Tratamiento multimodal radical para el mesotelioma pleural maligno
Resumen
Antecedentes
El mesotelioma pleural maligno es un tumor casi siempre mortal, para el cual la quimioterapia paliativa basada en platino actualmente es el tratamiento estándar. Las estrategias terapéuticas multimodales que incorporan la intervención quirúrgica, la radioterapia o la terapia fotodinámica y la quimioterapia se han recomendado para pacientes seleccionados aunque no hay ningún consenso acerca de su efectividad.
Objetivos
Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de las opciones de tratamiento multimodal radical (incluida la cirugía radical ± radioterapia radical ± terapia fotodinámica ± terapia sistémica) comparadas entre sí o con los tratamientos paliativos, para los pacientes con mesotelioma pleural maligno.
Métodos de búsqueda
Se revisaron los datos en el registro especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Pulmón (Cochrane Lung Cancer group's Specialised Register), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE y Embase. También se verificaron las listas de referencias de estudios primarios originales, artículos de revisión y actas de congresos relevantes de forma manual para obtener artículos relacionados adicionales hasta el 21 de marzo de 2017.
Criterios de selección
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios de grupos paralelos del tratamiento multimodal para los pacientes con mesotelioma pleural maligno (estadios I, II o III) que medían al menos una de las siguientes variables principales de evaluación: supervivencia general, calidad de vida relacionada con la salud, eventos adversos o supervivencia libre de progresión. Se consideraron los estudios independientemente del idioma o del estado de publicación.
Obtención y análisis de los datos
Dos autores de la revisión, de forma independiente, extrajeron la información relevante sobre las características de los participantes, las intervenciones, los resultados de los estudios y los datos sobre los resultados para esta revisión, así como la información sobre el diseño y la metodología de los estudios. Los dos revisores evaluaron el riesgo de sesgo de los ensayos incluidos mediante los dominios predefinidos de "Riesgo de sesgo". Se evaluó la calidad metodológica usando GRADE.
Resultados principales
Se realizó esta revisión de acuerdo con el protocolo Cochrane publicado. Dos ensayos clínicos aleatorios con 104 participantes cumplieron los criterios de inclusión. Ambos ensayos estuvieron en alto riesgo de sesgo (para los resultados diferentes de la supervivencia general), y la evidencia se consideró como de calidad moderada para la supervivencia general y de baja calidad para todos los otros resultados. Un ensayo comparó la neumonectomía extrapleural (NEP) combinada más quimioterapia neoadyuvante basada en platino más radioterapia hemitorácica posoperatoria de dosis alta con NEP combinada más quimioterapia basada en platino. El otro ensayo comparó la NEP más radioterapia hemitorácica posoperatoria versus tratamiento estándar (no radical) solo luego de la quimioterapia basada en platino (los pacientes del brazo de tratamiento estándar recibieron tratamiento oncológico continuo según la política local, que podría incluir quimioterapia adicional o radioterapia paliativa).
Para el primer ensayo, la mediana de supervivencia general calculada desde el registro fue de 20,8 meses (intervalo de confianza [IC] del 95%: 14,4 a 27,8) en el grupo de ninguna radioterapia y de 19,3 meses (IC del 95%: 11,5 a 21,8) en el grupo de radioterapia. Para el segundo ensayo, la mediana de supervivencia general fue de 14,4 meses (IC del 95%: 5,3 a 18,7) para los pacientes asignados a la NEP y de 19,5 meses (IC del 95%: 13,4 hasta un momento todavía no alcanzado) para los pacientes asignados al azar al tratamiento estándar no radical. En el segundo ensayo, se informaron 12 eventos adversos graves durante el período de estudio: diez en el grupo de NEP y dos en el grupo de tratamiento no radical. En general, las puntuaciones de la calidad de vida relacionada con la salud no fueron diferentes entre los dos brazos en ninguno de los estudios. No fue posible realizar un metanálisis de los dos ensayos incluidos debido a la heterogeneidad clínica. También se identificaron tres ensayos en curso que evalúan el tema de la revisión.
Conclusiones de los autores
La solidez general de la evidencia obtenida en esta revisión es baja, y falta evidencia disponible para apoyar la administración del tratamiento multimodal radical en la práctica clínica habitual (sobre todo porque un ensayo sugiere un mayor daño). Dado el costo agregado del tratamiento multimodal y el posible aumento del riesgo de los efectos adversos, la ausencia de evidencia de efectividad quizás signifique que estas intervenciones actualmente deban limitarse sólo a los ensayos clínicos.
PICOs
Resumen en términos sencillos
Tratamiento multimodal para el mesotelioma pleural maligno (cáncer pleural primario)
Pregunta de la revisión
¿La cirugía radical con o sin radioterapia mejora la duración y la calidad de vida relacionada con la salud en los pacientes con mesotelioma maligno localizado, en comparación con la quimioterapia y la atención de apoyo solamente?
Antecedentes
El mesotelioma pleural maligno (o sea, cáncer pleural primario) es un tumor difícil de tratar. Por lo general la quimioterapia se administra primero a los pacientes que presentan un buen estado físico suficiente como para recibirla. No está claro si la cirugía radical y la radioterapia ayudan a los pacientes a vivir más tiempo o a mejorar la calidad de vida general relacionada con la salud.
Características de los estudios
Se realizaron búsquedas de artículos médicos publicados para encontrar artículos de investigación que consideraran las estrategias de tratamiento combinadas con cirugía para tratar a los pacientes con cáncer pleural primario. Se buscaron los ensayos clínicos aleatorios (en los que los pacientes fueron asignados al azar a uno de dos o más grupos de tratamiento) y se usó la información de los que se encontraron para formar las conclusiones. Se encontró evidencia hasta el 21 marzo 2017.
Resultados clave
Los autores de la revisión encontraron dos ensayos clínicos aleatorios pequeños, en los cuales se asignó al azar a un total de 104 pacientes con mesotelioma pleural. Un ensayo comparó el agregado de cirugía y radioterapia a la quimioterapia con quimioterapia sola. El otro ensayo comparó el agregado de radioterapia a la quimioterapia y cirugía con quimioterapia y cirugía sola. Estos dos ensayos pequeños indicaron que no hay ningún valor agregado para la radioterapia o la radioterapia combinada y la cirugía. No fue posible combinar los datos de los ensayos como se había planificado, debido a que los dos ensayos fueron demasiado diferentes. La calidad de la evidencia se consideró moderada para la supervivencia y baja para todos los otros resultados estudiados. Los autores de la revisión identificaron tres ensayos clínicos aleatorios en curso, cuyos resultados aún no se han publicado.
Calidad de evidencia y conclusiones
Solo se encontraron dos ensayos relevantes. Ambos fueron pequeños, lo cual dio lugar a que los resultados fuesen inciertos. No está claro si la combinación de la cirugía y la radioterapia radical después de la quimioterapia es mejor que administrar quimioterapia sola. La radioterapia radical no parece mejorar los resultados de la cirugía sola.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Combined EPP plus neoadjuvant platinum‐based chemotherapy plus post operative high‐dose hemithoracic radiotherapy compared with combined EPP plus neoadjuvant platinum‐based chemotherapy for malignant pleural mesothelioma | ||||||
| Patient or population: people with malignant pleural mesothelioma Settings: specialist hospital Intervention: combined EPP plus neoadjuvant platinum‐based chemotherapy plus postoperative high‐dose hemithoracic radiotherapy Comparison: combined EPP plus neoadjuvant platinum‐based chemotherapy | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| combined EPP plus chemotherapy | combined EPP plus chemotherapy plus hemithoracic radiotherapy | |||||
| Median overall survival | 20.8 months (95% CI 14.4 to 27.8) | 19.3 months (95% CI 11.5 to 21.8) | ‐ | 54 (1) | ⊕⊕⊕⊝ Moderate1 | |
| Health‐related health‐related quality of life | No changes in the scores for the overall evaluation of life in both groups up to week 14 after randomisation | ‐ | 54 (1) | ⊕⊕⊝⊝ Low2 | ||
| Adverse events | The following adverse events were observed in the radiotherapy arm: anaemia (74%), nausea or vomiting (44%), oesophagitis (29%), fatigue (24%), weight loss (19%), dyspnoea (4%), diarrhoea (4%), and increased alkaline phosphatase concentration (4%). There was no comment on the adverse events in the no radiotherapy arm. | ‐ | 54 (1) | ⊕⊕⊝⊝ Low2 | ||
| Postoperative complications | Postoperative complications included mediastinal shift (11%), major infections (8%), bleeding (6%), bronchial stump fistula(3%), pulmonary embolism, chylothorax, and technical failures (2% each). It was not classified in the trial based on treatment arms | ‐ | 54 (1) | ⊕⊕⊝⊝ Low2 | ||
| Treatment‐related death | None reported. | One patient died of a complicated pneumonia during radiotherapy, which was probably related to treatment. | ‐ | 54 (1) | ⊕⊕⊝⊝ Low2 | |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1Due to imprecision, the quality of the evidence was assessed as moderate. 2Due to imprecision as well as high risk of bias, the quality of the evidence was assessed as low. | ||||||
| Combined platinum‐based chemotherapy plus EPP plus postoperative hemithoracic radiotherapy compared with chemotherapy for malignant pleural mesothelioma | ||||||
| Patient or population: people with malignant pleural mesothelioma Settings: specialist hospital Intervention: combined chemotherapy plus EPP plus postoperative hemithoracic radiotherapy Comparison: chemotherapy | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Chemotherapy | Combined chemotherapy plus EPP plus postoperative hemithoracic radiotherapy | |||||
| Median overall survival | 19.5 months (95% CI 13.4 to time‐not‐yet reached) | 14.4 months (95% CI 5.3 to 18.7) | ‐ | 50 (1) | ⊕⊕⊕⊝ Moderate 1 | |
| Health‐related health‐related quality of life | There were no statistically significant differences between treatment groups | ‐ | 50 (1) | ⊕⊕⊝⊝ Low2 | ||
| Adverse events | 2 serious adverse events | 10 serious adverse events | ‐ | 50 (1) | ⊕⊕⊝⊝ Low2 | |
| Progression‐free survival | 9.0 months (95% CI 7.2 to 14.7) | 7.6 months (95% CI 5.0 to 13.4) | ‐ | 50 (1) | ⊕⊕⊝⊝ Low2 | |
| Treatment‐related death | One perioperative death occurred in the no EPP group (because one of the patients underwent EPP surgery outside the trial). | Three perioperative deaths occurred in patients randomly assigned to EPP. | ‐ | 50 (1) | ⊕⊕⊝⊝ Low2 | |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1Due to imprecision, the quality of the evidence was assessed as moderate. 2Due to imprecision as well as high risk of bias, the quality of the evidence was assessed as low. | ||||||
Antecedentes
Descripción de la afección
El mesotelioma es un tumor maligno que surge de las células mesoteliales que cubren la pleura (65% a 70%), el peritoneo (30%), el pericardio o el testículo (1% a 2%) (Bridda 2007). Los principales subtipos histológicos del mesotelioma incluyen sarcomatoideo, epitelioide y bifásico. El mesotelioma pleural maligno (MPM) es un tumor casi siempre mortal. La incidencia máxima se encuentra en la quinta y sexta década de la vida y afecta más comúnmente a los hombres (Mott 2012). El asbesto anfíbole está implicado en la carcinogénesis del MPM en muchos casos. Otros factores etiológicos posibles incluyen el virus del simio 40; la exposición a la radiación y la erionita (Robinson 2012). Los factores genéticos también pueden tener una función; p.ej. el síndrome de predisposición tumoral BAP1 (BAP1‐TPDS, por sus siglas en inglés) se asocia con muchas neoplasias malignas incluido el mesotelioma maligno. Las mutaciones somáticas también pueden estar vinculadas al desarrollo de MPM (Testa 2011).
La incidencia de MPM varía en todo el mundo. Las tasas más altas (hasta 30 casos por 1 000 000 de habitantes) están en los países industrializados—especialmente Australia, el Reino Unido y Bélgica—y se asocian con la explotación del mineral o con el uso amplio en muchas industrias hasta los años ochenta. Se espera que la incidencia de MPM aumente entre 2015 y 2025 (Bianchi 2007; Robinson 2012). Basado en los datos de mortalidad de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para 1994 a 2008; las tasas de mortalidad brutas y ajustadas por edad para todas las muertes debido al mesotelioma fueron de 6,2 y 4,9 por 1 000 000 de habitantes, respectivamente. También se ha previsto que el mayor uso y la reglamentación deficiente del asbesto en los países de ingresos bajos dará lugar a que los números de muertes relacionadas con el mesotelioma en dichos países aumenten en las próximas décadas (Algranti 2015).
El diagnóstico de MPM es problemático debido a que la enfermedad se presenta con síntomas poco claros: entre un 10% y un 90% de los pacientes inician el padecimiento con disnea o dolor torácico; otros síntomas incluyen: antecedentes de derrame pleural sin citología definitiva, síntomas sistémicos como cansancio, fiebre, sudores o pérdida de peso. El mesotelioma también puede ser asintomático (Chapman 2006).
En términos generales, el pronóstico de los pacientes con MPM es deficiente, con una tasa de supervivencia general mediana de entre seis y nueve meses desde el diagnóstico; menos del 5% sobreviven a los cinco años (Van Meerbeeck 2011). Según la clasificación de la OMS de los tumores pleurales para 2015 los subtipos sarcomatoideos y bifásicos tienen pronósticos más deficientes que el subtipo epitelioide (Galateau‐Salle 2016). Sin embargo, se ha observado que el subtipo epitelioide pleomórfico tiene peores resultados que todos los otros subtipos epitelioides y una supervivencia similar a los subtipos sarcomatoideos y bifásicos (Br??i? 2014; Kadota 2011).
Se utilizan varios sistemas de clasificación para el MPM (Chapman 2006). El sistema de clasificación de tumor/nódulo/metástasis (TNM) propuesto por el International Mesothelioma Interest Group (IMIG) fue usado hasta hace poco (Armato 2013) aunque fue reemplazado en 2016 con un nuevo sistema de clasificación de TNM (Rusch 2016; Abdel‐Rahman 2017c).
La tomografía computarizada (TC) del tórax con contraste es el método de imagenología estándar para evaluar el grado de la enfermedad pleural; la imagenología de resonancia magnética (IRM) se recomienda sólo en situaciones especiales cuando se necesita un delineado más preciso del tumor (Heelan 1999). La tomografía de emisión de positrones (TEP) a veces puede usarse para la localización de los sitios tumorales, las metástasis distantes o la respuesta temprana al tratamiento como parte de un protocolo de investigación (Baas 2015).
Se utilizan algunas estrategias terapéuticas diferentes en el tratamiento de los pacientes con MPM. La elección del tratamiento depende de factores relacionados con el paciente y la enfermedad (Baas 2015). Las terapias pueden clasificarse ampliamente en las de intención paliativa y las de intención curativa (o radical).
Estrategias paliativas
Las estrategias paliativas incluyen radioterapia, quimioterapia, pleurodesis (obliteración del espacio pleural potencial mediante la introducción de una sustancia esclerosante) y control del dolor. Las estrategias paliativas se utilizan más probablemente en los pacientes mayores, frágiles, con un estado funcional deficiente o enfermedades avanzadas que no pueden ser tratados con otras terapias locales.
Radioterapia paliativa
La radioterapia paliativa procura aliviar el dolor causado por el crecimiento tumoral (Baas 2015). Sin embargo, los estudios recientes no han revelado evidencia irrefutable para apoyar su uso sistemático (Macleod 2014; MacLeod 2015). La radioterapia también se evaluó con la intención de prevenir las metástasis por el rastro del instrumental (Eastment 2017).
Estrategias curativas (radicales)
La resección quirúrgica (o neumonectomía extrapleural o pleurectomía/decorticación) puede ser precedida o seguida por quimioterapia, radioterapia, o ambas. En esta revisión, el tratamiento multimodal radical significará la administración de una combinación de cirugía radical junto con otros tratamientos locales o sistémicos (o ambos) con la intención de erradicar la enfermedad. El mismo incluirá cirugía ± radioterapia ± terapia fotodinámica ± tratamiento sistémico.
Resección quirúrgica
Hay dos enfoques quirúrgicos principales que se utilizan con intención curativa: neumonectomía extrapleural (NEP) y pleurectomía/decorticación (P/D) (Bertoglio 2016).
Radioterapia perioperatoria
Se ha sugerido que la radioterapia perioperatoria (en particular mediante técnicas de radioterapia más nuevas como la radioterapia de intensidad modulada) puede reducir la probabilidad de recidiva tumoral después de la cirugía y mejorar los resultados de los pacientes (Abdel‐Rahman 2017a). Inicialmente, un ensayo de fase II que evaluó la radioterapia posoperatoria con una dosis de 54 gray (Gy) en los pacientes sometidos a la neumonectomía extrapleural o a la pleurectomía/decorticación mostró una supervivencia mediana de 17 meses que fue más prolongada que los casos históricos (Rusch 2001). Otro estudio ha revelado que la radioterapia después de la NEP puede asociarse con neumonitis mortal (Allen 2006). La radioterapia preoperatoria seguida de NEP se ha evaluado en un ensayo de fase II de único brazo en los pacientes con tipo epitelioide aunque este enfoque necesitará evaluación adicional en un ensayo aleatorio grande (De Perrot 2016).
Quimioterapia perioperatoria
La quimioterapia pre y posoperatoria puede reducir el riesgo de recidiva local y distante del MPM. El tratamiento preoperatorio (inducción) puede reducir el volumen tumoral y dar lugar una mayor posibilidad de realizar la resección quirúrgica. Algunos estudios han evaluado el concepto de tratamiento de tres modalidades (quimioterapia de inducción seguida de cirugía y radioterapia posoperatoria). A pesar de los resultados alentadores de los estudios de fase II de único brazo (Van Schil 2010; Weder 2012), la efectividad de este enfoque no se ha confirmado (Stahel 2016; Treasure 2011).
Terapia fotodinámica intraoperatoria
La terapia fotodinámica intraoperatoria se ha combinado con pleurectomía/decorticación y quimioterapia en un estudio retrospectivo (Friedberg 2017). El mismo diseño se está evaluando en varios estudios prospectivos y se aguardan los resultados.
Resección quirúrgica
El objetivo de la cirugía para los pacientes con MPM es la resección macroscópica de la mayor cantidad visible del tumor. Anteriormente, los términos como pleurectomía extra‐pleural y pleurectomía/decorticación se han usado sin definiciones adecuadas o acordadas. Sin embargo, la mayoría de las guías internacionales no apoyan el uso sistemático de la cirugía para los pacientes fuera de los contextos de los ensayos clínicos del MPM (Baas 2015; Scherpereel 2010). Se han propuesto las siguientes definiciones de intervención quirúrgica:
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NEP—extracción del pulmón, una porción del diafragma y la pleura y el pericardio parietal y visceral;
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P/D extendida—es el mismo procedimiento que la NEP aunque el pulmón queda in situ;
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P/D o pleurectomía total—extracción de todo el tumor bruto sin resección del diafragma ni el pericardio; y
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Pleurectomía parcial—extracción de la pleura parietal o visceral o ambas sin extracción del tumor bruto (Rusch 2016).
Los daños potenciales que surgen de la cirugía pueden incluir: hemorragia, tromboembolia venosa, complicaciones pulmonares (como dificultad respiratoria, infecciones pulmonares), complicaciones cardíacas (como fibrilación auricular e infarto de miocardio) y complicaciones gastrointestinales (como náuseas, vómitos, íleo paralítico) (Sugarbaker 1999).
Radioterapia
La radioterapia procura lograr el máximo control tumoral con un riesgo mínimo de daño al tejido normal. Este objetivo se ha mejorado mediante el uso de tecnologías más nuevas como la radioterapia de intensidad moderada y la radioterapia guiada por imágenes (Runxiao 2016).
La radiación puede usarse como un tratamiento coadyuvante después de la cirugía o como parte del enfoque de tres modalidades incluida la quimioterapia y la intervención quirúrgica, aunque todavía no se recomienda como un tratamiento estándar (Baas 2015). La justificación de la radioterapia perioperatoria en el MPM es promover el control local mediante la erradicación de las enfermedades microscópicas en el sitio de la cirugía (Abdel‐Rahman 2017a).
Los efectos secundarios posibles de la radioterapia torácica para el mesotelioma pleural pueden incluir neumonitis, esofagitis, reacciones cutáneas y efectos cardíacos agudos y tardíos (Allen 2006).
Quimioterapia
La quimioterapia es el tratamiento de primera y segunda línea de los tumores inoperables. Después de la publicación de un ensayo aleatorio amplio en 2003; la combinación de pemetrexed y cisplatino se ha considerado el tratamiento sistémico estándar para el MPM (Vogelzang 2003). Dicha combinación se ha usado en la mayoría de los estudios que evalúan el tratamiento de tres modalidades con resección quirúrgica y radioterapia posoperatoria. El pemetrexed es un antimetabolito del folato que interfiere con la síntesis de ácido nucleico (Manegold 2003); el cisplatino actúa mediante la interferencia con la replicación de ADN (Pruefer 2008). La justificación del uso de quimioterapia perioperatoria es promover el control local y sistémico de la enfermedad mediante la erradicación de las enfermedades tanto en el sitio de la cirugía así como en otras partes del cuerpo. La quimioterapia preoperatoria también puede aumentar la resecabilidad del MPM (Abdel‐Rahman 2015).
Las toxicidades que se esperan después de la quimioterapia citotóxica incluyen mielosupresión, astenia, náuseas y vómitos, toxicidades renales y hepáticas (Vogelzang 2003; Zalcman 2016). Cuando se combina con bevacizumab, las toxicidades adicionales podrían incluir hipertensión y eventos tromboembólicos (Zalcman 2016).
Inmunoterapia
Los inhibidores del punto de control inmunitario se consideran uno de los adelantos más importantes en el tratamiento del cáncer de la última década. Funcionan mediante la inhibición de los puntos de control inmunitarios incluido el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA‐4, por sus siglas en inglés) o la proteína de muerte de células programada 1 (PD‐1, por sus siglas en inglés) o su ligando (PD‐L1); por lo tanto, podrían mejorar la actividad antitumoral de los linfocitos T citotóxicos (Mohamed 2017; Wolchok 2013). Recientemente se informaron varios estudios clínicos de fase temprana que evalúan el uso de algunos inhibidores del punto de control inmunitario en el tratamiento del MPM (Calabro 2013; Calabro 2015).
Terapia fotodinámica
La terapia fotodinámica intraoperatoria funciona al dirigirse directamente a las enfermedades residuales en el espacio pleural después de las intervenciones quirúrgicas de preservación de los pulmones (Friedberg 2012). Es una forma de fototerapia que procura causar la muerte de las células e incluye el uso combinado de luz y una sustancia química con propiedades fotosensibilizadoras, junto con oxígeno molecular (Saini 2016). Junto con otros tratamientos locales y sistémicos para el MPM, puede mejorar el control local de la enfermedad (Friedberg 2012).
Descripción de la intervención
En esta revisión, el tratamiento radical multimodal para el mesotelioma pleural maligno significa la administración de una combinación de cirugía radical junto con otros tratamientos locales o sistémicos (o ambos) con la intención de erradicar la enfermedad. Los mismos incluyen cirugía radical ± radioterapia radical ± terapia fotodinámica ± tratamiento sistémico.
De qué manera podría funcionar la intervención
El tratamiento multimodal radical para el MPM (incluida la cirugía radical ± radioterapia radical ± terapia fotodinámica ± tratamiento sistémico) podría proporcionar mejores resultados, incluido el control de los síntomas y la supervivencia, que una modalidad de tratamiento único. Debido a los resultados deficientes de la administración de quimioterapia sola en el tratamiento del MPM, y su naturaleza localizada en la mayoría de los casos, por mucho tiempo se ha sugerido que la combinación del tratamiento local agresivo con quimioterapia sistémica podría mejorar los resultados Hiddinga 2013). Dicha base teórica fue apoyada por los resultados de varios estudios no aleatorios que indicaron que el agregado del tratamiento local más agresivo (incluida la cirugía y la radioterapia) podría mejorar los resultados de esta enfermedad Flores 2008; Schipper 2008).
Por qué es importante realizar esta revisión
El pronóstico del MPM por lo general es deficiente y los estudios que exploraron los protocolos de tratamiento multimodal que incorporaban terapias locales y terapias sistémicas han mostrado resultados incompatibles y todavía no se ha acordado la “mejor estrategia??. Además, el costo del tratamiento multimodal es mayor que para los tratamientos individuales. Por todas estas razones, es importante realizar esta revisión para aclarar el valor del tratamiento multimodal radical para el MPM.
Objetivos
Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de las opciones de tratamiento multimodal radical (incluida la cirugía radical ± radioterapia radical ± terapia fotodinámica ± terapia sistémica) comparadas entre sí o con los tratamientos paliativos, para los pacientes con mesotelioma pleural maligno.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) de grupos paralelos del tratamiento multimodal para los pacientes con mesotelioma pleural maligno que medían al menos una de las siguientes variables de evaluación: supervivencia general, supervivencia libre de progresión, calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) o eventos adversos. Se consideraron los estudios independientemente del idioma o del estado de publicación.
Tipos de participantes
Se incluyó a pacientes con mesotelioma pleural maligno no metastásico diagnosticado histológicamente (estadios I, II o III).
Tipos de intervenciones
Se evaluó el tratamiento multimodal radical incluida cualquier combinación de cirugía radical (incluida la neumonectomía extrapleural y la pleurectomía/decorticación), la radioterapia radical, la terapia fotodinámica y la quimioterapia.
Se consideraron las siguientes comparaciones.
Tratamientos multimodales radicales versus tratamiento paliativo:
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Cirugía combinada con quimioterapia comparada con quimioterapia sola;
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Cirugía combinada con radioterapia y quimioterapia en comparación con quimioterapia sola;
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Cirugía combinada con radioterapia, quimioterapia y terapia fotodinámica en comparación con quimioterapia sola.
Comparación de diferentes tratamientos multimodales radicales:
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Cirugía combinada con radioterapia y quimioterapia comparada con quimioterapia combinada con intervención quirúrgica;
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Cirugía combinada con radioterapia, quimioterapia y terapia fotodinámica en comparación con quimioterapia combinada con intervención quirúrgica;
-
Cirugía combinada con radioterapia, quimioterapia y terapia fotodinámica en comparación con quimioterapia combinada con cirugía y radioterapia.
Tipos de medida de resultado
Se consideraron las siguientes medidas de resultado en esta revisión.
Resultados primarios
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Supervivencia general, informada como cociente de riesgos instantáneos o supervivencia general mediana (definida como el tiempo mediano desde la asignación al azar hasta la muerte por cualquier causa), o ambos.
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Calidad de vida relacionada con la salud, medida con instrumentos estandarizados y validados.
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Eventos adversos calificados de acuerdo a los National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versión 4.03 (CTCAE 2009).
Resultados secundarios
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Supervivencia mediana libre de progresión (definida como el tiempo desde la asignación al azar hasta la progresión de la enfermedad o la muerte a falta de progresión).
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Complicaciones posoperatorias (que incluyen hemorragia, empiema, fístula, neumopatía, arritmias).
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Todas las muertes relacionadas con el tratamiento (que incluyen muertes perioperatorias o muertes debido a neumonitis o disfunción orgánica).
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Tasas de recurrencia locorregional o distante un año más tarde.
Results
Description of studies
We identified 3844 citations from our database searches.
Results of the search
Among the identified 3844 citations, we removed 283 duplicate references. Therefore, we screened 3561 references. Based on titles and abstracts, we excluded 3555 references. Therefore, we retrieved six full‐text papers (Figure 1). Based on the full papers, we found two randomised clinical trials to be eligible for our systematic review (Stahel 2016; Treasure 2011). We excluded the remaining four studies (Pass 1997; Rea 2007; Sauter 1995; Yamanaka 2009).
Included studies
We included and analysed two trials in this systematic review. The trials included a total of 104 randomised participants and both randomised participants to two treatment groups. The first trial compared extrapleural pneumonectomy (EPP) plus postoperative hemithoracic radiotherapy versus standard (non‐radical) therapy alone following platinum‐based chemotherapy (Treasure 2011). The second trial compared combined EPP plus neoadjuvant platinum‐based chemotherapy plus postoperative high‐dose hemithoracic radiotherapy versus combined EPP plus platinum‐based chemotherapy (Stahel 2016).
In Treasure 2011,112 patients were registered; they underwent induction platinum‐based chemotherapy. After chemotherapy, patients underwent restaging by computerised tomography (CT) and those who were deemed fit by the referring clinical team had their clinical data and imaging reports assessed by the virtual multidisciplinary team of the study. Only 50 patients were deemed eligible for randomisation to either the EPP arm of the trial (surgery followed by radical radiotherapy) or the arm receiving standard (non‐radical) therapy alone. Twenty‐four participants were randomised to the EPP arm and 26 participants were randomised to standard therapy alone. Only 16 out of the 24 participants completed EPP. Patients in the standard therapy arm received continued oncological management according to local policy, which could include further chemotherapy, palliative radiotherapy, or further surgery. This trial was essentially comparing a radical approach to a palliative approach of treatment.
This trial assessed health‐related quality of life with the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) health‐related quality of life assessment (EORTC QLQ‐C30 and QLQ‐LC13). Forty‐nine participants consented to fill out the questionnaire but only 12 participants in the EPP arm and 19 participants in the no‐EPP arm actually completed it. Health‐related quality of life scores were lower in the EPP arm but the differences between the EPP and no‐EPP scores were not statistically significant. Noteworthy, 10 serious adverse effects were reported in the EPP arm and 2 in the no EPP arm.
In Stahel 2016, selected patients had pathologically confirmed resectable, tumour/node/metastasis (TNM) stages T1 toT3, N0 to N2, M0 malignant pleural mesothelioma; World Health Organization (WHO) performance status 0 to 1; age 18 to 70 years. One hundred and fifty‐one patients were selected to receive neoadjuvant chemotherapy (of whom only 145 completed chemotherapy). Only 113 patients had EPP. All 151 patients were assessed for efficacy and safety and 99 patients were eligible to proceed to part 2. Forty‐five out of the 99 were excluded and then 27 participants were randomised to the radiotherapy arm and another 27 to the no‐radiotherapy arm. This trial was comparing two different radical (potentially curative) approaches of treatment.
In Stahel 2016, health‐related quality of life was assessed by standardised telephone interviews using the Rotterdam Symptom Checklist. They recorded no changes in the scores for the overall evaluation of life up to week 14 after randomisation.
It has to be noted that both trials were very small (54 patients in Stahel 2016 and 50 patients in Treasure 2011) and neither study was powered to show a clinically relevant difference in overall survival. Stahel 2016 was the second, randomised, part of a phase‐2 study; while Treasure 2011 was a feasibility study to see if a larger definitive RCT was possible.
Excluded studies
We excluded four studies as they did not fulfil our inclusion criteria. One of the excluded studies did not fit into any of the combinations of therapy predefined previously in the protocol of this review (Pass 1997). Three other studies were excluded because they were non‐randomised (Sauter 1995; Rea 2007; Yamanaka 2009).
Ongoing studies:
We found three ongoing randomised trials evaluating radical multimodality strategies for MPM and their results are awaited (NCT02040272; NCT02153229; NCT02436733). One ongoing randomised trial is evaluating the benefit of chemotherapy followed by pleurectomy/decortication (P/D) versus no P/D in patients with MPM (NCT02040272). Another ongoing randomised trial is evaluating P/D and postoperative chemotherapy with or without intraoperative porfimer sodium‐mediated photodynamic therapy (NCT02153229). A third ongoing randomised trial is evaluating P/D preceded or followed by chemotherapy in patients with early‐stage MPM (NCT02436733). These trials may cast light on the alternative surgical procedure for MPM (which is P/D) which was not evaluated in the included two trials of this review (Characteristics of ongoing studies). We found these studies after we conducted a search of ClinicalTrials.gov (www.ClinicalTrials.gov) and the World Health Organization (WHO) trials portal (http://apps.who.int/trialsearch/).
Risk of bias in included studies
Two review authors independently assessed the risk of bias of the included trials according to the criteria outlined in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2011) and there was no disagreement on the assessment of risk of bias in included trials. For graphical presentations of our 'Risk of bias' assessments across the included trials, see Figure 2 and Figure 3.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each 'Risk of bias' item for each included study (the judgement for performance and detection bias is for endpoints other than overall survival).
Risk of bias graph: review authors' judgements about each 'Risk of bias' item presented as percentages across all included studies (the judgement for performance and detection bias is for endpoints other than overall survival).
Allocation
We judged both trials to have low risk of selection bias as the generation of the random sequence was clearly reported in both trials and the randomisation was done using computer‐generated sequence.
Blinding
We deemed both trials to have a high risk of performance bias because neither participants nor personnel were masked to treatment allocation (we note that tested interventions like radiotherapy or surgery cannot practically be blinded and there can be no placebo for surgery or radiotherapy). We assessed both trials as having an unclear risk of detection bias. It has to be noted however that for the endpoint of overall survival, this may not be considered as high risk for either performance or detection bias.
Incomplete outcome data
We judged both trials to be at low risk of attrition bias. In Stahel 2016, there were no missing data in the study; while in Treasure 2011, the published analysis included summary information from the screening logs on reasons for loss and withdrawal.
Selective reporting
Because reporting bias was detected in neither study, we considered the risk of reporting bias as low in both trials.
Other potential sources of bias
We could not detect any other potential sources of bias in either study and so we judged the risk of other biases as low.
Effects of interventions
See: Summary of findings for the main comparison ; Summary of findings 2
We initially planned to conduct a meta‐analysis; however, because the treatments, participants and the underlying clinical question were not similar enough for pooling to make sense, we did not conduct a meta‐analysis for the included two trials.
Primary outcomes
Overall survival
For Treasure 2011 the overall survival was worse in the radical treatment arm: the median overall survival from randomisation for participants allocated to extrapleural pneumonectomy (EPP) was 14.4 months (95% confidence interval (CI) 5.3 to 18.7). For participants randomised to no EPP, median survival was estimated to be 19.5 months (95% CI 13.4 to time not‐yet‐reached). The hazard ratio for overall survival in the EPP group (unadjusted) versus the no‐EPP group was 1.90 (95% CI 0.92 to 3.93; P = 0.082). After adjustment for prespecified prognostic factors, the HR was 2.75 (1.21 to 6.26; P = 0.016).
For Stahel 2016, median overall survival calculated from registration was 20.8 months (95% CI 14.4 to 27.8) in the no‐radiotherapy group and 19.3 months (95% CI 11.5 to 21.8) in the radiotherapy group.
Health‐related quality of life
For Treasure 2011, there were no statistically significant differences in median quality‐of‐life scores between both treatment groups.
For Stahel 2016, psychological and physical symptom distress and activity level impairment was improved over time in participants not receiving radiotherapy. Participants receiving radiotherapy reported rather stable scores in these domains, except for activity level, which worsened up to four weeks after randomisation but recovered to baseline scores thereafter. The authors recorded no changes in the scores for the overall evaluation of life in both groups up to week 14 after randomisation.
Adverse events
In Treasure 2011, 12 serious adverse events were reported during the study period: ten in the EPP group and two in the no‐EPP group. Details of these serious adverse events were not available.
In Stahel 2016, the following adverse events were observed in the radiotherapy arm: anaemia (74%), nausea or vomiting (44%), oesophagitis (29%), fatigue (24%), weight loss (19%), dyspnoea (4%), diarrhoea (4%), and increased alkaline phosphatase concentration (4%). There was no comment on the adverse events in the no‐radiotherapy arm.
Secondary outcomes
Progression‐free survival
In Treasure 2011, median recurrence‐free survival in the EPP group was 7.6 months (95% CI 5.0 to 13.4) and median progression‐free survival in the no‐EPP group was estimated to be 9.0 months (95% CI 7.2 to 14.7).
In Stahel 2016, median locoregional relapse‐free survival (a subset of progression‐free survival) from surgery, was 7.6 months (95% CI 4.5 to 10.7) in the no‐radiotherapy group and 9.4 months (6.5 to 11.9) in the radiotherapy group.
Postoperative complications
In Treasure 2011, postoperative complications included two incidents of reoperation, five cardiac complications, four pulmonary complications and one incident of urine retention.
In Stahel 2016, postoperative complications included mediastinal shift (11%), major infections (8%), bleeding (6%), bronchial stump fistula (3%), pulmonary embolism, chylothorax, and technical failures (2% each).
Treatment‐related deaths
In Treasure 2011, three perioperative deaths occurred in patients randomly assigned to EPP: one had a rupture of the aortic isthmus (multiple sites) and died on the operating table; one died at home (cause unknown) shortly after a further operation to have a diaphragm patch repaired; and one died of bronchopneumonia six weeks after the EPP operation. One perioperative death occurred in the no‐EPP group because one of the patients underwent EPP surgery outside the trial and the patient died of multiple organ failure.
In Stahel 2016, one patient died of a complicated pneumonia during radiotherapy, which was probably related to treatment.
Locoregional and distant recurrence rates
Neither of the two trials reported on locoregional or distant recurrence rates.
Discusión
Resumen de los resultados principales
Sobre la base de un ensayo clínico aleatorio (Stahel 2016) que comparó la neumonectomía extrapleural (NEP) combinada más quimioterapia neoadyuvante basada en platino más radioterapia hemitorácica posoperatoria de dosis alta con NEP combinada más quimioterapia basada en platino, la radioterapia hemitorácica posoperatoria no parece conferir ventajas de supervivencia o relacionadas con la calidad de vida. Además, es probable que se asocie con más eventos adversos. Sobre la base de otro ensayo clínico aleatorio que compara la NEP más radioterapia hemitorácica posoperatoria con tratamiento estándar (no radical) sola luego de la quimioterapia basada en platino (en la que los pacientes en el brazo de tratamiento estándar recibieron tratamiento oncológico continuo según la política local) (Treasure 2011), el agregado de NEP y radioterapia hemitorácica posoperatoria resulta en más eventos adversos y no parece mejorar la supervivencia. Treasure 2011 indicó que en realidad podría haber un efecto adverso sobre la supervivencia a partir del abordaje terapéutico más radical. La supervivencia general mediana en ambos brazos de Stahel 2016 fue de alrededor de 20 meses desde el registro, mientras que en Treasure 2011 la supervivencia mediana de los participantes del grupo de ninguna NEP/radioterapia fue de 19,5 meses desde la asignación al azar, con una mediana de 3,6 meses desde el registro hasta la asignación al azar, y la supervivencia general mediana desde la asignación al azar para los participantes asignados a la NEP fue de 14,4 meses. Este hecho plantea la posibilidad de que el agregado de cirugía radical más radioterapia puede dar lugar a peores resultados de supervivencia en comparación con la administración de quimioterapia sola.
Sin embargo, ambos ensayos fueron muy pequeños (54 pacientes para Stahel 2016 y 50 pacientes para Treasure 2011) y ninguno tuvo el poder estadístico adecuado para mostrar una diferencia clínicamente relevante en la supervivencia general. Este hecho indica la dificultad en el reclutamiento de los pacientes en estas clases de ensayos. Además, hay una diferencia importante en la intención de los dos ensayos: mientras que Treasure 2011 comparó esencialmente un enfoque de tratamiento radical versus paliativo, Stahel 2016 comparó dos enfoques diferentes de tratamiento radical. Además, debe señalarse que entre los 24 participantes asignados a la NEP/radioterapia hemitorácica en el estudio Treasure 2011 sólo 16 participantes completaron la NEP.
Estos dos ensayos se establecieron en el contexto de la creencia generalizada en el beneficio potencial de la NEP/radioterapia en el mesotelioma pleural maligno (MPM), basado en algunos estudios observacionales con alto sesgo de selección Taioli 2015. Sin embargo, después de la publicación de Treasure 2011 surgió una pregunta importante acerca de si un abordaje quirúrgico radical está realmente justificado en el tratamiento del MPM. Vale la pena observar aquí que el ensayo Treasure 2011 fue un estudio de factibilidad; aunque no dio lugar al desarrollo de un estudio más amplio y más definitivo. Posiblemente, una tendencia hacia una supervivencia más deficiente y a más eventos adversos (aunque no fuesen estadísticamente significativos) fue suficiente para desalentar a los pacientes a proseguir en un ensayo más grande.
Se encontraron tres ensayos aleatorios en curso que evalúan estrategias multimodales radicales para el MPM y se aguardan sus resultados (NCT02040272; NCT02153229; NCT02436733).
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
No fue posible encontrar evidencia que cubriera todas las comparaciones principales incluidas en el objetivo. No es posible establecer cualquier conclusión definitiva acerca de la supervivencia y la calidad de vida relacionada con la salud debido a la calidad moderada a baja de la evidencia.
Calidad de la evidencia
La evidencia general se evaluó como de calidad moderada (para el resultado de la supervivencia general) y como de baja calidad (para otros resultados) mediante el enfoque GRADE. Lo anterior se debe al alto riesgo de sesgo (para los resultados diferentes de la supervivencia general), y la imprecisión. La generación de la secuencia aleatoria se informó claramente en ambos ensayos. La ocultación de la asignación en ambos ensayos estuvo en bajo riesgo de sesgo. Hubo un alto riesgo de sesgo de realización en ambos ensayos (para los resultados diferentes de la supervivencia general); mientras que el sesgo de detección se informó de manera poco clara en ambos ensayos. Hubo un bajo riesgo de sesgo de informe y de deserción en ambos ensayos. Hubo un alto riesgo de sesgo relacionado con los beneficios económicos en Stahel 2016 y un bajo riesgo de sesgo relacionado con los beneficios económicos en Treasure 2011.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
El sesgo de publicación podría ser un problema; sin embargo, debido al hecho de que sólo fue posible incluir dos ensayos en esta revisión, el mismo no pudo evaluarse formalmente.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Se encontró una revisión sistemática que evaluaba el tratamiento de tres modalidades (NEP, quimioterapia y radioterapia coadyuvante) para los pacientes con MPM (Cao 2012). Los criterios de selección para dicha revisión sistemática fueron diferentes de los de la presente revisión sistemática (los autores no restringieron la inclusión a los ensayos controlados aleatorios como en esta revisión). Hubo solo un ensayo aleatorio entre los 16 estudios incluidos en Cao 2012; este ensayo también se incluyó en la revisión sistemática (Treasure 2011). La supervivencia general mediana en Cao 2012 varió de 12,8 a 46,9 meses. La supervivencia libre de enfermedad varió de 10 a 16,3 meses y la mortalidad perioperatoria varió de un 0% a un 12,5%. Los autores de Cao 2012 establecieron la conclusión de que los resultados de los pacientes que recibieron el tratamiento de tres modalidades parecieron ser inconsistentes. Su conclusión no puede compararse con la conclusión de esta revisión debido a la diferencia en los criterios de inclusión entre las dos revisiones.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each 'Risk of bias' item for each included study (the judgement for performance and detection bias is for endpoints other than overall survival).
Risk of bias graph: review authors' judgements about each 'Risk of bias' item presented as percentages across all included studies (the judgement for performance and detection bias is for endpoints other than overall survival).
| Combined EPP plus neoadjuvant platinum‐based chemotherapy plus post operative high‐dose hemithoracic radiotherapy compared with combined EPP plus neoadjuvant platinum‐based chemotherapy for malignant pleural mesothelioma | ||||||
| Patient or population: people with malignant pleural mesothelioma Settings: specialist hospital Intervention: combined EPP plus neoadjuvant platinum‐based chemotherapy plus postoperative high‐dose hemithoracic radiotherapy Comparison: combined EPP plus neoadjuvant platinum‐based chemotherapy | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| combined EPP plus chemotherapy | combined EPP plus chemotherapy plus hemithoracic radiotherapy | |||||
| Median overall survival | 20.8 months (95% CI 14.4 to 27.8) | 19.3 months (95% CI 11.5 to 21.8) | ‐ | 54 (1) | ⊕⊕⊕⊝ Moderate1 | |
| Health‐related health‐related quality of life | No changes in the scores for the overall evaluation of life in both groups up to week 14 after randomisation | ‐ | 54 (1) | ⊕⊕⊝⊝ Low2 | ||
| Adverse events | The following adverse events were observed in the radiotherapy arm: anaemia (74%), nausea or vomiting (44%), oesophagitis (29%), fatigue (24%), weight loss (19%), dyspnoea (4%), diarrhoea (4%), and increased alkaline phosphatase concentration (4%). There was no comment on the adverse events in the no radiotherapy arm. | ‐ | 54 (1) | ⊕⊕⊝⊝ Low2 | ||
| Postoperative complications | Postoperative complications included mediastinal shift (11%), major infections (8%), bleeding (6%), bronchial stump fistula(3%), pulmonary embolism, chylothorax, and technical failures (2% each). It was not classified in the trial based on treatment arms | ‐ | 54 (1) | ⊕⊕⊝⊝ Low2 | ||
| Treatment‐related death | None reported. | One patient died of a complicated pneumonia during radiotherapy, which was probably related to treatment. | ‐ | 54 (1) | ⊕⊕⊝⊝ Low2 | |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1Due to imprecision, the quality of the evidence was assessed as moderate. 2Due to imprecision as well as high risk of bias, the quality of the evidence was assessed as low. | ||||||
| Combined platinum‐based chemotherapy plus EPP plus postoperative hemithoracic radiotherapy compared with chemotherapy for malignant pleural mesothelioma | ||||||
| Patient or population: people with malignant pleural mesothelioma Settings: specialist hospital Intervention: combined chemotherapy plus EPP plus postoperative hemithoracic radiotherapy Comparison: chemotherapy | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Chemotherapy | Combined chemotherapy plus EPP plus postoperative hemithoracic radiotherapy | |||||
| Median overall survival | 19.5 months (95% CI 13.4 to time‐not‐yet reached) | 14.4 months (95% CI 5.3 to 18.7) | ‐ | 50 (1) | ⊕⊕⊕⊝ Moderate 1 | |
| Health‐related health‐related quality of life | There were no statistically significant differences between treatment groups | ‐ | 50 (1) | ⊕⊕⊝⊝ Low2 | ||
| Adverse events | 2 serious adverse events | 10 serious adverse events | ‐ | 50 (1) | ⊕⊕⊝⊝ Low2 | |
| Progression‐free survival | 9.0 months (95% CI 7.2 to 14.7) | 7.6 months (95% CI 5.0 to 13.4) | ‐ | 50 (1) | ⊕⊕⊝⊝ Low2 | |
| Treatment‐related death | One perioperative death occurred in the no EPP group (because one of the patients underwent EPP surgery outside the trial). | Three perioperative deaths occurred in patients randomly assigned to EPP. | ‐ | 50 (1) | ⊕⊕⊝⊝ Low2 | |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1Due to imprecision, the quality of the evidence was assessed as moderate. 2Due to imprecision as well as high risk of bias, the quality of the evidence was assessed as low. | ||||||
