Melatonin for the promotion of sleep in adults in the intensive care unit

Sharon R Lewis; Michael W Pritchard; Oliver J Schofield‐Robinson; Phil Alderson; Andrew F Smith

doi:10.1002/14651858.CD012455.pub2

Melatonina para la inducción del sueño en adultos en la unidad de cuidados intensivos

Declaraciones de intereses de los autores

Versión publicada: 10 mayo 2018 Historial de versiones

https://doi.org/10.1002/14651858.CD012455.pub2

Contraer todo Desplegar todo

Resumen

disponible en

Antecedentes

Los pacientes de la unidad de cuidados intensivos (UCI) presentan deprivación del sueño causada por alteraciones ambientales como los niveles altos de ruido y la iluminación durante las 24 horas, así como el aumento de las actividades de atención al enfermo y la monitorización invasiva como parte de su atención. La deprivación del sueño afecta la salud física y psicológica, y los pacientes perciben que la calidad del sueño es deficiente durante su estancia en la UCI. La iluminación artificial durante las horas de la noche en la UCI puede contribuir con una producción reducida de melatonina en los pacientes en estado crítico. Se sabe que la melatonina tiene un efecto directo sobre el ritmo circadiano, y parece restablecer un ritmo natural, y así induce el sueño.

Objetivos

Evaluar si la cantidad y la calidad del sueño pueden mejorarse mediante la administración de melatonina a los adultos de la unidad de cuidados intensivos. Evaluar si la melatonina administrada para la inducción del sueño mejora los resultados tanto físicos como psicológicos de los pacientes.

Métodos de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL; 2017, número 8), MEDLINE (1946 hasta septiembre 2017), Embase (1974 hasta septiembre 2017), en Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) (1937 hasta septiembre 2017) y en PsycINFO (1806 hasta septiembre 2017). Se buscaron estudios en curso en los registros de ensayos clínicos, y se realizó una búsqueda hacia adelante y hacia atrás de las citas de artículos relevantes.

Criterios de selección

Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios en pacientes adultos (mayores de 16 años) ingresados en la UCI con cualquier diagnóstico, a los que se les proporcionó melatonina versus un comparador para inducir el sueño durante la noche. Se incluyó a participantes sometidos a ventilación mecánica y a los no sometidos a ventilación mecánica. Se programó incluir estudios que compararon el uso de melatonina, a una dosis clínica apropiada para inducir el sueño nocturno con ningún agente; u otro agente, administrado específicamente para inducir el sueño.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente los estudios para la inclusión, extrajeron los datos, evaluaron el riesgo de sesgo y resumieron los hallazgos. Se evaluó la calidad de la evidencia mediante GRADE.

Resultados principales

Se incluyeron cuatro estudios con 151 participantes con asignación aleatoria. Dos estudios incluyeron a participantes sometidos a ventilación mecánica, un estudio incluyó una mezcla de participantes que recibieron ventilación mecánica y participantes que no recibieron ventilación mecánica, y en un estudio se estaba realizando el retiro de la ventilación mecánica en los participantes. Tres estudios informaron los diagnósticos al momento del ingreso, que fueron diversos: los mismos incluyeron septicemia, neumonía y paro cardíaco o cardiorrespiratorio. Todos los estudios compararon la melatonina con ningún agente; tres fueron ensayos controlados con placebo; y uno comparó melatonina con atención habitual. Todos los estudios administraron melatonina en la noche.

Todos los estudios informaron métodos adecuados para la asignación al azar y los ensayos controlados con placebo realizaron el cegamiento a nivel de los participantes y del personal. Se observó un alto riesgo de sesgo de deserción en un estudio y un riesgo poco claro de sesgo potencial introducido en dos estudios con diferencias entre los participantes al inicio.

No fue apropiado combinar los datos debido a las diferencias en las herramientas de medición, o los métodos usados para informar los datos.

Los efectos de la melatonina sobre la cantidad y la calidad del sueño calificados de forma subjetiva son inciertos (evidencia de certeza muy baja). Tres estudios (139 participantes) informaron la cantidad y calidad del sueño medidas a través de los informes de los participantes o los miembros de la familia o mediante las evaluaciones del personal. Los autores del estudio en un estudio no informaron diferencias en las puntuaciones del índice de la eficiencia del sueño entre los grupos para la evaluación de los participantes (mediante el Richards‐Campbell Sleep Questionnaire) y la evaluación de las enfermeras. Dos estudios no informaron diferencias en la duración del sueño observado por las enfermeras.

Los efectos de la melatonina sobre la cantidad y la calidad del sueño medidos de forma objetiva son inciertos (evidencia de certeza muy baja). Dos estudios (37 participantes) informaron la cantidad y la calidad del sueño según lo medido con polisomnografía (PSG), actigrafía, el Bispectral Index (BIS) o electroencefalograma (EEG). Los autores del estudio en un estudio no informaron diferencias en las puntuaciones del índice de eficiencia del sueño entre los grupos mediante el BIS y la actigrafía. Estos autores también informaron un sueño más prolongado en los participantes que recibieron melatonina que no fue estadísticamente significativo, y una mejoría en el sueño (descrita como "mejor sueño") en los participantes que recibieron melatonina a partir del análisis del área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) de los datos del BIS. Un estudio usó la PSG aunque los autores no pudieron informar los datos debido a una pérdida grande de datos de los participantes.

Un estudio (82 participantes) no informó evidencia de una diferencia en las puntuaciones de la ansiedad (evidencia de certeza muy baja). Dos estudios (94 participantes) informaron datos de mortalidad: un estudio informó que en total murió un tercio de los participantes; y un estudio no informó evidencia de diferencias entre los grupos en la mortalidad en el hospital (certeza muy baja). Un estudio (82 participantes) no informó evidencia de una diferencia en la duración de la estancia en la UCI (evidencia de certeza muy baja). Los efectos de la melatonina en los eventos adversos se informaron en dos estudios (107 participantes) y son inciertos (evidencia de certeza muy baja): un estudio informó cefalea en un participante que recibió melatonina, y un estudio informó somnolencia excesiva en un participante que recibió melatonina y dos eventos en el grupo de control (reacción cutánea en un participante y somnolencia excesiva en otro participante).

La certeza de la evidencia para cada resultado fue limitada por los datos escasos y los números escasos de participantes. Se observaron limitaciones en algunos estudios debido a la deserción alta y las diferencias entre los grupos en los datos iniciales; y las dosis de melatonina variaron entre los estudios. Los métodos usados para medir los datos no fueron consistentes para los resultados, y el uso de algunas herramientas de medición puede no ser efectivo para el uso en los pacientes de la UCI. Todos los estudios incluyeron a participantes de la UCI aunque se observaron diferencias en los protocolos de la UCI y un estudio incluido usó un protocolo de sedación no estándar con los participantes que dio lugar a la imposibilidad para generalizar la evidencia.

Conclusiones de los autores

No se encontró evidencia suficiente para determinar si la administración de melatonina mejora la calidad y la cantidad del sueño de los pacientes en la UCI. Se identificaron datos escasos, y se observaron diferencias en la metodología de estudio, en los protocolos de sedación de la UCI y en los métodos utilizados para medir e informar sobre el sueño. Se identificaron cinco estudios en curso a partir de las búsquedas en los registros de ensayos clínicos y en las bases de datos. La inclusión de los datos de estos estudios en las actualizaciones futuras de la revisión proporcionaría más certeza para los resultados de la revisión.

PICO

Population

Intervention

Comparison

Outcome

El uso y la enseñanza del modelo PICO están muy extendidos en el ámbito de la atención sanitaria basada en la evidencia para formular preguntas y estrategias de búsqueda y para caracterizar estudios o metanálisis clínicos. PICO son las siglas en inglés de cuatro posibles componentes de una pregunta de investigación: paciente, población o problema; intervención; comparación; desenlace (outcome).

Para saber más sobre el uso del modelo PICO, puede consultar el Manual Cochrane.

Resumen en términos sencillos

disponible en

Melatonina para mejorar el sueño en la unidad de cuidados intensivos

Antecedentes

Los pacientes de la unidad de cuidados intensivos (UCI) tienen un sueño deficiente. Este trastorno puede ser causado por los niveles altos de ruido constante y la iluminación durante las 24 horas en la UCI, así como las actividades intrusivas de la asistencia al enfermo y su mayor cantidad (como la medición de la presión arterial, el pulso y la temperatura; la toma de muestras de sangre; la administración de fármacos, etc.). La falta de sueño afecta la salud física y mental del paciente. Se acepta que el sueño es un requisito fundamental para una buena salud. El sueño tiene una función restauradora y se considera que en los pacientes en estado grave mejora la curación y la supervivencia. Los pacientes consideran que la calidad del sueño es deficiente mientras están en la UCI. La melatonina es una hormona producida en el cuerpo para regular un ciclo diario de sueño y vigilia. La luz artificial durante las horas de la noche en la UCI puede afectar la producción natural de melatonina del cuerpo, lo cual puede afectar el ciclo de sueño en los pacientes en estado crítico.

Pregunta de la revisión

Evaluar si la melatonina mejora la cantidad y la calidad del sueño en los adultos de la UCI y si mejora la salud física y psicológica.

Características de los estudios

La evidencia está actualizada hasta septiembre de 2017. Se incluyeron cuatro estudios con 151 participantes en la revisión. Todos los participantes se encontraban en estado grave y en la UCI. Todos los estudios compararon melatonina con ningún agente (una sustancia inactiva denominada placebo), o con atención habitual.

Resultados clave

No se combinaron los datos de los cuatro estudios incluidos. Tres estudios usaron a las enfermeras y a los participantes para evaluar el sueño y no informaron diferencias en la calidad y la cantidad de sueño. Dos estudios usaron equipos para medir la calidad y la cantidad de sueño, y uno de dichos estudios no informó diferencias en la eficiencia del sueño (qué tan bien duerme el paciente durante las horas de la noche) de acuerdo a la administración de melatonina y, según algunos análisis, mostró evidencia de un "mejor sueño" para los que recibieron melatonina. Un estudio informó problemas con los equipos que dieron lugar a la pérdida de datos. Un estudio no informó ninguna diferencia en la ansiedad, y no hubo diferencias en la mortalidad, ni en la estancia hospitalaria en la UCI. Se observaron pocos efectos secundarios potenciales de la melatonina (cefalea en un participante y somnolencia excesiva en otro participante).

Calidad de la evidencia

Se observaron diferencias entre los grupos en las dosis de melatonina y dos estudios informaron diferencias entre los grupos en las características de los participantes, lo cual podría haber afectado los resultados. Un estudio tuvo una pérdida grande de datos y otro estudio no usó los fármacos anestésicos estándar para sedar a los pacientes. Pocos estudios usaron equipos apropiados para medir la cantidad de sueño. Se encontraron pocos estudios con pocos participantes que evaluaron los resultados de la revisión. Toda la evidencia se consideró de muy baja calidad, y no es posible tener seguridad sobre si la melatonina administrada a los adultos de la UCI mejora la cantidad y la calidad del sueño. Se encontraron cinco estudios en curso en las búsquedas en las bases de datos y los registros de ensayos clínicos. La inclusión de estos estudios en las actualizaciones futuras de la revisión proporcionaría más certeza para los resultados de la revisión.

Conclusiones de los autores

disponible en

Implicaciones para la práctica

No se encontró evidencia suficiente para determinar si la administración de melatonina mejora la calidad y la cantidad del sueño de los pacientes adultos en la UCI. También se encontró evidencia insuficiente para determinar si la administración de melatonina daría lugar a una reducción de la mortalidad o la estancia hospitalaria en la UCI, o mejoraría la ansiedad. Los datos para los eventos adversos estuvieron limitados a los informes de una cefalea en un participante que recibió melatonina, somnolencia excesiva en dos participantes (uno en cada grupo de estudio) y una erupción cutánea en un participante que recibió un agente de placebo. Se identificaron cuatro estudios con pocos participantes. Se observaron diferencias en los diseños de estudio, y diferencias entre el manejo de la sedación en la unidad de cuidados intensivos. No se agruparon los datos y se utilizó el enfoque GRADE para disminuir la confiabilidad de la evidencia a muy baja.

Implicaciones para la investigación

Se identificaron cinco estudios en curso durante las búsquedas en los registros de ensayos clínicos y las bases de datos, con un reclutamiento proyectado combinado de 1217 pacientes de la UCI de adultos. La investigación continua en esta área demuestra un interés en el establecimiento de los efectos de la melatonina en esta población de pacientes. Se prevé que la inclusión de datos de estos estudios en las actualizaciones futuras de la revisión proporcionaría más certeza para los resultados de la revisión.

En la actualidad la PSG es la medición objetiva más apropiada del sueño y con el uso de este equipo se aseguraría una medición consistente del sueño en los estudios futuros. Sin embargo, incluso la PSG, que depende de medidas como el EEG, puede no proporcionar mediciones fiables en los pacientes que están en estado crítico. Es probable que los estudios también puedan incluir medidas objetivas con otras herramientas como el BIS o la actigrafía; y, nuevamente, estas herramientas de medición pueden no ser confiables en este grupo de población. Se propone que los estudios futuros incluyan una evaluación del sueño por parte de los participantes cuando sea posible, debido a que la medición de la calidad y la cantidad del sueño puede ser subjetiva. Se propone que los datos de resultado se recopilen con mediciones objetivas y subjetivas para demostrar consistencia y confiabilidad en cuanto a los resultados. Se propone que los estudios futuros sean ensayos controlados con placebo, que proporcionen un riesgo menor de sesgo de realización y de detección, en particular debido a que la evaluación subjetiva del sueño puede ser afectada por el conocimiento de la administración de un agente inductor del sueño.

Summary of findings

Open in table viewer

Summary of findings for the main comparison.

Melatonin compared with no agent for the promotion of sleep in adult patients in the ICU
Patient or population: adult patients in the ICU Settings: ICUs, in Australia, Italy, UK, and US Intervention: melatonin Comparison: no agent
Outcomes	Impacts	No of participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
Quantity and quality of sleep as measured through reports of participants or of family members or by personnel assessments Data collected at end of follow‐up	In 1 study, participants completed the RCSQ and study authors reported no difference in SEI scores between groups. This was consistent with nurse assessment for which study authors also reported no difference in SEI scores between groups 2 studies reported no difference in duration of sleep observed by nurses	139 (3 studies)	⊕⊝⊝⊝ very low^a	We did not conduct meta‐analysis because studies used different methods to report data
Quantity and quality of sleep as measured by PSG, actigraphy, BIS, or EEG Data collected at end of follow‐up	In 1 study, investigators used BIS and actigraphy to record sleep. Study authors reported no difference in SEI scores with both tools. Study authors also reported longer sleep in participants given melatonin which was not statistically significantly different, and also reported evidence of improved sleep in participants given melatonin from analysis of AUC using BIS data 1 study used PSG, with a large loss of participant data at follow‐up, which prevented analysis of sleep data	37 (2 studies)	⊕⊝⊝⊝ very low^b	We did not conduct meta‐analysis because studies differed in types of measurement tools
Anxiety or depression, or both Data collected at end of follow‐up	1 study (using VNR ≥ 3) reported no evidence of a difference in anxiety scores between groups	82 (1 study)	⊕⊝⊝⊝ very low^c	We identified only one study and could not conduct meta‐analysis
Mortality Study authors did not report final timepoint for data collection.	1 study reported one‐third of participants had died; number of deaths per group was not reported 1 study reported no evidence of a difference between groups in hospital mortality	94 (2 studies)	⊕⊝⊝⊝ very low^d	We did not conduct meta‐analysis because studies different in methods of reporting data
Length of stay in the ICU	One study reported no evidence of a difference in length of ICU stay between groups	82 (1 study)	⊕⊝⊝⊝ very low^e	We identified only 1 study and could not conduct meta‐analysis
Adverse events (such as nausea, dizziness and headache) Data collected at end of follow‐up	1 study reported headache in one participant who was given melatonin 1 study reported a cutaneous rash in one participant in the control group, and 2 participants (1 participant in both groups) with excessive sleepiness	107 (2 studies)	⊕⊝⊝⊝ very low^f	We could not conduct meta‐analysis because studies different in reported types of adverse events
Acronyms and abbreviations AUC: area under the curve; BIS: bispectral index; EEG: electroencephalogram; ICU: intensive care unit; PSG: polysomnography; RCSQ: Richards‐Campbell Sleep Questionnaire; SEI: sleep efficiency index; VNR: verbal numeric range
GRADE Working Group Grades of Evidence High quality: further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect Moderate quality: further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate Low quality: further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate Very low quality: we are very uncertain about the estimate
^aWe downgraded by 2 levels for imprecision; there were few studies with few participants, and outcome measures included both personnel and participant reports. We downgraded by 1 level for study limitations; we noted differences in baseline characteristics in two studies which may have influenced results. We downgraded by 1 level for inconsistency; we noted differences in doses of melatonin given in each study. We downgraded by 1 level for indirectness; we could not be certain that ICU sedation protocols in one study were generalizable to most ICUs ^bWe downgraded by 2 levels for imprecision; there were few studies very few participants, and outcome measures used different assessment tools which may not effectively measure sleep in the ICU patient. We downgraded by 1 level for study limitations; we noted differences in baselines characteristics in one study which may have influenced results. We downgraded 1 level for inconsistency; we noted differences in doses of melatonin given in each study. We downgraded by 1 level for study limitations; we noted high risk of performance bias and high attrition which prevented adequate outcome reporting ^cWe downgraded by 2 levels for imprecision; data was from one study with few participants, and we could not be certain whether this outcome was measured with an appropriate tool for patients in the ICU. We downgraded by 1 level for study limitations; pre‐treatment use of opiates differed between study groups. We downgraded by 1 level for indirectness; we could not be certain that ICU sedation protocols in 1 study were generalizable to most ICUs ^dWe downgraded by 2 levels for imprecision; there were few studies with few participants. We downgraded by 1 level for study limitations; we noted a high risk of performance bias and attrition bias in one study and we noted differences between groups in pre‐treatment use of opiates. We downgraded 1 level for inconsistency; doses of melatonin varied between studies. We downgraded by 1 level for indirectness; we could not be certain that ICU sedation protocols in 1 study were generalizable to most ICUs ^eWe downgraded by 2 levels for imprecision; data was from one study. We downgraded by 1 level for study limitations; pre‐treatment use of opiates differed between study groups. We downgraded by 1 level for indirectness; we could not be certain that ICU sedation protocols in 1 study were generalizable to most ICUs ^fWe downgraded by 2 levels for imprecision; there were few studies with few participants. We downgraded by 1 level for study limitations; we noted differences in baseline characteristics in two studies which may have influenced results. We downgraded by 1 level for indirectness; we could not be certain that ICU sedation protocols in 1 study were generalizable to most ICUs

Antecedentes

disponible en

Esta revisión es una de dos revisiones realizadas para examinar la administración de agentes farmacológicos para inducir el sueño en la unidad de cuidados intensivos con un texto similar vinculado a través de las revisiones (Lewis 2016a).

Descripción de la afección

Se acepta que el sueño es un requisito fundamental para una buena salud. El sueño tiene una función restauradora y se considera que en los pacientes en estado grave mejora la curación y la supervivencia (Tembo 2009).

El sueño sigue de manera natural un ritmo circadiano de aproximadamente 24 horas, en un patrón de una vez al día. Cada período de sueño consiste en fases que duran 90 minutos; la "arquitectura" característica del sueño incluye un período de movimientos oculares rápidos (REM, por sus siglas en inglés) y de movimientos oculares no rápidos (NREM, por sus siglas en inglés). El estadio NREM se subdivide en tres fases, actualmente llamadas N1, N2 y N3 (también descritas como "patrones de onda lenta"). El estadio REM representa de un 15% a un 20% del tiempo de sueño, y el N2 del NREM cerca de un 50% (Matthews 2011; Schupp 2003; Silber 2007).

Es probable que los pacientes en el hospital presenten alteraciones del sueño; lo anterior es particularmente probable para los pacientes en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Dichos pacientes se encuentran en estado grave con diagnósticos como insuficiencia respiratoria, necesidad de tratamiento posoperatorio, trastornos cardíacos isquémicos, sepsis e insuficiencia cardíaca (Society of Critical Care Medicine). Los pacientes pueden necesitar apoyo especializado después de una cirugía electiva o pueden ser ingresos de urgencia después de eventos médicos o traumatismos (p.ej. traumatismos múltiples después de un accidente de tránsito) (Intensive Care Foundation).

En la UCI, el cociente personal/pacientes es mayor que en las salas generales y el ambiente habitualmente incluye la iluminación las 24 horas, un nivel constante de ruido y actividades más frecuentes de atención a los pacientes (medición de la presión arterial, el pulso y la temperatura; toma de muestras de sangre; administración de fármacos, etc.) que en las salas generales. Muchos pacientes son sometidos a ventilación mecánica (hasta un 40%; Esteban 2000); y están sujetos a procedimientos invasivos como la intubación traqueal y el uso de sondas nasogástricas (Esteban 2000). Además, los pacientes en la UCI presentan afecciones graves que incluyen dolor, ansiedad y estrés (Kamdar 2012a).

A menudo a los pacientes se les prescriben fármacos que contribuyen aún más a la pérdida del sueño. Por ejemplo, fármacos como las benzodiazepinas se administran para la sedación esencial (en particular a los pacientes con ventilación mecánica) para aliviar el malestar y el estrés. Estos agentes alteran la arquitectura del sueño por lo que la N2 del NREM es más larga que lo normal, prolongando el sueño. Sin embargo, también reducen las fases esenciales REM y N3 del sueño (Bourne 2004). De manera similar, los opiáceos se utilizan frecuentemente para la analgesia en la UCI y los estudios informan que, incluso cuando se administran a dosis bajas y a voluntarios sanos, reducen en hasta un 50% la cantidad de sueño profundo (Dimsdale 2007; Grounds 2014).

Los pacientes perciben que la calidad del sueño en la UCI es interrumpida por despertares frecuentes y un aumento del sueño diurno (Freedman 1999). Esta percepción es apoyada por ensayos que evaluaron el sueño mediante medidas objetivas. Las lecturas de la polisomnografía, que utiliza diversos canales para medir la actividad eléctrica del corazón, la tensión muscular, el flujo aéreo y los movimientos oculares, se pueden utilizar para evaluar el sueño. Se ha demostrado que los pacientes de la UCI tienen alteraciones en el ritmo circadiano; hasta un 50% del sueño se presenta durante el día y los despertares del sueño se producen con una frecuencia de 39 veces por hora en los pacientes con ventilación mecánica (Parthasarathy 2004). Los cambios en la "arquitectura" del sueño son significativos, con reducciones del sueño REM y N3 (Cooper 2000; Drouot 2008).

La evidencia empírica sobre las consecuencias físicas inmediatas y a largo plazo de la deprivación del sueño de los pacientes en la UCI es limitada, pero los datos indican que la pérdida del sueño en los participantes sanos de los estudios puede dar lugar a alteraciones físicas en el sistema inmune, así como cambios en el metabolismo, el equilibrio nitrogenado y los sistemas respiratorio y cardiovascular (Kamdar 2012a; Matthews 2011; Pisani 2015; Weinhouse 2006). Por ejemplo, después de la pérdida de sólo una noche de sueño, se liberan marcadores biológicos que están presentes en los pacientes con coronariopatía (Sauvet 2010), aunque ningún estudio longitudinal ha demostrado que los trastornos del sueño en la UCI provoquen una mayor mortalidad cardiovascular (Kamdar 2012a). Las consecuencias psicológicas de la pérdida del sueño en los participantes sanos incluyen depresión, ansiedad y estrés (Kamdar 2012a); y estos síntomas, junto con los síntomas como el trastorno de estrés postraumático, pueden presentarse durante varios meses después del alta de la UCI en los supervivientes de enfermedades críticas (Eddleston 2000; Figueroa‐Ramos 2009; Kamdar 2012a; Matthews 2011). Sin embargo, no se conoce la asociación entre estos síntomas a largo plazo y las alteraciones del sueño durante la estancia en la UCI (Kamdar 2012a).

Descripción de la intervención

Las intervenciones no farmacológicas, como las estrategias de reducción del ruido y de la luz (p.ej. tapones de oído, antifaces; Richardson 2007), se han estudiado específicamente en la UCI y se ha demostrado que algunos mejoran la calidad del sueño. Una revisión Cochrane ha explorado la efectividad de estas diversas estrategias (Hu 2015).

Esta revisión procura considerar la administración de melatonina a los adultos de la UCI para inducir el sueño. Esta molécula se sintetiza naturalmente en la glándula pineal durante la oscuridad de la noche. No puede almacenarse aunque se libera de inmediato en el torrente sanguíneo y el líquido cefalorraquídeo. La melatonina puede administrarse en comprimidos, cápsulas o en una formulación líquida, para una liberación inmediata o prolongada. Tiene pocos efectos secundarios (que incluyen cefalea, mareos y náuseas); una revisión sistemática no encontró ninguna diferencia significativa en el número de efectos secundarios informados cuando la melatonina se usó para los trastornos primarios del sueño (Buscemi 2005).

De qué manera podría funcionar la intervención

La iluminación artificial durante las horas de la noche en la UCI puede contribuir con una producción reducida de melatonina en los pacientes en estado crítico. Se sabe que la melatonina tiene un efecto directo sobre el ritmo circadiano y, aunque no es un agente hipnótico, parece restablecer un ritmo natural, por lo cual promueve el sueño (Reiter 2003). Las revisiones Cochrane han demostrado una mayor duración del sueño con la melatonina después de las alteraciones debido al trabajo en turnos (Liira 2014), la reducción de la ansiedad preoperatoria (Hansen 2015) y la reducción, o la prevención, del desfase horario (Herxheimer 2002). Es posible que la administración de melatonina por vía oral o por vía intravenosa a los pacientes en ámbitos de la UCI pueda producir un ritmo circadiano.

Por qué es importante realizar esta revisión

La James Lind Alliance, una organización de establecimiento de prioridades que trabaja con los pacientes, los cuidadores y los médicos para establecer las prioridades de investigación para la asistencia sanitaria, publicó recientemente sus diez prioridades principales para los estudios de investigación en ámbitos de cuidados intensivos (www.jla.nihr.ac.uk/top‐tens/intensive‐care‐top‐10). Entre estas prioridades están los temas de investigación relevantes para mejorar la comodidad de los pacientes en la UCI (que incluye la minimización del dolor, el malestar, la agitación y la ansiedad), evitar las consecuencias físicas de las enfermedades graves y brindar apoyo psicológico a los pacientes.

Aunque las alteraciones del sueño pueden afectar a muchos pacientes en el hospital, los que están en la UCI son particularmente vulnerables a trastornos que luego pueden provocar consecuencias físicas y psicológicas como las identificadas anteriormente. Ninguna revisión Cochrane ha evaluado si los agentes farmacológicos proporcionan un beneficio en cuanto a la inducción del sueño en los pacientes de la UCI, y si la inducción efectiva del sueño mejorará los resultados de los pacientes y proporcionará beneficios clínicos inmediatos y a largo plazo. La presente revisión analizó los objetivos prioritarios de la James Lind Alliance al evaluar la efectividad de la melatonina para la inducción del sueño en la UCI.

Objetivos

disponible en

Métodos

disponible en

Criterios de inclusión de estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) y ensayos controlados cuasialeatorios (por ejemplo, estudios en que los participantes se asignaron mediante alternancia, la fecha de nacimiento o el número de historia clínica).

Tipos de participantes

Se incluyó a participantes adultos de más de 16 años de edad que ingresaron a cualquier UCI como los pacientes de urgencia, médicos, o los pacientes quirúrgicos electivos luego de una cirugía. No se establecieron límites con respecto a los tipos de participantes según la gravedad de la afección. Se incluyó a participantes sometidos a ventilación mecánica y a los no sometidos a ventilación mecánica.

Tipos de intervenciones

Se incluyeron estudios que compararon el uso de melatonina, a una dosis clínica apropiada para inducir el sueño nocturno con:

ningún agente; u
otro agente, administrado específicamente para inducir el sueño.

Tipos de medida de resultado

Hubo interés en la cantidad y la calidad del sueño. Es posible que la experiencia del sueño no siempre sea representativa del sueño medido de manera objetiva, y dado que los pacientes perciben que tienen alteraciones del sueño mientras están en la UCI (Freedman 1999), este resultado se incluyó independientemente de si se utilizaron escalas validadas para la medición. Una cuestión agregada a este resultado es que los pacientes en estado grave pueden tener o no una capacidad limitada para comunicarse. Por lo tanto, también hubo interés en las percepciones de los cuidadores y los miembros de la familia, que pueden haber tenido una impresión del sueño en la cabecera de la cama, y de las medidas subjetivas utilizadas por el personal para evaluar el sueño. Se incluyeron las evaluaciones del sueño que se habían realizado al final del seguimiento, como las definieron los autores de los estudios, por ejemplo, en la mañana o durante el día posterior a la administración de la intervención. Se incluyeron las evaluaciones que se completaron con el uso de escalas, fueran validadas o no y modificadas para cada usuario, como el Richards‐Campbell Sleep Questionnaire (Richards 2000) o mediante la compilación de diarios del sueño, como el Pittsburgh Sleep Diary (Monk 1994).

Los autores de los estudios pueden utilizar escalas para determinar los estados de conciencia de los participantes, y se planificó informar las interpretaciones de estas escalas realizadas por los autores de los estudios. Por ejemplo, los participantes pueden estar sedados en un nivel 3 de la Ramsay Sedation Scale ("El paciente responde solo a órdenes") y pueden encontrarse en un estado similar al sueño en un nivel 4 o 5 de dicha escala ("El paciente presenta respuesta enérgica al golpe gablelar ligero o a estímulos auditivos fuertes" o "el paciente presenta un respuesta lenta al golpe gablelar ligero o a estímulos auditivos fuertes") (Ramsay Sedation Scale).

Se informó la cantidad y la calidad del sueño medidas con un equipo objetivo. En particular, la polisomnografía (PSG) se considera la herramienta más exacta y objetiva que se puede utilizar para medir el sueño e identificar los trastornos del sueño (Beecroft 2008). Las mediciones de la PSG se pueden analizar para detectar la aparición del sueño, la eficiencia del sueño y la duración de los estadios del sueño, así como irregularidades como la apnea y el sueño interrumpido. También se planificó aceptar las mediciones obtenidas cuando se utilizaron otras herramientas para registrar la actividad del sueño (Beecroft 2008; Benini 2005; Elliott 2013): la "actigrafía" es una herramienta estilo muñequera que mide la actividad motora simple y se analiza para calificar el tiempo total de sueño, la eficiencia del sueño y los despertares; el Bispectral Index (BIS) se utiliza habitualmente para calcular la profundidad de la anestesia mediante la interpretación de una lectura del electroencefalograma (EEG); y las medidas del EEG solo se pueden utilizar para interpretar la actividad cerebral eléctrica como tiempo de sueño. Se reconoce que la recopilación e interpretación de los datos mediante equipos objetivos pueden ser problemáticas en los pacientes en estado grave debido a que los métodos manuales tienen una confiabilidad interevaluador deficiente (Ambrogio 2008); los pacientes con enfermedades graves pueden tener diversas formas de encefalopatía (séptica, tóxica, o metabólica) o pueden ser tratados con sedantes intravenosos y estos factores pueden dar lugar a que la interpretación de las lecturas del EEG sean más problemáticas. Se utilizaron las interpretaciones de estas mediciones como las informó cada autor de los estudios para definir la cantidad y la calidad del sueño.

El objetivo fue establecer no sólo si la melatonina mejora el sueño, sino si la mejoría en el sueño da lugar a mejores resultados en los pacientes. Lo anterior se refleja en la medida de resultado secundaria, que consideró las posibles consecuencias físicas y psicológicas de la pérdida del sueño, aunque se reconoce que puede no ser posible evaluar si la reducción de dichos eventos es directamente atribuible a la mejoría del sueño. Se evaluaron las consecuencias físicas de la pérdida de sueño mediante la recopilación de los datos de los estudios que informaron el número de participantes que habían tenido un evento adverso durante el período de seguimiento, según lo definido por los autores de los estudios. Se evaluaron las consecuencias psicológicas de la pérdida del sueño al recopilar datos de los estudios que informaron el número de participantes con diagnóstico de ansiedad o depresión, o ambas, mediante el uso de herramientas validadas de evaluación durante el seguimiento, como lo definieron los autores de los estudios.

Resultados primarios

Cantidad y calidad del sueño medidas a través de los informes de los participantes o los miembros de la familia o mediante las evaluaciones del personal.
Cantidad y calidad del sueño medidas a través de PSG, actigrafía, BIS o EEG.

Resultados secundarios

Ansiedad o depresión, o ambas, medidas a través de herramientas validadas como la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) (Zigmond 1983).
Mortalidad a los 30 días.
Duración de la estancia en la UCI.
Eventos adversos (como náuseas, cefaleas, o mareos).

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Búsquedas electrónicas

We identified RCTs through literature searching with systematic and sensitive search strategies as outlined in Chapter 6.4 of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2011). We applied no restrictions to language or publication status.

We searched the following databases for relevant trials.

Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL; 2017, Issue 8) in the Cochrane Library (searched 26 September 2017)
MEDLINE (Ovid SP, 1946 to 26 September 2017)
Embase (Ovid SP, 1974 to 26 September 2017)
Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) (EBSCO, 1937 to 2 October 2017)
PsycINFO (EBSCO, 1887 to 2 October 2017)

We developed a subject‐specific search strategy in MEDLINE and used that as the basis for the search strategies in the other listed databases. The search strategy was developed in consultation with the Information Specialist. Search strategies can be found in Appendix 1, Appendix 2, Appendix 3, Appendix 4, and Appendix 5.

We scanned the following trial registries for ongoing and unpublished trials (10 July 2017).

The World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform (WHOICTRP) (apps.who.int/trialsearch/AdvSearch.aspx)
International Standard Randomised Controlled Trial Number (ISRCTN) (www.isrctn.com/)
ClinicalTrials.gov (ClinicalTrials.gov)

Búsqueda de otros recursos

We carried out citation searching of identified included studies in Web of Science (apps.webofknowledge.com), and Google Scholar (scholar.google.co.uk), on 13 July 2017 and conducted a search of grey literature through ‘Opengrey’ (www.opengrey.eu), on 13 July 2017. We carried out backward citation searching of key reviews identified from the searches. We contacted study authors of included trials.

Obtención y análisis de los datos

Two review authors (Sharon Lewis (SL) and Oliver Schofield‐Robinson (OSR)) independently carried out all data collection and analysis before comparing results and reaching consensus. A third review author (Phil Alderson (PA)) was available to resolve conflicts when necessary.

Selección de los estudios

We used reference management software to collate search results and to remove duplicates (Endnote).

We used Covidence software to screen results of the search from titles and abstracts, and identified potentially relevant studies by using this information alone (Covidence). We sourced the full texts of all potentially relevant studies, and considered whether they met the inclusion criteria (see Criteria for considering studies for this review). We included abstracts at this stage. However, we planned to include abstracts in the review only if they provided sufficient information, and relevant results that included denominator figures for each intervention or comparison group.

We recorded the number of papers retrieved at each stage, and reported this information using a PRISMA flow chart (Liberati 2009). We reported brief details of closely related papers excluded from the review.

Extracción y manejo de los datos

We used Covidence software to extract the following data from individual studies.

Methods ‒ type of study design; setting; dates of study; and funding sources.
Participants ‒ number of participants randomized to each group; baseline characteristics (to include Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II scores; mechanical ventilation status and mode of ventilation; length of time in ICU before study commencement; and concomitant medications).
Interventions ‒ details of intervention and comparison agents (to include dose and timing).
Outcomes ‒ review outcomes as measured and reported by study authors (to include types of assessment tools; methods of data synthesis; units of measure; and length of follow‐up).
Outcome data ‒ results of outcome measures.

We considered the applicability of information from individual studies and the generalizability of data to our intended study population (i.e. the potential for indirectness in our review).

If we identified associated publications from the same study, we created a composite dataset from all eligible publications.

Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos

We assessed study quality, study limitations, and extent of potential bias by using the Cochrane 'Risk of bias' tool (Higgins 2011). We considered the following domains.

Random sequence generation (selection bias).
Allocation concealment (selection bias).
Blinding of participants and personnel (performance bias).
Blinding of outcome assessment (detection bias).
Incomplete outcome data (attrition bias).
Selective outcome reporting (reporting bias).
Other sources of bias ‒ use of concomitant drugs.

Blinding to intervention and control agents may be feasible if agents are prepared in coded containers, for example, by an independent pharmacist; lack of blinding of personnel may introduce risk of bias. Successful blinding of participants to group allocation would be possible and would reduce performance and detection blinding. It is also feasible that outcome assessors could be blinded to group allocation to reduce bias. As participants were critically ill, we anticipated that rates of mortality and withdrawal of consent might be higher in the studies included in this review. Therefore, we paid particular attention to reasons given for losses, whether losses were related to the intervention or to chance alone, and whether losses were comparable between groups. If participants received concomitant medication (e.g. morphine), we considered whether that medication could affect sleep and whether the concomitant medication was comparable between study groups. We planned to address other potential biases in the included studies on an individual basis.

For each domain, two review authors (SL and OSR) used one of three measures — low risk of bias, high risk of bias, or unclear risk of bias — to independently judge whether study authors made sufficient attempts to reduce bias. We recorded this information in the 'Risk of bias' tables and presented a summary 'Risk of bias' figure.

Medidas del efecto del tratamiento

We planned to report physical consequences of sleep deprivation and mortality as dichotomous data (number of participant events per group). We planned to report psychological consequences of sleep deprivation as dichotomous or continuous data (e.g. number of participant events per group, mean scores per group on a scale measuring anxiety). We anticipated that measures of participant‐reported outcomes might differ for each study, depending on the scales used, as might objective measures of quantity and quality of sleep.

Cuestiones relativas a la unidad de análisis

If multi‐arm studies compared more than one relevant intervention versus a control (e.g. no agent), we planned to include both intervention groups but planned to split the data for the comparison or control group (using a ‘halving’ method), as recommended by Higgins 2011.

Manejo de los datos faltantes

During the data extraction stage, we attempted to contact study authors to obtain missing data. We used available case data if necessary, rather than imputed values.

Evaluación de la heterogeneidad

We assessed whether our results showed evidence of inconsistency by considering heterogeneity. We anticipated likely heterogeneity between studies and assessed clinical and methodological heterogeneity by comparing similarities between participants, interventions, and outcomes in our included studies using information collected during the data extraction phase. We planned to complete meta‐analyses only for studies that were clinically and methodologically similar.

We planned to assess statistical heterogeneity by calculating Chi² (with an associated P value) or the I² statistic (with an associated percentage). We planned to use the following cut‐offs as a guide to interpretation of I² values: 0 to 40% is not considered important, 30% to 60% suggests moderate heterogeneity, 50% to 90% suggests substantial heterogeneity, and 75% to 100% shows considerable heterogeneity (Higgins 2011).

As well as looking at statistical results, we planned to consider point estimates and overlap of confidence intervals (CIs). If CIs overlap, then results are more consistent. However, combined studies may show a large consistent effect with significant heterogeneity. Therefore, we planned to interpret heterogeneity with caution (Guyatt 2011b).

Evaluación de los sesgos de notificación

We attempted to source published protocols for each of our included studies by using clinical trial registers. We planned to compare published protocols with published study results to assess the risk of selective reporting bias.

If we identified sufficient studies (i.e. more than 10 studies) (Higgins 2011), we planned to generate a funnel plot to assess risk of publication bias in the review; an asymmetrical funnel plot may indicate publication of only positive results (Egger 1997).

Síntesis de los datos

We planned to complete meta‐analyses of outcomes if comparable effect measures were available from more than one study, and only when measures of clinical and statistical heterogeneity indicate that pooling of results was appropriate. We planned to use the statistical calculator in Review Manager 5 (Review Manager 2014).

We anticipated that our primary objective of subjective sleep measures would collect data from different sources (participants, carers, and personnel). As some evidence suggests that nurses' assessments of sleep may differ from that of patients' (Kamdar 2012b), we did not combine participant‐, family‐, and personnel‐reported assessments of sleep quality, but reported these separately. In addition, subjective sleep assessment tools may not be comparable between studies. If sleep assessment tools included categories of sleep assessment, such as no sleep, minimal sleep, moderate sleep, and majority sleep, we planned to split the data into dichotomous results by comparing the number of people reporting moderate and majority sleep versus the number reporting minimal and no sleep. We planned to combine data across assessment tools if data could be split into equivalent categories; as this was not feasible, we present a descriptive summary of the results of each study.

Similarly, we anticipated that our primary outcome of objective sleep assessment may use different tools that may not be comparable. Because results were not reported with the same tools and with the same measurements, such as mean score for BIS or mean length of each sleep stage for PSG, we present a descriptive summary of the results of each study.

For dichotomous outcomes, we planned to calculate the odds ratio by using summary data presented for each trial. We planned to use the Mantel‐Haenszel effects model, unless events are extremely rare (one per 1000), in which case we planned to use Peto (Higgins 2011). For continuous outcomes, for example PSG readings, we planned to use mean differences. We planned to use a random‐effects statistical model, which allows for the assumption that included studies may estimate different, but related, intervention effects.

We planned to conduct separate analyses for each comparison type (i.e. melatonin vs no agent; melatonin vs a different dose of the same agent; and melatonin vs a different agent).

We planned to calculate CIs at 95% and use a P value of 0.05 or below to judge whether a result was statistically significant.

We planned to consider whether results of analyses were imprecise by assessing the CI around an effect measure; a wide CI would suggest a higher level of imprecision in results. Inclusion of a small number of studies may also reduce precision (Guyatt 2011a).

Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad

We planned to assess possible reasons for heterogeneity by performing subgroup analyses. We planned to consider the severity of the condition of participants in each study — participants with a more severe condition may already be subject to increased sleep disruption. Similarly, we planned to consider whether participants have a different outcome according to mechanical ventilation status during the study period. We planned also to consider the age of participants — older people (aged > 65 years) have an altered sleep pattern, which includes increased difficulty falling asleep with more awakenings and shorter total sleep time (Ancoli‐Israel 2009), and therefore data on sleep outcomes may be different for members of this patient group than for younger patients.

In summary, subgroups included:

severity of the health condition based on APACHE II scores (or comparable severity measures): APACHE II scores less than 25; 25 to 35; greater than 35;
mechanically ventilated participants versus those not mechanically ventilated;
participants 65 years of age or older versus participants younger than 65 years; and
participants in a surgical ICU versus those in a medical ICU.

Análisis de sensibilidad

We planned to explore potential effects of decisions made as part of the review process as follows.

We planned to exclude all studies that we judged to be at high or unclear risk of selection bias.
We planned to conduct meta‐analyses by using the alternate meta‐analytical effects (fixed‐effect or random‐effects) model.

We planned to compare effect estimates from the above results versus effect estimates from the main analyses. We planned to report differences that alter interpretation of effects.

We planned to perform sensitivity analyses on all outcomes.

'Summary of findings' table and GRADE

The GRADE approach incorporates assessment of indirectness, study limitations, inconsistency, publication bias, and imprecision. We used assessments made during our analysis to inform the GRADE process (see Data extraction and management, Assessment of risk of bias in included studies, Assessment of heterogeneity, Assessment of reporting biases, and Data synthesis, respectively). This approach provides an overall measure of how confident we can be that our estimate of effect is correct (Guyatt 2008).

We used the principles of the GRADE system to provide an overall assessment of evidence related to each of the following outcomes.

Quantity and quality of sleep as measured through reports of participants or of family members or by personnel assessments.
Quantity and quality of sleep as measured by PSG, actigraphy, BIS, or EEG.
Anxiety or depression, or both.
Mortality.
Length of stay in the ICU.
Adverse events (such as nausea, dizziness, and headache).

One review author (SL) used GRADEpro software to create a 'Summary of findings' table for each comparison (GRADEpro GDT); and consensus was reached through discussion with a second author (MWP).

Results

Description of studies

Results of the search

We screened 12,005 titles and abstracts from database searches, results from clinical trial register searches, grey literature searches, and forward and backward citation searches. We carried out full‐text review of 16 articles. We excluded seven studies, and reported details of four of these excluded studies. We identified four eligible studies, and five ongoing studies. See Figure 1.

Figure 1

Study flow diagram

Included studies

We included four parallel design randomized controlled studies with 151 participants (Bourne 2008; Foreman 2015; Ibrahim 2006; Mistraletti 2015). Two studies were described as pilot studies (Foreman 2015; Ibrahim 2006). See Characteristics of included studies.

Study population and setting

The four included studies enrolled adult participants admitted to the intensive care unit (ICU).

Two studies included participants that were mechanically ventilated (Bourne 2008; Mistraletti 2015), one study included both participants that were mechanically ventilated and those not mechanically ventilated (Foreman 2015), and one study included participants who were being weaned from mechanical ventilation. Three studies used the APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) scoring system to classify the severity of participant illness: Bourne 2008 reported a mean (standard deviation (SD)) score in the intervention group of 17.3 (± 3.8) and in the control group of 16.8 (± 3.4); Foreman 2015 reported a mean (SD) score in the intervention group of 13 (± 7) and in the control group of 10 (± 6); and Ibrahim 2006 reported a mean (95% CI) score in the intervention group of 19 (15 to 23) and in the control group of 18 (14 to 23). One study used SAPS II (Simplified Acute Physiology Score II) scoring system to classify severity of participant illness (Mistraletti 2015), and reported a mean (SD) score in the intervention group of 45.7 (± 18.2) and in the control group of 44.1 (± 15.3).

Participant admission diagnoses included severe sepsis, postoperative respiratory failure, or pneumonia (Bourne 2008); acute brain injury, cardiac arrest, or sepsis (Foreman 2015); pneumonia, pancreatic diseases, gastrointestinal diseases, cardiorespiratory arrest, or acute myocardial infarction (Mistraletti 2015). One study did not report admission diagnosis (Ibrahim 2006).

We noted length of time in ICU prior to start of trial, where reported. Bourne 2008 reported median (interquartile range (IQR)) number of days in the intervention group of 16.5 days (11.0 to 19.0) and in the control group 16.5 days (13.0 to 20.5). Ibrahim 2006 reported mean (95% CI) sedation time before start of intervention as 33 hours (17 to 49) in the intervention group and 38 hours (17 to 59) in the control group. Participants in Mistraletti 2015, were randomized on day 3. Study authors in Foreman 2015 did not report this information.

We noted that one study used a ICU sedation protocol that was not standard (Mistraletti 2015).

Interventions and comparators

All studies reported administration of melatonin in the evening to promote sleep. Doses administered were: 10 mg melatonin by enteral feeding at 9 p.m. for four consecutive nights (Bourne 2008); 3 mg melatonin by mouth or by enteral feeding at 8 p.m. for three nights up to a maximum of seven nights (Foreman 2015); 3 mg melatonin by enteral feeding through nasogastric tube at 10 p.m. for a minimum of two days or until ICU discharge (Ibrahim 2006); and 3 mg by enteral feeding at 8 p.m. and 3 mg at midnight daily until ICU discharge (Mistraletti 2015).

Three studies compared melatonin against a placebo (Bourne 2008; Ibrahim 2006; Mistraletti 2015). One study compared melatonin against usual care.

Sources of funding

One study reported no external funding (Mistraletti 2015), one study reported university and small grants funding (Bourne 2008), and two studies did not report funding sources (Foreman 2015; Ibrahim 2006).

Excluded studies

We excluded seven studies from assessment of the full‐texts. See Characteristics of excluded studies.

Bellapart 2016 is an RCT comparing use of melatonin in critically ill patients; this pharmacokinetics study did not administer melatonin with the specific aim of promoting sleep. Huang 2015, is an RCT comparing melatonin with ear plugs and eye masks, and with a placebo; this study recruited healthy volunteers to sleep in simulated ICU environment. Two studies were non‐randomized trials; one study was a pharmacokinetics study of melatonin use (Mistraletti 2010), and one study included a control group that were not in the ICU (Shilo 2000). Three reports were incorrect study designs for our purposes: two were commentaries and one was a literature review (Elliott 2014; Morandi 2015; Owens 2016).

Awaiting classification

We identified no studies awaiting classification.

Ongoing studies

We identified five ongoing studies from clinical trial registers and database searches. Four studies compare evening administration of melatonin with a placebo (ACTRN12610000008022; Huang 2014; Martinez 2017; NCT02615340), and one study compares melatonin with lorazepam (IRCT2015082523760N1). See Characteristics of ongoing studies.

Risk of bias in included studies

See Figure 2 and Figure 3, and Characteristics of included studies.

Figure 2

Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.

Figure 3

Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study. Blank spaces in figure indicate that outcomes were not reported by study authors, and therefore risk of bias was not completed for these domains.

Allocation

All studies were described as randomized, and provided sufficient details on the method of randomization (Bourne 2008; Foreman 2015; Ibrahim 2006; Mistraletti 2015); we judged these to have low risk of bias.

Two studies provided sufficient details about methods used to conceal allocation from personnel (Ibrahim 2006; Mistraletti 2015); we judged these studies to have a low risk of bias. Two studies provided no details (Bourne 2008; Foreman 2015).

Blinding

Three studies used a placebo formula in the control group (Bourne 2008; Ibrahim 2006; Mistraletti 2015). Bourne 2008 and Ibrahim 2006 reported that personnel and participants were blind to the intervention group and Mistraletti 2015 reported that personnel were blind to the intervention group; we judged these studies to be at low risk of performance bias. It was not feasible to blind personnel or participants in Foreman 2015, which compared melatonin use to usual care, and we judged this study to be at high risk of performance bias.

Three studies reported outcomes that were subjective, and assessed by personnel or participants (Bourne 2008; Ibrahim 2006; Mistraletti 2015). All studies reported blinding for outcome assessment and we judged these to have low risk of detection bias for these outcomes.

Three studies reported outcomes that were objective (Bourne 2008; Foreman 2015; Mistraletti 2015). Two studies reported blinding of personnel and we judged these to have low risk of detection bias (Bourne 2008; Mistraletti 2015). We were unable to judge risk of detection bias for objective outcomes in one study because of lack of reported information (Foreman 2015).

Incomplete outcome data

We judged one study to have low risk of attrition bias, because losses were few and were clearly reported (Mistraletti 2015). There was a large number of losses in Foreman 2015 and we judged this to have a high risk of attrition bias. We judged two studies to have unclear risk of bias because losses were unclearly reported (Bourne 2008; Ibrahim 2006).

Selective reporting

One study had prospective clinical trials registration and we judged this to have low risk of selective reporting bias (Mistraletti 2015). One study had retrospective registration with a clinical trials register, and it was not feasible to judge risk of selective reporting bias using trial registration documents (Bourne 2008); we noted an unclear risk for selective reporting bias. We were unable to source clinical trials registration documents for two studies (Foreman 2015; Ibrahim 2006), and it was not feasible to judge risk of bias; we noted an unclear risk of selective reporting bias.

Other potential sources of bias

Baseline characteristics appeared comparable and we noted no other sources of bias in one study (Ibrahim 2006). Study authors noted some differences in use of opiates between groups in one study (Mistraletti 2010); another study reported differences in some baseline characteristics (age and delirium) and we noted potential differences in ad hoc use of non‐pharmacological methods of sleep promotion (Bourne 2008); and one study was small and not clearly reported (Foreman 2015). We were unable to assess whether these studies had other sources of potential bias.

Effects of interventions

See: Summary of findings for the main comparison

Comparison 1: melatonin versus no agent

Primary outcomes

Quantity and quality of sleep as measured through reports of participants or family members or by personnel assessments

Three studies (139 participants) reported quantity and quality of sleep through participant and personnel assessments. Study authors reported this outcome using different assessments which were not comparable, and we could not combine data in meta‐analysis. See Table 1 for data reported by individual studies.

Open in table viewer

Table 1. Single study outcome data: melatonin vs no agent

Outcome: quantity and quality of sleep as measured through reports of participants or family members or by personnel assessments
Study	Measurement (tool)	Data* Intervention	Data* Control	Mean difference (95% CI)*	P value*
Bourne 2008	SEI, patient assessment (RCSQ)	mean (95% CI): 0.41 (0.24 to 0.59); n: 12	mean (95% CI): 0.50 (0.43 to 0.58); n: 12	−0.09 (−0.28 to 0.09)	0.32
Bourne 2008	SEI, nurse assessment (observations)	mean (95% CI): 0.45 (0.26 to 0.64); n: 12	mean (95% CI): 0.51 (0.35 to 0.68); n: 12	−0.06 (CI −0.29 to 0.17)	0.58
Ibrahim 2006	Duration of sleep, nurse assessment (observations)	median (range): 240 minutes (75 to 331.3); n: 14	median (range): 243.4 minutes (0 to 344.1); n: 18	not reported	0.98
Mistraletti 2015	Duration of sleep, nurse assessment (observations)	9 p.m. to midnight, mean (SD): 1.5 (± 1.6) hours; n: 41 midnight to 7 a.m., mean (SD): 4.5 (± 1.9) hours; n: 41	9 p.m. to midnight, mean (SD): 1.4 (± 1.3) hours; n: 41 midnight to 7 a.m., mean (SD): 4.3 (± 1.8) hours; n: 41	not reported	0.92 0.83
Outcome: quantity and quality of sleep as measured by PSG, actigraphy, BIS, or EEG
Study	Measurement (tool)	Data* Intervention	Data* Control	Mean difference (95% CI)*	P value*
Bourne 2008	SEI (BIS)	Mean (95% CI): 0.39 (0.27 to 0.51); n: 12	Mean (95% CI): 0.26 (0.17 to 0.36); n: 12	0.12 (CI −0.02 to 0.27)	0.09
Bourne 2008	SEI (actigraphy)	Mean (95% CI): 0.73 (0.53 to 0.93); n: 12	Mean (95% CI): 0.75 (0.67 to 0.83); n: 12	−0.02 (CI −0.24 to 0.20)	0.84
Bourne 2008	Quantity of nocturnal sleep (BIS)	Mean: 3.5 hours; n: 12	Mean: 2.5 hours; n: 12	Not reported	‐
Outcome: anxiety or depression, or both
Study	Measurement (tool)	Data* Intervention	Data* Control	Mean difference (95% CI)*	P value*
Mistraletti 2015	Anxiety (using VNR)	Participants with score ≥ 3: 12; n: 41	Participants with score ≥ 3: 14; n: 41	Not reported	0.10
Outcome: mortality at 30 days
Study	Measurement	Data* Intervention	Data* Control	Mean difference (95% CI)*	P value*
Mistraletti 2015	Mortality in hospital	14; n: 41	15; n: 41	Not reported	0.82
Outcome: length of stay in the ICU
Study	Measurement	Data* Intervention	Data* Control	Mean difference (95% CI)*	P value*
Mistraletti 2015	´Number of days	Median (IQR): 14 (8 to 20); n: 41	median (IQR): 12 (9 to 29); n: 41	Not reported	0.75

* as reported by study authors

BIS: bispectral index
CI: confidence interval
EEG: electroencephalogram
IQR: interquartile range
n: number of randomized participants
PSG: polysomnography
RCSQ: Richards‐CampbellSleep Questionnaire
SD: standard deviation
SEI: sleep efficiency index
TST: total sleep time
VNR: verbal numeric range

Bourne 2008 reported a sleep efficiency index (SEI), which was defined as the ratio of a participant's total sleep time over the time available for night‐time sleep (9 hours, from 10 p.m. to 7 a.m.). Participants used the Richards‐Campbell Sleep Questionnaire (RCSQ) to report amount of sleep (Richards 2000), and study authors reported no difference in SEI using the RCSQ between groups according to participant sleep assessment (mean difference (MD) −0.09, 95% CI −0.28 to 0.09; P = 0.32; as reported by study authors). Similarly, study authors reported no difference in SEI between groups assessed with observation from nurses (MD −0.06, 95% CI −0.29 to 0.17; P = 0.58; as reported by study authors). We have reported mean SEI scores for each group as reported by study authors in Table 1.

Ibrahim 2006 reported duration of nocturnal sleep assessed with observation from nurses. Study authors reported similar median observed minutes of sleep between groups (P = 0.98).

Mistraletti 2015 reported duration of sleep observed during nursing shifts (from 9 p.m. to midnight, and midnight to 7 a.m.) with no difference between groups at each time point (P = 0.92, and P = 0.83, respectively).

We used the GRADE approach to downgrade the evidence to very low quality. We identified few studies with few participants. We noted differences in the dose of melatonin between studies (one study gave a dose a 10 mg, one study gave a dose of 3 mg, and one study gave two separate doses of 3 mg), and study authors in two studies noted differences in baseline characteristics between groups (Bourne 2008; Mistraletti 2015). Reports were by participants and by nurse assessment, which may not be comparable. One study used an ICU sedation protocol which was not comparable to the other studies, or standard in ICU management, and may influence generalizability of this study data (Mistraletti 2015). See summary of findings Table for the main comparison.

Quantity and quality of sleep as measured by PSG, actigraphy, BIS, or EEG

Two studies (37 participants) reported quantity and quality of sleep using objective tools. Assessments were not comparable and we could not combine data in meta‐analysis.

Bourne 2008 used bispectral index (BIS) and actigraphy, and reported no difference in SEI between groups (MD 0.12, 95% CI −0.02 to 0.27; P = 0.09; and MD −0.02, 95% CI −0.24 to 0.20; P = 0.84, as reported by study authors, respectively). We have reported mean SEI scores for each group as reported by study authors in Table 1.

Bourne and colleagues also reported quantity of nocturnal sleep collected with BIS: study authors noted that nocturnal sleep was one hour longer in the melatonin group and that this difference was not statistically significant (see Table 1). Study authors also reported area under the curve (AUC) for BIS, with a 7% decrease for those participants who had melatonin; study authors reported that a decrease in AUC represented "better sleep" (MD −54.23, 95% CI −104.47 to −3.98; P = 0.04).

Foreman 2015 (12 participants) collected data for total sleep time using polysomnography (PSG). Study authors reported a large loss of participant data, reporting only one participant in each group with scorable data for days one and three. Study authors do not report sleep data by group.

We used the GRADE approach to downgrade the evidence to very low quality. We identified few studies with few participants. We noted differences in dose of melatonin (one study gave a dose a 10 mg, and one study gave a dose of 3 mg), and study authors in one study noted differences in baseline characteristics between groups. We noted a high risk of performance bias and high attrition in one study, which prevented adequate reporting. We also noted that BIS may not be an appropriate measurement tool for sleep in the ICU, and data from BIS may be less reliable. See summary of findings Table for the main comparison.

Secondary outcomes

Anxiety or depression, or both, as measured with the use of validated tools, such as the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) (Zigmond 1983)

One study reported anxiety as measured on a verbal numeric range (VNR) (Mistraletti 2015; 82 participants). Study authors reported number of participants who had anxiety (VNR ≥ 3). We noted no difference between groups in the number of participants who scored ≥ 3 on the VNR for anxiety (P = 0.10). See Table 1.

We used the GRADE approach to downgrade the evidence to very low quality. We identified only one study with few participants, and study authors noted differences between groups in pre‐treatment with opiates. We were not certain whether use of VNR was reliable or comparable to HADS as a tool to measure anxiety. We could not be certain that ICU sedation protocols in Mistraletti 2015 were generalizable to most ICUs. See summary of findings Table for the main comparison.

Mortality at 30 days

Two studies (94 participants) reported mortality (Foreman 2015; Mistraletti 2015).

Foreman 2015 reported that one‐third of participants died. We could not include this data in analysis because data were not reported by group. Study authors did not report end time point for mortality data collection and we could not be certain that it was within 30 days.

Mistraletti 2015 reported mortality in ICU, and mortality in hospital. We have reported data for mortality in hospital, although we could not be certain that it was within 30 days; study authors reported no difference between groups (P = 0.82). See Table 1.

We used the GRADE approach to downgrade the evidence to very low quality. We identified few studies with few participants, and we noted a high risk of performance bias and attrition in one study and differences between study groups in pre‐treatment use of opiates in another study. We could not be certain that ICU sedation protocols in Mistraletti 2015 were generalizable to most ICUs. See summary of findings Table for the main comparison.

Length of stay in the ICU

One study reported length of ICU stay (Mistraletti 2015; 82 randomized participants), and noted no difference between groups (P = 0.75). See Table 1.

We used the GRADE approach to downgrade the evidence to very low quality. We identified only one study with few participants, and study authors noted differences between groups in pre‐treatment use of opiates. We could not be certain that ICU sedation protocols in Mistraletti 2015 were generalizable to most ICUs. See summary of findings Table for the main comparison.

Adverse events (such as nausea, headache, or dizziness)

Two studies (107 participants) reported adverse events (Bourne 2008; Mistraletti 2015).

Bourne 2008 reported that one participant in the melatonin group had a headache which was treated effectively with acetaminophen; and Mistraletti 2015 reported that one participant in the placebo group had a cutaneous rash, and two participants (one participant in each group) had excessive sleepiness, and treatment was discontinued for these participants.

We used the GRADE approach to downgrade the evidence to very low quality. We identified few studies with few participants. We noted differences in the dose of melatonin between studies and study authors noted differences between groups in baseline characteristics which could influence results. We could not be certain that ICU sedation protocols in Mistraletti 2015 were generalizable to most ICUs. See summary of findings Table for the main comparison.

Subgroup analysis

We did not have sufficient studies to combine data in meta‐analysis and we did not perform subgroup analysis. We described studies according to subgroups below.

1. Severity of the health condition based on APACHE II scores (or comparable severity measures): APACHE II scores less than 25; 25 to 35; greater than 35.

Three studies reported APACHE II scores, and all mean scores were less than 25 (Bourne 2008; Foreman 2015; Ibrahim 2006). One study reported SAPS II, with a mean score (SD) of 45.7 (± 18.2) in the melatonin group and mean (SD) score of 44.1 (± 15.3) in the control (Mistraletti 2015).

2. Mechanically ventilated participants versus those not mechanically ventilated

Two studies included participants that were mechanically ventilated (Bourne 2008; Mistraletti 2015): one study included both participants that were mechanically ventilated and not mechanically ventilated (Foreman 2015); and one study included participants who were weaning from mechanical ventilation.

3. Participants 65 years of age or older versus participants younger than 65 years

No studies reported inclusion of participants who were 65 years of age or older.

4. Participants in a surgical ICU versus those in a medical ICU

One study setting was described as a neurosurgical ICU (Foreman 2015); and one study setting was described as a surgical and medical ICU (Mistraletti 2015).

Sensitivity analysis

We did not perform sensitivity analysis because we did not combine data in meta‐analysis.

Comparison 2: melatonin versus another agent administered specifically to promote sleep

No studies compared melatonin with another agent.

Discusión

disponible en

Resumen de los resultados principales

Se identificaron cuatro ensayos controlados aleatorios con 151 participantes. Todos los estudios compararon melatonina con ningún agente; tres estudios usaron un control de placebo; y un estudio comparó melatonina con atención habitual.

Tres estudios evaluaron la cantidad y la calidad del sueño medidas a través de los informes de los participantes, los miembros de la familia o mediante evaluaciones del personal. De los mimos, un estudio informó las mediciones en cuanto al índice de eficiencia del sueño (IES) y no informó ninguna diferencia entre los grupos en las puntuaciones del IES para la evaluación de los participantes y para la evaluación de las enfermeras. Dos estudios no informaron diferencias en el sueño observado mediante la evaluación de las enfermeras.

Dos estudios evaluaron la cantidad y la calidad del sueño según lo medico con polisomnografía (PSG), actigrafía, el Bispectral Index (BIS), o electroencefalograma (EEG). De los mismos, un estudio usó actigrafía y BIS y no informó ninguna diferencia entre los grupos en las puntuaciones del IES. Este estudio también informó un sueño más prolongado en los participantes que recibieron melatonina, que no fue estadísticamente significativo; y evidencia de un mejor sueño en los participantes que recibieron melatonina mediante el análisis del área bajo la curva de los datos del BIS.

Un estudio no informó diferencias entre los grupos en la ansiedad, un estudio informó la mortalidad sin diferencias entre los grupos, y un estudio no informó diferencias entre los grupos en la duración de la estancia en la UCI. Dos estudios informaron datos sobre los eventos adversos: un estudio informó una cefalea en un participante que recibió melatonina; y un estudio informó dos participantes con somnolencia excesiva (un participante de cada grupo) y un participante en el grupo de placebo con una erupción cutánea.

Compleción y aplicabilidad general de las pruebas

Los estudios incluidos reclutaron a participantes en estado crítico de la unidad de cuidados intensivos y administraron melatonina de noche con la intención de inducir el sueño. Los datos iniciales indicaron que los participantes eran similares en cuanto a la gravedad de la enfermedad medida con APACHE II o SAPS II. Sin embargo, las diferencias en los detalles de los informes de los estudios impidieron algunas comparaciones apropiadas entre los participantes de los estudios; p.ej. no fue posible informar sobre los diagnósticos primarios, el estado de ventilación mecánica y la duración de la estancia hospitalaria en la UCI antes del comienzo del ensayo, para todos los participantes de los estudios. Aunque todos los pacientes de la UCI pueden estar sujetos a trastornos del sueño, otros factores (como la ventilación mecánica) pueden exacerbar los trastornos del sueño y pueden influir en el efecto de la melatonina.

Se observó una diferencia en un estudio, en el cual la UCI usó un protocolo de sedación que fue diferente del manejo de la sedación estándar de la UCI. Además, se observaron diferencias en los diseños de estudio, en los que la dosis administrada de melatonina varió entre los estudios de 3 mg a 10 mg. Las diferencias potenciales en las poblaciones de estudio y la heterogeneidad en el diseño de estudio comprometen la generalizabilidad y la aplicabilidad de estos resultados a la población general de la UCI.

Calidad de la evidencia

Todos los estudios informaron métodos adecuados de asignación al azar, y tres ensayos controlados con placebo habían cegado a los participantes y el personal y tuvieron riesgos bajos de sesgo de realización y de detección. Un estudio había comparado melatonina con atención habitual y dicho estudio se consideró en alto riesgo de sesgo de realización y de detección; también se observó una alta deserción en este estudio.

Se incluyeron pocos estudios con un número reducido de participantes en esta revisión. Se cree que los datos escasos redujeron la precisión en el efecto para cada uno de los resultados. Las diferencias en la dosis de melatonina entre los estudios introdujeron inconsistencia al nivel del diseño de estudio, y la diferencia en los protocolos de sedación en un estudio dio lugar a la imposibilidad para generalizar los datos de resultado. No fue posible tener seguridad sobre si algunas diferencias entre los grupos al inicio en dos estudios habían afectado los resultados. Se identificaron estudios insuficientes para permitir el análisis de subgrupos y no fue posible explorar si las diferencias en las poblaciones de estudio podrían afectar la respuesta a la melatonina. De igual manera, debido a los estudios insuficientes, no fue posible evaluar el riesgo de sesgo de publicación en esta revisión a través de la generación y la interpretación de un gráfico en embudo (funnel plot).

Se identificaron sólo dos estudios que utilizaron herramientas de medición objetivas para medir el sueño. Uno de dichos estudios usó la PSG, que está diseñada específicamente para medir el sueño; sin embargo, este estudio pequeño informó dificultades técnicas y una pérdida posterior grande de datos de los participantes. Otro estudio utilizó la monitorización con BIS, que se usa habitualmente para medir la profundidad de la anestesia; no está claro si esta herramienta de medición es apropiada para el sueño en la UCI.

Se utilizó el enfoque GRADE para disminuir la confiabilidad de la evidencia para cada resultado a muy baja.

Sesgos potenciales en el proceso de revisión

Esta revisión se realizó mediante el uso de la metodología Cochrane, con dos autores para seleccionar los estudios, extraer los datos y evaluar el riesgo de sesgo de acuerdo al protocolo publicado (Lewis 2016b). Se realizó una búsqueda minuciosa que incluyó los registros de ensayos clínicos, el seguimiento de las citas hacia adelante y hacia atrás y la literatura gris. Además, se estableció contacto con los autores de los estudios para solicitar información adicional del estudio o información con respecto a los ensayos no publicados potenciales.

Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones

Una revisión que consideró el efecto de la melatonina y los agonistas de los receptores de melatonina sobre el sueño y el delirio en la UCI estableció la conclusión de que aún no se conoce la función de los agentes farmacológicos para inducir el sueño para la prevención del delirio (Mo 2016); los autores de la revisión sugieren que se necesitan ensayos clínicos adicionales. Las revisiones Cochrane que han examinado la melatonina en otros contextos informaron una mayor duración del sueño con melatonina después de las alteraciones debido al trabajo en turnos (Liira 2014), una reducción de la ansiedad preoperatoria (Hansen 2015) y una reducción, o la prevención, del desfase horario (Herxheimer 2002). Sin embargo, estos grupos de participantes no son comparables a los pacientes en estado crítico de la UCI.

Figure 1

Study flow diagram

Ir a la figura de la revisiónAbrir en una pestaña nueva

Figure 2

Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.

Ir a la figura de la revisiónAbrir en una pestaña nueva

Figure 3

Ir a la figura de la revisiónAbrir en una pestaña nueva

Melatonin compared with no agent for the promotion of sleep in adult patients in the ICU
Patient or population: adult patients in the ICU Settings: ICUs, in Australia, Italy, UK, and US Intervention: melatonin Comparison: no agent
Outcomes	Impacts	No of participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
Quantity and quality of sleep as measured through reports of participants or of family members or by personnel assessments Data collected at end of follow‐up	In 1 study, participants completed the RCSQ and study authors reported no difference in SEI scores between groups. This was consistent with nurse assessment for which study authors also reported no difference in SEI scores between groups 2 studies reported no difference in duration of sleep observed by nurses	139 (3 studies)	⊕⊝⊝⊝ very low^a	We did not conduct meta‐analysis because studies used different methods to report data
Quantity and quality of sleep as measured by PSG, actigraphy, BIS, or EEG Data collected at end of follow‐up	In 1 study, investigators used BIS and actigraphy to record sleep. Study authors reported no difference in SEI scores with both tools. Study authors also reported longer sleep in participants given melatonin which was not statistically significantly different, and also reported evidence of improved sleep in participants given melatonin from analysis of AUC using BIS data 1 study used PSG, with a large loss of participant data at follow‐up, which prevented analysis of sleep data	37 (2 studies)	⊕⊝⊝⊝ very low^b	We did not conduct meta‐analysis because studies differed in types of measurement tools
Anxiety or depression, or both Data collected at end of follow‐up	1 study (using VNR ≥ 3) reported no evidence of a difference in anxiety scores between groups	82 (1 study)	⊕⊝⊝⊝ very low^c	We identified only one study and could not conduct meta‐analysis
Mortality Study authors did not report final timepoint for data collection.	1 study reported one‐third of participants had died; number of deaths per group was not reported 1 study reported no evidence of a difference between groups in hospital mortality	94 (2 studies)	⊕⊝⊝⊝ very low^d	We did not conduct meta‐analysis because studies different in methods of reporting data
Length of stay in the ICU	One study reported no evidence of a difference in length of ICU stay between groups	82 (1 study)	⊕⊝⊝⊝ very low^e	We identified only 1 study and could not conduct meta‐analysis
Adverse events (such as nausea, dizziness and headache) Data collected at end of follow‐up	1 study reported headache in one participant who was given melatonin 1 study reported a cutaneous rash in one participant in the control group, and 2 participants (1 participant in both groups) with excessive sleepiness	107 (2 studies)	⊕⊝⊝⊝ very low^f	We could not conduct meta‐analysis because studies different in reported types of adverse events
Acronyms and abbreviations AUC: area under the curve; BIS: bispectral index; EEG: electroencephalogram; ICU: intensive care unit; PSG: polysomnography; RCSQ: Richards‐Campbell Sleep Questionnaire; SEI: sleep efficiency index; VNR: verbal numeric range
GRADE Working Group Grades of Evidence High quality: further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect Moderate quality: further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate Low quality: further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate Very low quality: we are very uncertain about the estimate
^aWe downgraded by 2 levels for imprecision; there were few studies with few participants, and outcome measures included both personnel and participant reports. We downgraded by 1 level for study limitations; we noted differences in baseline characteristics in two studies which may have influenced results. We downgraded by 1 level for inconsistency; we noted differences in doses of melatonin given in each study. We downgraded by 1 level for indirectness; we could not be certain that ICU sedation protocols in one study were generalizable to most ICUs ^bWe downgraded by 2 levels for imprecision; there were few studies very few participants, and outcome measures used different assessment tools which may not effectively measure sleep in the ICU patient. We downgraded by 1 level for study limitations; we noted differences in baselines characteristics in one study which may have influenced results. We downgraded 1 level for inconsistency; we noted differences in doses of melatonin given in each study. We downgraded by 1 level for study limitations; we noted high risk of performance bias and high attrition which prevented adequate outcome reporting ^cWe downgraded by 2 levels for imprecision; data was from one study with few participants, and we could not be certain whether this outcome was measured with an appropriate tool for patients in the ICU. We downgraded by 1 level for study limitations; pre‐treatment use of opiates differed between study groups. We downgraded by 1 level for indirectness; we could not be certain that ICU sedation protocols in 1 study were generalizable to most ICUs ^dWe downgraded by 2 levels for imprecision; there were few studies with few participants. We downgraded by 1 level for study limitations; we noted a high risk of performance bias and attrition bias in one study and we noted differences between groups in pre‐treatment use of opiates. We downgraded 1 level for inconsistency; doses of melatonin varied between studies. We downgraded by 1 level for indirectness; we could not be certain that ICU sedation protocols in 1 study were generalizable to most ICUs ^eWe downgraded by 2 levels for imprecision; data was from one study. We downgraded by 1 level for study limitations; pre‐treatment use of opiates differed between study groups. We downgraded by 1 level for indirectness; we could not be certain that ICU sedation protocols in 1 study were generalizable to most ICUs ^fWe downgraded by 2 levels for imprecision; there were few studies with few participants. We downgraded by 1 level for study limitations; we noted differences in baseline characteristics in two studies which may have influenced results. We downgraded by 1 level for indirectness; we could not be certain that ICU sedation protocols in 1 study were generalizable to most ICUs

Ir a la tabla de la revisión

Table 1. Single study outcome data: melatonin vs no agent

Outcome: quantity and quality of sleep as measured through reports of participants or family members or by personnel assessments
Study	Measurement (tool)	Data* Intervention	Data* Control	Mean difference (95% CI)*	P value*
Bourne 2008	SEI, patient assessment (RCSQ)	mean (95% CI): 0.41 (0.24 to 0.59); n: 12	mean (95% CI): 0.50 (0.43 to 0.58); n: 12	−0.09 (−0.28 to 0.09)	0.32
Bourne 2008	SEI, nurse assessment (observations)	mean (95% CI): 0.45 (0.26 to 0.64); n: 12	mean (95% CI): 0.51 (0.35 to 0.68); n: 12	−0.06 (CI −0.29 to 0.17)	0.58
Ibrahim 2006	Duration of sleep, nurse assessment (observations)	median (range): 240 minutes (75 to 331.3); n: 14	median (range): 243.4 minutes (0 to 344.1); n: 18	not reported	0.98
Mistraletti 2015	Duration of sleep, nurse assessment (observations)	9 p.m. to midnight, mean (SD): 1.5 (± 1.6) hours; n: 41 midnight to 7 a.m., mean (SD): 4.5 (± 1.9) hours; n: 41	9 p.m. to midnight, mean (SD): 1.4 (± 1.3) hours; n: 41 midnight to 7 a.m., mean (SD): 4.3 (± 1.8) hours; n: 41	not reported	0.92 0.83
Outcome: quantity and quality of sleep as measured by PSG, actigraphy, BIS, or EEG
Study	Measurement (tool)	Data* Intervention	Data* Control	Mean difference (95% CI)*	P value*
Bourne 2008	SEI (BIS)	Mean (95% CI): 0.39 (0.27 to 0.51); n: 12	Mean (95% CI): 0.26 (0.17 to 0.36); n: 12	0.12 (CI −0.02 to 0.27)	0.09
Bourne 2008	SEI (actigraphy)	Mean (95% CI): 0.73 (0.53 to 0.93); n: 12	Mean (95% CI): 0.75 (0.67 to 0.83); n: 12	−0.02 (CI −0.24 to 0.20)	0.84
Bourne 2008	Quantity of nocturnal sleep (BIS)	Mean: 3.5 hours; n: 12	Mean: 2.5 hours; n: 12	Not reported	‐
Outcome: anxiety or depression, or both
Study	Measurement (tool)	Data* Intervention	Data* Control	Mean difference (95% CI)*	P value*
Mistraletti 2015	Anxiety (using VNR)	Participants with score ≥ 3: 12; n: 41	Participants with score ≥ 3: 14; n: 41	Not reported	0.10
Outcome: mortality at 30 days
Study	Measurement	Data* Intervention	Data* Control	Mean difference (95% CI)*	P value*
Mistraletti 2015	Mortality in hospital	14; n: 41	15; n: 41	Not reported	0.82
Outcome: length of stay in the ICU
Study	Measurement	Data* Intervention	Data* Control	Mean difference (95% CI)*	P value*
Mistraletti 2015	´Number of days	Median (IQR): 14 (8 to 20); n: 41	median (IQR): 12 (9 to 29); n: 41	Not reported	0.75
* as reported by study authors BIS: bispectral index CI: confidence interval EEG: electroencephalogram IQR: interquartile range n: number of randomized participants PSG: polysomnography RCSQ: Richards‐CampbellSleep Questionnaire SD: standard deviation SEI: sleep efficiency index TST: total sleep time VNR: verbal numeric range

Table 1. Single study outcome data: melatonin vs no agent

Ir a la tabla de la revisión

	Idioma de la Revisión Cochrane Escoja su idioma de preferencia para las revisiones Cochrane y otros contenidos. Las secciones sin una traducción aparecerán en inglés.

	Idioma de la web Escoja su idioma de preferencia para la web de la Biblioteca Cochrane.

Idioma de la Revisión Cochrane

Idioma de la web

Resumen

Antecedentes

Objetivos

Métodos de búsqueda

Criterios de selección

Obtención y análisis de los datos

Resultados principales

Conclusiones de los autores

PICO

PICO

Population

Intervention

Comparison

Outcome

Resumen en términos sencillos

Melatonina para mejorar el sueño en la unidad de cuidados intensivos

Resumen visual

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

Implicaciones para la investigación

Summary of findings

Antecedentes

Descripción de la afección

Descripción de la intervención

De qué manera podría funcionar la intervención

Por qué es importante realizar esta revisión

Objetivos

Métodos

Criterios de inclusión de estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Tipos de participantes

Tipos de intervenciones

Tipos de medida de resultado

Resultados primarios

Resultados secundarios

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Búsquedas electrónicas

Búsqueda de otros recursos

Obtención y análisis de los datos

Selección de los estudios

Extracción y manejo de los datos

Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos

Medidas del efecto del tratamiento

Cuestiones relativas a la unidad de análisis

Manejo de los datos faltantes

Evaluación de la heterogeneidad

Evaluación de los sesgos de notificación

Síntesis de los datos

Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad

Análisis de sensibilidad

'Summary of findings' table and GRADE

Results

Description of studies

Results of the search

Included studies

Study population and setting

Interventions and comparators

Sources of funding

Excluded studies

Awaiting classification

Ongoing studies

Risk of bias in included studies

Allocation

Blinding

Incomplete outcome data

Selective reporting

Other potential sources of bias

Effects of interventions

Comparison 1: melatonin versus no agent

Primary outcomes

Quantity and quality of sleep as measured through reports of participants or family members or by personnel assessments

Quantity and quality of sleep as measured by PSG, actigraphy, BIS, or EEG

Secondary outcomes

Anxiety or depression, or both, as measured with the use of validated tools, such as the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) (Zigmond 1983)

Mortality at 30 days

Length of stay in the ICU

Adverse events (such as nausea, headache, or dizziness)

Subgroup analysis