Quimioterapia adyuvante para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio inicial resecado
Resumen
Antecedentes
Para evaluar los efectos de administrar quimioterapia después de la cirugía, o después de cirugía más radioterapia (conocida como quimioterapia adyuvante) en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio inicial, se realizaron dos revisiones sistemáticas y metanálisis de todos los ensayos controlados aleatorios y se utilizaron los datos de pacientes individuales. Los resultados se publicaron por primera vez en The Lancet en 2010.
Objetivos
Comparar, en cuanto a la supervivencia general, el tiempo hasta la recidiva locorregional, el tiempo hasta la recidiva distante y la supervivencia sin recidiva:
A. Cirugía versus cirugía más quimioterapia adyuvante
B. Cirugía más radioterapia versus cirugía más radioterapia más quimioterapia adyuvante
en pacientes con CPCNP en estadio inicial diagnosticado histológicamente.
(2) Investigar si subgrupos predefinidos de pacientes se benefician más o menos con la quimioterapia con cisplatino, en términos de supervivencia.
Métodos de búsqueda
Se complementaron las búsquedas en MEDLINE y CANCERLIT (1995 hasta diciembre 2013) con información de registros de ensayos, búsquedas manuales en las actas de congresos relevantes y mediante discusión con autores de ensayos y organizaciones.
Criterios de selección
Se incluyeron los ensayos de a) cirugía versus cirugía más quimioterapia adyuvante; y b) cirugía más radioterapia versus cirugía más radioterapia más quimioterapia adyuvante, siempre que los pacientes con CPCNP se asignaran al azar mediante un método que impidiera el conocimiento previo de la asignación al tratamiento.
Obtención y análisis de los datos
Se realizó un metanálisis cuantitativo con información actualizada de los pacientes individuales de todos los ensayos aleatorios. A los responsables de los ensayos se les solicitaron los datos de todos los pacientes. Se obtuvieron los datos de pacientes individuales (DPI) actualizados sobre la supervivencia y la fecha del último seguimiento, así como detalles del tratamiento asignado, la fecha de la asignación al azar, la edad, el sexo, el tipo histológico de las células, el estadio y el estado funcional. Para evitar posibles sesgos, se solicitó información de todos los pacientes asignados al azar, incluidos los que se habían excluido de los análisis originales realizados por los investigadores. Todos los análisis se realizaron según la intención de tratar para la variable principal de evaluación supervivencia. En los ensayos que utilizaron regímenes con cisplatino, se realizaron análisis de subgrupos por edad, sexo, tipo histológico de las células, estadio tumoral y estado funcional.
Resultados principales
Se identificaron 35 ensayos que evaluaron cirugía más quimioterapia adyuvante versus cirugía sola. Los DPI estuvieron disponibles en 26 de estos ensayos y los análisis se basan en 8447 participantes (3323 muertes) en 34 comparaciones de ensayos. Hubo pruebas claras de un efecto beneficioso de agregar quimioterapia después de la cirugía (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,86; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,81 a 0,92; p < 0,0001), con un aumento absoluto del 4% en la supervivencia a los cinco años.
Se identificaron 15 ensayos que evaluaron cirugía más radioterapia más quimioterapia versus cirugía más radioterapia sola. Los DPI estuvieron disponibles en 12 de estos ensayos y los análisis se basan en 2660 participantes (1909 muertes) en 13 comparaciones de ensayos. También hubo pruebas de un efecto beneficioso de agregar quimioterapia a la cirugía más radioterapia (CRI 0,88; IC del 95%: 0,81 a 0,97; p = 0,009). Lo anterior representa una mejoría absoluta en la supervivencia del 4% a los cinco años.
En ambos metanálisis se encontraron efectos beneficiosos similares en los resultados de recidiva y hubo poca variación en el efecto según el tipo de quimioterapia, otras características del ensayo o subgrupos de pacientes.
No se realizaron análisis de los efectos de la quimioterapia adyuvante sobre la calidad de vida y los eventos adversos. La información sobre la calidad de vida no se obtuvo de manera sistemática durante los ensayos, pero cuando se mencionó y evaluó la toxicidad en las publicaciones se consideró que no fue importante. Se consideró que el riesgo de sesgo en los ensayos incluidos era bajo.
Conclusiones de los autores
Los resultados de 47 comparaciones de ensayos y 11 107 pacientes demuestran el efecto beneficio claro de la quimioterapia adyuvante en estos pacientes, independientemente de si la quimioterapia se proporcionó además de cirugía o de cirugía más radioterapia. Este es la revisión sistemática y metanálisis más actualizados y completos que se hayan realizado de los datos de pacientes individuales (DPI).
PICO
Resumen en términos sencillos
Quimioterapia después de cirugía para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio inicial
Pregunta de la revisión
¿Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas viven más tiempo si se le administra quimioterapia después de la cirugía?
Antecedentes
El cáncer de pulmón de células no pequeñas es el tipo más frecuente de cáncer de pulmón. Si el tumor está en estadio temprano, no es demasiado grande y no se ha extendido a otras partes del cuerpo, habitualmente los médicos operan para extraerlo. Al mismo tiempo, también extraerán algo de pulmón, o todo el pulmón que tiene el tumor. También pueden administrar radioterapia (tratamiento con rayos X) después de la cirugía, con el objetivo de matar cualquier célula cancerosa restante. También pueden administrar quimioterapia (farmacoterapia) después de la cirugía para disminuir el riesgo de que regrese el cáncer. Este tratamiento se llama quimioterapia adyuvante.
En 1995 se realizó una revisión sistemática y metanálisis de los datos de pacientes individuales que consideró la quimioterapia adyuvante y la cirugía (con o sin radioterapia). Se obtuvo información de todos los pacientes que participaron en ensayos similares. Estos ensayos compararon lo que le sucedió a los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas a los que se les administró quimioterapia después de la cirugía (con o sin radioterapia) con los que recibieron cirugía sin quimioterapia (con o sin radioterapia). Se encontró que no estaba claro si la quimioterapia ayudó a los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas a vivir más tiempo.
Desde que se completó este estudio, se han realizado muchos ensayos nuevos. Por lo tanto, se realizó una nueva revisión sistemática y metanálisis de los datos de pacientes individuales que incluyeron todos los ensayos antiguos y modernos. Este estudio tuvo como objetivo determinar si administrar quimioterapia después de la cirugía (con o sin radioterapia) puede a) ayudar a los pacientes a vivir más tiempo, b) impedir que el cáncer regrese (recidiva) y c) detener la extensión del cáncer a otras partes del cuerpo (metástasis).
Se realizaron dos estudios llamados metanálisis que incluyeron a los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que participaron en ensayos controlados aleatorios y compararon:
a) cirugía versus cirugía más quimioterapia adyuvante; y
b) cirugía más radioterapia versus cirugía más radioterapia más quimioterapia adyuvante.
Los resultados se publicaron por primera vez en The Lancet en 2010.
Características de los estudios
Se buscaron ensayos relevantes hasta diciembre 2013. Los estudios reunieron los datos de los ensayos de todo el mundo, con 26 ensayos (34 comparaciones de ensayos) y 8447 pacientes en el primer metanálisis (cirugía versus cirugía más quimioterapia adyuvante); y 12 ensayos (13 comparaciones de ensayos) y 2660 pacientes en el segundo metanálisis (cirugía más radioterapia versus cirugía más radioterapia más quimioterapia adyuvante). Los ensayos se realizaron entre 1979 y 2003.
Resultados clave
Los resultados encontraron que los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que recibieron cirugía seguida de quimioterapia (con o sin radioterapia), vivieron más tiempo que los que recibieron cirugía sin quimioterapia (con o sin radioterapia).
Después de cinco años, 64 de cada 100 pacientes a los que se les administró quimioterapia después de la cirugía estaban vivos, en comparación con 60 pacientes de cada 100 que solamente habían recibido cirugía. En los que también recibieron radioterapia, después de cinco años 33 de cada 100 pacientes que recibieron quimioterapia, cirugía y radioterapia estaban vivos en comparación con 29 de cada 100 pacientes que recibieron cirugía y radioterapia.
La información sobre la calidad de vida no se obtuvo de manera sistemática durante los ensayos, pero cuando se mencionó y evaluó la toxicidad en las publicaciones se consideró que no fue importante.
En ambos estudios hubo poca variación en el efecto de la quimioterapia según el tipo de quimioterapia administrada, otras características de los ensayos o según el tipo de pacientes incluidos en el ensayo.
Calidad de la evidencia
Esta revisión sistemática y metanálisis utilizan los datos de los pacientes individuales, que se consideran el valor de referencia (gold standard) de este tipo de revisión. De ser posible se incluyeron todos los ensayos elegibles, sin importar el idioma en el que se publicaron o si se publicaron o no. El primer metanálisis (cirugía versus cirugía más quimioterapia adyuvante) incluyó al 92% de todos los pacientes de los ensayos elegibles y el segundo metanálisis (cirugía más radioterapia versus cirugía más radioterapia más quimioterapia adyuvante) incluyó al 86% de todos los pacientes de los ensayos elegibles.
Hay confianza en que es poco probable que estudios de investigación adicionales cambien los resultados. Los estudios fueron bien diseñados y realizados, analizaron la pregunta de revisión y los efectos son consistentes entre los ensayos. La repercusión de cualquier dato que no haya sido posible incluir en los análisis es pequeña.
Conclusiones de los autores
Antecedentes
Descripción de la afección
En todo el mundo, alrededor de 1 500 000 nuevos casos de cáncer de pulmón se diagnostican anualmente (Parkin 2005), y aproximadamente el 85% de estos casos son cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP).(American Cancer Society 2007). Aunque la cirugía se considera el tratamiento óptimo, solamente el 20% al 25% de los tumores son apropiados para resección potencialmente curativa (Datta 2003) y, por lo tanto, también se utilizan otros tratamientos. Los metanálisis de los datos de pacientes individuales (DPI) anteriores (NSCLC Collaborative Group 1995), proporcionaron pruebas de que la quimioterapia con cisplatino después de la cirugía podría prolongar la supervivencia (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,87, intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,74 a 1,02; p = 0,08). Con menos ensayos y pacientes, el valor de la quimioterapia después de cirugía más radioterapia posoperatoria fue menos claro (NSCLC Collaborative Group 1995). Metanálisis recientes (Berghmans 2005; Bria 2005; Hamada 2005; Hotta 2004; Pignon 2008; Sedrakyan 2004) que mostraron efectos beneficiosos significativos en la supervivencia con la quimioterapia adyuvante, que es la quimioterapia administrada después de la cirugía, han incluido una variedad de ensayos y pacientes (Tabla 1).
Descripción de la intervención
Esta revisión se concentró en los ensayos controlados aleatorios que habían evaluado la cirugía sola con farmacoterapia (quimioterapia) con o sin radioterapia después de la cirugía. Estos ensayos utilizaron principalmente quimioterapia con cisplatino, que se utiliza de manera habitual para el tratamiento del cáncer de pulmón, así como para otros cánceres. Algunos ensayos, principalmente los que se realizaron en Asia, utilizaron quimioterapia con UFT (también llamado tegafur / uracilo).
De qué manera podría funcionar la intervención
Si el tumor está en estadio inicial, por ejemplo, no es demasiado grande y no se ha diseminado a otras partes del cuerpo, generalmente los médicos operan para extraerlo. Al mismo tiempo, también extraerán algo de pulmón, o todo el pulmón que tiene el tumor. También pueden administrar radioterapia después de la cirugía con el objetivo de matar cualquier célula cancerosa restante. También pueden administrar quimioterapia después de la cirugía para disminuir el riesgo de que el cáncer regrese. Este tratamiento se llama quimioterapia adyuvante.
Por qué es importante realizar esta revisión
El objetivo de esta revisión fue evaluar de manera más fiable los efectos de la quimioterapia adyuvante, con o sin radioterapia posoperatoria, en dos metanálisis de DPI nuevos exhaustivos. Contrariamente a los metanálisis anteriores, el presente estudio está limitado a los pacientes con enfermedad en estadio inicial.
Los resultados de estos dos metanálisis se publicaron por primera vez en The Lancet en 2010 (NSCLC Meta‐analysis Collaborative Group 2010).
Objetivos
Comparar, en cuanto a la supervivencia general, el tiempo hasta la recidiva locorregional, el tiempo hasta la recidiva distante y la supervivencia sin recidiva:
A. Cirugía versus cirugía más quimioterapia adyuvante
B. Cirugía más radioterapia versus cirugía más radioterapia más quimioterapia adyuvante
en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con diagnóstico histológico.
(2) Investigar si subgrupos predefinidos de pacientes se benefician más o menos con la quimioterapia con cisplatino, en términos de supervivencia.
La parte A la realizó MRC CTU en UCL en Londres, Reino Unido y la parte B la realizó el Instituto Gustave Roussy, Villejuif, Francia.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Para estar incluidos, los ensayos completados publicados y no publicados tenían que haberse asignado al azar adecuadamente mediante métodos establecidos (no cuasialeatorios). Los ensayos no podían tener factores de confusión relacionados con diferencias terapéuticas adicionales entre los dos brazos y debían haber comenzado la asignación al azar el 1 de enero de 1965 o después. Los ensayos debían haber intentado incluir pacientes que habían recibido una resección potencialmente curativa y no habían recibido quimioterapia anterior. Para el primer metanálisis, los ensayos debían haber comparado cirugía versus cirugía más quimioterapia adyuvante. Para el segundo, los ensayos debían haber comparado cirugía más radioterapia versus cirugía más radioterapia más quimioterapia adyuvante. Se excluyeron los ensayos que utilizaron agentes alquilantes a largo plazo durante más de un año porque ya no se utilizan para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y han mostrado tener efectos perjudiciales (NSCLC Collaborative Group 1995).
Tipos de participantes
Los ensayos elegibles incluyeron a pacientes con CPCNP confirmado histológicamente que habían recibido una resección potencialmente curativa. Se incluyeron los datos de pacientes individuales de todos los pacientes asignados al azar en los metanálisis y, cuando fue posible, los datos obtenidos de los individuos que se habían excluido de los análisis de los ensayos originales. Se excluyeron de los metanálisis los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas que se incluyeron en los primeros ensayos que asignaron al azar todos los tipos de cáncer de pulmón.
Tipos de intervenciones
Los ensayos se clasificaron como pertenecientes a una de las siguientes categorías de quimioterapia.
-
Cirugía versus cirugía más quimioterapia adyuvante
-
platino más alcaloide vinca / etopósido
-
platino más vinorelbina
-
platino más taxano
-
otros regímenes de platino
-
platino más alcaloide vinca más tegafur y uracilo / tegafur
-
tegafur y uracilo / tegafur más otro agente
-
tegafur y uracilo / tegafur
-
-
Cirugía más radioterapia versus cirugía más radioterapia más quimioterapia adyuvante
-
platino más alcaloide vinca / etopósido
-
platino más vinorelbina
-
otros regímenes de platino
-
agente antimetabólico solo
-
Tipos de medida de resultado
.
Resultados primarios
El resultado primario fue la supervivencia general, definida como el tiempo desde la asignación al azar hasta la muerte por cualquier causa. Los pacientes vivos no se tuvieron en cuenta en la fecha del último seguimiento
Resultados secundarios
La supervivencia libre de recidiva se definió como el tiempo desde la asignación al azar hasta la primera recidiva o la muerte por cualquier causa. Los pacientes vivos sin enfermedad no se tuvieron en cuenta en la fecha del último seguimiento. Para evitar sesgo de informe insuficiente de los eventos posteriores, el tiempo hasta la recidiva locorregional se definió como el tiempo desde la asignación al azar hasta la primera recidiva locorregional, y los pacientes que experimentaron recidivas distantes más tempranas no se tuvieron en cuenta en el momento de la recidiva distante. De manera similar, para el tiempo hasta la recidiva distante, los pacientes que experimentaron recidivas locorregionales más tempranas no se tuvieron en cuenta en esa fecha. Los pacientes que murieron sin recidiva no se tuvieron en cuenta en la fecha de la muerte. Los datos sobre la calidad de vida y los eventos adversos no se obtuvieron de manera sistemática en los ensayos y, por lo tanto, no fue posible analizarlos en esta revisión.
Results
Description of studies
Surgery versus surgery plus adjuvant chemotherapy
We identified 35 eligible trials. We included 26 trials; nine from the 1995 meta‐analysis and 17 additional ones (see Characteristics of included studies). We could not include nine trials because data were not available for three published (Ayoub 1991; Clerici 1991; Ichinose 1991) and two unpublished trials (EORTC 08922; NCCTG 852451) (see Characteristics of excluded studies); adequate contact with the investigators could not be established for two trials (Ueda 2004; Zarogoulidis 1996) and two other trials had only recently been presented (Wang 2009; Wu 2009). Therefore, we included data from 26 published trials, allowing 34 trial comparisons (A01 IPCR, Chiba; A02 JLCSSG; A03 Mineo; A04 Park1; A05 Park2; A06 ALPI1; A07 IALT1; A08 BLT1; A09 JCOG 9304; A10 ANITA1; A11 JBR10; A12 IALT2; A13 BLT2; A14 CALGB 9633; A15 LCSG 801; A16 FLCSG 1; A17 LCSG 853; A18 BLT3; A19 SGACLC ACTLC1; A20 OLCSG1c; A21 SGACLC ACTLC2; A22 WJSG 2 (1+3); A23 WJSG3; A24 Xu; A25 ACTLC4a; A26 OLCSG2b; A27 OLCSG1b; A28 OLCSG1a; A29 WJSG2 (2+3); A30 WJSG4; A31 NJSGLCS; A32 OLCSG2a; A33 ACTLC4b; A34 JLCRG).
Platinum‐based chemotherapy, without tegafur plus uracil or tegafur alone was used in 18 trial comparisons (A01 IPCR, Chiba; A02 JLCSSG; A03 Mineo; A04 Park1; A05 Park2; A06 ALPI1; A07 IALT1; A08 BLT1; A09 JCOG 9304; A10 ANITA1; A11 JBR10; A12 IALT2; A13 BLT2; A14 CALGB 9633; A15 LCSG 801; A16 FLCSG 1; A17 LCSG 853; A18 BLT3) and platinum‐based chemotherapy with tegafur or with tegafur plus uracil was used in eight (A19 SGACLC ACTLC1; A20 OLCSG1c; A21 SGACLC ACTLC2; A22 WJSG 2 (1+3); A23 WJSG3; A24 Xu; A25 ACTLC4a; A26 OLCSG2b). In all but one (A14 CALGB 9633), cisplatin was the platinum agent. Tegafur or tegafor plus uracil were used in combination with other agents in one trial comparison (A27 OLCSG1b) and alone in seven (A28 OLCSG1a; A29 WJSG2 (2+3); A30 WJSG4; A31 NJSGLCS; A32 OLCSG2a; A33 ACTLC4b; A34 JLCRG). Data on histology and stage were provided for all 34 trial comparisons, age and sex for 33, and performance status for 24 (Table 2). Patients were mostly men with a median age of 61 years (range 18 to 84). They tended to have good performance status and tumours that were predominantly stage I‐II adenocarcinomas or squamous cell carcinomas. Staging methods would have changed over time but the methods used were the same in both treatment arms in the trials. We combined the small number of patients with stage IIIB and IV tumours (included for example, because of misclassification at diagnosis (Table 2), with stage IIIA patients for analysis; this group is subsequently referred to as stage III. The median follow‐up was 5.5 years.
| Characteristic | Surgery + CT* (n = 4305) | Surgery (n = 4142) | Surgery + RT** + CT (n = 1315) | Surgery + RT (n = 1345) |
| Age (years) | ||||
| < 60 | 1827 (46%) | 1669 (44%) | 692 (53%) | 693 (51%) |
| 60 ‐ 64 | 898 (17%) | 900 (18%) | 270 (20%) | 292 (22%) |
| 65 ‐ 69 | 872 (20%) | 878 (21%) | 253 (19%) | 253 (19%) |
| >= 70 | 593 (14%) | 583 (14%) | 100 (8%) | 107 (8%) |
| Unknown | 115 (3%) | 112 (3%) | ‐ | ‐ |
| Sex | ||||
| Male | 2948 (68%) | 2876 (69%) | 1023 (78%) | 1062 (79%) |
| Female | 1238 (29%) | 1149 (28%) | 291 (22%) | 281 (21%) |
| Unknown | 119 (3%) | 117 (3%) | 1 (< 1%) | 2 (< 1%) |
| Histology | ||||
| Adenocarcinoma | 2257 (52%) | 2158(52%) | 499 (38%) | 501 (37%) |
| Squamous | 1649 (38%) | 1587 (38%) | 642 (49%) | 655 (49%) |
| Other | 386 (9%) | 391 (9%) | 172 (13%) | 184 (14%) |
| Unknown | 13 (< 1%) | 6 (< 1%) | 2 (< 1%) | 5 (< 1) |
| Stage | ||||
| I | 2851 (66%) | 2772 (67%) | 20 (2%) | 14 (1%) |
| II | 806 (19%) | 793 (19%) | 450 (34%) | 473 (35%) |
| IIIa | 586 (14%) | 512 (12%) | 804 (61%) | 801 (60%) |
| IIIb | 31 (< 1%) | 42 (1%) | 21 (2%) | 30 (2%) |
| Stage III Unspecified | ‐ | ‐ | ‐ | 3(<1%) |
| IV | 13 (< 1%) | 10 (< 1%) | 3 (< 1%) | 0 (0%) |
| Unknown | 18 (< 1%) | 13 (< 1%) | 17 (1%) | 24 (2%) |
| Performance status† | ||||
| Good | 3172 (74%) | 3022 (73%) | 948 (72%) | 969 (72%) |
| Poor | 96 (2%) | 83 (2%) | 81 (6%) | 105 (8%) |
| Unknown | 76 (2%) | 58 (1%) | 22 (2%) | 16 (1%) |
| Not supplied | 961 (22%) | 979 (24%) | 264 (20%) | 255 (19%) |
| Extent of resection | ||||
| Complete | 4119 (96%) | 3951 (95%) | 1097 (83%) | 1121 (83%) |
| Incomplete | 120 (3%) | 123 (3%) | 179 (14%) | 186 (14%) |
| Unknown | 66 (1%) | 68 (2%) | 39 (3%) | 38 (3%) |
| Radiotherapy timing | ||||
| CT before RT | ‐ | ‐ | 941 (72%) | 963 (72%) |
| Concomitant CT + RT | ‐ | ‐ | 374 (28%) | 382 (28%) |
*CT = Chemotherapy
**RT = Radiotherapy
†Good = 0,1 ECOG/WHO or 100 ‐ 70 Karnofsky; Poor > 2 ECOG/OMS or <= 60 Karnofsky
Surgery plus radiotherapy versus surgery plus radiotherapy plus adjuvant chemotherapy
We identified 15 eligible trials. We included 12 trials; six from the 1995 meta‐analysis and six additional ones (see Characteristics of included studies) . We could not include three for the following reasons: data were not available for one trial (Ayoub 1991), and adequate contact with investigators could not be made for two trials (Kim 2003; Wolf 2001) (see Characteristics of excluded studies). Therefore, we included nine published and three unpublished trials, allowing 13 trial comparisons (B01 MSKCC 80‐53; B02 GETCB 01CB82; B03 EORTC 08861; B04 MDA DM 87045; B05 INT 0115; B06 ALPI2; B07 IALT3; B08 BLT4; B09 ANITA2; B10 IALT4; B11 LCSG 791; B12 FLCSG 3; B13 OLCSG1d).
In nine trial comparisons (B02 GETCB 01CB82; B04 MDA DM 87045; B06 ALPI2; B07 IALT3; B08 BLT4; B09 ANITA2; B10 IALT4; B12 FLCSG 3; B13 OLCSG1d), chemotherapy was given before radiotherapy, and in four it was given concurrently with radiotherapy (B01 MSKCC 80‐53; B03 EORTC 08861; B05 INT 0115; B11 LCSG 791) . Platinum and a vinca alkaloid or etoposide were used in 10 trial comparisons (B01 MSKCC 80‐53; B02 GETCB 01CB82; B03 EORTC 08861; B04 MDA DM 87045; B05 INT 0115; B06 ALPI2; B07 IALT3; B08 BLT4; B09 ANITA2; B10 IALT4), platinum and tegafur plus uracil/tegafur in one (B13 OLCSG1d), and other platinum regimens in two trials (B11 LCSG 791; B12 FLCSG 3). Cisplatin was the sole platinum agent. Data on age, sex and histology were supplied for all trial comparisons, stage and extent of resection for 12, and performance status for 11. Based on these data, patients were mostly men, with good performance status, a median age of 59 years (range 27 to 81), and stage III, squamous carcinomas. We combined the few patients with stage IV tumours with stage III patients for analyses, and referred to this group as stage III. The median follow‐up was 6.4 years.
Risk of bias in included studies
We only included trials with adequate methods of randomisation. We excluded trials using quasi‐random methods, such as birth date. We thoroughly checked all raw data received on individual patients to ensure both the accuracy of the meta‐analysis database and the quality of randomisation and follow‐up. We resolved any queries and verified the final database entries by discussion with the responsible trial investigator or statistician. No RCTs were blinded due to the nature of the intervention, but the primary outcome is not likely to be influenced by the lack of blinding. We received IPD for all outcomes of interest, therefore we considered reporting bias to be low for all RCTs. We considered all included trials to be at a low risk of bias (see Figure 2 and Figure 3).
Methodological quality graph: review authors' judgements about each methodological quality item presented as percentages across all included studies.
Methodological quality summary: review authors' judgements about each methodological quality item for each included study.
Effects of interventions
Surgery versus surgery plus adjuvant chemotherapy
Overall survival results for the first meta‐analysis were based on 34 trial comparisons and 8447 patients (3323 deaths), representing 92% of patients who were randomly assigned. The results (Analysis 1.1) show a benefit of adjuvant chemotherapy (hazard ratio (HR) 0.86, 95% confidence interval (CI) 0.81 to 0.92, p< 0.0001; Figure 1), with minimum heterogeneity (p=0.40, I² = 4%). This finding represents an absolute improvement of 4% (95% CI 3 to 6) at five years, increasing overall survival from 60% to 64% (Figure 4). We noted a difference in effect by chemotherapy category (interaction p= 0.06, Figure 1), largely driven by the result of the trial comparison,A27 OLCSG1b, that alone constituted the chemotherapy category for tegafur plus uracil or tegafur plus another agent. A sensitivity analysis excluding this trial did not suggest that this drug regimen affects the effect of adjuvant chemotherapy (data not shown; interaction p= 0.30).
Simple (non‐stratified Kaplan‐Meier curves for trials of Surgery (S) and chemotherapy (CT) versus surgery alone and for trials of surgery and chemotherapy and radiotherapy (RT) versus surgery and radiotherapy.
In view of the differences in the types of chemotherapy used over time and by geographical region, we grouped trial comparisons by these characteristics for exploratory analyses. We noted no clear evidence of a difference in the effect between trial comparisons included in the 1995 meta‐analysis, and those included since this time (interaction p= 0.76), by accrual decade (interaction p= 0.61), or by geographical region (North America, Europe, Asia; interaction p= 0.25; data not shown). Trial comparisons using tegafur plus uracil or tegafur alone all originated in Asia, and recruited more women (n = 1293 of 3465 (37%)), and more patients with stage I tumours (3003/3673 (82%)) of adenocarcinoma histology (2505/3673 (68%)) than those that did not use tegafur plus uracil or tegafur alone (1093/4745 (23%)), (2613/4724 (55%)), (1910/4744 (40%)), respectively. However, we recorded no clear evidence of a difference in treatment effect between trial comparisons that did (3848 (45%); HR 0.80, 95% CI 0.71 to 0.90) and those that did not (4751 (55%); HR 0.89, 95% CI 0.82 to 0.97) use tegafur plus uracil or tegafur alone (overall HR 0.86, 95% CI 0.81 to 0.92, interaction p = 0.16; Figure 5), even when we excluded the trial comparison A27 OLCSG1b (data not shown; interaction p = 0.07).
Exploratory analyses of the effect of surgery (S) and chemotherapy (CT) versus surgery on survival, by the use of tegafur plus uracil/tegafur.
We recorded no significant evidence (p ≥ 0.10) that any patient subgroup defined by age, sex, histology, performance status, or stage benefited more or less from adjuvant chemotherapy (Figure 6). However, because of the geographical differences in the types of patients and chemotherapy used, we undertook exploratory subgroup analyses separately for trial comparisons using platinum, without tegafur plus uracil or tegafur alone, and those using these drugs. We split stage I disease into IA and IB for all but five trial comparisons (A04 Park1; A19 SGACLC ACTLC1; A21 SGACLC ACTLC2; A26 OLCSG2b; A32 OLCSG2a) which we had to exclude since this information was not available.
The effect of surgery (S) and chemotherapy (CT) versus surgery on survival by patient subgroup.
For the platinum without tegafur plus uracil or tegafur alone group, although there was no evidence of difference in the effect of adjuvant chemotherapy between patients with good and poor performance status (interaction p = 0.30; Figure 7), we noted an increasing relative effect of adjuvant chemotherapy with improving performance status (trend p = 0.002; Figure 7), which was consistent across trials (data not shown; p = 0.32). However, a few patients had a poor performance status (Figure 7). The relative effect of adjuvant chemotherapy did not differ significantly by other patient subgroups, including stage (trend p = 0.13; Figure 7). Therefore, application of the overall hazard ratio to survival in the control group by stage suggests absolute improvements in 5‐year survival of 3% (95% CI 2 to 5) for stage IA (from 70% to 73%), 5% (2 to 7) for stage IB (from 55% to 60%), 5% (3 to 8) for stage II (from 40% to 45%), and 5% (3 to 8) for stage III disease (from 30% to 35%). The suggested survival benefit of 3% for stage IA and the hazard ratio of 1.19 (95% CI 0.84 to 1.68) for that subgroup seemed to be contradictory. However, data are scarce for this group of patients, the CIs are very wide, and the result is not significant (p = 0.33).
Exploratory analyses of the effect of surgery (S) and chemotherapy (CT) versus surgery on survival, by use of tegafur plus uracil or tegafur and by stage and performance status.
In the tegafur and uracil or tegafur alone group, we noted no clear difference in the effect of adjuvant chemotherapy between patients with good or poor performance status (interaction p = 0.49; Figure 7), but did record a suggestion of an increasing relative effect of adjuvant chemotherapy with worsening performance status (trend p = 0.02; Figure 7). This trend varies substantially across trials (data not shown; p = 0.01), and few patients had a poor performance status. We noted no significant difference in the relative effect of adjuvant chemotherapy by age, sex, histology, or stage, and application of the overall HR gave absolute improvements in 5‐year survival of 2% (95% CI 1 to 3) for stage IA (from 80% to 82%), 3% (1 to 4) for stage IB (from 75% to 78%), 5% (2 to 7) for stage II (from 45% to 50%), and 5% (3 to 8) for stage III disease (from 25% to 30%).
Data for recurrence‐free survival were available for 18 trial comparisons (2519 events; 5379 patients) and data for locoregional (936 events; 5226 patients) and distant recurrence (1267 events; 5224 patients) for 16 trial comparisons, mostly from newer trials of platinum‐based chemotherapy without tegafur plus uracil or tegafur alone. Results for recurrence‐free survival (HR 0.83, 95% CI 0.77 to 0.90, p < 0.0001), time to locoregional recurrence (HR 0.75, 95% CI 0.66 to 0.85, p < 0.0001), and time to distant recurrence (HR 0.80, 95% CI 0.72 to 0.89, p = 0.0007) all significantly favoured adjuvant chemotherapy. Exclusion of the four trial comparisons that included tegafur plus uracil or tegafur alone (A23 WJSG3; A24 Xu; A33 ACTLC4b; A34 JLCRG) showed similar results (data not shown).
Surgery plus radiotherapy versus surgery plus radiotherapy plus adjuvant chemotherapy
Overall survival analyses were based on 12 trial comparisons and 2660 patients (1909 deaths), representing 86% of patients who were randomly assigned. The results (Analysis 2.1) showed a clear benefit of adjuvant chemotherapy (HR 0.88, 95% CI 0.81 to 0.97, p = 0.009; Figure 8), with little heterogeneity (p = 0.95, I² = 0%). This finding represents an absolute benefit of 4% (95% CI 1 to 8) at 5 years, increasing survival from 29% to 33% (Figure 4). We recorded no evidence of a differential effect by chemotherapy category (interaction p = 0.45; Figure 8) or the extent of resection achieved: trials with complete resection only (6 trials, 2005 patients; HR 0.87, 95% CI 0.78 to 0.97) versus trials with complete or incomplete resection (6 trials, 655 patients; HR 0.92, 95% CI 0.78 to 1.08); interaction p = 0.63. Furthermore, an exploratory analysis suggests that the timing of chemotherapy in relation to radiotherapy is unimportant: trials with chemotherapy before radiotherapy (9 trials, 1928 patients; HR 0.86, 95% CI 0.77 to 0.96) versus trials with concomitant chemoradiotherapy (3 trials, 732 patients; HR 0.95, 95% CI 0.81 to 1.12); interaction p = 0.30.
Forest plot of comparison: 2 surgery + radiotherapy versus surgery + radiotherapy + chemotherapy, outcome: 2.1 Survival.
The relative effect of adjuvant chemotherapy did not differ significantly by age, sex, histology, performance status, or stage (Figure 9). Data for recurrence‐free survival, and locoregional and distant recurrence were available for eight trial comparisons (2247 patients). Results for recurrence‐free survival (1673 events, 2247 patients; HR 0.85, 95% CI 0.77 to 0.93, p = 0.0006), time to locoregional recurrence (533 events; HR 0.79, 95% CI 0.67 to 0.94, p = 0.008), and time to distant recurrence (806 events; HR 0.75, 95% CI 0.66 to 0.87, p < 0.0001) all showed a significant benefit of adjuvant chemotherapy.
The effect of surgery (S) and radiotherapy (RT) and chemotherapy (CT) versus surgery and radiotherapy on survival by patient subgroup.
Discusión
Resumen de los resultados principales
Los resultados muestran un efecto beneficioso de la quimioterapia adyuvante después de la cirugía que ya se había mostrado en algunos ensayos grandes pero no en otros (por ejemplo, A06 ALPI1 y A14 CALGB 9633). También muestran un efecto beneficioso de la quimioterapia en presencia de radioterapia posoperatoria. Las mejorías del 4% en la supervivencia absoluta a los cinco años son bastante moderadas, pero podrían dar lugar a 10 000 a 16 000 más pacientes vivos a los cinco años (Datta 2003). Los resultados de los dos metanálisis se basan en los datos de 47 comparaciones en 33 ensayos y 11 107 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), que es más de tres veces el número disponible en NSCLC Collaborative Group 1995. En estos metanálisis fue posible reunir la mayoría de los ensayos realizados durante las últimas décadas y evaluar la efectividad de la quimioterapia adyuvante en pacientes con CPCNP de todo el mundo.
Aunque no se observaron diferencias significativas en el efecto entre las categorías de quimioterapia en el primer metanálisis, los resultados de los ensayos que utilizaron alcaloides de vinca más antiguos (vinblastina, vindesina, vincristina), etopósido u otras combinaciones con platino no estuvieron muy claros, mientras que los ensayos que utilizaron una combinación con platino y vinorelbina aportaron pruebas algo más fiables de un efecto beneficioso para informar la práctica clínica actual (Figura 1; figura 8). Los resultados de la quimioterapia con tegafur más uracilo o tegafur solo son similares a los de los regímenes con platino. Sin embargo, los resultados provienen en gran parte de estudios más antiguos en poblaciones asiáticas, que cada vez muestran más diferencias en la respuesta al tratamiento (Sekine 2008), por lo que no se pueden extrapolar a la práctica moderna en los pacientes no asiáticos. En este contexto sería beneficioso un ensayo de tegafur más uracilo o tegafur solo en pacientes de países no asiáticos con adenocarcinoma estadio IA. Los resultados de un ensayo en curso podrían establecer los méritos relativos de carboplatino‐paclitaxel y tegafur más uracilo en los pacientes asiáticos (Toyooka 2009).
Las guías de Cancer Care Ontario y la American Society of Clinical Oncology (ASCO) (Pisters 2007) recomiendan la administración de quimioterapia adyuvante con cisplatino a los pacientes con CPCNP en estadio II y IIIA.
Estas guías señalan que las pruebas no son suficientes para hacer recomendaciones para los pacientes con enfermedad en estadio IA, y un metanálisis (Pignon 2008) informó una disminución significativa en el efecto de la quimioterapia adyuvante con cisplatino según el estadio, debido en gran parte al resultado del estadio IA. Este metanálisis no muestra diferencias significativas del efecto de la quimioterapia con platino (sin tegafur más uracilo ni tegafur solo) según el estadio, ni una supervivencia significativamente más deficiente en los pacientes con enfermedad en estadio IA (Figura 7). Las pruebas en los tumores en estadio IA aún son escasas, hasta que estén disponibles los resultados de ensayos adicionales.
Las guías de la ASCO también señalan que ninguno de los estudios examinados mostró un efecto beneficioso significativo de la quimioterapia adyuvante en los pacientes con tumores en estadio IB. Por el contrario, las estimaciones del efecto de la quimioterapia adyuvante con platino en los pacientes con tumores en estadio IB se basan en un número significativo de eventos y son similares a las estimaciones en los pacientes con tumores en estadio II y III (Figura 7). Como no se obtuvieron datos sobre el tamaño del tumor, los pacientes con tumores más grandes en estadio IB, que se clasificarían como en estadio II en la 7ma edición del sistema de clasificación TNM (IASLC 2009) y podrían lograr un mayor efecto beneficioso de la quimioterapia adyuvante, están potencialmente incluidos. A falta de comorbilidades y contraindicaciones para la quimioterapia, los presentes resultados muestran que la quimioterapia adyuvante con platino se puede considerar una opción de tratamiento en los pacientes con alto riesgo de recidiva, es decir, los que presentan enfermedad en estadio IB, II, o III. No está claro si se debe utilizar la quimioterapia con cisplatino en los pacientes con enfermedad en estadio IA, ya que la escasez de datos no permitió distinguir de manera fiable entre un efecto beneficioso, un efecto perjudicial o ningún efecto. En su mayoría los pacientes tenían buen estado funcional y el efecto beneficioso fue claro en este grupo. Un pequeño aumento del efecto de la quimioterapia con platino con mejor estado funcional también fue evidente en este y en otro metanálisis (Pignon 2008), pero no se confirmó en los ensayos que utilizaron tegafur más uracilo o tegafur solo, ni en los que incluyeron radioterapia posoperatoria. No obstante, estos resultados podrían indicar el uso cauteloso de la quimioterapia con platino en los pacientes con una forma física menos adecuada. A pesar de la cantidad de datos recopilados, algunos de los análisis de subgrupos carecieron de poder estadístico.
Se ha informado que los efectos beneficiosos de la quimioterapia adyuvante se atenúan en los resultados a largo plazo (Arriagada 2010; Butts 2010), sin embargo, no hubo muchos datos más allá de los cinco años. El posible efecto beneficioso de la quimioterapia adyuvante siempre se debe equilibrar con los posibles efectos tóxicos para el paciente individual. No fue posible evaluar los efectos tóxicos del tratamiento en este estudio. Además, la extrapolación de los resultados a los pacientes con comorbilidades es incierta porque la mayoría de los pacientes incluidos en estos metanálisis tenían comorbilidades leves o no tenían comorbilidades. La calidad de vida solamente se midió en algunos ensayos, por lo que no fue posible examinarla.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
Cirugía versus cirugía más quimioterapia adyuvante
Se identificaron 35 ensayos elegibles y se incluyeron 26. No se pudieron incluir nueve ensayos. cinco no se pudieron incluir, ya que no había datos disponibles; dos no se pudieron incluir, ya que no se pudo contactar adecuadamente con los investigadores de los ensayos; y dos se publicaron demasiado recientemente para incluirlos (pero se incluirán en una actualización posterior). Por lo tanto, estos números representan el 92% de todos los pacientes que se asignaron al azar en los ensayos elegibles.
Cirugía más radioterapia versus cirugía más radioterapia más quimioterapia adyuvante
Se identificaron 15 ensayos elegibles y se incluyeron 12. No se pudieron incluir tres ensayos; uno no se pudo incluir, ya que no había datos disponibles; y dos no se pudieron incluir, ya que no se pudo contactar adecuadamente con los investigadores de los ensayos; Por lo tanto, estos números representan el 86% de todos los pacientes que se asignaron al azar en los ensayos elegibles.
Calidad de la evidencia
Los ensayos incluidos en esta actualización muestran un riesgo de sesgo general bajo en los dominios que se consideran altamente significativos, como la generación de la secuencia y la ocultación de la asignación adecuadas. El cegamiento no fue apropiado debido a la naturaleza de los tratamientos y cualquier preocupación alrededor del informe incompleto de los datos de resultado, el informe selectivo de resultado o el sesgo de desgaste fue superada por la recolección de los datos de pacientes individuales. Hay confianza en que es poco probable que estudios de investigación adicionales cambien los resultados. Los estudios fueron bien diseñados y realizados, analizan la pregunta de revisión y los efectos son consistentes entre los ensayos. La repercusión de cualquier dato que no haya sido posible incluir en los análisis es pequeña.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
Se intentó incluir todos los ensayos publicados y no publicados, independientemente del idioma en el que se publicaron. Se recopilaron los DPI de todos los ensayos incluidos. El primer metanálisis (cirugía versus cirugía más quimioterapia adyuvante) incluyó el 92% de los datos elegibles y el segundo metanálisis (cirugía más radioterapia versus cirugía más radioterapia más quimioterapia adyuvante) incluyó el 86% de los datos elegibles. Si se hubieran podido incluir estos datos adicionales, es poco probable que hubiera tenido una repercusión sobre los resultados. Los datos se verificaron contra los resultados publicados. Se resolvió cualquier duda, y la base de datos final fue comprobada por cada investigador del ensayo o el estadístico. Se consideró que todos los ensayos incluidos tuvieron bajo riesgo de sesgo mediante la herramienta "Riesgo de sesgo".
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Esta es una actualización y extensión de una revisión sistemática y metanálisis anteriores. Los resultados aún favorecen agregar la quimioterapia a la cirugía y la radioterapia posoperatoria; sin embargo, estos resultados están más actualizados y contienen más de tres veces más pacientes que los disponibles en 1995.
For all chemotherapy groups, HR 0.86 (0.81 to 92); p< 0.0001
Forest plot of comparison: 1 surgery versus surgery + chemotherapy, outcome: 1.1 survival.
Methodological quality graph: review authors' judgements about each methodological quality item presented as percentages across all included studies.
Methodological quality summary: review authors' judgements about each methodological quality item for each included study.
Simple (non‐stratified Kaplan‐Meier curves for trials of Surgery (S) and chemotherapy (CT) versus surgery alone and for trials of surgery and chemotherapy and radiotherapy (RT) versus surgery and radiotherapy.
Exploratory analyses of the effect of surgery (S) and chemotherapy (CT) versus surgery on survival, by the use of tegafur plus uracil/tegafur.
The effect of surgery (S) and chemotherapy (CT) versus surgery on survival by patient subgroup.
Exploratory analyses of the effect of surgery (S) and chemotherapy (CT) versus surgery on survival, by use of tegafur plus uracil or tegafur and by stage and performance status.
Forest plot of comparison: 2 surgery + radiotherapy versus surgery + radiotherapy + chemotherapy, outcome: 2.1 Survival.
The effect of surgery (S) and radiotherapy (RT) and chemotherapy (CT) versus surgery and radiotherapy on survival by patient subgroup.
Comparison 1 Surgery versus surgery + adjuvant chemotherapy, Outcome 1 Survival.
Comparison 2 Surgery + radiotherapy versus surgery + radiotherapy + adjuvant chemotherapy, Outcome 1 Survival.
| Author | Type of data | Number of trials | Number of patients | Outcome | Hazard Ratio (95% CI) |
| Published data | 11* | 5716 | Survival | 0.87 (0.81 to 0.94) | |
| Published data | 19 | 7200 | Survival | 0.87 (0.81 to 0.93) | |
| Published data | 17 | 7644 | Survival | 0.85 (0.79 to 0.91) | |
| Published data | 11 + 1 meta‐analysis | 6494 | Survival | 0.93 (0.89 to 0.95) | |
| Individual participant data | 6** | 2003 | Survival | 0.74 (0.61 to 0.88) | |
| Individual participant data | 5† | 4584 | Survival Event‐free survival | 0.89 (0.82 to 0.96) 0.84 (0.78 to 0.91) | |
| * Recent trials only **UFT trials only † Large (> 300 patients) and recent cisplatin trials only | |||||
| Characteristic | Surgery + CT* (n = 4305) | Surgery (n = 4142) | Surgery + RT** + CT (n = 1315) | Surgery + RT (n = 1345) |
| Age (years) | ||||
| < 60 | 1827 (46%) | 1669 (44%) | 692 (53%) | 693 (51%) |
| 60 ‐ 64 | 898 (17%) | 900 (18%) | 270 (20%) | 292 (22%) |
| 65 ‐ 69 | 872 (20%) | 878 (21%) | 253 (19%) | 253 (19%) |
| >= 70 | 593 (14%) | 583 (14%) | 100 (8%) | 107 (8%) |
| Unknown | 115 (3%) | 112 (3%) | ‐ | ‐ |
| Sex | ||||
| Male | 2948 (68%) | 2876 (69%) | 1023 (78%) | 1062 (79%) |
| Female | 1238 (29%) | 1149 (28%) | 291 (22%) | 281 (21%) |
| Unknown | 119 (3%) | 117 (3%) | 1 (< 1%) | 2 (< 1%) |
| Histology | ||||
| Adenocarcinoma | 2257 (52%) | 2158(52%) | 499 (38%) | 501 (37%) |
| Squamous | 1649 (38%) | 1587 (38%) | 642 (49%) | 655 (49%) |
| Other | 386 (9%) | 391 (9%) | 172 (13%) | 184 (14%) |
| Unknown | 13 (< 1%) | 6 (< 1%) | 2 (< 1%) | 5 (< 1) |
| Stage | ||||
| I | 2851 (66%) | 2772 (67%) | 20 (2%) | 14 (1%) |
| II | 806 (19%) | 793 (19%) | 450 (34%) | 473 (35%) |
| IIIa | 586 (14%) | 512 (12%) | 804 (61%) | 801 (60%) |
| IIIb | 31 (< 1%) | 42 (1%) | 21 (2%) | 30 (2%) |
| Stage III Unspecified | ‐ | ‐ | ‐ | 3(<1%) |
| IV | 13 (< 1%) | 10 (< 1%) | 3 (< 1%) | 0 (0%) |
| Unknown | 18 (< 1%) | 13 (< 1%) | 17 (1%) | 24 (2%) |
| Performance status† | ||||
| Good | 3172 (74%) | 3022 (73%) | 948 (72%) | 969 (72%) |
| Poor | 96 (2%) | 83 (2%) | 81 (6%) | 105 (8%) |
| Unknown | 76 (2%) | 58 (1%) | 22 (2%) | 16 (1%) |
| Not supplied | 961 (22%) | 979 (24%) | 264 (20%) | 255 (19%) |
| Extent of resection | ||||
| Complete | 4119 (96%) | 3951 (95%) | 1097 (83%) | 1121 (83%) |
| Incomplete | 120 (3%) | 123 (3%) | 179 (14%) | 186 (14%) |
| Unknown | 66 (1%) | 68 (2%) | 39 (3%) | 38 (3%) |
| Radiotherapy timing | ||||
| CT before RT | ‐ | ‐ | 941 (72%) | 963 (72%) |
| Concomitant CT + RT | ‐ | ‐ | 374 (28%) | 382 (28%) |
| *CT = Chemotherapy **RT = Radiotherapy †Good = 0,1 ECOG/WHO or 100 ‐ 70 Karnofsky; Poor > 2 ECOG/OMS or <= 60 Karnofsky | ||||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Survival Show forest plot | 34 | Hazard Ratio (95% CI) | Subtotals only | |
| 1.1 Platinum + vinca alkaloid/etoposide | 9 | 2404 | Hazard Ratio (95% CI) | 0.94 [0.84, 1.05] |
| 1.2 Platinum + vinorelbine | 4 | 1304 | Hazard Ratio (95% CI) | 0.82 [0.70, 0.97] |
| 1.3 Platinum + taxane | 1 | 344 | Hazard Ratio (95% CI) | 0.77 [0.57, 1.05] |
| 1.4 Other platinum regimens | 4 | 699 | Hazard Ratio (95% CI) | 0.90 [0.72, 1.13] |
| 1.5 Platinum + vinca alkaloid + tegafur and uracil/tegafur | 8 | 1375 | Hazard Ratio (95% CI) | 0.79 [0.67, 0.93] |
| 1.6 Tegafur and uracil/tegafur + other agent | 1 | 83 | Hazard Ratio (95% CI) | 1.79 [1.00, 3.20] |
| 1.7 Tegafur and uracil/tegafur | 7 | 2390 | Hazard Ratio (95% CI) | 0.76 [0.64, 0.90] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Survival Show forest plot | 13 | 2660 | Hazard Ratio (95% CI) | 0.88 [0.81, 0.97] |
| 1.1 Platinum + vinca alkaloid/etoposide | 8 | 1770 | Hazard Ratio (95% CI) | 0.93 [0.83, 1.03] |
| 1.2 Platinum + vinorelbine | 2 | 583 | Hazard Ratio (95% CI) | 0.77 [0.63, 0.94] |
| 1.3 Other platinum regimen | 2 | 258 | Hazard Ratio (95% CI) | 0.85 [0.65, 1.11] |
| 1.4 Antimetabolic agent only | 1 | 49 | Hazard Ratio (95% CI) | 1.02 [0.45, 2.34] |
