Descripción de la afección

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria del cerebro y la médula espinal como resultado de la interacción entre factores ambientales no identificados y genes de susceptibilidad. En la EM ocurren varios procesos patológicos que incluyen el sistema inmunitario, mecanismos mediados por los linfocitos T y los linfocitos B, la desmielinización, la remielinización, la activación microglial y la neurodegeneración crónica (Bennett 2009; Compston 2008). La relación secuencial de estos procesos influye en el curso clínico, que se caracteriza por ataques de disfunción neurológica con recuperación, ataques que dejan déficits persistentes y progresión que causa discapacidad física y cognitiva permanentes. La EM se encuentra entre las causas más frecuentes de discapacidad neurológica en los jóvenes, con una incidencia anual que varía de dos a diez casos por 100 000 personas por año y un gradiente norte‐sur, con una menor incidencia más cercana a la línea ecuatorial. Sus manifestaciones clínicas ocurren habitualmente entre los 20 y los 40 años de edad, con síntomas y signos que incluyen diferentes regiones del sistema nervioso central: el nervio óptico, el tallo cerebral, el cerebelo, los hemisferios cerebrales y la médula espinal.

La EM tiene un curso crónico que evoluciona durante 30 a 40 años. Los fenotipos clínicos incluyen EM recurrente remitente (EMRR), EM secundaria progresiva (EMSP), EM primaria progresiva (EMPP) y EM progresiva recurrente (EMPR) (Lublin 1996). El desarrollo de progresión después de un curso recurrente remitente causa discapacidad permanente a largo plazo; sobreviene en cerca del 80% de los pacientes con EMRR con 20 a 25 años desde la aparición de la enfermedad (Kremenchutzky 2006). Los períodos hasta necesitar ayuda para caminar, estar limitado a la cama o morir tuvieron una mediana de 14, 24 y 45 años desde la aparición de la enfermedad y una mediana de tres, 12 y 30 años desde la aparición de la progresión secundaria, respectivamente (Scalfari 2014).

El sexo masculino, la mayor edad a la aparición y la alta frecuencia de recurrencia temprana (más de tres ataques durante los tres primeros años) predicen un riesgo mayor de empeoramiento continuado de la discapacidad (Scalfari 2014). En los pacientes con EMRR, el inicio de la progresión secundaria es el determinante del pronóstico a largo plazo, y su prevención es el objetivo terapéutico clave.

Según los antiguos criterios de Poser (Poser 1983), la EM se puede diagnosticar clínicamente al demostrar dos ataques clínicos separados (diseminación en tiempo) que incluyen al menos dos áreas diferentes del sistema nervioso central (diseminación en espacio). Los criterios de McDonald de 2001 y sus revisiones de 2005 y 2010 incorporan criterios por imaginología de resonancia magnética (IRM) para la diseminación en espacio y tiempo, lo que permite un diagnóstico de EM en el momento de los primeros síntomas (McDonald 2001; Polman 2005; Polman 2011). La diseminación en espacio se demuestra por una lesión por IRM mayor o igual en al menos dos regiones del sistema nervioso central (periventricular, yuxtacortical, infratentorial, médula espinal) características de EM. La diseminación en tiempo se demuestra por: (i) lesiones simultáneas asintomáticas por IRM resaltadas y no resaltadas por contraste en cualquier momento; o (ii) una lesión nueva o lesiones resaltadas por contraste en la IRM de seguimiento, independientemente del momento. Los criterios de diagnóstico incluyen la exclusión de otros posibles diagnósticos.

Se ha observado una tendencia decreciente en la tasa de recurrencia durante el estudio (uno de los resultados primarios habitualmente más utilizados en los ensayos de EM) en los participantes de los grupos placebo en los ensayos (Inusah 2010; Nicholas 2012; Steinvorth 2013; Stellmann 2012). Se considera que esta disminución se debe a la reducción en las tasas de recurrencia previas al ensayo y a un período de tiempo más corto a partir del cual se calcularon las tasas de recurrencia previas al ensayo en los ensayos recientes (Steinvorth 2013; Stellmann 2012). Se encontró que la tasa de recurrencia previa al estudio fue la mejor variable predictiva para la tasa de recurrencia durante el estudio. Otras características de los participantes han cambiado en los ensayos más recientes. Los participantes tenían más edad y tenían una duración más prolongada de la enfermedad, mientras que sus puntuaciones iniciales en la Expanded Disability Status Scale (EDSS) fueron similares a las informadas en los ensayos más antiguos. En los ensayos más recientes la introducción de los nuevos criterios de diagnóstico de McDonald dieron lugar a la inclusión de participantes que habían tenido un diagnóstico anterior y estaban en un estadio más tardío del curso de la enfermedad, que fue menos grave en comparación con los pacientes de los estudios más antiguos (Steinvorth 2013). Estos cambios pueden explicar la disminución en la tasa de recurrencia previa al ensayo y la disminución asociada en la tasa de recurrencia durante el ensayo. Las consecuencias no convenientes de la esperada disminución en la tasa de recurrencia fueron que se ha exagerado el tamaño de la muestra de los ensayos más recientes y se acortaron los períodos de seguimiento.

Otra diferencia entre los estudios más antiguos y más recientes es que los últimos pueden haber incluido participantes que habían utilizado previamente inmunomoduladores o inmunosupresores.

Descripción de la intervención

Para los pacientes con EMRR están disponibles varios tratamientos. En esta revisión se consideraron todos los inmunomoduladores e inmunosupresores que, desde 1966 hasta septiembre de 2014, se han estudiado en los pacientes con EMRR en ensayos clínicos aleatorios (ECA) con un seguimiento de más de seis meses.

Interferón beta‐1b(EMEA 2002; FDA 1993), interferón beta‐1a (Rebif) (EMEA 1998; FDA 2002), interferón beta‐1a (Avonex) (EMEA 1997; FDA 2003), y acetato de glatiramero (FDA 1996) fueron los primeros agentes aprobados por los organismos reguladores nacionales. El interferón beta‐1b, el interferón beta‐1a (Rebif) y el acetato de glatiramero se administran por inyección subcutánea, y el interferón beta‐1a (Avonex) por inyección intramuscular. Los principales efectos adversos de los interferones beta son las reacciones locales en los sitios de inyección y los síntomas similares a los de la influenza con hipertermia.

El natalizumab fue aprobado inicialmente por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. en noviembre de 2004 (FDA 2004), pero fue retirado por el fabricante en febrero de 2005, después que tres participantes desarrollaron leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en ensayos clínicos del fármaco, una infección viral poco frecuente y grave del cerebro. Dos de los participantes fallecieron. Después de una reevaluación de los participantes de los ensayos clínicos anteriores, la FDA permitió realizar un ensayo clínico de natalizumab en febrero de 2006. No se informaron casos adicionales de LMP y continuó la comercialización del fármaco para la EMRR grave (EMA 2006; FDA 2006; Yousry 2006). El natalizumab se administra por infusión intravenosa, a una dosis de 300 mg cada cuatro semanas.

La mitoxantrona se aprobó en 2000 bajo la indicación "para la reducción de la discapacidad neurológica o la frecuencia de las recurrencias clínicas en los pacientes con empeoramiento de la EMRR, EMSP o EMPR"(FDA 2000). Los aspectos de seguridad de interés para los pacientes tratados con mitoxantrona son la cardiotoxicidad y la leucemia aguda.

El fingolimod fue el primer tratamiento oral aprobado para los pacientes con EMRR para reducir la frecuencia de las recurrencias y retrasar la acumulación de la discapacidad física(EMA 2011; FDA 2010). Incluso a la dosis baja recomendada de 0,5 mg una vez al día, la FDA y el European Medicines Agency (EMA) advirtieron acerca de la disminución en la frecuencia cardíaca posterior al inicio del tratamiento con fingolimod, y recomiendan que a todos los pacientes se les monitoricen por al menos seis horas los signos y síntomas de bradicardia, al considerar que en algunos pacientes el nadir de la frecuencia cardíaca se puede observar hasta 24 horas después de la primera dosis.

La teriflunomida fue el segundo agente oral aprobado para los pacientes con EMRR (EMA 2013a; FDA 2012). Se administra por vía oral como comprimidos de 7 mg o 14 mg una vez al día. Las advertencias proporcionadas con este fármaco fueron la hepatotoxicidad y el riesgo de teratogenicidad.

El dimetilfumarato se ha aprobado como el tratamiento oral de primera línea para los pacientes con EMRR(EMA 2014a; FDA 2013). La dosis recomendada es de 240 mg dos veces al día. Los eventos adversos informados con más frecuencia que provocan la interrupción en los ensayos clínicos fueron el rubor y los eventos gastrointestinales.

Alemtuzumab se ha aprobado para el tratamiento de los pacientes con EMRR que han tenido una respuesta inadecuada a dos o más fármacos indicados para el tratamiento de la EM(EMA 2013b; FDA 2014a). El fármaco se administra por infusión intravenosa, a una dosis de 12 mg/día durante cinco días consecutivos (dosis total de 60 mg), seguida de 12 mg/día durante tres días consecutivos (dosis total de 36 mg) administrados 12 meses después del ciclo de tratamiento inicial. Para el tratamiento con alemtuzumab deben tenerse en cuenta advertencias y precauciones particulares, ya que se observaron afecciones autoinmunitarias graves y a veces mortales, reacciones a la infusión potencialmente mortales y un aumento en el riesgo de neoplasias malignas en los pacientes tratados con alemtuzumab.

El interferón pegilado beta‐1a, diseñado para mantener los efectos del interferón beta en el cuerpo durante un período más prolongado, fue aprobado por la FDA y el EMA para los pacientes con EMRR (EMA 2014b; FDA 2014b). Se administra por inyección subcutánea a una dosis de 125 µg cada 14 días. Las reacciones adversas más frecuentes son el eritema del sitio de inyección, la enfermedad similar a la influenza, la pirexia, la cefalea, la mialgia, los escalofríos, el dolor en el sitio de inyección, la astenia, el prurito en el sitio de inyección y la artralgia.

El daclizumab actualmente se investiga en ensayos clínicos de EMRR, pero todavía no se ha aprobado para la EM por los organismos reguladores. Se administra por inyecciones subcutáneas o intravenosas. El daclizumab aumenta los riesgos de infecciones graves y enfermedades autoinmunitarias.

Ocrelizumab está en desarrollo para el tratamiento de la EMRR, con dos ensayos clínicos de fase activa en curso. Se administra por inyecciones intravenosas.

Laquinimod es un inmunomodulador que actualmente está en evaluación para el tratamiento de la EMRR. Se administra vía oral como un comprimido de 0,6 mg una vez al día. El EMA recomendó negar la autorización de comercialización para laquinimod como tratamiento para la EMRR debido a inquietudes por el posible aumento de los riesgos de cáncer y teratogenicidad en los seres humanos, especialmente debido a que el mecanismo de acción del fármaco no está claro (EMA 2014c). Están en curso estudios adicionales de laquinimod como monoterapia y tratamiento complementario en pacientes con EMRR.

La azatioprina se ha administrado para el tratamiento de la EM en muchos países sobre la base de ECA controlados con placebo publicados hace más de dos décadas. Sin embargo, desde la aprobación de los interferones beta, la azatioprina ya no se recomienda como tratamiento de primera línea (Goodin 2002). Se administra por vía oral como comprimidos de 2 mg/kg o 3 mg/kg diariamente. Se informó que la inmunosupresión crónica con azatioprina aumenta el riesgo de neoplasia maligna en los seres humanos (FDA 2014c).

Las inmunoglobulinas intravenosas pueden tener una función en los pacientes con recurrencias graves y frecuentes en los que están contraindicados otros tratamientos (Association of British Neurologists 2005). Se observaron eventos adversos graves, que incluyen trombosis de la vena yugular y reacción alérgica que provocó la interrupción del tratamiento, en el 4% de los 84 ciclos de tratamiento con un total de 341 infusiones en condiciones clínicas habituales (Elovaara 2008).

De qué manera podría funcionar la intervención

Los efectos inmunosupresores o inmunomoduladores son frecuentes en todos los tratamientos incluidos en la revisión.

El mecanismo de acción de los interferones beta en la EM no se comprende completamente. Los interferones beta son citoquinas que aparecen naturalmente y que poseen actividad antiviral y una variedad amplia de propiedades antiinflamatorias. Se cree que las formas recombinantes de los interferones beta aumentan directamente la expresión y concentración de los agentes antiinflamatorios, a la vez que disminuyen los receptores para la expresión de las citoquinas proinflamatorias(Kieseier 2011).

El acetato de glatiramero tiene una acción inmunomoduladora por la inducción de tolerancia o anergia de los linfocitos reactivos a la mielina (Schmied 2003). Además se cree que promueve los procesos de reparación neuroprotectora (Aharoni 2014).

El natalizumab es un anticuerpo monoclonal contra la integrina alfa4 en la superficie de los linfocitos. Esta integrina es fundamental en el proceso mediante el cual los linfocitos logran el acceso al cerebro al permitir a las células penetrar la barrera hematoencefálica. El natalizumab bloquea la acción de la integrina alfa4 para que los linfocitos no se puedan introducir en el cerebro y atacar la proteína de mielina (Yednock 1992).

La mitoxantrona es un fármaco citotóxico que se intercala con el ADN e inhibe la síntesis de ADN y ARN, por lo que reduce el número de linfocitos (Fox 2004).

El fingolimod actúa como un antagonista funcional del receptor de esfingosina‐1‐fosfato (E1F) en los linfocitos, debido a una reducción en la salida de los linfocitos de los ganglios linfáticos. En particular, impide que los linfocitos T autoagresivos recirculen hacia el sistema nervioso central (Mandala 2002).

La teriflunomida es un inhibidor de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), una enzima mitocondrial involucrada en la síntesis de nueva pirimidina para la replicación del ADN. Por lo tanto, el fármaco reduce la activación, la proliferación y la función de los linfocitos T y B en respuesta a los autoantígenos. El mecanismo de acción exacto en la EM no se comprende completamente. Se considera que el fármaco reduce el número de linfocitos activados, que causarían inflamación y daño de la mielina en el sistema nervioso central(Claussen 2012).

El dimetilfumarato es un derivado del ácido fumárico. Actúa principalmente al desencadenar la activación de una vía transcripcional de un factor nuclear (Nrf2), la defensa celular primaria contra los efectos citotóxicos del estrés oxidativo. Estimula la actividad antiinflamatoria y puede inhibir la expresión de las citoquinas proinflamatorias y las moléculas de adhesión (Wilms 2010).

El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD52 expresado en los linfocitos y los monocitos. Se considera que sus efectos en la EM están mediados por una depleción prolongada de los linfocitos y un cambio en la composición de los linfocitos que acompaña la reconstitución de los linfocitos (Hill‐Cawthorne 2012).

El interferón pegilado beta‐1a tiene un grupo polietilenglicol unido al grupo α‐amino del terminal N del interferón beta‐1a (Avonex). La pegilación del interferón beta‐1a puede mejorar sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, lo que permite reducir la frecuencia de la dosis mientras se mantiene la efectividad clínica y la seguridad del interferón beta‐1a intramuscular (Hu 2012).

El daclizumab es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD25 (receptor de interleucina 2) expresado en las células inmunitarias. Los mecanismos por los cuales el fármaco ejerce los efectos en la EM no están claros. Daclizumab provoca la expansión de las células asesinas linfocitos T reguladores de CD56, que puede ser un mecanismo de acción importante en la EM. Además, daclizumab modula la función de las células dendríticas, lo que reduce la activación de los linfocitos T (Wuest 2011).

El ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD20 expresado en los linfocitos B. El anticuerpo reduce los linfocitos B circulantes principalmente a través de la citotoxicidad mediada por anticuerpo (Oh 2013).

Se desconoce cómo funciona exactamente el laquinimod, pero se cree que posee un efecto inmunomodulador sobre los sistemas nerviosos centrales y periféricos. Datos de estudios en animales indican que el laquinimod tiene un efecto primario sobre la inmunidad innata. El fármaco modula la función de diversas poblaciones de células mieloides que presentan antígeno, que luego disminuye los receptores a las respuestas proinflamatorias de los linfocitos T. Además, los datos indican que el laquinimod actúa directamente en las células residentes dentro del sistema nervioso central para reducir la desmielinización y el daño axonal (Varrin‐Doyer 2014).

La azatioprina es un fármaco inmunosupresor citotóxico clásico que actúa como un profármaco para la mercaptopurina e inhibe una enzima que se requiere para la síntesis de ADN. Por lo tanto, afecta con más fuerza las células en proliferación como los linfocitos T y los linfocitos B del sistema inmunológico (Tiede 2003).

El mecanismo de acción de las inmunoglobulinas intravenosas en la EM todavía no está claro, aunque la remielinización de los axones desmielinizados puede ocurrir a través de la mediación de los efectos de las citoquinas (Stangel 1999).

Por qué es importante realizar esta revisión

Aunque hay consenso en que las inmunoterapias reducen la frecuencia de las recurrencias en la EM, su efecto beneficioso relativo al retardar las nuevas recurrencias o el empeoramiento de la discapacidad todavía no está claro. Esta incertidumbre se debe al número limitado de ensayos de comparación directa que aportan las pruebas de investigación más rigurosas y válidas sobre el efecto beneficioso relativo y la seguridad de diferentes tratamientos en competencia. Un resumen de los resultados, que incluya comparaciones directas e indirectas, puede ayudar a aclarar las dudas mencionadas anteriormente (Caldwell 2005; Glenny 2005).