Descripción de la afección

La bronquiectasia es una enfermedad crónica de las vías respiratorias que se caracteriza por una destrucción y dilatación anormales de las vías respiratorias grandes, los bronquios y los bronquiolos (Pasteur 2010). Se caracteriza radiológicamente por la dilatación permanente de los bronquios, y desde el punto de vista clínico por un síndrome de tos, producción de esputo e infecciones respiratorias recurrentes (Chalmers 2014). La patogenia de la bronquiectasia se puede deber a la teoría del ciclo vicioso, mediante el cual un insulto inicial a las vías respiratorias da lugar a inflamación y daño de la pared bronquial y a un trastorno en la limpieza mucociliar, lo que predispone al paciente a una infección crónica o recurrente que resulta en un daño adicional a las vías respiratorias (Cole 1986; Chalmers 2013). La comprensión de este ciclo de colonización bacteriana persistente, inflamación crónica de la mucosa bronquial y destrucción tisular progresiva es fundamental para el tratamiento de la bronquiectasia debido a que se necesitan estrategias para detener los componentes inflamatorios y bacterianos, además de limitar la progresión de la lesión pulmonar (Cole 1997; Pasteur 2010). Las bacterias aisladas con más frecuencia de las vías respiratorias de los pacientes con bronquiectasia incluyen Haemophilus influenzae no tipificable, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y Moraxella catarrhalis (Foweraker 2011). Los agentes patógenos colonizantes como P aeruginosa, H influenzae y M catarrhalis , habitualmente también muestran resistencia a los antimicrobianos debido a los mecanismos de resistencia intrínsecos o de la exposición frecuente a los agentes antimicrobianos.

Aproximadamente la mitad de los casos que se presentan se clasifican como idiopáticos. La etiología asignada más comúnmente es la bronquiectasia posinfecciosa, un grupo heterogéneo que incluye a los pacientes con infecciones respiratorias de la niñez como tos ferina, neumonía bacteriana o tuberculosis (Pasteur 2010). El diagnóstico se basa en la identificación de uno o más bronquios dilatados anormalmente mediante la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) (Chang 2010; Pasteur 2010). Los objetivos principales del tratamiento terapéutico son la reducción de síntomas como la tos, la disnea y la expectoración, la reducción del número y la duración de las exacerbaciones y la mejoría en la calidad de vida (Pasteur 2010; Chalmers 2015).

La bronquiectasia era considerada una enfermedad relativamente poco frecuente, aunque estudios recientes han indicado un aumento de la prevalencia, en particular en las mujeres y las personas mayores de 60 años de edad (Weycker 2005; Roberts 2010; Seitz 2010) y tasas de prevalencia mayores en los países de ingresos bajos y medios (Habesoglu 2011). La prevalencia en Alemania en 2013 se calculó en 67 casos por 100 000 habitantes en general (Ringshausen 2015). En el Reino Unido, las tasas de prevalencia puntuales por 100 000 se elevaron de 350,5 a 566,1 en las mujeres y de 301,2 a 485,5 en los hombres durante un período de nueve años, lo que refleja un aumento de más del 60% y cerca de 263 000 adultos con bronquiectasia en 2013 (Quint 2016). De igual manera, las tasas de incidencia por 100 000 personas‐años durante el mismo período se elevaron de 21,2 a 35,2 en las mujeres y de 18,2 a 26,9 en los hombres, un aumento del 63%, con más de 15 000 casos nuevos en 2013. Las tasas de mortalidad promedio europeas por 100 000 habitantes en general se calculan en 0,3 en 27 de los 28 países de la UE y a 0,2 en nueve países que no pertenecen a la UE, sobre la base de datos de 2005 a 2009 (European Lung White Book 2013). Las tasas de mortalidad recientes del Reino Unido ajustadas por edad son 2,26 veces mayores en las mujeres y 2,14 veces mayores en los hombres en comparación con la población general (Quint 2016).

La enfermedad tiene una repercusión significativa en los niños y se observa una calidad de vida peor en los niños más pequeños y en los que presentan exacerbaciones más frecuentes (Kapur 2012). La bronquiectasia también es más común en algunos grupos indígenas en los que la prevalencia puede alcanzar una cifra de 16 por 1000 entre los niños del sudoeste de Alaska, de 15 por 1000 en los niños aborígenes australianos y en los isleños del Estrecho de Torres (Chang 2002). Además, un estudio informó una incidencia de 3,7 por 100 000 por año en los niños menores de 15 años de edad de Nueva Zelanda. Estas cifras se equiparan a una prevalencia general de uno por 3000 niños y uno por 625 niños del Pacífico (Twiss 2005). Lo anterior también demuestra que la tasa de incidencia entre los niños de Nueva Zelanda es casi siete veces mayor que en los de Finlandia (Twiss 2005).

Se ha citado la mejoría en el diagnóstico como resultado de un acceso más fácil a los escáneres de TC de alta calidad, y el mayor conocimiento de los síntomas habituales de la bronquiectasia y de otras enfermedades pulmonares, como factores que contribuyen a una mayor prevalencia (Goeminne 2016).

La bronquiectasia impone una carga mayor en los sistemas de asistencia sanitaria internacionalmente (Chalmers 2015; Redondo 2016), y los pacientes tienen una tasa alta de exacerbaciones, ingresos hospitalarios y mortalidad atribuible (Chalmers 2015). Los datos del registro europeo de bronquiectasia indican que cerca de la mitad de los pacientes con bronquiectasia tienen dos o más exacerbaciones por año y un tercio es hospitalizado al menos una vez al año (Polverino 2017). Los pacientes con colonización por P aeruginosa y los que presentan una tasa anual de exacerbación más frecuente tienen una disminución acelerada en la función pulmonar, una reducción en la calidad de vida relacionada con la salud (medida con el St George's Respiratory Questionnaire, SGRQ), un mayor riesgo de hospitalización y un mayor riesgo de mortalidad (Evans 1996; Wilson 1997; Martínez‐García 2007, Polverino 2017). Los antecedentes de exacerbaciones y en particular de exacerbaciones graves, un índice de masa corporal bajo, la infección bacteriana crónica, un porcentaje teórico bajo en el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF₁), una proporción mayor de lóbulos afectados y la mayor disnea también se asocian con un mayor riesgo de hospitalización y mortalidad (Seitz 2010; Chalmers 2014; Rogers 2014).

Este caso se observa en particular con la infección por P aeruginosa. Una revisión sistemática de estudios observacionales identificó que la infección por P aeruginosa se asocia con un aumento del triple en el riesgo de mortalidad, un aumento de siete veces en el riesgo de ingreso hospitalario y un promedio de una exacerbación adicional por paciente por año.

La atención de la bronquiectasia se asocia con un uso significativo de recursos. Un estudio español reciente informó un costo médico anual directo medio para los pacientes adultos con bronquiectasia de EUR 4671; que aumenta con la gravedad de la enfermedad (de la Rosa 2016). Además, factores como el porcentaje teórico del VEF₁, la edad, la colonización por Pseudomonas y la hospitalización pueden influir, de forma independiente, en los costos de asistencia sanitaria. Un estudio realizado en los EE.UU. informó un aumento anual de USD 2319 en los costos globales y de USD 1607 en los costos relacionados con las enfermedades respiratorias en los pacientes con bronquiectasia en comparación con casos y controles pareados, que se atribuye principalmente a un aumento de dos visitas a la atención ambulatoria y 1,6 visitas relacionadas con enfermedades respiratorias por paciente por año (Joish 2013).

Descripción de la intervención

Los antibióticos que intentan tratar las infecciones bacterianas de las vías respiratorias o controlar la colonización bacteriana, o ambos, representan un componente fundamental del tratamiento de la bronquiectasia, debido a que reducen la carga bacteriana, la inflamación, y la destrucción tisular consiguiente en las vías respiratorias (Chalmers 2012). Los antibióticos profilácticos a largo plazo, administrados durante más de tres meses, han demostrado ser efectivos en los pacientes con exacerbaciones frecuentes de la bronquiectasia o en los que presentan menos exacerbaciones que causan morbilidad significativa, debido a que parecen disminuir la frecuencia y la gravedad de las exacerbaciones, a expensas de un aumento significativo del riesgo de farmacorresistencia emergente (Hnin 2015). Los pacientes que reciben antibióticos continuos presentan un riesgo más de tres veces mayor de resistencia bacteriana en comparación con los que no los reciben (Hnin 2015). Los agentes patógenos aislados en los cultivos de esputo de dichos pacientes durante una exacerbación o en la enfermedad estable, como P aeruginosa, H influenzae o M catarrhalis, habitualmente muestran resistencia a los antimicrobianos debido a los mecanismos de resistencia intrínsecos o a la exposición frecuente a los agentes antimicrobianos. También existe un riesgo de efectos adversos relacionados con los antibióticos, como la deficiencia en la audición y la cardiotoxicidad (Serisier 2013).

Los ensayos controlados aleatorios (ECA) han evaluado diferentes formas de administración, a saber oral, intravenosa e inhalada y diferentes clases de antibióticos que incluyen, pero no se limitan a los macrólidos, las quinolonas o las polimixinas. Se han descrito dos estrategias para la administración de los antibióticos a largo plazo: administración (I) continua y (ii) intermitente. A diferencia de la administración continua, la intermitente se refiere a la administración profiláctica repetida de ciclos de antibióticos con una duración e intervalos predefinidos. Los ejemplos incluyen un ciclo corto de antibióticos todos los meses; un mes sí y un mes no; o durante los meses de invierno. Esta revisión procuró incluir la antibioticoterapia intermitente en la que la administración se realiza a intervalos regulares predefinidos durante un período de al menos tres semanas, y en la que los pacientes no reciben antibióticos profilácticos concomitantes. Se intentó comparar la administración continua versus intermitente de antibióticos profilácticos a largo plazo durante al menos tres meses.

De qué manera podría funcionar la intervención

Hay una relación fuerte entre la infección bacteriana de las vías respiratorias y la morbilidad por enfermedades en la bronquiectasia; por ejemplo, los pacientes con infección crónica por P aeruginosa tienen un aumento del triple en la mortalidad, un aumento de 6,5 veces en la tasa de ingreso hospitalario y un promedio de una exacerbación adicional por paciente por año, en comparación con los pacientes sin infección crónica por P aeruginosa (Finch 2015). Otras bacterias habitualmente aisladas como la H influenzae y la M catarrhalis también dan lugar a un aumento de la inflamación neutrofílica (Chalmers 2012); y se asocian con un mayor riesgo de exacerbaciones graves (Chalmers 2014). El objetivo del tratamiento con antibióticos es suprimir la inflamación neutrofílica, reducir la carga bacteriana y así mejorar los resultados clínicos (Brodt 2014). La administración continua del tratamiento con antibióticos se basa en la presuposición de que la infección crónica no se puede erradicar y, por lo tanto, se debe suprimir continuamente para prevenir el retorno de la carga bacteriana, el aumento de la inflamación y la recurrencia de los síntomas (Haworth 2014).

El argumento en contra de la exposición continua a los antibióticos es que da lugar a una mayor resistencia bacteriana y, en consecuencia, el tratamiento puede perder efectividad (Chalmers 2015). Por el contrario, la administración intermitente de los antibióticos podría eliminar o limitar la presión de la selección de los antibióticos y, de esta manera, prevenir la aparición de resistencia, aunque los antibióticos intermitentes también podrían ser menos efectivos. Aunque hay una falta de datos sobre la repercusión de la administración intermitente versus continua de los antibióticos en el desarrollo de resistencia a los antibióticos entre los pacientes con bronquiectasia, hay alguna evidencia indirecta. Por ejemplo, en un análisis retrospectivo grande de pacientes sometidos a ventilación mecánica con infecciones nosocomiales (40% con enfermedad pulmonar crónica), un intervalo de al menos 20 días entre las series de antibióticos se asoció con una reducción del 24% en la aparición de resistencia (Hui 2013).

Una ventaja adicional de la administración de antibióticos intermitentes es la reducción en la carga de tratamiento de los pacientes, debido a que la administración continua puede dar lugar a más efectos secundarios como resultado de la exposición acumulativa mayor del paciente a los antibióticos.

Por qué es importante realizar esta revisión

Aunque los tratamientos con antibióticos a largo plazo, administrados por vía oral y mediante inhalación, forman parte de la atención estándar de los pacientes con bronquiectasia (Chalmers 2015), no hay acuerdo sobre el método óptimo de administración de las antibioticoterapias. La práctica habitual incluye la administración de antibióticos orales e inhalados de forma diaria (Altenburg 2013; Haworth 2014), en días alternos (Wong 2012), un mes sí y un mes no (Barker 2014) o durante los meses de invierno cuando los pacientes pueden presentar más exacerbaciones. Las guías internacionales no pueden formular observaciones sobre qué método de administración de antibióticos es más efectivo o se asocia con las tasas más bajas de eventos adversos o de resistencia a los antibióticos. Un grupo de estudio de la European Respiratory Society/European Bronchiectasis Network (EMBARC) produjo 22 recomendaciones de consenso para los estudios de investigación futuros sobre la bronquiectasia, que incluyeron que "Los estudios deben evaluar si la administración cíclica o continua de antibióticos a largo plazo es superior en cuanto a la eficacia clínica y a la aparición de resistencia" (Aliberti 2016). Debido a que lo anterior se consideró una pregunta clínica importante por los pacientes y los médicos, esta revisión sistemática procuró evaluar la evidencia actual sobre la administración continua versus intermitente del tratamiento con antibióticos en la bronquiectasia.