Tratamiento complementario con rufinamida para la epilepsia refractaria
Abstract
Antecedentes
La epilepsia es un trastorno del sistema nervioso central (trastorno neurológico). Las crisis epilépticas son el resultado de una actividad eléctrica excesiva y anormal de las células nerviosas de la corteza cerebral. A pesar del desarrollo de más de diez fármacos antiepilépticos (FAE) nuevos desde principios de 2000; aproximadamente un tercio de los pacientes con epilepsia siguen siendo resistentes a la farmacoterapia, y a menudo requieren tratamiento con una combinación de FAE. En esta revisión, se resumió la evidencia actual con respecto a la rufinamida, una medicación anticonvulsivante nueva, que, como derivado del triazol, no está estructuralmente relacionada con otra medicación anticonvulsivante utilizada actualmente, administrada como un tratamiento complementario para la epilepsia refractaria. En enero de 2009 la rufinamida fue aprobada por la Food and Drug Administration de los EE.UU. para el tratamiento de los niños a partir de cuatro años de edad con síndrome de Lennox‐Gastaut. También está aprobada como un tratamiento complementario para los adultos y adolescentes con crisis convulsivas focales.
Objetivos
Evaluar la eficacia y la tolerabilidad de la rufinamida cuando se usa como tratamiento complementario en pacientes con epilepsia refractaria.
Métodos de búsqueda
El 2 de octubre de 2017, se hicieron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Epilepsia (Cochrane Epilepsy Group Specialized Register), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) vía Registro Cochrane de Estudios en Línea (Cochrane Register of Studies Online) (CRSO), MEDLINE (Ovid, 1946), ClinicalTrials.gov y en la WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP). No se impuso ninguna restricción de idioma. También se contactó con los fabricantes de rufinamida y los investigadores en el área para identificar cualquier estudio relevante no publicado.
Criterios de selección
Ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo, de la rufinamida complementaria, que hubiesen seleccionado a pacientes (de cualquier edad o sexo) con epilepsia refractaria.
Obtención y análisis de los datos
Dos autores de la revisión, de forma independiente, seleccionaron los ensayos para la inclusión y extrajeron los datos relevantes. Se evaluaron los siguientes resultados: reducción del 50% o más en la frecuencia de las convulsiones (resultados primarios); períodos sin crisis epilépticas; retiros del tratamiento; y efectos adversos (resultados secundarios). Los análisis primarios fueron de intención de tratar (ITT) y se presentaron los cocientes de riesgos (CR) resumidos con intervalos de confianza (IC) del 95%. La respuesta a la dosis se evaluó en modelos de regresión. Se realizó una evaluación del “Riesgo de sesgo” para cada estudio incluido mediante la herramienta Cochrane del “Riesgo de sesgo” y se evaluó la calidad general de las pruebas mediante el enfoque GRADE, lo cual se presentó en una tabla de “Resumen de los hallazgos”.
Resultados principales
La revisión incluyó seis ensayos con 1759 participantes. Cuatro ensayos (1563 participantes) incluyeron a pacientes con crisis convulsivas focales no controladas. Dos ensayos (196 participantes) incluyeron el síndrome de Lennox‐Gastaut establecido. En general, la edad de los adultos varió de 18 a 80 años y la edad de los niños varió de cuatro a 16 años. La fase inicial varió de 28 a 56 días y las fases doble ciego de 84 a 96 días. Cinco de los seis ensayos incluidos describieron métodos adecuados de ocultación de la asignación al azar y sólo tres describieron un cegamiento adecuado. Todos los análisis fueron por ITT. En términos generales, cinco estudios estuvieron en riesgo bajo de sesgo, y uno estuvo en riesgo poco claro de sesgo debido a la ausencia de información revelada sobre el diseño del estudio. Todos los ensayos fueron patrocinados por el fabricante de rufinamida y, por lo tanto, estuvieron en alto riesgo de sesgo de financiamiento.
El CR general para una reducción del 50% o mayor en la frecuencia de las crisis convulsiva fue de 1,79 (IC del 95%: 1,44 a 2,22; seis ECA; evidencia de calidad moderada) lo cual indica que la rufinamida (más FAE convencional) fue significativamente más efectiva que el placebo (más FAE convencional) para reducir la frecuencia de las crisis convulsivas en al menos un 50%, cuando se la agregó a los FAE usados convencionalmente en pacientes con epilepsia focal refractaria. El CR general para los retiros del tratamiento (por cualquier motivo y debido a los FAE) fue de 1,83 (IC del 95%: 1,45 a 2,31; seis ECA; evidencia de calidad moderada) lo cual muestra que los retiros fueron significativamente más probables con rufinamida que con placebo. Con respecto a los efectos adversos, fue significativamente más probable que la mayoría ocurriera en el grupo tratado con rufinamida. Los eventos adversos significativamente asociados con la rufinamida fueron: cefalea, mareos, somnolencia, vómitos, náuseas, fatiga y diplopía. Los CR de estos efectos adversos fueron: cefalea 1,36 (IC del 95%: 1,08 a 1,69; tres ECA; evidencia de alta calidad); mareos 2,52 (IC del 95%: 1,90 a 3,34; tres ECA; evidencia de calidad moderada); somnolencia 1,94 (IC del 95%: 1,44 a 2,61; seis ECA; evidencia de calidad moderada); vómitos 2,95 (IC del 95%: 1,80 a 4,82; cuatro ECA; evidencia de baja calidad); náuseas 1,87 (IC del 95%: 1,33 a 2,64; tres ECA; evidencia de calidad moderada); fatiga 1,46 (IC del 95%: 1,08 a 1,97; tres ECA; evidencia de calidad moderada); y diplopía 4,60 (IC del 95%: 2,53 a 8,38; tres ECA; evidencia de baja calidad). No hubo heterogeneidad importante entre los estudios para ninguno de los resultados. En términos generales, la evidencia se evaluó como de calidad moderada a baja, debido al riesgo potencial de sesgo de algunos estudios que contribuyeron al análisis y a los IC amplios.
Conclusiones de los autores
En los pacientes con epilepsia focal farmacorresistente, la rufinamida utilizada como un tratamiento complementario fue efectiva para reducir la frecuencia de las crisis convulsivas. Sin embargo, los ensayos examinados tuvieron una duración relativamente corta y no aportan evidencia del uso a largo plazo de la rufinamida. A corto plazo, la rufinamida como complemento se asoció con varios eventos adversos. Esta revisión se centró en la administración de rufinamida en la epilepsia focal farmacorresistente y los resultados no pueden generalizarse al tratamiento complementario para las epilepsias generalizadas. Asimismo, no puede realizarse ninguna inferencia acerca de los efectos de la rufinamida cuando se usa como monoterapia.
PICO
Plain language summary
Tratamiento complementario con rufinamida para la epilepsia refractaria
Antecedentes
La epilepsia es un trastorno del sistema nervioso central. La mayoría de las convulsiones se pueden controlar con un solo medicamento antiepiléptico. Lamentablemente, algunos pacientes requieren más de un fármaco antiepiléptico para controlar las crisis convulsivas (llamada epilepsia refractaria o epilepsia farmacorresistente), especialmente cuando las mismas se originan de un área del cerebro (epilepsia focal), en lugar de ser generalizadas (cuando involucran la totalidad de la zona del cerebro llamada corteza cerebral). La rufinamida es un fármaco anticonvulsivante nuevo que no está estructuralmente relacionado con otro fármaco anticonvulsivante utilizado actualmente. En 2009 la rufinamida fue aprobada por la Food and Drug Administration de los EE.UU. para el tratamiento de los niños a partir de cuatro años de edad años con síndrome de Lennox‐Gastaut (un tipo de epilepsia de la niñez) y luego también fue aprobada como un tratamiento “complementario” (administrado además del fármaco anticonvulsivante habitual) para los adultos y adolescentes con crisis convulsivas focales.
Objetivo de la revisión
Esta revisión procuró evaluar la efectividad y los efectos secundarios de la rufinamida cuando se administra como un tratamiento complementario para los pacientes con epilepsia farmacorresistente.
Resultados
Se encontraron seis ensayos clínicos que incluían en el análisis a 1759 pacientes con epilepsia focal. Todos estos ensayos eran ensayos controlados aleatorios (estudios clínicos en los que los pacientes fueron asignados al azar a uno de dos o más grupos de tratamiento) que comparaban el fármaco antiepiléptico rufinamida (en dosis de entre 200 mg por día y 3200 mg por día) más un fármaco antiepiléptico convencional con un placebo (comprimido de simulacro) más un fármaco epiléptico convencional durante hasta 96 días.
La revisión halló que la rufinamida, usada en combinación con otros fármacos antiepilépticos en los pacientes que presentaban epilepsia focal farmacorresistente redujo aún más la frecuencia de las crisis convulsivas. La revisión también indicó que la rufinamida pareció asociarse con más efectos secundarios como mareos, cansancio, cefalea, diplopía, náuseas y vómitos en comparación con placebo aunque se necesita más información acerca de algunos de estos eventos.
La evidencia está actualizada hasta octubre de 2017.
Calidad de la evidencia
Se evaluaron los ensayos con respecto al riesgo de sesgo y la calidad. En términos generales, cinco estudios estuvieron en bajo riesgo de sesgo, y un estudio estuvo en riesgo poco claro de sesgo debido a la ausencia de información presentada en cuanto al diseño del estudio. Todos los estudios fueron realizados por la industria farmacéutica. La calidad de la evidencia se consideró moderada a baja debido a que algunos datos no fueron revelados y alguna información acerca de los ensayos fue poco clara. Se necesitan ensayos adicionales para evaluar los efectos a largo plazo de la rufinamida, y para compararla con otros fármacos complementarios. Además, la investigación futura debe considerar la rufinamida como tratamiento complementario para las epilepsias generalizadas y como tratamiento único en la epilepsia focal y generalizada.
