Pharmakologische Schmerz‐ und Sedierungsmaßnahmen zur Vorbeugung von intraventrikulären Blutungen bei beatmeten Frühgeborenen ‐ ein Überblick über systematische Übersichten
Abstract
Background
Germinal matrix hemorrhage and intraventricular hemorrhage (GMH‐IVH) may contribute to neonatal morbidity and mortality and result in long‐term neurodevelopmental sequelae. Appropriate pain and sedation management in ventilated preterm infants may decrease the risk of GMH‐IVH; however, it might be associated with harms.
Objectives
To summarize the evidence from systematic reviews regarding the effects and safety of pharmacological interventions related to pain and sedation management in order to prevent GMH‐IVH in ventilated preterm infants.
Methods
We searched the Cochrane Library August 2022 for reviews on pharmacological interventions for pain and sedation management to prevent GMH‐IVH in ventilated preterm infants (< 37 weeks' gestation). We included Cochrane Reviews assessing the following interventions administered within the first week of life: benzodiazepines, paracetamol, opioids, ibuprofen, anesthetics, barbiturates, and antiadrenergics. Primary outcomes were any GMH‐IVH (aGMH‐IVH), severe IVH (sIVH), all‐cause neonatal death (ACND), and major neurodevelopmental disability (MND). We assessed the methodological quality of included reviews using the AMSTAR‐2 tool. We used GRADE to assess the certainty of evidence.
Main results
We included seven Cochrane Reviews and one Cochrane Review protocol. The reviews on clonidine and paracetamol did not include randomized controlled trials (RCTs) matching our inclusion criteria. We included 40 RCTs (3791 infants) from reviews on paracetamol for patent ductus arteriosus (3), midazolam (3), phenobarbital (9), opioids (20), and ibuprofen (5). The quality of the included reviews was high. The certainty of the evidence was moderate to very low, because of serious imprecision and study limitations.
Germinal matrix hemorrhage‐intraventricular hemorrhage (any grade)
Compared to placebo or no intervention, the evidence is very uncertain about the effects of paracetamol on aGMH‐IVH (risk ratio (RR) 0.89, 95% confidence interval (CI) 0.38 to 2.07; 2 RCTs, 82 infants; very low‐certainty evidence); midazolam may result in little to no difference in the incidence of aGMH‐IVH (RR 1.68, 95% CI 0.87 to 3.24; 3 RCTs, 122 infants; low‐certainty evidence); the evidence is very uncertain about the effect of phenobarbital on aGMH‐IVH (RR 0.99, 95% CI 0.83 to 1.19; 9 RCTs, 732 infants; very low‐certainty evidence); opioids may result in little to no difference in aGMH‐IVH (RR 0.85, 95% CI 0.65 to 1.12; 7 RCTs, 469 infants; low‐certainty evidence); ibuprofen likely results in little to no difference in aGMH‐IVH (RR 0.99, 95% CI 0.81 to 1.21; 4 RCTs, 759 infants; moderate‐certainty evidence).
Compared to ibuprofen, the evidence is very uncertain about the effects of paracetamol on aGMH‐IVH (RR 1.17, 95% CI 0.31 to 4.34; 1 RCT, 30 infants; very low‐certainty evidence). Compared to midazolam, morphine may result in a reduction in aGMH‐IVH (RR 0.28, 95% CI 0.09 to 0.87; 1 RCT, 46 infants; low‐certainty evidence). Compared to diamorphine, the evidence is very uncertain about the effect of morphine on aGMH‐IVH (RR 0.65, 95% CI 0.40 to 1.07; 1 RCT, 88 infants; very low‐certainty evidence).
Severe intraventricular hemorrhage (grade 3 to 4)
Compared to placebo or no intervention, the evidence is very uncertain about the effect of paracetamol on sIVH (RR 1.80, 95% CI 0.43 to 7.49; 2 RCTs, 82 infants; very low‐certainty evidence) and of phenobarbital (grade 3 to 4) (RR 0.91, 95% CI 0.66 to 1.25; 9 RCTs, 732 infants; very low‐certainty evidence); opioids may result in little to no difference in sIVH (grade 3 to 4) (RR 0.98, 95% CI 0.71 to 1.34; 6 RCTs, 1299 infants; low‐certainty evidence); ibuprofen may result in little to no difference in sIVH (grade 3 to 4) (RR 0.82, 95% CI 0.54 to 1.26; 4 RCTs, 747 infants; low‐certainty evidence). No studies on midazolam reported this outcome.
Compared to ibuprofen, the evidence is very uncertain about the effects of paracetamol on sIVH (RR 2.65, 95% CI 0.12 to 60.21; 1 RCT, 30 infants; very low‐certainty evidence). Compared to midazolam, the evidence is very uncertain about the effect of morphine on sIVH (grade 3 to 4) (RR 0.08, 95% CI 0.00 to 1.43; 1 RCT, 46 infants; very low‐certainty evidence). Compared to fentanyl, the evidence is very uncertain about the effect of morphine on sIVH (grade 3 to 4) (RR 0.59, 95% CI 0.18 to 1.95; 1 RCT, 163 infants; very low‐certainty evidence).
All‐cause neonatal death
Compared to placebo or no intervention, the evidence is very uncertain about the effect of phenobarbital on ACND (RR 0.94, 95% CI 0.51 to 1.72; 3 RCTs, 203 infants; very low‐certainty evidence); opioids likely result in little to no difference in ACND (RR 1.12, 95% CI 0.80 to 1.55; 5 RCTs, 1189 infants; moderate‐certainty evidence); the evidence is very uncertain about the effect of ibuprofen on ACND (RR 1.00, 95% CI 0.38 to 2.64; 2 RCTs, 112 infants; very low‐certainty evidence).
Compared to midazolam, the evidence is very uncertain about the effect of morphine on ACND (RR 0.31, 95% CI 0.01 to 7.16; 1 RCT, 46 infants; very low‐certainty evidence). Compared to diamorphine, the evidence is very uncertain about the effect of morphine on ACND (RR 1.17, 95% CI 0.43 to 3.19; 1 RCT, 88 infants; very low‐certainty evidence).
Major neurodevelopmental disability
Compared to placebo, the evidence is very uncertain about the effect of opioids on MND at 18 to 24 months (RR 2.00, 95% CI 0.39 to 10.29; 1 RCT, 78 infants; very low‐certainty evidence) and at five to six years (RR 1.6, 95% CI 0.56 to 4.56; 1 RCT, 95 infants; very low‐certainty evidence). No studies on other drugs reported this outcome.
Authors' conclusions
None of the reported studies had an impact on aGMH‐IVH, sIVH, ACND, or MND. The certainty of the evidence ranged from moderate to very low.
Large RCTs of rigorous methodology are needed to achieve an optimal information size to assess the effects of pharmacological interventions for pain and sedation management for the prevention of GMH‐IVH and mortality in preterm infants. Studies might compare interventions against either placebo or other drugs. Reporting of the outcome data should include the assessment of GMH‐IVH and long‐term neurodevelopment.
Zusammenfassung in einfacher Sprache
Medikamente zur Behandlung von Schmerzen und Beschwerden bei Frühgeborenen, die mit Beatmungsgeräten versorgt werden und bei denen das Risiko einer Hirnblutung besteht
Übersichtsfrage
Verringern Schmerzmittel Hirnblutungen und Todesfälle und verbessern sie die langfristige Entwicklung von zu früh geborenen Babys (Frühgeborenen), die mechanische Atemhilfe benötigen?
Hintergrund
Frühgeborene, insbesondere Säuglinge, die vor Vollendung der 28. Schwangerschaftswoche geboren werden, entwickeln manchmal Hirnblutungen. Säuglinge mit weniger schweren Blutungen könnten sich vollständig erholen oder haben später im Leben nur leichte Probleme. Säuglinge mit schwereren Blutungen könnten sterben oder später im Leben Probleme haben. Derzeit gibt es keine Ansätze zur Vorbeugung oder Behandlung von Hirnblutungen.
Wie gingen wir vor?
Wir suchten nach Cochrane Reviews, die Schmerzmittel zur Vorbeugung von Hirnblutungen bei Frühgeborenen untersuchten. Wir bewerteten die Qualität der Reviews und fassten ihre Ergebnisse zusammen, um so die gesamte relevante Evidenz über diese Behandlungen zusammenzufassen.
Was fanden wir heraus?
Wir schlossen sieben Cochrane Reviews und ein Protokoll (Plan) für einen Cochrane Review ein. Zwei Reviews enthielten Studien, die nicht zu unserer Fragestellung passten; sie konzentrierten sich zum Beispiel auf Säuglinge, die am Ende der Schwangerschaft termingerecht geboren wurden, oder auf Säuglinge, die keine Beatmungsgeräte benötigten. Die anderen fünf Reviews untersuchten folgende Medikamente: Paracetamol (3 Studien), Midazolam (3 Studien), Phenobarbital (9 Studien), Opioide (20 Studien) und Ibuprofen (5 Studien).
Hauptergebnisse
‐ Weniger schwere Hirnblutungen
Wir sind mäßig überzeugt in Bezug auf die Evidenz für Ibuprofen, welches wahrscheinlich zu keinem wesentlichen Unterschied in der Anzahl an Hirnblutungen im Vergleich zu Placebo (einem inaktiven Medikament oder Scheinmedikament) führt (zwischen 19 % Verringerung und 21 % Zunahme). Wir sind nicht überzeugt von der Evidenz für: Morphin im Vergleich zu Diamorphin; andere Medikamente im Vergleich zu Placebo. In keiner der Studien, die andere Vergleiche zwischen zwei verschiedenen Medikamenten untersuchten, wurde dieses Ergebnis untersucht.
‐ Schwere Hirnblutungen
Wir sind nicht überzeugt von der Evidenz für Paracetamol, Phenobarbital, Opioide und Ibuprofen im Vergleich zu Placebo. Wir sind auch nicht von der Evidenz überzeugt für: Paracetamol im Vergleich zu Ibuprofen und für Morphin im Vergleich zu Midazolam und Fentanyl. In keiner Studie zu Midazolam im Vergleich zu Placebo und Morphin im Vergleich zu Diamorphin wurde über schwere Hirnblutungen berichtet.
‐ Todesfälle (jeglicher Ursache) innerhalb von 28 Lebenstagen
Wir sind mäßig überzeugt in Bezug auf die Evidenz für Opioide, welche wahrscheinlich zu keinem wesentlichen Unterschied im Vergleich zu Placebo führen (zwischen 20 % Rückgang und 55 % Anstieg). Wir sind nicht überzeugt von der Evidenz für: Phenobarbital und Ibuprofen im Vergleich zu Placebo; Morphin im Vergleich zu Midazolam und Diamorphin. In keiner Studie zu Paracetamol und Midazolam im Vergleich zu Placebo, Paracetamol zu Ibuprofen und Morphin zu Fentanyl wurden Todesfälle (jeglicher Ursache) innerhalb von Lebenstagen berichtet.
‐ Langfristige Entwicklung der Säuglinge
Wir sind nicht überzeugt in Bezug auf die Evidenz für Opioide im Vergleich zu Placebo in Bezug auf die langfristige Entwicklung der Kinder im Alter von 18 bis 24 Monaten und im Alter von fünf bis sechs Jahren. In keiner der anderen Studien wurde die langfristige Entwicklung untersucht.
Wir fanden ein Protokoll eines Cochrane Reviews zu Dexmedetomidin, einem Medikament zur Schmerzbehandlung und zur Entspannung von Säuglingen. Wir planen, die Evidenz aus diesem Review aufzunehmen, wenn sie veröffentlicht wird.
Was sind die Limitationen der Evidenz?
Wir sind mäßig überzeugt in Bezug auf die Evidenz für Ibuprofen in Bezug auf weniger schwere Hirnblutungen und für Opioide in Bezug auf Todesfälle (jeglicher Ursache) im Vergleich zu Placebo. Wir sind nicht überzeugt von der Evidenz für die anderen Vergleiche und Zielgrößen. Die Studien enthielten entweder keine für uns verwertbaren Informationen oder lieferten Ergebnisse, denen wir nur sehr wenig Vertrauen schenken können. Diese Studien waren klein und verwendeten Methoden, die zu Fehlern in ihren Ergebnissen führen können.
Wie aktuell ist die vorliegende Evidenz?
Die Evidenz ist auf dem Stand von August 2022.
