogeneidad alta (> 50%) en los estudios. Cuando se metanalizan por separado los resultados de los pacientes con TB‐ARF, los cálculos del efecto se mantuvieron a favor del uso de linezolid, con heterogeneidad baja entre estos estudios (< 10%). De manera similar a esta revisión, los autores destacaron una falta de datos de ECA, estudios prospectivos y países de ingresos bajos y medios (Ahmad 2018).
La proporción de interrupción de linezolid (22,6%) fue menor que el 36% de interrupción agrupada que se encontró en Cox 2012 y el 35% informado en Zhang 2015. Las otras tres revisiones sistemáticas anteriores no informaron de la interrupción específicamente.
Cuando se examinó la evidencia del uso de linezolid para las guías de la OMS 2016 (anexo 4 de OMS 2016a), la evaluación con criterios GRADE para Tang 2015 concluyó que la evidencia era de certeza moderada para la comparación del éxito del tratamiento con un resultado compuesto de fracaso/recaída/muerte en pacientes con TB‐ARF. Se disminuyó la calificación por el riesgo de sesgo grave y la imprecisión, pero se mejoró por una asociación fuerte. Lo anterior es metodológicamente incorrecto: mejorar la calificación por una asociación fuerte sólo se reserva para los estudios observacionales en que la calificación inicial con criterios GRADE es muy baja y no se aplica a los ECA, en que la calificación inicial es alta (Guyatt 2011). Las evaluaciones de la OMS 2016a para el éxito del tratamiento versus fracaso/recaída/muerte, y para la muerte versus todos los otros resultados en pacientes con TB‐RMF y ARF (cuando se combinaron Tang 2015 y seis estudios no aleatorios) resultaron en una certeza muy baja. La evaluación con criterios GRADE, con consideración de una población con TB‐RMF y TB‐ARF, fue de calidad muy baja para todos los resultados. Esto se debió en parte a la disminución en un nivel por la falta de direccionalidad (la población de Tang 2015 estaba limitada a adultos, con TB‐ARF, sin coinfección por VIH, de un país) y en dos niveles por el riesgo de sesgo (ningún cegamiento, ningún placebo, asignación al azar y métodos de asignación poco claros) y la imprecisión (tamaño de la muestra pequeño y, para la mayoría de los resultados, el número reducido de eventos y los IC amplios). No se aumentó el tamaño del efecto a grande ("Resumen de resultados", tabla 1).
Study flow diagram
Risk of bias in included RCTs
Risk of bias in included non‐randomized studies
| Linezolid compared to no linezolid for drug‐resistant pulmonary tuberculosis | ||||||
| Patient or population: drug‐resistant pulmonary tuberculosis | ||||||
| Outcomes | Anticipated absolute effects* (95% CI) | Relative effect | № of participants | Certainty of the evidence (GRADE) | Comments | |
| Risk with no linezolid | Risk with linezolid | |||||
| Death | 9 per 100 | 6 per 100 | RR 0.65 | 65 | ⊕⊝⊝⊝ due to risk of bias, imprecision, and indirectness | We are uncertain whether or not linezolid reduces death |
| Treatment failure | 47 per 100 | 12 per 100 | RR 0.26 | 65 | ⊕⊝⊝⊝ due to risk of bias, imprecision, and indirectness | We are uncertain whether or not linezolid reduces treatment failure |
| Cure | 22 per 100 | 52 per 100 | RR 2.36 | 65 | ⊕⊝⊝⊝ due to risk of bias, imprecision, and indirectness | We are uncertain whether or not linezolid increases cure |
| Treatment interrupted | 9 per 100 | 12 per 100 | RR 1.29 | 65 | ⊕⊝⊝⊝ due to risk of bias, imprecision, and indirectness | We are uncertain whether or not linezolid reduces treatment interruption |
| Treatment completed | 13 per 100 | 18 per 100 | RR 1.45 | 65 | ⊕⊝⊝⊝ due to risk of bias, imprecision, and indirectness | We are uncertain whether linezolid increases treatment completion as the certainty of the evidence is very low |
| Sputum culture conversion | 38 per 100 | 79 per 100 | RR 2.1 | 65 | ⊕⊝⊝⊝ due to risk of bias, imprecision, and indirectness | We are uncertain whether or not linezolid increases sputum culture conversion |
| Total adverse eventsg | 28 (32 participants) in no‐linezolid group; 74 (33 participants) in linezolid groupg | ‐ | 65 | ⊕⊝⊝⊝ due to risk of bias, imprecision, and indirectness | We are uncertain whether or not linezolid reduces total adverse events | |
| Serious adverse events | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | Not reported |
| Antituberculous treatment | 3 per 100 | 6 per 100 | RR 1.94 | 65 | ⊕⊝⊝⊝ due to risk of bias, imprecision, and indirectness | We are uncertain whether or not linezolid reduces anti‐tuberculous treatment discontinuation |
| Linezolid discontinuationl | 2/33 participants receiving linezolid had permanent discontinuation of linezolid | ‐ | 65 | ‐ | Comparison is not possible for this outcome | |
| *The risk in the intervention group (and its 95% CI) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| aNo serious inconsistency: only one study was included. | ||||||
| Study | Study design | Country | Recruitment dates | Age | Drug resistance | HIV status reported | Linezolid daily dose | Linezolid duration | Number of participants | ||
| Linezolid | No linezolid | Total | |||||||||
| RCT, no placebo, partial blinding | Republic of Korea | 2008 to 2011 | Adults > 20 years | All XDR | Yes, excluded | 600 mg, then randomized to 300 mg or 600 mg | Median 781 days | 19 immediate | 20 delayed | 39 | |
| RCT, placebo, blinding | South Africa | 2009 to 2010 | Adults > 18 years | All MDR | Yes, included, mostly on antiretrovirals | 600 mg | 112 days | 16 | 18 | 34 | |
| RCT, no placebo/blinding | China | 2009 to 2011 | Adults 18 to 64 years | All XDR | Yes, excluded | 1200 mg 4 to 6 weeks, then 300 to 600 mg | Until sputum culture negative | 33 | 32 | 65 | |
| Retrospective cohort | Belarus, Germany, Italy, Switzerland | 2001 to 2007 | Not reported | 18/195 XDR, rest MDR | No | 600 to 1200 mg | Median 93 days | 85 | 110 | 195 | |
| Prospective cohort | India | 2000 to 2007 | Adults > 18 years | 7/18 XDR, rest MDR (linezolid group) | No | 1200 mg | Mean 247 days | 18 | 60 | 78 | |
| Retrospective cohort | Republic of Korea | 2006 to 2012 | Adults >18 years | 26/70 XDR, rest MDR; all ofloxacin‐resistant | Yes, 9/70 tested – all negative | 300 to 600 mg | Median 259 days | 26 | 44 | 70 | |
| Retrospective cohort | South Africa | 2009 to 2012 | Children < 15 years | 6/149 (2/3 receiving linezolid) XDR, 16/149 rifampicin‐monoresistant, rest MDR | Yes, included, mostly on antiretrovirals | Unknown | Median 480 days | 3 | 146 | 149 | |
| Retrospective cohort | China | 2012 to 2013 | Adults > 18 years | All XDR | Yes, all negative | 600 mg | Unknown ("at least one month") | 15 | 28 | 43 | |
| Retrospective cohort | Republic of Korea | 2005 to 2011 | Adults > 18 years | All fluoroquinolone‐resistant MDR, or XDR | Yes, no HIV‐positive participants | 300 to 600 mg | Median 426 days | 58 | 86 | 144 | |
| Retrospective cohort | Republic of Korea | 2006 to 2010 | Not reported | 26/123 XDR, rest MDR | No | Unknown | Unknown | 12 | 111 | 123 | |
| Retrospective cohort | Netherlands | 2000 to 2009 | Not reported | 4/112 XDR, rest MDR | Yes, included | 600 mg | Mean 99 days, median 56 days | 53 | 51 | 104 | |
| Retrospective cohort | Italy | 2010 to 2012 | Children < 18 years | 1/11 XDR, rest MDR | No | Unknown | Unknown | 5 | 6 | 11 | |
| Retrospective cohort | Norway | 1995 to 2014 | All, range 2 to 57 years | 6/89 XDR, rest MDR | Yes, included | "Usually" 1200 mg | Unknown | 52 | 16 | 68 | |
| Retrospective cohort | Belarus, Belgium, Brazil, Ecuador, Greece, Holland, Italy, Peru, Slovakia, UK | 2003 to 2015 | Adults > 15 years | XDR and MDR | Yes, included, mostly on antiretrovirals | 300 to 1200 mg | Unknown | 267 | 81 | 348 | |
| Retrospective cohort | France | 2011 to 2013 | Not reported | 24/45 XDR | Yes, included | 600 mg | Unknown | 43 | 2 | 45 | |
| Retrospective cohort | Armenia, India, South Africa | 2016 | > 18 years and one 14‐year old | 14/28 XDR, rest MDR (10 fluoroquinolone resistant) | Yes, included | Unknown | Unknown | 23 | 5 | 28 | |
| Prospective cohort | South Africa | 2008 to 2017 | Adults > 18 years | All XDR | Yes, included | Unknown | Unknown | 55 | 217 | 272 | |
| Abbreviations: MDR: multi‐drug resistant; RCT: randomized controlled trial; XDR: extensively drug resistant. | |||||||||||
| Factor | Participants who received linezolid immediately | Participants who received delayed linezolid | Relative effect RR (95% CI) |
| Study characteristics | Korea, all XDR, HIV co‐infection excluded, adults | ‐ | |
| Participants | 19 | 20 | ‐ |
| Death | 0/19 | 0/20 | Unable to calculate |
| Sputum culture conversion at 4 months | 15/19 (78.9%) | 7/20 (35.0%) | 2.26 (1.19 to 4.28) |
| Total adverse events | 56a | N/A | |
| Serious adverse events | 37a | N/A | |
| Linezolid discontinuation | 7/39 (17.9%) | N/A | |
| aAdverse events reported without disaggregation for linezolid receipt being immediate or delayed; total adverse events reported in Lee 2012 but not updated in 2015 article; serious adverse events updated in 2015 article (in 2012 article, 33 were reported) Abbreviations: CI: confidence interval; N/A: not applicable; RR: risk ratio; XDR: extensively drug‐resistant | |||
| Factor | Participants who received linezolid | Participants who did not receive linezolid | Relative effect RR (95% CI) |
| Study characteristics | China, all XDR, HIV co‐infection excluded, adults | ||
| Participants | 33 | 32 | ‐ |
| Death | 2/33 (6.1%) | 3/32 (9.4%) | 0.65 (0.12 to 3.62) |
| Failure | 4/33 (12.1%) | 15/32 (46.9%) | 0.26 (0.10 to 0.70) |
| Cure | 17/33 (51.5%) | 7/32 (21.9%) | 2.36 (1.13 to 4.90) |
| Treatment completed | 6/33 (18.2%) | 4/32 (12.5%) | 1.45 (0.45 to 4.68) |
| Treatment interruption ("default") | 4/33 (12.1%) | 3/32 (9.4%) | 1.29 (0.31 to 5.33) |
| Sputum culture conversion at 24 months | 26/33 (78.8%) | 12/32 (37.6%) | 2.10 (1.30 to 3.40) |
| Total adverse events | 74 | 28 | Unable to calculate |
| Serious adverse events | NR | NR | Unable to calculate |
| Linezolid discontinuation | 2/33 (6.1%) | N/A | N/A |
| Abbreviations: CI: confidence interval; N/A: not applicable; NR: not reported; RR: risk ratio; XDR: extensively drug‐resistant | |||
| Sensitivity analysis | Participants who received linezolid | Participants who did not receive linezolid | Relative effect RR (95% CI) |
| Death | |||
| ITT analysis (as in review protocol) | 2/33 | 3/32 | 0.65 (0.12 to 3.62) |
| Worst‐case analysis | 6/33 | 3/32 | 1.94 (0.53 to 7.10) |
| Best‐case analysis | 2/33 | 6/32 | 0.32 (0.07 to 1.48) |
| Cure | |||
| ITT analysis (as in review protocol) | 17/33 | 7/32 | 2.36 (1.13 to 4.90) |
| Worst‐case analysis | 17/33 | 10/32 | 1.65 (0.89 to 3.04) |
| Best‐case analysis | 21/33 | 7/32 | 2.91 (1.44 to 5.88) |
| Failure | |||
| ITT analysis (as in review protocol) | 4/33 | 15/32 | 0.26 (0.10 to 0.70) |
| Worst‐case analysis | 8/33 | 15/32 | 0.52 (0.26 to 1.05) |
| Best‐case analysis | 4/33 | 18/32 | 0.22 (0.08 to 0.57) |
| Abbreviations: CI: confidence interval; ITT: intention to treat; RR: risk ratio. | |||
| Baseline characteristics | Participants who received linezolid | Participants who did not receive linezolid | ||
| Number of studies reporting outcomes | 12 | 6 | ||
| Participants | 639 participants, including 8 children | 487 participants, including 160 children | ||
| Proportion with XDR‐TBa | 440/1137 (38.7%) | 343/628 (54.6%) | ||
| Included participants with HIV | 8/12 | 4/6 | ||
| Outcomes | Number of events | Number of participants (studies) | Number of events | Number of participants (studies) |
| Total adverse events | 602 | 426 (8) | 813 | 478 (5) |
| Serious adverse events | 57 | 164 (7) | 47 | 270 (5) |
| Linezolid discontinuation | 141 | 624 (11) | N/A | N/A |
| aWhere reported; not disaggregated for participants receiving linezolid Abbreviation: XDR: extensively drug‐resistant | ||||
| Study | Total adverse events | Serious adverse events | Linezolid discontinuation | Linezolid‐attributed adverse events | Our observations | ||||
| Linezolid | No linezolid | Linezolid | No linezolid | Total | Neuropathy | Bone marrow | |||
| NR | NR | NR | NR | 19/85 | 52/85 | 3/85 | 30/85 | No comparative data | |
| NR | NR | NR | NR | NR | 9/18 | 8/18 | 1/18 | No comparative data | |
| 20/26 | NR | 6/26 | NR | 8/26 | 22/26 | 16/26 | 2/26 | No comparative data | |
| 0/3 | 245/142 | 0/3 | 11/146 | 0/3 | 0/3 | 0/3 | 0/3 | No RR/P‐value reported; small group received linezolid | |
| 11/15 | NR | NR | NR | NR | 11/15 | 1/15 | 4/15 | No comparative data | |
| 8/12 | 36/111 | 8/12 | 32/111 | 2/12 | 3/12 | 2/12 | 0/12 | No RR/P‐value reported; linezolid added if failing therapy, or XDR | |
| ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | Jeong 2015 reported no adverse event data other than linezolid dose reduction | |
| NR | NR | NR | NR | 5/53 | NR | NR | NR | No comparative data | |
| 2/5 | 0/6 | 0/5 | 0/6 | 0/5 | 2/5 | 0/5 | 1/5 | No RR/P‐value reported; small sample size | |
| NR | NR | 23/52 | NR | 23/52 | NR | NR | NR | No comparative data | |
| 253/267 | NR | NR | NR | 61/267 | 97/267 | 47/267 | 50/267 | No comparative data | |
| 127/43 | 7/2 | 8/43 | 0/2 | 5/43 | 31/43 | 22/43 | 9/43 | No RR/P‐value reported; small control group; post‐hoc analysis | |
| NR | NR | 12/23 | 4/5 | 0/23 | NR | NR | NR | No RR/P‐value reported; post‐hoc analysis | |
| 181/55 | 525/217 | NR | NR | 18/55 | NR | 12/55 | 11/55 | No RR/P‐value reported; post‐hoc analysis | |
| Abbreviations: NR: not reported; RR: risk ratio; XDR: extensively drug‐resistant. | |||||||||
| Study | Unit of analysis | Risk of bias assessment | Type and number of included studies | Number of participants who received linezolid | Number of participants who did not receive linezolid | Studies in countries with high tuberculosisburdena | Efficacy outcomes assessed | Adverse events outcomes assessed | Main results | Authors' conclusions |
| Study | Not performed | 11 case series | 148 | 0 | 1/11 | Yes | Yes | Treatment success: 68% Adverse events incidence: 61% Linezolid discontinuation: 36% | “…Linezolid appears…a useful drug…with significant adverse events, and should be considered in the treatment of complicated DR‐TB.” | |
| Study | Not performed | 12 non‐randomized studies | 121 | 0 | 2/12 | Yes | Yes | Treatment success: 82%. Adverse events incidence: 59% | “… excellent efficacy but also the necessity of caution in the prescription of linezolid.” | |
| Individual participant data | Not performed | 20 non‐randomized studies | 162 | 32 | 3/12 (countries) | Yes | No | RR for favourable outcome with linezolid use vs without: 1.55 (95% CI 1.10 to 2.21) | “Our findings substantiated the use of linezolid in the treatment of XDR‐TB or fluoroquinolone‐resistant MDR‐TB” | |
| Study | Not performed | One RCT and 14 non‐randomized studies | 367 | 0 | 3/15 | Yes | Yes | Treatment success: 83% (95% CI 75 to 90) Pooled mortality lower (P < 0.001) and nervous system adverse events higher (P < 0.01) if receiving < 600 mg/day | “…Linezolid could be considered as a promising option as treatment of MDR/XDR TB.” | |
| Individual participant data | Yes | 50 non‐randomized cohort studies and case series | 1011 | 11019 | 22/50 (recruiting from ≥1 high‐burden country) | Yes | No | For treatment success with linezolid use vs without: crude OR 1.5 (95% CI 1.2 to 1.9), adjusted OR 3.4 (2.6 to 4.5), adjusted RD 0.15 (0.11 to 0.18). For death with linezolid use vs without: crude OR 0.4 (95% CI 0.3 to 0.5), adjusted OR 0.3 (95% CI 0.2 to 0.3), adjusted RD −0.20 (95% CI −0.23 to −0.16). For people with XDR‐TB, adjusted ORs (success 6.6 (95% CI 4.1 to 10.6), death 0.2 (95% CI 0.1 to 0.3)) and RDs (success 0.31 (95% CI 0.24 to 0.38), death −0.29 (95% CI −0.36 to −0.23)) remained significantly in favour of linezolid use | “Although inferences are limited by the observational nature of these data, treatment outcomes were significantly better with use of linezolid…for treatment of multidrug‐resistant tuberculosis.” | |
| Abbreviations: CI: confidence interval; DR: drug resistant; MDR: multi‐drug resistant; N/A: not applicable; OR: odds ratio; RD: risk difference; RR: risk ratio; XDR: extensively drug‐resistant. | ||||||||||
