Iodine fortification of foods and condiments, other than salt, for preventing iodine deficiency disorders

Joseph Alvin R Santos; Anthea Christoforou; Kathy Trieu; Briar L McKenzie; Shauna Downs; Laurent Billot; Jacqui Webster; Mu Li

doi:10.1002/14651858.CD010734.pub2

Fortificación con yodo los alimentos y condimentos, aparte de a la sal, para la prevención de los trastornos por deficiencia de yodo

Declaraciones de intereses de los autores

Versión publicada: 12 febrero 2019 Historial de versiones

https://doi.org/10.1002/14651858.CD010734.pub2

Contraer todo Desplegar todo

Resumen

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Antecedentes

Los trastornos por deficiencia de yodo (TDY) afectan a alrededor de 1 900 000 000 de personas en todo el mundo y son un problema principal de salud pública en muchos países. Entre los niños, la deficiencia de yodo es la causa principal de un déficit potencialmente prevenible del desarrollo del sistema nervioso central y el deterioro de la función cognitiva, así como el bocio y el hipotiroidismo en pacientes de todas las edades. La yodación de la sal es la estrategia preferida para la prevención y el control del TDY, sin embargo, en algunos casos en que la sal no es el condimento principal, se han considerado vehículos alternativos para la fortificación con yodo.

Objetivos

Evaluar los efectos de la fortificación de alimentos, bebidas, condimentos o aderezos además de la sal con yodo solo o con otros micronutrientes, en el nivel de yodo y los resultados relacionados con la salud en todas las poblaciones.

Métodos de búsqueda

Los estudios se identificaron mediante búsquedas sistemáticas en las siguientes bases de datos desde su fecha de inicio hasta enero de 2018: Cochrane Public Health Group Specialised Register (Registro especializado del Grupo Cochrane de Salud Pública); CENTRAL; MEDLINE; MEDLINE in Process; Embase; Web of Science; CINAHL; POPLINE; AGRICOLA; BIOSIS; Food Science and Technology Abstracts; OpenGrey; Bibliomap and TRoPHI; AGRIS; IBECS; Scielo; Global Index Medicus‐AFRO and EMRO; LILACS; PAHO; WHOLIS; WPRO; IMSEAR; IndMED; y Native Health Research Database. También se realizaron búsquedas en las listas de referencias de artículos relevantes, las actas de congresos y las bases de datos de los ensayos en curso, y se estableció contacto con expertos y organizaciones relevantes para identificar cualquier trabajo no publicado. No se impuso ninguna restricción de idioma ni de fecha.

Criterios de selección

Los estudios reunieron los requisitos cuando eran ensayos controlados aleatorios (ECA) o ensayos controlados cuasialeatorios con asignación al azar a nivel individual o grupal (incluidos los ensayos cruzados [cross‐over]), ECA no aleatorios o estudios observacionales prospectivos con un grupo de control, como los estudios de cohortes, los estudios controlados de antes y después y las series de tiempo interrumpido. Se incluyeron estudios que examinaban los efectos de la fortificación de los alimentos, las bebidas, los condimentos, o el agregado de yodo solo como condimento, o en combinación con otros micronutrientes versus los mismos alimentos no fortificados, o ninguna intervención. Se consideraron las siguientes medidas: muerte (por todas las causas), bocio, desarrollo físico, desarrollo mental, función cognitiva y desarrollo de habilidades motrices, cretinismo, hipotiroidismo, efectos adversos (cualquiera informado por los investigadores), concentración de yodo urinario, concentración de hormonas estimulantes de la glándula tiroides (TSH, por sus siglas en inglés) y concentración de tiroglobulina sérica. Se incluyó a todas las poblaciones, incluidas las mujeres embarazadas, de cualquier país.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente la elegibilidad de los estudios, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo de los estudios incluidos.

Se utilizaron los metanálisis de efectos aleatorios para combinar los datos y generar un cálculo general del efecto del tratamiento, cuando más de un estudio examinaba la misma medida de resultado. La estimación general del efecto se calculó como la diferencia de medias (DM) o la diferencia de medias estandarizada (DME) entre el grupo de intervención y el grupo de comparación para los resultados continuos, y como odds ratio (OR) para los resultados dicotómicos. Se evaluó el nivel de heterogeneidad mediante el estadístico I². Se realizaron los análisis de subgrupos poshoc para explorar las fuentes posibles de heterogeneidad, y los análisis de sensibilidad para comprobar la solidez de los resultados de los análisis primarios. Se calificó la calidad de la evidencia para cada resultado con el uso de los criterios GRADE.

Cuando no fue posible agrupar los resultados en un metanálisis, se proporcionó un resumen narrativo de los resultados.

Resultados principales

Once estudios cumplieron con los criterios; los mismos proporcionaron 14 comparaciones, y capturaron datos sobre 4317 participantes. Siete estudios eran ECA, tres eran ensayos controlados no aleatorios grupales y uno era un diseño cruzado aleatorio. Siete estudios se realizaron en niños en edad escolar (N = 3636), tres en mujeres en edad fértil (N = 648), y uno en neonatos (N = 33). Los estudios usaron diversos tipos de alimentos como vehículo para el suministro de yodo: galletas, leche, salsa de pescado, agua potable, yogur, bebidas de frutas, polvo para condimentar y leche de fórmula para lactantes. Las cantidades diarias de yodo proporcionado variaron desde 35 µg/día a 220 µg/día; la duración del ensayo varió de 11 días a 48 semanas. Cinco estudios examinaron el efecto de la fortificación con yodo solo, dos versus los mismos alimentos no fortificados y tres versus ninguna intervención. Seis estudios evaluaron el efecto de la cofortificación con yodo con otros micronutrientes versus los mismos alimentos sin yodo pero con diferentes niveles de otros micronutrientes. Un estudio se evaluó como en bajo riesgo de sesgo para todos los dominios del sesgo, tres en bajo riesgo de sesgo para todos los dominios aparte del informe selectivo y siete en riesgo general alto de sesgo.

Ningún estudio evaluó los resultados primarios de la muerte, el desarrollo mental, la función cognitiva, el cretinismo, o el hipotiroidismo, o los resultados secundarios de la TSH o la concentración de tiroglobulina sérica. Dos estudios informaron los efectos en el bocio, uno en las medidas del desarrollo físico y uno en los efectos adversos. Todos los estudios evaluaron la concentración de yodo urinario.

Los efectos de la fortificación con yodo en comparación con el control en la prevalencia del bocio (OR 1,60; IC del 95%: 0,60 a 4,31; un ensayo controlado no aleatorio, 83 participantes; evidencia de muy baja calidad) y cinco medidas del desarrollo físico fueron inciertas (un ensayo controlado no aleatorio, 83 participantes; evidencia de muy baja calidad): peso (DM 0,23 kg, IC del 95%: ‐6,30 a 6,77); talla (DM ‐0,66 cm, IC del 95%: ‐4,64 a 3,33); peso para la edad (DM 0,05; IC del 95%: ‐0,59 a 0,69); altura para la edad (DM ‐0,30; IC del 95%: ‐0,75 a 0,15); y peso para la altura (DM ‐0,21; IC del 95%: ‐0,51 a 0,10). Un estudio informó que no se observó ningún evento adverso durante el ensayo cruzado (cross‐over) (evidencia de baja calidad).

Los resultados agrupados de los ECA mostraron que la concentración de yodo urinario aumentó de manera significativa después de la fortificación con yodo (DME 0,59; IC del 95%: 0,37 a 0,81; (seis ECA, 2032 participantes; evidencia de calidad moderada). Lo anterior es equivalente a un aumento de 38,32 µg/L (IC del 95%: 24,03 a 52,61 µg/L). Este efecto no se observó en el metanálisis de los ensayos controlados no aleatorios (DME 0,25; IC del 95%: ‐0,16 a 0,66; 3 ensayos controlados no aleatorios, 262 participantes; evidencia de muy baja calidad). Los análisis de sensibilidad no cambiaron el efecto observado en los análisis primarios.

Conclusiones de los autores

La evidencia sobre el efecto de la fortificación con yodo de los alimentos, las bebidas, los condimentos o los aderezos diferentes de la sal sobre la reducción del bocio, la mejoría de las medidas del desarrollo físico, y cualquier efecto adverso es incierta. Sin embargo, los resultados indican que es probable que la intervención aumente la concentración de yodo urinario. Se necesitan estudios adicionales con un poder estadístico adecuado y de alta calidad sobre los efectos de la fortificación con yodo de los alimentos en estos y otros resultados importantes, así como la eficacia y la seguridad.

PICO

Population

Intervention

Comparison

Outcome

El uso y la enseñanza del modelo PICO están muy extendidos en el ámbito de la atención sanitaria basada en la evidencia para formular preguntas y estrategias de búsqueda y para caracterizar estudios o metanálisis clínicos. PICO son las siglas en inglés de cuatro posibles componentes de una pregunta de investigación: paciente, población o problema; intervención; comparación; desenlace (outcome).

Para saber más sobre el uso del modelo PICO, puede consultar el Manual Cochrane.

Resumen en términos sencillos

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Agregado de yodo a los alimentos, aparte de a la sal, para la prevención de enfermedades causadas por la ingesta inadecuada de yodo

Antecedentes y pregunta de la revisión

Muchas personas en todo el mundo no consumen la cantidad necesaria de yodo. Lo anterior es un problema debido a que el yodo es importante para el crecimiento y el desarrollo cerebral normal en la niñez y para asegurar una población adulta sana. La ingesta inadecuada de yodo puede dar lugar a problemas de salud, como discapacidad intelectual y bocio (aumento del volumen de la glándula tiroides). Actualmente, la estrategia principal para aumentar la cantidad de yodo consumido en las poblaciones recomendada por la Organización Mundial de la Salud es el agregado de yodo a la sal. Sin embargo, en algunas áreas en las que la sal no es el condimento principal, también se ha explorado el agregado de yodo a otros alimentos. El objetivo del estudio era examinar el efecto del agregado de yodo a los alimentos, las bebidas, los condimentos o los aderezos, aparte de a la sal, en el estado nutricional del yodo y los resultados relacionados con la salud en todas las poblaciones.

Características de los estudios

Se realizaron búsquedas de artículos de diferentes fuentes incluidos los documentos de investigación publicados, los informes no publicados, y mediante la comunicación directa con expertos y organizaciones que trabajaban para considerar la deficiencia de yodo y micronutrientes. La última búsqueda en las bases de datos fue en enero de 2018.

11 estudios, que capturaron los datos de 4317 participantes (3636 niños, 648 mujeres en edad fecunda y 33 neonatos), cumplieron con los criterios de inclusión. El tipo de alimentos usados como vehículo para administrar el yodo difirió entre los estudios e incluyó galletas, leche, salsa de pescado, agua potable, yogur, bebidas de frutas, polvo para condimentar y leche de fórmula para lactantes. La cantidad de yodo proporcionado a los participantes varió desde 35 µg/día a 220 µg/día, y la duración del estudio varió de 11 días a 48 semanas. De los 11 estudios incluidos, cinco examinaron el efecto del agregado de yodo solo a los alimentos en comparación con ninguna intervención o los mismos alimentos sin yodo; mientras que seis evaluaron el efecto del agregado de yodo más otros micronutrientes a los alimentos en comparación con los mismos alimentos sin yodo, pero con niveles diferentes de otros micronutrientes.

Resultados clave

Ningún estudio evaluó el efecto del agregado de yodo a los alimentos en la muerte, el desarrollo mental, la función cognitiva, el cretinismo (un trastorno caracterizado por deterioro en el control del movimiento físico y discapacidad intelectual), el hipotiroidismo (tiroides hipoactiva), la concentración de hormonas estimulantes de la glándula tiroides, o la concentración de tiroglobulina sérica (los mismos son biomarcadores que indican la presencia de deficiencia de yodo cuando la concentración en la sangre es alta).

Dos estudios informaron el efecto de la intervención sobre el bocio, un estudio evaluó cinco medidas del desarrollo físico (peso, talla, peso para la edad, talla para la edad y puntuaciones del peso para la talla), y uno examinó los efectos adversos. Todos los estudios evaluaron la concentración de yodo urinario (la concentración de yodo secretado en la orina, que indica la presencia de deficiencia de yodo cuando la concentración es baja en un grupo de población, en lugar de en un individuo). Los datos que cumplieron con los requisitos en estos estudios se combinaron en un metanálisis.

No existe seguridad en cuanto a los efectos de la fortificación con yodo sobre la proporción de participantes con bocio, o en cualquiera de las cinco medidas del desarrollo físico. Un estudio informó de manera narrativa que no se observó ningún efecto adverso durante el ensayo. Se encontró un aumento significativo de 38,32 µg/L en la concentración de yodo urinario después del agregado de yodo a los alimentos, en comparación con los grupos que no recibieron agregado de yodo, a partir de los estudios de calidad más alta.

Calidad de la evidencia

Mediante GRADE, se calificó la calidad de la evidencia como muy baja para el bocio y las medidas del desarrollo físico, debido a las limitaciones de los estudios (riesgo de sesgo) y los resultados imprecisos y baja para los eventos adversos debido a falta de direccionalidad y los resultados imprecisos. La calidad de la evidencia para la concentración de yodo urinario, a partir de los estudios en los cuales los participantes fueron asignados a los grupos de tratamiento al azar (diseño de referencia [gold standard] para la investigación clínica), se calificó como moderada. Por otro lado, la calidad de la evidencia para la concentración de yodo urinario a partir de los estudios sin este elemento aleatorio se consideró muy baja, debido a las limitaciones de los estudios y los resultados imprecisos.

Conclusión

En términos generales, no existe evidencia clara sobre el efecto de la intervención en la reducción de la proporción de pacientes con bocio, la mejoría en el crecimiento físico, o los eventos adversos. Sin embargo, los resultados indican que es probable que el agregado de yodo a los alimentos aumente la concentración de yodo urinario. Se necesitan estudios adicionales para cuantificar mejor el efecto de la intervención sobre estos resultados, así como otros resultados.

Conclusiones de los autores

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Implicaciones para la práctica

La evidencia sobre el efecto de la fortificación con yodo de los alimentos, las bebidas, los condimentos o los aderezos diferentes de la sal sobre el bocio y el desarrollo físico es incierta, debido a que la evidencia sobre estos resultados se basó sólo en un estudio, que se consideró de muy baja calidad. Además, la evidencia sobre los efectos adversos es limitada, debido a que sólo un estudio pequeño consideró este resultado. Sin embargo, los resultados indican que es probable que la intervención aumente la concentración de yodo urinario. Se preferiría la recopilación de datos adicionales sobre los efectos de la fortificación con yodo de los alimentos sobre estos y otros resultados importantes, así como la eficacia y la seguridad, antes de cualquier ejecución generalizada de este enfoque.

Implicaciones para la investigación

Se necesitan ensayos controlados aleatorios bien diseñados, estudios con un poder estadístico adecuado que examinen los efectos de la fortificación con yodo de los alimentos candidatos en los resultados de salud importantes (no limitados al bocio, el desarrollo físico y la concentración de yodo urinario) en diferentes grupos de población. Estos estudios deben ser amplios y tener un seguimiento a largo plazo para examinar si los beneficios de la fortificación de los alimentos con yodo son sostenibles o no. Estos estudios deben examinar la cantidad de yodo requerido para diferentes enfermedades subyacentes, y deben medir los efectos adversos. También se necesitan estudios que examinen los efectos de la fortificación de los alimentos en comparación con la fortificación de la sal, o versus el contexto de un programa nacional de yodación de la sal.

Summary of findings

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Summary of findings for the main comparison. Iodine fortification of foods and condiments, other than salt, for preventing iodine deficiency disorders

Iodine fortification of foods and condiments, other than salt, for preventing iodine deficiency disorders
Patient or population: all populations, including pregnant women, from any country Setting: Bangladesh, Iran, Kuwait, Philippines, Russia, South Africa, Switzerland, Thailand, Vietnam Intervention: iodine fortification of food, beverage, condiment or seasoning Comparison: same unfortified food or no intervention
Outcomes	*Anticipated absolute effects^ (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (GRADE)	Comments
Outcomes	Risk with control	Risk with Iodine fortification of food	Relative effect (95% CI)	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (GRADE)	Comments
1. Death (all‐cause)	See comment	See comment	Not estimable	‐	See comment	No studies measured death.
2. Goitre prevalence (RCT) assessed with palpation and visual inspection follow‐up: 48 weeks	"The prevalence of goiter, which was 20% and 22.1% at the baseline assessment in the intervention and control groups, respectively (19% palpable; 2% visible), did not decrease after 12 months of iodine fortification."		‐	Number of participants at follow‐up was not reported (1 RCT)	⊕⊝⊝⊝ VERY LOW ^{1 2}	We are uncertain about the effect of iodine fortification on goitre prevalence.
3. Goitre prevalence (non‐RCT) assessed with thyroid palpation follow‐up: 48 weeks	308 per 1,000	416 per 1,000 (211 to 657)	OR 1.60 (0.60 to 4.31)	83 (1 non‐RCT with 2 comparisons) ³	⊕⊝⊝⊝ VERY LOW ^{4 5}	We are uncertain about the effect of iodine fortification on goitre prevalence.
4. Physical development measures (non‐RCT)
a. Weight assessed with beam balance follow‐up: 48 weeks		The mean weight in the intervention group was 0.23 kg higher (6.3 lower to 6.77 higher)	‐	83 (1 non‐RCT with 2 comparisons) ³	⊕⊝⊝⊝ VERY LOW ^{4 5}	We are uncertain about the effect of iodine fortification on physical development measures: weight, height, weight‐for‐age, height‐for‐age, weight‐for‐height.
b. Height assessment tool not reported follow‐up: 48 weeks		The mean height in the intervention group was 0.66 cm lower (4.64 lower to 3.33 higher)
c. Weight‐for‐age computed from weight and age values follow‐up: 48 weeks		The mean weight‐for‐age score in the intervention group was 0.05 points higher (0.59 lower to 0.69 higher)
d. Height‐for‐age computed from height and age values follow‐up: 48 weeks		The mean height‐for‐age score in the intervention group was 0.3 points lower (0.75 lower to 0.15 higher)
e. Weight‐for‐height computed from weight and height values follow‐up: 48 weeks		The mean weight‐for‐height score in the intervention group was 0.21 points lower (0.51 lower to 0.1 higher)
5. Mental development	See comment	See comment	Not estimable	‐	See comment	No studies measured mental development.
6. Cognitive function and motor skill development	See comment	See comment	Not estimable	‐	See comment	No studies measured cognitive function and motor skill development.
7. Cretinism	See comment	See comment	Not estimable	‐	See comment	No studies measured cretinism.
8. Hypothyroidism	See comment	See comment	Not estimable	‐	See comment	No studies measured hypothyroidism.
9. Adverse effects (RCT) assessed with: not reported follow‐up: 11 days	"No adverse effects were reported during the trial."		‐	33 (1 RCT with 2 comparisons) ^{3 6}	⊕⊕⊝⊝ LOW ^{7 8 9}	We have limited confidence about the adverse effects of iodine fortification of food.
10. Urinary iodine concentration (RCT) assessed with spot urine samples follow‐up: range 4 weeks to 48 weeks		SMD 0.59 higher (0.37 higher to 0.81 higher) The mean urinary iodine concentration in the intervention group was 38.32 µg/L higher (24.03 higher to 52.61 higher)	‐	2032 (6 RCTs)	⊕⊕⊕⊝ MODERATE¹⁰	Based on results from RCTs, we are moderately confident that iodine fortification of food increases urinary iodine concentration. An SMD of 0.59 can be considered a medium effect size.
11. Urinary iodine concentration (non‐RCT) assessed with spot urine samples follow‐up: range 24 weeks to 48 weeks		SMD 0.25 higher (0.16 lower to 0.66 higher) The mean urinary iodine concentration in the intervention group was 16.23 µg/L higher (10.39 lower to 42.87 higher)	‐	262 (3 non‐RCTs with 5 comparisons)	⊕⊝⊝⊝ VERY LOW ^{11 12}	Based on results from non‐RCTs, we are uncertain about the effect of iodine fortification on urinary iodine concentration.
12. Thyroid‐stimulating hormone concentration	See comment	See comment	Not estimable	‐	See comment	No studies measured thyroid‐stimulating hormone concentration.
13. Serum thyroglobulin concentration	See comment	See comment	Not estimable	‐	See comment	No studies measured serum thyroglobulin concentration.
*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; OR: Odds ratio; RCT: Randomised controlled trial
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect
¹ Downgraded 2 for risk of bias: evidence for the effect of iodine fortification comes from a single RCT, assessed to be at high risk of bias for random sequence generation and allocation concealment, and unclear risk of bias for incomplete outcome data and selective reporting. ² Downgraded 1 for imprecision: not estimable, but review authors downgraded by one level given that the baseline sample size was low, and the optimal information size criterion was not met. ³ All information is from one study with two comparisons. ⁴ Downgraded 2 for risk of bias: evidence for the effect of iodine fortification comes from a single non‐RCT with two comparisons. ⁵ Downgraded 1 for imprecision: sample size was small and confidence interval was wide around the estimate of effect. The confidence interval crossed the line of null effect. ⁶ This is a cross‐over randomised trial. ⁷ Not downgraded for inconsistency: not estimable since only one study reported this outcome, but review authors believe that inconsistency is unlikely, given there was no difference in outcome occurrence between the groups. ⁸ Downgraded 1 for indirectness: nutrient balance study; the study was not an intervention study to determine the effectiveness of iodine fortification of food in improving iodine nutrition status. ⁹ Downgraded 1 for imprecision: not estimable since only one study reported this outcome, but review authors rated this down by one level given that both event rate and sample size are very low, and the optimal information size criterion is not met. ¹⁰ Downgraded 1 for risk of bias: three large studies with a combined weight of about 60% at low or unclear risk of bias; four of six studies were at high risk of bias based on the presence of high or unclear risk of bias in allocation concealment, incomplete outcome data, and other sources of bias. ¹¹ Downgraded 2 for risk of bias: estimates from three non‐RCTs at high risk of bias ¹² Downgraded 1 for imprecision: confidence interval was wide around the estimate of effect, and crossed the line of null effect

Antecedentes

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Descripción de la afección

El yodo es un oligoelemento que es esencial para la vida. Puede encontrarse en el suelo superficial, el agua, el kelp (algas marinas), los mariscos, los productos lácteos, determinados cultivos y la sal yodada. Fisiológicamente, el yodo se usa para la producción de hormonas tiroideas, tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) (Angermayr 2004). La síntesis y la liberación de T3 y T4 son reguladas por la hormona estimulante de la glándula tiroides pituitaria (TSH o tirotropina). Cuando las concentraciones circulantes de T3 y T4 son bajas, aumenta la producción de TSH, y viceversa, lo cual crea un bucle de retroalimentación negativa entre la pituitaria y la tiroides (Sukuzi 2011). La homeostasis tiroidea es resultado del bucle de retroalimentación, y la misma desempeña una función importante en las funciones biológicas, incluido el metabolismo, el control de la temperatura corporal y el crecimiento y el desarrollo normal (Hetzel 1983).

Cuando la ingesta de yodo es insuficiente, la glándula tiroides podría ya no sintetizar cantidades suficientes de hormona tiroidea. Los niveles bajos de hormonas tiroideas en la sangre – denominado hipotiroidismo – son responsables del deterioro en el desarrollo cerebral y de un espectro completo de trastornos por deficiencia de yodo (TDY) (WHO 2007a). Este término, TDY, se refiere a varias consecuencias que la deficiencia de yodo impone en los individuos y en las poblaciones que pueden evitarse al asegurar que la población tenga una ingesta adecuada de yodo. La ingesta adecuada de yodo se requiere para el crecimiento y el desarrollo óptimo en la niñez y para asegurar una población adulta sana. Las organizaciones internacionales recomiendan una ingesta diaria de yodo de 90 µg para los niños en edad preescolar (0 a 59 meses), 120 µg para los niños de seis a 12 años de edad, 150 µg para los adolescentes (a partir de los 12 años de edad) y los adultos y 250 µg para las mujeres embarazadas y madres lactantes (WHO 2007a; WHO 2007c).

Tanto la insuficiencia como el exceso de yodo pueden tener efectos negativos sobre la función tiroidea. Los individuos que viven en zonas afectadas por una deficiencia de yodo grave pueden tener un cociente de inteligencia (CI) de hasta 13,5 puntos por debajo del de las personas de comunidades equivalentes en las que no hay deficiencia de yodo (Bleichrodt 1994). La falta de una ingesta adecuada de yodo puede dar lugar al deterioro del desarrollo cognitivo y la función, hipotiroidismo, anomalías congénitas, cretinismo o bocio endémico (Zimmerman 2008). Aunque las complicaciones de la ingesta excesiva de yodo son poco frecuentes, puede ocurrir hipertiroidismo inducido por yodo (Roti 2001) y ha habido un número limitado de informes de toxicidad (Pennington 1990). Hay tres indicadores de laboratorio principales de la deficiencia de yodo: aumento en la concentración de TSH en la sangre neonatal y la sangre del cordón, aumento en la concentración de tiroglobulina y disminución en la concentración de yodo en la orina. El desarrollo de bocio, es decir un aumento de volumen de la glándula tiroides (debido a la estimulación del crecimiento causado por la TSH) es frecuente en las áreas en que hay una falta de yodo en el suelo y el agua (bocio endémico) y no siempre es acompañado por una anomalía en las hormonas tiroideas (bocio eutiroideo).

Se calcula que 1 880 000 000 de personas en todo el mundo todavía están en riesgo de una ingesta insuficiente de yodo (Andersson 2012) y aproximadamente un tercio de la población del mundo vive en áreas de deficiencia de yodo (Angermayr 2004). La deficiencia de yodo es particularmente común en los países de la región oriental del Mediterráneo, Asia, África y zonas amplias del este de Europa (Andersson 2007; Ramakrishnan 2002). Las áreas interiores, en especial las áreas montañosas como los Alpes, los Himalayas y los Andes son particularmente propensas a la deficiencia de yodo (Zimmerman 2009). En algunas áreas de China, la deficiencia de yodo afectó a más de un 50% de la población (Chen 1984; Fong 1981; Li 1997; Lin 1995). Sin embargo, el problema no se limita a los países en desarrollo – Australia, Nueva Zelandia y Reino Unido se enfrentan a la reaparición de una deficiencia leve de yodo (Li 2006; Vanderpump 2011; Zimmerman 2010).

Descripción de la intervención

La fortificación de los alimentos – agregado de nutrientes a los alimentos – es uno de varios enfoques comprobados disponibles para considerar el problema de la desnutrición por deficiencia de micronutrientes en la salud pública y es una estrategia coste‐efectiva y sostenible (Haas 2006). La fortificación de la sal con yodo, denominada “yodación de la sal” es uno de los medios principales para aumentar la ingesta de yodo de una población y reducir el riesgo de TDY (WHO 2007b). La yodación universal de la sal es la estrategia preferida para el control del TDY en la mayoría de los países. La sal es el vehículo preferido para la fortificación por las siguientes razones: 1) es consumida por casi todos en cantidades aproximadamente iguales a lo largo del año; 2) la producción de sal a menudo es limitada a unos pocos centros, lo cual facilita el control de la calidad; 3) el agregado de yodato o yoduro no afecta el sabor ni el olor de la sal y; 4) la yodación es de bajo costo (menos de 0,01 USD por persona por día (Zimmerman 2008)). Sin embargo, hay varios temas que influyen en la capacidad de los países de lograr el nivel recomendado de fortificación con yodo, que incluyen: la competencia con la sal no yodada; la yodación no estandarizada; y las preferencias del uso de sal gruesa (Lv 2009; The Micronutrient Initiative 2011).

Actualmente, los niveles promedios recomendados de yodo agregado a la sal se sitúan entre 40 mg/kg y 20 mg/kg, basado en un consumo de sal promedio calculado en las poblaciones adultas de 5 a 10 g por día (g/d) (WHO 1996; WHO 2014a). Estos niveles de yodo se consideran seguros hasta las ingestas de sal de alrededor de 25 g/d cuando el suministro de yodo alimentario es bajo, al igual que en los regímenes alimentarios más típicos del mundo. La cantidad de países en los que al menos un 90% de las viviendas tenía acceso a sal con un contenido adecuado de yodo disminuyó en el período del 2006 a 2010 (UNICEF 2012). Ha habido problemas con la implementación de la yodación de la sal en los países con numerosos depósitos de sal dispersos, sistemas de distribución complejos, producción ilegal y distribución de sal menos costosa no yodada o con un contenido inadecuado de yodo (Nazeri 2010). Además, debido a que la reducción de la ingesta de sal en la población ahora es una prioridad de salud pública (Beaglehole 2012), y los gobiernos empiezan a adoptar estrategias que procuran reducir la ingesta de sal de las poblaciones con la finalidad de disminuir la carga ascendente de enfermedades cardiovasculares (Lozano 2012; Watts 2012), se han planteado inquietudes en cuanto a que los programas para reducir el consumo de sal podrían tener una repercusión adversa sobre los programas para prevenir los TDY (WHO 2007b). Sin embargo, pueden aumentarse los niveles de fortificación con yodo de la sal para ajustarse a la reducción recomendada de la ingesta a menos de 5g/d, y así asegurar la compatibilidad continua de ambos programas (WHO 2007b). La vigilancia consistente tanto de la ingesta de sal como de la yodación de la sal a nivel del país, para permitir el ajuste de la yodación de la sal con el transcurso del tiempo, asegurará que los individuos que consumen la cantidad recomendada de sal también sigan consumiendo suficiente yodo. Para optimizar tanto la fortificación de la sal como los programas de reducción de la sal, los elaboradores de políticas deben tener en cuenta los alimentos consumidos, las fuentes alimentarias con alto contenido de sal y yodo, y los requerimientos de yodo alimentario de la población y las subpoblaciones vulnerables (niños pequeños, embarazadas y mujeres lactantes) (Campbell 2012; WHO 2008). También puede considerarse la fortificación de vehículos alternativos para aumentar el alcance de los programas de eliminación de la deficiencia de yodo, siempre que sea factible la ejecución a gran escala.

Se ha sugerido y examinado la fortificación de otros vehículos alimentarios con yodo (WHO/FAO 2006). Los vehículos alimentarios de primera necesidad potencialmente apropiados para la fortificación con yodo en los programas de salud pública incluyen agua refinada, azúcar, salsa de pescado, aceites vegetales y grasas comestibles, fibras de cereal, como arroz, harina de trigo y de maíz, condimentos y aderezos y leche en polvo o líquida, de los cuales todos se han evaluado, con grados variables de éxito (WHO/FAO 2006). También se ha usado pan y cubos de caldo preparados con sal yodada como un ingrediente (Delong 1997; Elnagar 1997; FSANZ 2012).

Aunque hay investigación limitada con respecto a la viabilidad de la fortificación de los alimentos con yodo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha descrito la fortificación de los alimentos con micronutrientes como un medio válido para la reducción de la desnutrición por deficiencia de micronutrientes (WHO/FAO 2006). Un requisito fundamental en la adopción de la fortificación de alimentos como una intervención de salud pública es la selección de los alimentos más apropiados y adecuados para servir como vehículo para los nutrientes. En general, los alimentos deben ser consumidos en cantidades constantes por la población destinataria, ser asequibles y estar disponibles todo el año (WHO/FAO 2006). La selección de un alimento o vehículo apropiado puede variar entre los países, de acuerdo a los hábitos alimentarios. La compatibilidad de la fortificación con yodo con los alimentos, la estabilidad del yodo en los alimentos fortificados a través de todo el proceso de distribución y el coste relativo de la fortificación específica para cada alimento en particular son otras consideraciones importantes que también pueden variar según el país y el contexto (WHO/FAO 2006). Se han realizado estudios experimentales y cuasiexperimentales para evaluar los efectos de la fortificación con yodo del agua en Tailandia; la leche en el norte de Europa, Reino Unido y Estados Unidos; el azúcar en Sudán; y el pienso animal en Finlandia (WHO/FAO 2006).

De qué manera podría funcionar la intervención

Se propone que la profilaxis y el control del TDY mediante la fortificación de los alimentos de primera necesidad (diferentes de la sal) funcionan de manera directa mediante el aumento de la absorción del yodo en el aparato digestivo. Lo anterior aumenta las reservas de yodo en la tiroides, o en las glándulas mamarias durante el embarazo y la lactancia, a niveles que son suficientemente altos para prevenir las deficiencias (Brown‐Grant 1961).

De esta forma, la fortificación de alimentos de primera necesidad con yodo (o en forma de yodatos o yoduros) es similar a la de la yodación de la sal universal, suponiendo que los alimentos elegidos para la fortificación tienen un amplio alcance en la comunidad o la región en las que se proyecta la intervención y aplican el yodo en las cantidades necesarias de forma continua y sostenible para la población.

Aunque la toxicidad por yodo es poco común, la ingesta excesiva puede causar complicaciones, como el hipertiroidismo inducido por yodo. Este trastorno en general se resuelve rápidamente con un diagnóstico y un tratamiento adecuado (Todd 1999). No existe evidencia de otras reacciones adversas significativas a los alimentos fortificados con yodo, aunque se ha realizado poca investigación en esta área. Sin embargo, es posible teóricamente que las reacciones al yodo dentro de los alimentos pudieran causar cambios de color, y aumentar las reacciones oxidativas que podrían reducir el período máximo de almacenamiento y reducir la biodisponibilidad de otras sustancias importantes desde el punto de vista nutricional (Winger 2008).

El modelo lógico de los Centers for Disease Control and Prevention de la OMS/EE.UU. para las intervenciones con micronutrientes en la salud pública ilustra la teoría del programa y las posibles relaciones entre los aportes y la mejoría esperada en los Millennium Development Goals, adaptables a un rango de contextos (WHO/CDC 2011). Es probable que la efectividad de la fortificación con yodo de los alimentos y los condimentos diferentes de la sal, en un contexto de salud pública, dependa de varios factores relacionados con las políticas y la legislación, que incluyen: la producción y el suministro de los alimentos o los condimentos fortificados; el desarrollo de sistemas de entrega para los alimentos o los condimentos fortificados; el desarrollo y la ejecución de sistemas externos e internos de control de calidad de los alimentos y; el desarrollo y la ejecución de estrategias para la información, la educación y la comunicación para el cambio de comportamiento entre los consumidores. Se presenta un modelo de lógica genérica para las intervenciones con micronutrientes que ilustra estos procesos y resultados en la (Figura 1).

Por qué es importante realizar esta revisión

La ingesta inadecuada de yodo sigue siendo una inquietud de salud pública en las economías tanto en desarrollo como desarrolladas (Andersson 2012). A nivel de la población, la deficiencia de yodo también plantea un problema significativo de desarrollo, que repercute en la salud y la productividad y obstaculiza el crecimiento socioeconómico. En 2002 se calculó que se habían perdido 2 500 000 de años de vida ajustados en función de la discapacidad (AVAD) debido a las ingestas insuficientes de yodo (WHO 2002). Si los niveles actuales de deficiencia de yodo siguen siendo iguales, se calculó que las pérdidas de productividad futuras debido al deterioro intelectual durante los próximos cinco años excederían los USD 42 500 000 (Aguayo 2003).

Aunque se han realizado mejorías significativas después de la ejecución de los programas de yodación de la sal universal en los años noventa, la vigilancia por parte de United Nations Chidren's Emergency Fund (UNICEF) mostró que desde el 2000 la proporción de viviendas en países en desarrollo que estaban consumiendo sal con el contenido adecuado de yodo seguía siendo a un 70% (UNICEF 2012). Lo anterior destaca los retos que muchos países enfrentan en la ampliación de los programas y en asegurar la aceptación de los consumidores, y apunta hacia el potencial adicional de las intervenciones complementarias y proyectadas para grupos vulnerables. A pesar de este hecho, hasta la fecha, no ha habido ninguna evaluación sistemática de los efectos beneficiosos ni perjudiciales relacionados con la fortificación de los alimentos (diferentes de la sal) con yodo para informar la política y ayudar a los países en el diseño y la implementación de programas integrados de salud pública para asegurar la ingesta adecuada de yodo. Esta revisión sistemática se propuso considerar la brecha en la información sobre este tema.

Objetivos

disponible en

Métodos

disponible en

Criterios de inclusión de estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Se hicieron cambios menores en este apartado. Ver Diferencias entre el protocolo y la revisión.

Se consideraron los siguientes tipos de estudios:

Ensayos controlados aleatorios (ECA) con asignación al azar a nivel individual o grupal, incluidos los ensayos cruzados (cross‐over);
Ensayos controlados cuasialeatorios, en los que la asignación del tratamiento se realizó, p.ej. mediante la asignación alternada, fecha de nacimiento, orden alfabético, etc., o ensayos controlados no aleatorios;
Estudios observacionales que eran prospectivos y tenían un grupo de control, incluidos los estudios de cohortes, los estudios controlados de antes y después y las series de tiempo interrumpido (STI) con un punto en el tiempo definido con claridad en el que ocurrió la intervención y al menos tres puntos de medición antes y después de la intervención.

Tipos de participantes

Se incluyeron todas las poblaciones (incluidas las embarazadas) de cualquier país.

Tipos de intervenciones

Se hicieron cambios menores en este apartado. Ver Diferencias entre el protocolo y la revisión.

Se incluyó la fortificación con yodo de cualquier alimento, bebida, condimento o aderezo (diferente de la sal) de forma independiente de la tecnología usada, por ejemplo:

Aceites comestibles para el uso doméstico (Codex 1981a; Codex 1981b; Codex 1999a);
Grasas comestibles para el uso doméstico (Codex 1981a);
Azúcar blanco o moreno para el uso doméstico (Codex 1999b);
Harina de trigo o sus subproductos (Codex 1985a);
Harina de maíz o sus subproductos (Codex 1985b; Codex 1985c);
Leche y productos lácteos para el uso doméstico (Codex 1999c);
Condimentos y aderezos para el uso doméstico (Codex 1995);
Caldo y consomés (Codex 2001);
Zumos y néctares de fruta (Codex 2005).

Se consideró que las intervenciones reunían los requisitos para la inclusión cuando las comparaciones realizadas incluían cualquiera de los siguientes:

Alimentos, bebidas, condimentos o aderezos fortificados con yodo solo versus los mismos alimentos, bebidas, condimentos o aderezos no fortificados (por ejemplo: leche fortificada con yodo versus leche no fortificada);
Alimentos, bebidas, condimentos o aderezos fortificados con yodo solo versus ninguna intervención (por ejemplo: leche fortificada con yodo versus ninguna intervención);
Alimentos, bebidas, condimentos o aderezos fortificados con yodo más otros micronutrientes versus los mismos alimentos, bebidas, condimentos o aderezos con el mismo nivel de fortificación, aparte del yodo (por ejemplo: leche fortificada con yodo‐hierro‐cinc versus leche fortificada con hierro‐cinc);
Alimentos, bebidas, condimentos o aderezos fortificados con yodo más otros micronutrientes versus ninguna intervención (por ejemplo: leche fortificada con yodo‐hierro‐cinc versus ninguna intervención);
Alimentos, bebidas, condimentos o aderezos fortificados con yodo más otros micronutrientes versus los mismos alimentos, bebidas, condimentos o aderezos con diferentes niveles de fortificación y con la exclusión del yodo (por ejemplo: leche fortificada con yodo‐hierro‐cinc versus leche no fortificada; leche fortificada con yodo‐hierro‐cinc versus leche fortificada con hierro; leche fortificada con yodo‐hierro‐cinc versus leche fortificada con cinc‐calcio).

Se evaluó la elegibilidad de los estudios en los que el yodo fue cofortificado con otros micronutrientes (Comparaciones 3, 4 y 5 más arriba), considerando de forma cuidadosa los resultados informados en los estudios. Lo anterior se realizó para asegurar que se pudieran aislar los efectos de la fortificación con yodo sobre las medidas de resultado. Como tal, se aplicó la Comparación 3 a cualquiera de las medidas de resultado enumeradas más abajo, debido a que la única diferencia entre los grupos de tratamiento fue la presencia o la ausencia del yodo. Por otro lado, sólo se aplicaron las Comparaciones 4 y 5 a las medidas de resultado que tenían poca probabilidad de ser influenciadas por otros micronutrientes combinados con yodo (es decir bocio y concentración de yodo urinario). Cuando un estudio evaluaba la Comparación 4 o 5 pero sólo medía los resultados que podrían ser influenciados por la cofortificación del yodo con otros micronutrientes (p.ej. desarrollo físico, desarrollo mental y función cognitiva o desarrollo de habilidades motrices), el estudio fue excluido.

Se excluyeron los estudios que examinaban la fortificación con yodo de la sal, debido a que se evaluó en otra revisión (WHO 2014; Wu 2002). Se excluyeron los estudios que evaluaban los efectos de los alimentos y las bebidas fortificadas con yodo mediante el agregado de sal yodada como un ingrediente en la producción de alimentos (p.ej. pan, cubos de caldo, o sopas deshidratadas con sal yodada como un ingrediente). También se excluyeron las intervenciones que evaluaban la biofortificación y la fortificación en el lugar de uso o la fortificación domiciliaria con polvos de micronutrientes múltiples, debido a que estas intervenciones incluyen técnicas o procesos que son diferentes de la fortificación convencional (es decir agregado de nutrientes durante el procesamiento de los alimentos). Se excluyeron los estudios que evaluaban los efectos de los suplementos de yodo, debido a que están fuera del alcance de esta revisión y se han evaluado en otro sitio (Angermayr 2004; Mahomed 2006).

Tipos de medida de resultado

Se hicieron cambios menores en este apartado. Ver Diferencias entre el protocolo y la revisión.

Se incluyeron estudios que evaluaron algunos de los siguientes resultados primarios y secundarios.

Resultados primarios

Muerte (todas las causas);
Bocio (tal como lo definieron los investigadores);
Desarrollo físico (tal como lo definieron los investigadores);
Desarrollo mental (tal como lo definieron los investigadores);
Funcionalidad cognitiva y desarrollo de las habilidades motoras (según la evaluación de los investigadores, incluido el Bayley Mental Development Index [MDI], Bayley Psychomotor Development Index [PDI], Stanford‐Binet Test, DENVER II Developmental Screening Test);
Cretinismo (definido como discapacidad intelectual con pérdida de audición, mutismo, diplejía espástica, estrabismo);
Hipotiroidismo (tal como lo definieron los investigadores de acuerdo al fracaso reproductivo, la infertilidad, el mixedema [cambios en la piel], el cansancio, la letargia, la disminución de la función mental, la intolerancia al frío, las complicaciones cardíacas, u otros);
Efectos adversos (cualquiera informado por los investigadores, p.ej. hipertiroidismo inducido por yodo).

Resultados secundarios

Concentración de yodo urinario (µg/L);
Concentración de la hormona estimulante de la glándula tiroides (TSH) la (mIU/L; medida en la sangre venosa, la sangre capilar o la sangre del cordón neonatal);
Concentración de tiroglobulina sérica (µg/L; medida en la sangre venosa, la sangre capilar o la sangre del cordón neonatal).

También se registraron las medidas de resultado que fueron informadas por los autores del ensayo, pero no predeterminadas en el protocolo (Land 2013).

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

This section is the same as the protocol (Land 2013). The following international and regional databases were searched from their start date to January 2018.

Appendix 1 provides the full search strategy for CENTRAL, MEDLINE, Embase, Web of Science, and OpenGrey. We adapted the search strategy for the other databases, taking into account the differences in search terms and syntax rules. We did not apply any date or language restrictions. We translated potentially relevant articles written in language other than English to English prior to full eligibility assessment.

Búsquedas electrónicas

International databases

Cochrane Public Health Group Specialised Register (searched January 2018);
Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in the Cochrane Library (searched January 2018);
MEDLINE and MEDLINE (R) In Process Ovid (1946 to January 2018);
Embase Ovid (1947 to January 2018);
Web of Science Social Sciences Citation Index (1956 to January 2018); Science Citation Index (1900 to January 2018);
CINAHL EBSCO (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature; 1982 to January 2018);
POPLINE (Population Information Online; searched January 2018);
AGRICOLA (Agricultural Online Access; agricola.nal.usda.gov/; searched January 2018);
BIOSIS Previews (1926 to January 2018);
FSTA Ovid (Food Science and Technology Abstracts; searched January 2018);
OpenGrey (System for Information on Grey Literature in Europe; searched January 2018);
Bibliomap and TRoPHI (Trials Register of Promoting Health Interventions; searched January 2018);
AGRIS (International System for Agricultural Science and Technology; agris.fao.org/; searched January 2018).

Regional databases

IBECS (ibecs.isciii.es/; searched January 2018);
Scielo (The Scientific Electronic Library Online; www.scielo.br/; searched January 2018);
Global Index Medicus ‐ AFRO (includes African Index Medicus); EMRO (includes Index Medicus for the Eastern Mediterranean Region; searched January 2018);
LILACS (Latin American and Caribbean Health Science Information database; 1982 to January 2018);
PAHO (Pan American Health Library; searched January 2018);
WHOLIS (WHO Library; searched January 2018);
WPRO (includes Western Pacific Region Index Medicus; searched January 2018);
IMSEAR (Index Medicus for the South‐East Asian Region; searched January 2018);
IndMED (Indian medical journals; indmed.nic.in/; searched January 2018);
Native Health Research Database (hscssl.unm.edu/nhd/; searched January 2018).

We handsearched the five journals that yielded the highest number of studies included in the review, within 12 months from the date of search (January 2018), to capture any article that may have not been indexed in the databases at the time of the search. In addition, we searched WorldCat, Networked Digital Library of Theses and Dissertations, DART‐Europe E‐theses Portal, Australasian Digital Theses Program, Theses Canada Portal, and ProQuest‐Dissertations and Theses to identify relevant theses. We also contacted experts in the field and lead authors, in addition to the Information Specialist of the Cochrane Public Health Group, to obtain further information. Lastly, we searched the International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) for any ongoing or planned trials.

Búsqueda de otros recursos

For assistance in identifying ongoing or unpublished studies, we contacted the Department of Nutrition for Health and Development and regional offices of the WHO, the nutrition section of the United Nations Children’s Emergency Fund (UNICEF), the World Food Programme (WFP), CDC, the US Agency for International Development (USAID) micronutrient programme, the Micronutrient Initiative (MI), the Global Alliance for Improved Nutrition (GAIN), Helen Keller International (HKI), the International Council for Control of Iodine Deficiency Disorders Global Network (IGN), and the Flour Fortification Initiative. We also searched the reference lists of all included articles and carried out related reference searches on ISI Web of Science (both the Social Science Citation Index and the Science Citation Index) for articles that cited the studies included in the review.

Obtención y análisis de los datos

Selección de los estudios

This section is substantively the same as the protocol (Land 2013).

Two reviewers (AC and SD, or JS and BM) independently screened the title and abstract of articles identified through the online searches. When a title or abstract could not be rejected with certainty, we obtained the full text of the article for further evaluation. We obtained all potentially relevant articles in full text, and further assessed them for eligibility, based on the inclusion and exclusion criteria. We resolved disagreements at any stage of the eligibility assessment process through discussion, and consultation with a third reviewer (M‐AL or KT).

Extracción y manejo de los datos

We made minor changes to this section (Land 2013). See Differences between protocol and review.

Two review authors (JS and BM) independently extracted data onto a data extraction form adapted from the Cochrane Public Health and the Cochrane Effective Practice and Organisation of Care (EPOC) Groups (Cochrane PHG 2010; EPOC 2015). We piloted the form on a subset of articles to enhance consistency among data extractors. We extracted the following information from each included study, if available: study design, study setting, participants (including recruitment, number, characteristics), full description of the interventions examined, implementation of the intervention (including number of sites for an intervention, whether recruitment was similar at different sites, level of compliance, use of intervention in different sites, resources required for implementation, implementation cost, whether a process evaluation was conducted), results for our prespecified outcome measures (including a description of how and when they were measured), and other (nonspecified) outcomes. We resolved discrepancies in data extraction through discussion and consultation with a third review author (KT). We contacted study authors or co‐authors to request clarification of unclear data, and obtain additional information on missing data.

One review author (JS) entered data into Review Manager 5 (RevMan 5) software (RevMan 2014). A second (BM) and a third (KT) review author checked the data for accuracy. We resolved discrepancies through discussion.

We had intended to use the PROGRESS (place of residence, race, occupation, gender, religion, education, socioeconomic status, social status) framework to determine if outcome data had been reported with sociodemographic characteristics known to be important from an equity perspective, however, the data did not permit this.

Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos

We made important changes to this section (Land 2013). See Differences between protocol and review.

Two review authors (JS and BM) independently assessed the risk of bias in all included studies using the Cochrane 'Risk of bias' tool (Higgins 2011). We assessed both RCTs and non‐RCTs against seven domains: random sequence generation (selection bias), allocation concealment (selection bias), blinding of participants and personnel (performance bias), blinding of outcome assessment (detection bias), incomplete outcome data (attrition bias), selective reporting (reporting bias), and other potential sources of bias. For non‐RCTs, we assessed the domain 'other potential sources of bias' based on the similarity of baseline characteristics between groups, similarity of baseline outcome measurements, presence of contamination, and whether data clustering was taken into account in the analyses. We resolved disagreements in assessment by discussion and by consulting a third review author (KT).

For studies that reported more than one outcome measure (for example, physical development and urinary iodine concentration), we made individual assessments for each outcome. We determined the overall risk of bias for each domain based on the worst rating (i.e. highest risk of bias) across outcome measures. For instance, if a study was assessed as having low risk of bias for the 'blinding of outcome assessment' domain for one outcome (for example, urinary iodine concentration), but scored high risk for another outcome (for example, physical development), the overall assessment for the 'blinding of outcome assessment' for that study was high risk of bias.

In addition, we summarised the overall risk of bias by study. Studies at high risk of bias were those with high or unclear risk of bias in the following domains: allocation concealment, incomplete outcome data, and other potential sources of bias. We also considered the likely magnitude and direction of bias in the assessments, and whether it was likely to impact on the findings of the study.

Where applicable, we assessed the certainty of the evidence for each outcome using the GRADE approach, which involves consideration of risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, and publication bias (Balshem 2011). We expressed the results as one of four levels of quality: high, moderate, low, or very low. We started at a GRADE rating of high quality for RCTs and low quality for non‐RCTs, and downgraded by one level for serious or two levels for very serious study limitations (risk of bias), important inconsistency, indirectness of evidence, imprecise data, and potential publication bias. We used the GRADE profiler software to generate the 'Summary of findings' table for all prespecified outcome measures, in order of importance, as listed in the Types of outcome measures section (GRADEpro GDT 2015).

Medidas del efecto del tratamiento

We made minor changes to this section (Land 2013). See Differences between protocol and review.

For continuous data, we calculated the overall effect estimate as the mean difference (MD), with 95% confidence interval (CI), between the intervention group and the comparison group. We combined the results of studies that reported postintervention data and studies that reported change‐from‐baseline data (i.e. change from pre‐intervention to postintervention in the intervention group and the control group) in a single meta‐analysis, if the outcomes were measured using the same scale. If both were reported, we included postintervention data in the analysis, unless the change‐from‐baseline data was derived from an analysis of covariance (ANCOVA) (Higgins 2011). For studies with multiple data points (more than one follow‐up period), we included the last assessment in the primary analysis, but reran the analysis including alternative postintervention periods as a sensitivity check. We converted standard error (SE) and CI (of group means or of change estimates) to standard deviation (SD) following the equations defined in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2011). For studies that only reported median and range, we converted them to mean and SD using the equations proposed by Hozo and Bland (Bland 2015; Hozo 2005). In addition, for studies that only reported interquartile ranges, or the 10th and 90th percentile, we followed the same equation by Hozo (Hozo 2005), but adjusted the formula by a factor of 0.225 for the interquartile range and 0.43 for the range between the 10th and 90th percentile, as recommended by our statistician (LB). For outcomes measured using different methods or scales, we reported the standardised mean difference (SMD) with 95% CI. We re‐expressed the SMD to a particular scale or unit by multiplying it by the pooled baseline SD of the treatment groups in one of the studies (Higgins 2011).

For dichotomous data, we reported proportions, and expressed the overall effect estimate as odds ratio (OR) with 95% CIs. Where it was not possible to pool the results in a meta‐analysis, we presented a narrative summary of the outcomes provided in the included studies.

We had intended to include information on the impact of interventions by sociodemographic characteristics based on the PROGRESS framework, but the data did not permit this.

Cuestiones relativas a la unidad de análisis

We made minor changes to this section (Land 2013). See Differences between protocol and review.

Clustered trials

We calculated the trial's effective sample size to account for the effect of clustering in data, using the formula provided in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2011). We used an intra‐cluster correlation (ICC) coefficient of 0.02 to derive the design effect, but also carried out a sensitivity analysis using an ICC of 0.05 to check the robustness of our estimates (Killip 2004). We applied a common design effect across intervention groups.

Studies with more than two treatment groups

For studies with more than two intervention groups (multi‐arm studies), where appropriate and possible, we combined groups to create a single pairwise comparison, applying the equations set out in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2011). If the comparison group was shared by two or more study arms that could not be combined (for example, if the type of food fortified with iodine, or the amount of iodine provided to the participants was different across the intervention groups), we divided the sample size of the control group over the number of relevant intervention groups to avoid double counting the participants.

Cross‐over trials

As a sensitivity check, we combined the results from the single cross‐over trial identified in this review with other RCTs. In the analysis, we included the cross‐over trial as if it was a parallel group trial of intervention and control (Higgins 2011).

Manejo de los datos faltantes

We made minor changes to this section (Land 2013). See Differences between protocol and review.

We noted missing and incomplete outcome data for included studies on the data extraction form. We estimated missing summary data using other information presented in the paper. When this was not possible, we contacted study authors or country contacts to obtain the missing information; however, our attempts were unsuccessful.

We had intended to carry out analyses on an intention‐to‐treat basis (i.e. include all participants randomised to each group in the analyses, including those who were lost to follow‐up), however, imputing outcomes was not possible due to lack of access to raw participant data. Instead, we conducted an available case analysis, including data on participants whose results were available (Higgins 2011). We considered the possible impact of missing data on the findings of the review in the interpretation of the results.

Evaluación de la heterogeneidad

This section was substantively the same as the protocol (Land 2013).

We examined the forest plots from the meta‐analyses and visually assessed the level of heterogeneity in terms of the size or direction of treatment effect among studies. We calculated the I² statistic to quantify inconsistency across studies. If substantial heterogeneity was present, we explored possible causes by conducting subgroup analyses (Higgins 2011). We exercised caution in the interpretation of results with high levels of unexplained heterogeneity.

Evaluación de los sesgos de notificación

We made minor changes to this section (Land 2013). See Differences between protocol and review.

We had intended to generate and visually examine funnel plots to assess potential publication bias, however, the limited number of studies in the analyses (less than 10 studies) did not permit this. Where we pooled studies in a meta‐analysis, we ordered them in terms of weight (size of trial), to allow us to visually examine the forest plots and assess whether the results from smaller and larger studies were similar, or if there were any apparent differences (i.e. we checked whether the effect size was similar in smaller and larger studies).

Síntesis de los datos

We made minor changes to this section (Land 2013). See Differences between protocol and review.

We carried out a random‐effects meta‐analysis to combine data and generate an overall estimate of treatment effect, when more than one study examined the same outcome. We derived pooled summary estimates using the DerSimonian and Laird inverse‐variance method for continuous outcome, and the Mantel‐Haenszel method for dichotomous outcome in RevMan 5 (DerSimonian 1986; Mantel 1959; RevMan 2014).

We did not combine the results of RCTs and studies of different design in meta‐analyses. Where there was evidence regarding a particular outcome from both randomised and non‐randomised trials, we presented both results, but used the evidence from trials that were at a lower risk of bias to estimate treatment effect.

We included all studies in the primary analysis, regardless of risk of bias. We provided descriptions of risk of bias of each study in the results section, and considered the risk of bias for each outcome measure using the GRADE approach in the interpretation of results.

Where it was not possible to combine study outcomes in a meta‐analysis, we synthesized the results in a narrative format.

Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad

We made minor changes to this section (Land 2013). See Differences between protocol and review.

We had intended to assess differences by salt consumption patterns (< 5 g/day, or 5 g/day to 9.9 g/day, or 10 g/day to 14.9 g/day, or ≥15 g/day, or unreported), and by availability of fortified salt in the population (in households only, or in processed foods only, or in households and processed foods, or universal salt iodisation, or unknown), however, the studies did not report this information.

Hence, we conducted post‐hoc subgroup analyses to examine differences between subgroups and determine possible sources of heterogeneity, according to the following:

Age group, years: < 18 years old or ≥ 18 years old;
Trial duration, weeks: < 20 weeks or ≥ 20 weeks (this cut‐off was used in view of dividing the studies and participants equally into two subgroups to maximise statistical power in the analysis);
Daily iodine dose provided by the intervention, µg/day: < 120 µg/day or ≥ 120 µg/day;
Percentage with iodine deficiency at baseline (iodine deficiency defined as median urinary iodine concentration of < 100 µg/L), %: < 50%, ≥ 50%, or unreported;
Type of fortification: subgroups based on the five comparisons considered in this review grouped into two: iodine alone or cofortification of iodine with other micronutrients.

Análisis de sensibilidad

We made minor changes to this section (Land 2013). See Differences between protocol and review.

We conducted several sensitivity analyses to determine the robustness of our conclusions, based on the issues we identified during the review process. These included:

Using alternative postintervention data points;
Using different ICCs to calculate the design effect and effective sample size of clustered trials;
Combining the results of RCTs and the single cross‐over trial identified in this review;
Excluding studies at high risk of bias (i.e. studies with high or unclear risk of bias in allocation concealment, incomplete outcome data, and other potential sources of bias).

Results

Description of studies

Results of the search

The search identified 2063 records from electronic database search, and 24 additional records through contact with experts, lead authors and organizations, and handsearching. After removing duplicates and irrelevant records, we screened 129 abstracts, 35 of which were considered potentially relevant (Figure 2). We excluded 24 of these 35 studies after full‐text check for the following reasons: intervention did not meet criteria for inclusion (N = 10); absence of a control group (N = 7); product development studies (N = 4); cofortification of iodine with other micronutrients, but outcomes assessed not specific to iodine (N = 2), and; not relevant (N = 1). Ultimately, we included 11 studies, which provided 14 comparisons (see Included studies).

Figure 2

Study flow diagram

Included studies

Details on included studies are presented in the Characteristics of included studies table.

Location

Based on the World Bank's list of economies, two studies were from high‐income countries, nine from middle‐income countries (six from upper‐middle‐, and three from lower‐middle‐income countries), and none from low‐income countries. Three studies were conducted in Thailand (Pongpaew 1998a; Saowakhontha 1994a; Winichagoon 2006), and one each in Bangladesh (Sazawal 2013), Iran (Nazeri 2017), Kuwait (Biebinger 2009), Philippines (Solon 2003), Russia (Danilenko 2015), South Africa (van Stuijvenberg 1999), Switzerland (Dold 2016a), and Vietnam (Nga 2009).

Study design

Seven studies were randomised controlled trials (RCTs (Biebinger 2009; Nazeri 2017; Nga 2009; Sazawal 2013; Solon 2003; van Stuijvenberg 1999; Winichagoon 2006), and three were cluster non‐RCTs (Danilenko 2015; Pongpaew 1998a; Saowakhontha 1994a). One study used a randomised cross‐over design (Dold 2016a; Dold 2016b). Three studies had multiple intervention arms (Dold 2016a; Pongpaew 1998a; Saowakhontha 1994a).

Participants

A total of 4317 participants were included in the 11 studies. Sample sizes ranged from 33 to 1010, with a median sample size of 279 (interquartile range of 181 to 569). Seven studies were carried out among school children (age range: 6 to 12 years; N = 3636; Danilenko 2015; Nga 2009; Pongpaew 1998a; Sazawal 2013; Solon 2003; van Stuijvenberg 1999; Winichagoon 2006), three among women of reproductive age (age range: 15 to 45 years; N = 648; Biebinger 2009; Nazeri 2017; Saowakhontha 1994a), and one among infants aged two to five months (N = 33 observations; Dold 2016a). Excluding the three studies that only included women, the proportion of female participants was about 50% across the studies, apart from two studies where it was not reported (Danilenko 2015; Pongpaew 1998a). Six studies involved participants with high iodine deficiency at baseline (i.e. proportion with urinary iodine concentration < 100 µg/L is ≥ 50%; Danilenko 2015; Nazeri 2017; Saowakhontha 1994a; Solon 2003; van Stuijvenberg 1999; Winichagoon 2006), while three studies included participants with low iodine deficiency at baseline (Nga 2009; Pongpaew 1998a; Sazawal 2013). The other two studies did not report prevalence of iodine deficiency (Biebinger 2009; Dold 2016a).

Intervention

Type of food, beverage, condiment, or seasoning fortified with iodine

The included studies were diverse in terms of the type of food used as the vehicle for iodine delivery. Three studies used biscuits (Biebinger 2009; Nga 2009; van Stuijvenberg 1999); two studies each used milk (Danilenko 2015; Nazeri 2017), fish sauce (Pongpaew 1998a; Saowakhontha 1994a), and drinking water (Pongpaew 1998a; Saowakhontha 1994a); and one study each used yoghourt (Sazawal 2013), fruit beverage (Solon 2003), seasoning powder (Winichagoon 2006), and infant formula milk (Dold 2016a).

Daily iodine intake and frequency

The daily amount of iodine provided to the participants in the fortified food ranged from 35 µg/day to 220 µg/day. Six intervention arms administered < 120 µg/day of iodine (Danilenko 2015; Dold 2016a; Nga 2009; Sazawal 2013; Solon 2003; Winichagoon 2006), while eight intervention arms provided ≥ 120 µg/day (Biebinger 2009; Dold 2016b; Nazeri 2017; Pongpaew 1998a; Pongpaew 1998b; Saowakhontha 1994a; Saowakhontha 1994b; van Stuijvenberg 1999). In most studies, the fortified product was consumed by the participants once daily, five to seven days a week, apart from three studies (twice a day, five days a week (Solon 2003); once a day, once a week (Danilenko 2015); fed infants as needed (Dold 2016a)).

Trial duration

Overall, trial duration across the included studies ranged from 11 days to 48 weeks. Four studies supplied the fortified food, beverage, condiment, or seasoning to the participants for a period < 20 weeks (Dold 2016a; Nazeri 2017; Nga 2009; Solon 2003), while the remaining studies provided the fortified product longer. By age group, trial duration was between 16 to 48 weeks among school children, four to 24 weeks among women of reproductive age, and 11 days for the single study conducted among infants. Three studies reported multiple post‐intervention data points (Nazeri 2017; Saowakhontha 1994a; van Stuijvenberg 1999).

Comparison

No trial assessed Comparison 3 (food fortified with iodine plus other micronutrients versus the same food with the same level of fortification apart from iodine), and Comparison 4 (food fortified with iodine plus other micronutrients versus no intervention). Two studies assessed Comparison 1 (food fortified with iodine alone versus the same food unfortified (Danilenko 2015; Dold 2016a)), three studies assessed Comparison 2 (food fortified with iodine alone versus no intervention (Nazeri 2017; Pongpaew 1998a; Saowakhontha 1994a)), and six studies assessed Comparison 5 (food fortified with iodine plus other micronutrients versus the same food with different levels of fortification and excluding iodine (Biebinger 2009; Nga 2009; Sazawal 2013; Solon 2003; van Stuijvenberg 1999; Winichagoon 2006)).

For studies where cofortification of iodine with other micronutrients was present, the micronutrients co‐administered included: iron (Biebinger 2009); iron, zinc, and vitamin A (Nga 2009; Sazawal 2013; Winichagoon 2006); iron, ß‐carotene, and vitamin C (van Stuijvenberg 1999); and iron, zinc, vitamin A, vitamin C, riboflavin, folic acid, vitamin B6, vitamin B12, vitamin E, and niacin (Solon 2003). It is important to note that two trials were factorial in design, investigating the effects of food fortification (with or without fortification) in combination with anthelmintic therapy (with or without anthelmintic therapy (Nga 2009; Solon 2003)).

Outcome measures

No trial assessed the primary outcomes of death, cretinism, or hypothyroidism, or the secondary outcomes of TSH concentration or serum thyroglobulin concentration. Two studies assessed goitre prevalence (Pongpaew 1998a; van Stuijvenberg 1999). Four studies reported physical development measures postintervention, including height, weight, weight‐for‐age z score, height‐for‐age z score, weight‐for‐height z score, and body mass index z‐score (Pongpaew 1998a; Sazawal 2013; Solon 2003; van Stuijvenberg 1999), however, only one study had an eligible comparison (Pongpaew 1998a). Two studies measured mental development and cognitive function scores, however, both had ineligible comparisons (Solon 2003; van Stuijvenberg 1999). One study reported adverse effects (Dold 2016a). All studies assessed urinary iodine concentration, which was reported in several different units.

See Characteristics of included studies table for details on the comparisons and outcome measures considered for each study, groups, or intervention arms combined in the meta‐analysis for studies with multiple intervention arms, equations used for converting urinary iodine concentration to a standard unit, and computation of effective sample size for clustered studies.

Excluded studies

Details on excluded studies are presented in the Characteristics of excluded studies table. Reasons for exclusion included the following: intervention did not meet criteria for inclusion (Abuye 1995; Garber 1992; Garber 1993; Kallioinen 2017; Liu 2015; Pichard 1991; Stos 2015; Tazhibayev 2008; Thakwalakwa 2015; Untoro 2006); absence of a comparison group (Eltom 1995; Foo 1996; Goyle 2011; Koryachkina 2015; Sukhinina 1997; Tulyathan 2009; van Stuijvenberg 2001); product development studies (Alexy 2009; Asonye 2001; Chavasit 1998; Chavasit 2003); cofortification of iodine with other micronutrients but outcomes assessed not specific to iodine (Goyle 2012; Phuka 2008); and not relevant (Brantsaeter 2009).

Risk of bias in included studies

The judgements on each risk of bias domain for each included study are presented in the Characteristics of included studies table, and are summarised in Figure 3. Note that three studies had multiple intervention arms (Dold 2016a; Pongpaew 1998a; Saowakhontha 1994a), and although the comparisons were included separately in the figure, they were counted as one in the summary to avoid double counting the study.

Figure 3

Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study

Overall, only one study had low risk of bias for the seven bias domains (Dold 2016a). Seven studies had an overall rating of high risk of bias, based on the presence of high or unclear risk of bias in allocation concealment, incomplete outcome data, and other sources of bias (Biebinger 2009; Danilenko 2015; Nazeri 2017; Pongpaew 1998a; Saowakhontha 1994a; Solon 2003; van Stuijvenberg 1999). Of these, one study had unclear or high risk of bias for the seven bias domains (Pongpaew 1998a). The remaining three studies had low risk of bias for all domains, apart from selective outcome reporting (Nga 2009; Sazawal 2013; Winichagoon 2006).

By bias domain, the number of studies (out of 11 studies) we scored as having unclear or high risk were: six (55%) on random sequence generation, seven (64%) on allocation concealment, four (36%) on blinding of participants and personnel, one (9%) on blinding of outcome assessment, five (45%) on incomplete outcome data, 10 (91%) on selective reporting, and three (27%) on other sources of bias.

Allocation

We assessed four studies to be at high risk of bias on random sequence generation (Danilenko 2015; Pongpaew 1998a; Saowakhontha 1994a; van Stuijvenberg 1999). The van Stuijvenberg 1999 study used a systematic approach, using alphabetic class lists to assign participants to treatment groups, while the other three studies were non‐RCTs. We scored two studies as having unclear risk due to inadequate information provided to permit judgement (i.e. the authors mentioned that participants were randomly assigned to groups, but did not mention the sequence generation process (Biebinger 2009; Solon 2003)). The five studies that scored low risk of bias for this domain generated a random sequence through a computer software (Dold 2016a; Nga 2009; Sazawal 2013; Winichagoon 2006), or a random number table (Nazeri 2017).

Five studies had high risk of bias on allocation concealment due to a non‐randomised study design (Danilenko 2015; Pongpaew 1998a; Saowakhontha 1994a), or the use of an open allocation schedule, or a predictable sequence (pre‐determined direction for reading a random number table and use of alphabetic class lists (Nazeri 2017; van Stuijvenberg 1999)). Two studies did not report information about allocation concealment (Biebinger 2009; Solon 2003). The four studies that scored low risk of bias on this domain adequately concealed allocations prior to assignment through central allocation (Winichagoon 2006), or through use of codes or products that were identical in appearance (Dold 2016a; Nga 2009; Sazawal 2013).

Blinding

We scored three studies as having high risk of bias on blinding of participants and personnel (Nazeri 2017; Pongpaew 1998a; Saowakhontha 1994a). In these studies, it was not possible to blind participants and personnel since the interventions provided across intervention groups were different. One study had unclear risk of bias due to absence of information (Danilenko 2015). We assessed the remaining seven studies to be at low risk of bias.

In terms of blinding of outcome assessment, all but one study scored low risk of bias (Pongpaew 1998a). However, it must be noted that apart from two studies (Pongpaew 1998a; van Stuijvenberg 1999), the studies only included one eligible outcome measure, which was urinary iodine concentration. The review authors considered this outcome as an objective measure and unlikely to be influenced by lack of blinding, so we scored the studies as low risk of bias, regardless of whether blinding of outcome assessment was reported or not. The van Stuijvenberg 1999 study assessed two outcomes (goitre and urinary iodine concentration), and scored low risk for both, hence, we gave an overall rating of low risk of bias on this domain. On the other hand, Pongpaew 1998a assessed three outcomes (goitre, urinary iodine concentration, and physical development measures) and we scored an unclear risk for the assessment of goitre and physical development measures, hence, giving an overall rating of unclear risk of bias on this domain.

Incomplete outcome data

We scored five studies as having unclear risk of bias on incomplete outcome data, due to either lack of information on the number of participants included to permit a judgement about missing outcome data, or lack of information on reasons for missing outcome data (Danilenko 2015; Pongpaew 1998a; Saowakhontha 1994a; Solon 2003; van Stuijvenberg 1999). Losses to follow‐up and reasons for missing outcome data were provided by the remaining six studies.

Selective reporting

We scored all but one study as unclear risk of bias for selective reporting (Dold 2016a). The Nazeri 2017 study did not provide sufficient information on why the results for one time point were missing, while the remaining studies did not have a protocol to allow judgement as to whether all prespecified outcomes had been reported.

Other potential sources of bias

We assessed three studies as having unclear risk of bias for this domain (Danilenko 2015; Pongpaew 1998a; Saowakhontha 1994a). These studies were cluster non‐RCTs that did not account for data clustering in the analysis. In addition, in Saowakhontha 1994a, there appeared to be an imbalance in the prevalence of goitre between the villages (clusters) at baseline. On the other hand, Danilenko 2015 did not provide information on baseline characteristics of the intervention and the control groups to allow us to assess baseline imbalance.

The cross‐over study was assessed to be free of other sources of bias (Dold 2016a). The review authors considered the cross‐over design to be suitable for the question being addressed by the study, and that carry‐over effect was adequately addressed by having enough days for run‐in, balance, and run‐out periods. The remaining seven studies were free of other potential sources of bias.

Effects of interventions

See: Summary of findings for the main comparison Iodine fortification of foods and condiments, other than salt, for preventing iodine deficiency disorders

Primary outcomes

No study evaluated the effects of iodine fortification on death (all cause), mental development (as defined by trialists), cognitive function (as assessed by trialists), cretinism, or hypothyroidism.

Goitre

One RCT (van Stuijvenberg 1999), and one non‐RCT (Pongpaew 1998a), provided relevant data on the effect of iodine fortification on the prevalence of goitre among school children. The van Stuijvenberg 1999 study reported that "the prevalence of goitre did not decrease after 12 months of iodine fortification" from preintervention values of 20.0% (23 of 115) in the intervention group and 22.1% (25 of 113) in the control group; however, the study did not report the actual frequencies or percentages postintervention. The Pongpaew 1998a study provided two comparisons, and the pooled estimate showed uncertain effects of iodine fortification on goitre prevalence (odds ratio (OR) 1.60, 95% confidence interval (CI) 0.60 to 4.31; one trial, 83 participants; Analysis 1.1; Figure 4). The quality of evidence for goitre was very low for both the RCT and non‐RCT due to limitations in study design (risk of bias; downgraded two levels) and imprecise data (downgraded one level). See summary of findings Table for the main comparison.

Figure 4

Forest plot of comparison 1. Iodine fortified versus non‐iodine fortified product; outcome: 1.1 Goitre prevalence

Physical development

One non‐RCT (83 participants) provided data to examine the effect of iodine fortification on five physical development measures: weight (kg), height (cm), weight‐for‐age, height‐for‐age, and weight‐for‐height scores (Pongpaew 1998a). The effect of iodine fortification compared to control on any of the physical development measures was uncertain: weight (mean difference (MD) 0.23 kg, 95% CI ‐6.30 to 6.77); height (MD ‐0.66 cm, 95% CI ‐4.64 to 3.33); weight‐for‐age (MD 0.05, 95% CI ‐0.59 to 0.69); height‐for‐age (MD ‐0.30, 95% CI ‐0.75 to 0.15); and weight‐for‐height (MD ‐0.21, 95% CI ‐0.51 to 0.10; Analysis 1.2; Figure 5). The quality of evidence for this outcome was very low, since all information was from a single non‐RCT assessed to be at high risk of bias (downgraded two levels), and the results were imprecise (downgraded one level). See summary of findings Table for the main comparison.

Figure 5

Forest plot of comparison 1. Iodine fortified versus non‐iodine fortified product; outcome: 1.2 Physical development measures

Adverse effects

The cross‐over trial reported narratively that there were no adverse effects observed during the study (Dold 2016a). We rated the quality of the evidence as low, due to indirectness (downgraded one level) and imprecise data (downgraded one level). See summary of findings Table for the main comparison.

Secondary outcomes

No study assessed the secondary outcomes of TSH concentration or serum thyroglobulin concentration.

Urinary Iodine Concentration

Eleven studies assessed urinary iodine concentration, measured using spot urine samples. Of these, two studies were excluded from the primary analysis (Dold 2016a; Winichagoon 2006). The Winichagoon 2006 study included geometric means without a measure of variability. The study reported a geometric mean of 74.4 µg/L in the iodine‐fortified group (278 participants) and a geometric mean of 53.6 µg/L in the control group (282 participants) postintervention. Further, the study showed that urinary iodine concentration was, on average, 43% higher in the iodine‐fortified group compared to the control group, after taking into account age, sex, school, and baseline outcome levels (ß‐coefficient 1.43, 95% CI 1.21 to 1.68). The Dold 2016a study (11 participants) used a cross‐over design, and described the mean iodine concentration for each group: low‐iodine group (97.27 µg/L, standard deviation (SD) 14.96 µg/L); medium‐iodine group (212.11 µg/L, SD 37.76 µg/L); and high‐iodine group (397.94 µg/L, SD 68.38 µg/L). Estimates from the Dold 2016a study were included in the meta‐analysis as a sensitivity check, presented in the succeeding section. Estimates from the Winichagoon 2006 study were not included in any of the analyses, as it was not possible to convert geometric mean to arithmetic mean, and they did not provide a measure of variability.

Of the remaining nine studies, six were RCTs (Biebinger 2009; Nazeri 2017; Nga 2009; Sazawal 2013; Solon 2003; van Stuijvenberg 1999), and three were non‐RCTs (Danilenko 2015; Pongpaew 1998a; Saowakhontha 1994a). Among the RCTs, one study reported change‐from‐baseline scores (Sazawal 2013). Among the non‐RCTs, one study expressed urinary iodine concentration as µmol/g creatinine; we were unable to convert the values to µg/L, since the creatinine level for each group was not reported (Saowakhontha 1994a). Hence, for this outcome measure, we reported the standardised mean difference (SMD) with 95% CI. We re‐expressed the SMD in µg/L by multiplying it by the pooled baseline SD of 64.95 µg/L from the Nga 2009 study. This study was selected based on sample size and risk of bias.

The meta‐analysis of RCTs showed that iodine fortification of food significantly increased urinary iodine concentration (SMD 0.59, 95% CI 0.37 to 0.81; six trials, 2032 participants; I² = 81%; Analysis 1.3; Figure 6; moderate‐quality evidence). This is equivalent to a mean difference of 38.32 µg/L (95% CI 24.03 to 52.61 µg/L). This effect size can be considered a moderate effect, according to conventional cut‐offs (Higgins 2011). The quality was downgraded due to limitations in study design (downgraded one level). See summary of findings Table for the main comparison.

Figure 6

Forest plot of comparison 1. Iodine fortified versus non‐iodine fortified food; outcome: 1.3 Urinary iodine concentration (RCT)

On the other hand, the meta‐analysis of non‐RCTs, with five comparisons, showed that the effect of iodine fortification of food on urinary iodine concentration was uncertain (SMD 0.25, 95% CI ‐0.16 to 0.66; three trials, 262 participants; I² = 55%; Analysis 1.4; Figure 7), showing a mean difference of 16.23 µg/L (95% CI ‐10.39 to 42.87 µg/L). The quality of evidence from non‐RCTs was very low due to serious study limitations (downgraded two levels) and imprecise results (downgraded one level). See summary of findings Table for the main comparison.

Figure 7

Forest plot of comparison 1. Iodine fortified versus non‐iodine fortified food; outcome: 1.4 Urinary iodine concentration (non‐RCT)

The heterogeneity for this outcome was substantial for the RCT meta‐analysis (I² = 81%), and moderate to substantial for the non‐RCT meta‐analysis (I² = 55%). We conducted post‐hoc subgroup analyses to explore possible sources of heterogeneity for the RCT analysis, but not for the non‐RCT analysis, given that the between‐study variability was much less compared to the former. We also wanted to avoid false positive findings due to multiple comparisons and false negative findings, due to small sample size (N = 262).

Subgroup analysis

We performed subgroup analyses according to age group (< 18 or ≥ 18 years old; Analysis 2.1), trial duration (< 20 or ≥ 20 weeks; Analysis 2.2), daily amount of iodine or dose provided by the intervention (< 120 or ≥ 120 µg/day; Analysis 2.3), percent with iodine deficiency at baseline (< 50, or ≥ 50%, or unknown; Analysis 2.4), and type of fortification (iodine alone or iodine plus other micronutrients; Analysis 2.5). The equivalent MDs and 95% CIs are shown in Table 1.

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Table 1. Pooled MDs in urinary iodine concentration by subgroup

Subgroup	MD (95% CI), µg/L
Age group
< 18 years old	38.97 (21.43 to 56.51)
≥ 18 years old	37.67 (17.54 to 57.81)
Trial duration
< 20 weeks	35.72 (25.98 to 45.47)
≥ 20 weeks	40.27 (5.20 to 75.34)
Intervention dose
< 120 µg/day	29.88 (18.19 to 40.92)
≥ 120 µg/day	51.31 (23.38 to 78.59)
Percentage of iodine deficient at baseline
< 50%	24.03 (16.24 to 31.83)
≥ 50%	53.26 (30.53 to 75.99)
Unknown	27.93 (0.00 to 55.86)
Type of fortification
Iodine alone (Comparison 1 and 2)	48.71 (18.84 to 77.94)
Iodine plus other micronutrients (Comparison 5)	37.02 (21.43 to 53.26)

MDs in µg/L were obtained by multiplying the SMDs by the pooled baseline SD of 64.95 µg/L from the Nga 2009 study

Less heterogeneity was found in three subgroups (age ≥ 18 years old, I² = 0%; trial duration < 20 weeks, I² = 29%; and percent with iodine deficiency at baseline < 50%, I² = 0%), compared to their counterparts (age < 18 years old, I² = 88%; trial duration ≥ 20 weeks, I² = 91%; and percent with iodine deficiency at baseline ≥ 50, I² = 78%). Less heterogeneity was observed in both of the intervention dose subgroups (< 120 µg/day, I² = 68%; ≥ 120 µg/day, I² = 73%) compared to the overall analysis (I² = 81%), however, the level of heterogeneity was still substantial. We noted a higher degree of heterogeneity in the iodine plus other micronutrients subgroup (I² = 84%) compared to the overall analysis.

The potential benefit of iodine fortification on urinary iodine concentration was significant in all subgroups, apart from the subgroup where percent with iodine deficiency at baseline was unknown (SMD 0.43, 95% CI 0.00 to 0.86; 1 trial, 87 participants). There was no differential effect of iodine fortification on urinary iodine concentration by age group (P = 0.92), trial duration (P = 0.81), intervention dose (P = 0.15), percent with iodine deficiency at baseline (P = 0.06), and type of fortification (P = 0.51).

Sensitivity analysis

We conducted several sensitivity analyses to check the robustness of the results of the effects of iodine fortification on urinary iodine concentration.

Analysis using alternative postintervention data points

Two RCTs (van Stuijvenberg 1999; Nazeri 2017), and one non‐RCT (Saowakhontha 1994a), included multiple postintervention data points. We used the last assessment in the primary analysis, but reran the analysis with alternative postintervention data points as a sensitivity check. We included the only alternative postintervention data point available for the Saowakhontha 1994a (at three months) and van Stuijvenberg 1999 study (at six months). For the Nazeri 2017 study, we used the second‐to‐last postintervention data point (at two weeks). The pooled effects of iodine fortification on urinary iodine concentration did not change with these alternative data points for either the meta‐analysis of RCTs (SMD 0.73, 95% CI 0.36 to 1.09; six trials, 2032 participants; I² = 93%; Analysis 3.1) or non‐RCTs (SMD 0.00, 95% CI ‐0.47 to 0.47; three trials, 262 participants; I² = 66%; Analysis 3.2).

Analysis using different ICCs for calculating the design effect and effective sample size of clustered studies

The only clustered studies included in this review were the three non‐RCTs (Danilenko 2015; Pongpaew 1998a; Saowakhontha 1994a). For the primary meta‐analysis of non‐RCTs, we used an ICC of 0.02 to calculate the design effect and effective sample size. In the sensitivity analysis, we used a higher ICC of 0.05, which did not change the effect observed in the primary analysis (SMD 0.30, 95% CI ‐0.09 to 0.70; three trials, 144 participants; I² = 15%; Analysis 3.3).

Analysis including the cross‐over trial

The cross‐over trial included in this review reported the means and SDs of iodine concentration of each intervention group, and we included this in the sensitivity analysis, as if the trial was a parallel group trial (Dold 2016a). Including the cross‐over trial in the meta‐analysis of RCTs resulted in a larger potential benefit of iodine fortification on urinary iodine concentration (SMD 0.74, 95% CI 0.45 to 1.03; seven trials, 2064 participants; I² = 86%; Analysis 3.4).

Analysis excluding studies at high risk of bias

The three non‐RCTs included in the review were at high risk of bias. Among RCTs, when we excluded the studies that had an overall rating of high risk of bias (based on the presence of high or unclear risk of bias in allocation concealment, incomplete outcome data, and other sources of bias (Biebinger 2009; Nazeri 2017; Solon 2003; van Stuijvenberg 1999), we were left with two studies (Nga 2009; Sazawal 2013). The pooled estimate from these two studies was lower than the effect observed in the primary analysis (SMD 0.37, 95% CI 0.25 to 0.49; two trials, 1038 participants; I² = 0%; Analysis 3.5), but still significant.

Publication bias

We were not able to assess presence of small‐study effects or publication bias since the number of comparisons included in the meta‐analyses was less than 10.

Discusión

disponible en

Resumen de los resultados principales

La yodación de la sal es la estrategia preferida para la profilaxis con yodo en muchos contextos (WHO 2006), aunque se considera inefectiva cuando la sal no es el condimento principal o cuando la presencia de múltiples productores de sal pequeños hace difícil la instalación de la infraestructura de fortificación (Biebinger 2009). En estas situaciones, se han considerado necesarios los vehículos alternativos para el yodo (WHO 2008). Esta revisión identificó 11 estudios que examinaban el efecto de la fortificación con yodo de los alimentos, las bebidas, los condimentos o los aderezos diferentes de la sal, sin embargo, los datos disponibles para los resultados predeterminados fueron limitados lo cual impidió establecer cualquier conclusión firme. Se encontró evidencia de muy baja calidad sobre los efectos de la fortificación con yodo sobre la prevalencia de bocio y el desarrollo físico, y evidencia de calidad baja sobre los efectos adversos (ver tabla 1 de Resumen de resultados).

El único resultado para el cual hubo datos suficientes disponibles fue el resultado secundario de la concentración de yodo urinario. Los datos de los ECA produjeron evidencia de calidad moderada de que la fortificación con yodo de los alimentos aumentó moderadamente el estado nutricional del yodo. Lo anterior fue consistente a través de todos los análisis de sensibilidad realizados sobre la base del diseño del estudio, la presencia de los puntos de datos alternativos posintervención y el riesgo de sesgo.

Sin embargo, debe observarse que se encontró una variabilidad apreciable entre los estudios con relación a la concentración de yodo urinario, según lo medido de acuerdo a las muestras de orina "al azar". Las posibles fuentes de heterogeneidad se exploraron en cinco análisis de subgrupos: grupo etario, duración del ensayo, dosis de yodo diaria, porcentaje con deficiencia de yodo al inicio y tipo de fortificación. No se encontraron efectos diferenciales de la fortificación con yodo sobre la concentración de yodo urinario. Algunos subgrupos mostraron menos heterogeneidad dentro de los subgrupos, aunque lo anterior no explicó completamente la variabilidad encontrada entre los estudios en el análisis principal. Los análisis de subgrupos no fueron capaces de controlar la heterogeneidad observada, la cual probablemente sea explicada por factores no representados en esta revisión. Por lo tanto, los resultados deben interpretarse considerando dicha heterogeneidad.

Compleción y aplicabilidad general de las pruebas

La completitud y la aplicabilidad general de la evidencia relacionada con el efecto de la fortificación con yodo de los alimentos diferentes de la sal son limitadas por dos factores principales. Primero, hubo una ausencia o insuficiencia de datos para todos los resultados de salud, aparte de la concentración de yodo urinario. Segundo, los datos sólo estuvieron disponibles para los niños, las mujeres en edad fértil y los neonatos. En consecuencia, los resultados no están lo bastante completos como para considerar la pregunta planteada inicialmente, y no existe seguridad en cuanto a en qué grado los resultados se aplican a otros resultados de salud, y a otros grupos de población, incluida la población en general.

No obstante, los estudios incluidos en esta revisión se implementaron en diferentes países y se cubrieron cinco de las seis http://www.who.int/about/regions/en/. La única región para la cual no hubo datos disponibles fue la región de la OMS para las Américas, la cual según los datos más recientes sobre el estado global de la deficiencia de yodo, es la región con la tasa más baja de ingesta insuficiente de yodo (Li 2012). La región con el mayor número de estudios de la revisión, el sudeste Asiático, tiene la tasa más alta de ingesta insuficiente de yodo tanto en los niños en edad escolar como en la población en general (Li 2012). Dos estudios fueron de regiones del este del Mediterráneo, dos de regiones europeas y dos de regiones del oeste del Pacífico, y uno fue de la región de África. Lo anterior muestra el alcance amplio de la revisión y sugiere que la evidencia extraída, aunque limitada a determinados resultados y grupos de población, podría ser aplicable a un rango de contextos.

Una fortaleza clave de esta revisión es la inclusión de cualquier alimento, bebida, condimento o aderezo fortificado con yodo solo o en combinación con otros micronutrientes. El enfoque utilizado para incluir estudios en los que el yodo era cofortificado con otros micronutrientes fue inclusivo, no obstante, se aseguró que los resultados generados a partir de los análisis no se debieran a la presencia de otros micronutrientes, al aplicar criterios más estrictos para este tipo de estudios. Al llevar a cabo lo anterior, se cree que se ha mejorado la aplicabilidad de la evidencia extraída de esta revisión, debido a que más estudios implementaron la fortificación con micronutrientes múltiples.

Calidad de la evidencia

Mediante el uso de la herramienta Cochrane del “riesgo de sesgo”, fue posible evaluar el riesgo de sesgo (calidad metodológica) de los estudios incluidos y utilizarlo como uno de los análisis de sensibilidad para comprobar la robustez de los resultados (Higgins 2011). Los tres ensayos controlados no aleatorios se evaluaron como en alto riesgo de sesgo. Entre los ECA, se encontraron variaciones en la calidad metodológica y cuatro estudios se evaluaron como en riesgo alto general de sesgo. Estos estudios se evaluaron como en riesgo poco claro o alto de sesgo para la ocultación de la asignación, los datos de resultado incompletos u otras fuentes de sesgo. Por otro lado, tres ECA estuvieron en bajo riesgo de sesgo para los siete dominios, aparte del informe de resultado selectivo, debido a la ausencia de un protocolo. Debe destacarse que estos tres estudios se encontraron entre los estudios con los tamaños de la muestra más grandes, aunque no fue posible incluir datos de un estudio en el metanálisis debido al formato en el cual se informaron los datos. El ensayo cruzado (cross‐over) fue el único estudio que estuvo libre de sesgo. Los análisis de sensibilidad que excluyeron los cuatro estudios en alto riesgo de sesgo produjeron resultados similares al análisis primario, lo cual sugiere que los resultados fueron consistentes, a pesar de las variaciones en la calidad capturadas entre los estudios.

Mediante el uso del marco GRADE, la calidad general de la evidencia se calificó como muy baja para el bocio y las medidas del desarrollo físico, debido a las limitaciones en el diseño de estudio (riesgo de sesgo; disminuida en dos niveles) de los ensayos incluidos y los datos imprecisos (disminuida en un nivel). La calidad general de la evidencia se calificó como baja para los eventos adversos debido a la falta de direccionalidad (disminuida en un nivel) y los datos imprecisos (disminuida en un nivel). Hubo evidencia de calidad moderada de ECA sobre la concentración de yodo urinario, debido a las limitaciones en el diseño de estudio (riesgo de sesgo; disminuida en un nivel), mientras que la calidad de la evidencia de los ensayos controlados no aleatorios para el mismo resultado fue muy baja debido a las limitaciones graves de los estudios (disminuida en dos niveles) y los resultados imprecisos (disminuida en un nivel; ver "Resumen de resultados", tabla 1).

Sesgos potenciales en el proceso de revisión

Aunque se buscaron artículos de diferentes fuentes, incluida la bibliografía revisada por pares, la literatura gris, los informes no publicados y la comunicación directa con expertos y organizaciones que trabajan para considerar la deficiencia de yodo y de micronutrientes, no es posible excluir la posibilidad de que se hayan omitido estudios relevantes. No fue posible generar gráficos en embudo para examinar visualmente la presencia de sesgo de publicación, debido al número limitado de estudios incluidos en los análisis.

Los intentos por obtener información adicional de los autores o los coautores de los estudios con datos que faltaban no fue insatisfactorio. Por este motivo, no fue posible proceder con el análisis de intención de tratar que se planificó inicialmente (debido a que algunos estudios no informaron la cantidad de participantes asignados al azar), por lo cual, en cambio, se realizó un análisis de casos disponibles (Higgins 2011). Para cada estudio incluido, se evaluó el grado de datos faltantes durante la evaluación del “riesgo de sesgo”, que se tuvo en cuenta al derivar la clasificación del sesgo general por estudio.

Se realizaron esfuerzos extensos para usar todos los datos disponibles en los metanálisis. En particular, para la concentración de yodo urinario, debido a que la mayoría de los estudios informó la mediana y los rangos (o los rangos intercuartiles o percentiles), se convirtieron los valores a medias y desviaciones estándar (DE) mediante ecuaciones publicadas (Bland 2015; Hozo 2005). Estas ecuaciones se desarrollaron a través de la simulación de datos y se ha mostrado que producen cálculos de la DE que se vuelven más grandes con el mayor tamaño de la muestra y la asimetría (Bland 2015). En los análisis, la sobrestimación de la variabilidad fue menos preocupante dentro de los estudios, debido a que el tamaño de la muestra en el grupo de intervención y el grupo de control fue comparable por estudio. Sin embargo, la sobrestimación de la variabilidad podría haber causado una diferencia entre los estudios con tamaños de la muestra pequeños y grandes, que a su vez podría haber inflado la medida de la heterogeneidad observada en los resultados.

Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones

El efecto de la fortificación con yodo de los alimentos, las bebidas, los condimentos o los aderezos diferentes de la sal sobre la concentración de yodo urinario encontrado en esta revisión es equivalente al efecto de la fortificación con yodo de la sal (WHO 2014; Wu 2002), y la administración de suplementos de yodo (Angermayr 2004), descrita en las revisiones anteriores con una metodología de investigación y grupos de población similares. Estas revisiones informaron aumentos significativos en la concentración de yodo urinario después de la intervención, en comparación con el grupo de comparación. Los estudios incluidos en general fueron de calidad bastante deficiente. El estudio WHO 2014 calificó la calidad general de la evidencia para esta medida de resultado como baja a moderada, debido a que todos los datos provinieron de ensayos no aleatorios (estudios transversales de cohorte y múltiples) pero con tamaños grandes del efecto. Similar a los resultados, los análisis de subgrupos no mostraron una diferencia en el efecto de la intervención en la concentración de yodo urinario por grupo etario, dosis, o duración de la exposición.

Las mismas tres revisiones presentaron una tendencia hacia la reducción de la tasa o la prevalencia de bocio, que no se observó en la revisión. La calidad general de la evidencia para esta medida de resultado también fue de calidad baja a moderada en el estudio WHO 2014 por las mismas razones establecidas anteriormente. El estudio Angermayr 2004 no encontró ninguna diferencia significativa en el desarrollo físico entre los grupos de intervención (aparte de un estudio), similar a lo observado. Este estudio registró una proporción pequeña de niños que experimentaron efectos adversos menores y transitorios causados por los suplementos de yodo. El estudio WHO 2014 encontró evidencia de calidad muy baja a baja para los efectos adversos de la sal yodada, debido a los estudios limitados. Los eventos adversos registrados incluyeron anticuerpo microsómico antitiroideo positivo elevado, anticuerpo antitiroglobulina y un mayor riesgo de excreción elevada de yodo urinario (WHO 2014) e hipertiroidismo inducido por yodo (Wu 2002).

La revisión sistemática y el metanálisis correspondiente para evaluar los efectos y la seguridad del consumo de sal yodada para prevenir los trastornos por deficiencia de yodo son por mucho la compilación más grande sobre el efecto de la fortificación con yodo e incluyen 89 estudios de 26 países que abarcan más de ocho décadas (WHO 2014). El aval de la sal fortificada se considera la justificación de un conjunto de evidencia mucho más grande.

Figure 1

WHO/CDC logic model for micronutrients interventions in public health (with permission from WHO)

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Figure 2

Study flow diagram

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Figure 3

Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study

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Figure 4

Forest plot of comparison 1. Iodine fortified versus non‐iodine fortified product; outcome: 1.1 Goitre prevalence

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Figure 5

Forest plot of comparison 1. Iodine fortified versus non‐iodine fortified product; outcome: 1.2 Physical development measures

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Figure 6

Forest plot of comparison 1. Iodine fortified versus non‐iodine fortified food; outcome: 1.3 Urinary iodine concentration (RCT)

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Figure 7

Forest plot of comparison 1. Iodine fortified versus non‐iodine fortified food; outcome: 1.4 Urinary iodine concentration (non‐RCT)

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Analysis 1.1

Comparison 1 Iodine fortified versus non‐iodine fortified food, Outcome 1 Goitre prevalence (non‐RCT).

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Analysis 1.2

Comparison 1 Iodine fortified versus non‐iodine fortified food, Outcome 2 Physical development measures (non‐RCT).

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Analysis 1.3

Comparison 1 Iodine fortified versus non‐iodine fortified food, Outcome 3 Urinary iodine concentration (RCT).

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Analysis 1.4

Comparison 1 Iodine fortified versus non‐iodine fortified food, Outcome 4 Urinary iodine concentration (non‐RCT).

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Analysis 2.1

Comparison 2 Subgroup analysis: iodine‐fortified versus non‐iodine fortified food, Outcome 1 Urinary iodine concentration by age group (RCT).

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Analysis 2.2

Comparison 2 Subgroup analysis: iodine‐fortified versus non‐iodine fortified food, Outcome 2 Urinary iodine concentration by trial duration (RCT).

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Analysis 2.3

Comparison 2 Subgroup analysis: iodine‐fortified versus non‐iodine fortified food, Outcome 3 Urinary iodine concentration by daily iodine dose (RCT).

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Analysis 2.4

Comparison 2 Subgroup analysis: iodine‐fortified versus non‐iodine fortified food, Outcome 4 Urinary iodine concentration by percent with iodine deficiency at baseline (RCT).

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Analysis 2.5

Comparison 2 Subgroup analysis: iodine‐fortified versus non‐iodine fortified food, Outcome 5 Urinary iodine concentration by type of fortification (RCT).

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Analysis 3.1

Comparison 3 Sensitivity analysis: iodine‐fortified versus non‐iodine fortified food, Outcome 1 Analysis using alternative post‐intervention points (RCT).

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Analysis 3.2

Comparison 3 Sensitivity analysis: iodine‐fortified versus non‐iodine fortified food, Outcome 2 Analysis using alternative post‐intervention points (non‐RCT).

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Analysis 3.3

Comparison 3 Sensitivity analysis: iodine‐fortified versus non‐iodine fortified food, Outcome 3 Analysis using different ICC for clustered studies (non‐RCT).

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Analysis 3.4

Comparison 3 Sensitivity analysis: iodine‐fortified versus non‐iodine fortified food, Outcome 4 Analysis including parallel and cross‐over RCTs.

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Analysis 3.5

Comparison 3 Sensitivity analysis: iodine‐fortified versus non‐iodine fortified food, Outcome 5 Analysis excluding studies at high risk of bias (RCT).

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Summary of findings for the main comparison. Iodine fortification of foods and condiments, other than salt, for preventing iodine deficiency disorders

Iodine fortification of foods and condiments, other than salt, for preventing iodine deficiency disorders
Patient or population: all populations, including pregnant women, from any country Setting: Bangladesh, Iran, Kuwait, Philippines, Russia, South Africa, Switzerland, Thailand, Vietnam Intervention: iodine fortification of food, beverage, condiment or seasoning Comparison: same unfortified food or no intervention
Outcomes	*Anticipated absolute effects^ (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (GRADE)	Comments
Outcomes	Risk with control	Risk with Iodine fortification of food	Relative effect (95% CI)	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (GRADE)	Comments
1. Death (all‐cause)	See comment	See comment	Not estimable	‐	See comment	No studies measured death.
2. Goitre prevalence (RCT) assessed with palpation and visual inspection follow‐up: 48 weeks	"The prevalence of goiter, which was 20% and 22.1% at the baseline assessment in the intervention and control groups, respectively (19% palpable; 2% visible), did not decrease after 12 months of iodine fortification."		‐	Number of participants at follow‐up was not reported (1 RCT)	⊕⊝⊝⊝ VERY LOW ^{1 2}	We are uncertain about the effect of iodine fortification on goitre prevalence.
3. Goitre prevalence (non‐RCT) assessed with thyroid palpation follow‐up: 48 weeks	308 per 1,000	416 per 1,000 (211 to 657)	OR 1.60 (0.60 to 4.31)	83 (1 non‐RCT with 2 comparisons) ³	⊕⊝⊝⊝ VERY LOW ^{4 5}	We are uncertain about the effect of iodine fortification on goitre prevalence.
4. Physical development measures (non‐RCT)
a. Weight assessed with beam balance follow‐up: 48 weeks		The mean weight in the intervention group was 0.23 kg higher (6.3 lower to 6.77 higher)	‐	83 (1 non‐RCT with 2 comparisons) ³	⊕⊝⊝⊝ VERY LOW ^{4 5}	We are uncertain about the effect of iodine fortification on physical development measures: weight, height, weight‐for‐age, height‐for‐age, weight‐for‐height.
b. Height assessment tool not reported follow‐up: 48 weeks		The mean height in the intervention group was 0.66 cm lower (4.64 lower to 3.33 higher)
c. Weight‐for‐age computed from weight and age values follow‐up: 48 weeks		The mean weight‐for‐age score in the intervention group was 0.05 points higher (0.59 lower to 0.69 higher)
d. Height‐for‐age computed from height and age values follow‐up: 48 weeks		The mean height‐for‐age score in the intervention group was 0.3 points lower (0.75 lower to 0.15 higher)
e. Weight‐for‐height computed from weight and height values follow‐up: 48 weeks		The mean weight‐for‐height score in the intervention group was 0.21 points lower (0.51 lower to 0.1 higher)
5. Mental development	See comment	See comment	Not estimable	‐	See comment	No studies measured mental development.
6. Cognitive function and motor skill development	See comment	See comment	Not estimable	‐	See comment	No studies measured cognitive function and motor skill development.
7. Cretinism	See comment	See comment	Not estimable	‐	See comment	No studies measured cretinism.
8. Hypothyroidism	See comment	See comment	Not estimable	‐	See comment	No studies measured hypothyroidism.
9. Adverse effects (RCT) assessed with: not reported follow‐up: 11 days	"No adverse effects were reported during the trial."		‐	33 (1 RCT with 2 comparisons) ^{3 6}	⊕⊕⊝⊝ LOW ^{7 8 9}	We have limited confidence about the adverse effects of iodine fortification of food.
10. Urinary iodine concentration (RCT) assessed with spot urine samples follow‐up: range 4 weeks to 48 weeks		SMD 0.59 higher (0.37 higher to 0.81 higher) The mean urinary iodine concentration in the intervention group was 38.32 µg/L higher (24.03 higher to 52.61 higher)	‐	2032 (6 RCTs)	⊕⊕⊕⊝ MODERATE¹⁰	Based on results from RCTs, we are moderately confident that iodine fortification of food increases urinary iodine concentration. An SMD of 0.59 can be considered a medium effect size.
11. Urinary iodine concentration (non‐RCT) assessed with spot urine samples follow‐up: range 24 weeks to 48 weeks		SMD 0.25 higher (0.16 lower to 0.66 higher) The mean urinary iodine concentration in the intervention group was 16.23 µg/L higher (10.39 lower to 42.87 higher)	‐	262 (3 non‐RCTs with 5 comparisons)	⊕⊝⊝⊝ VERY LOW ^{11 12}	Based on results from non‐RCTs, we are uncertain about the effect of iodine fortification on urinary iodine concentration.
12. Thyroid‐stimulating hormone concentration	See comment	See comment	Not estimable	‐	See comment	No studies measured thyroid‐stimulating hormone concentration.
13. Serum thyroglobulin concentration	See comment	See comment	Not estimable	‐	See comment	No studies measured serum thyroglobulin concentration.
*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; OR: Odds ratio; RCT: Randomised controlled trial
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect
¹ Downgraded 2 for risk of bias: evidence for the effect of iodine fortification comes from a single RCT, assessed to be at high risk of bias for random sequence generation and allocation concealment, and unclear risk of bias for incomplete outcome data and selective reporting. ² Downgraded 1 for imprecision: not estimable, but review authors downgraded by one level given that the baseline sample size was low, and the optimal information size criterion was not met. ³ All information is from one study with two comparisons. ⁴ Downgraded 2 for risk of bias: evidence for the effect of iodine fortification comes from a single non‐RCT with two comparisons. ⁵ Downgraded 1 for imprecision: sample size was small and confidence interval was wide around the estimate of effect. The confidence interval crossed the line of null effect. ⁶ This is a cross‐over randomised trial. ⁷ Not downgraded for inconsistency: not estimable since only one study reported this outcome, but review authors believe that inconsistency is unlikely, given there was no difference in outcome occurrence between the groups. ⁸ Downgraded 1 for indirectness: nutrient balance study; the study was not an intervention study to determine the effectiveness of iodine fortification of food in improving iodine nutrition status. ⁹ Downgraded 1 for imprecision: not estimable since only one study reported this outcome, but review authors rated this down by one level given that both event rate and sample size are very low, and the optimal information size criterion is not met. ¹⁰ Downgraded 1 for risk of bias: three large studies with a combined weight of about 60% at low or unclear risk of bias; four of six studies were at high risk of bias based on the presence of high or unclear risk of bias in allocation concealment, incomplete outcome data, and other sources of bias. ¹¹ Downgraded 2 for risk of bias: estimates from three non‐RCTs at high risk of bias ¹² Downgraded 1 for imprecision: confidence interval was wide around the estimate of effect, and crossed the line of null effect

Summary of findings for the main comparison. Iodine fortification of foods and condiments, other than salt, for preventing iodine deficiency disorders

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Table 1. Pooled MDs in urinary iodine concentration by subgroup

Subgroup	MD (95% CI), µg/L
Age group
< 18 years old	38.97 (21.43 to 56.51)
≥ 18 years old	37.67 (17.54 to 57.81)
Trial duration
< 20 weeks	35.72 (25.98 to 45.47)
≥ 20 weeks	40.27 (5.20 to 75.34)
Intervention dose
< 120 µg/day	29.88 (18.19 to 40.92)
≥ 120 µg/day	51.31 (23.38 to 78.59)
Percentage of iodine deficient at baseline
< 50%	24.03 (16.24 to 31.83)
≥ 50%	53.26 (30.53 to 75.99)
Unknown	27.93 (0.00 to 55.86)
Type of fortification
Iodine alone (Comparison 1 and 2)	48.71 (18.84 to 77.94)
Iodine plus other micronutrients (Comparison 5)	37.02 (21.43 to 53.26)
MDs in µg/L were obtained by multiplying the SMDs by the pooled baseline SD of 64.95 µg/L from the Nga 2009 study

Table 1. Pooled MDs in urinary iodine concentration by subgroup

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Comparison 1. Iodine fortified versus non‐iodine fortified food

Outcome or subgroup title	No. of studies	No. of participants	Statistical method	Effect size
1 Goitre prevalence (non‐RCT) Show forest plot	2	83	Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI)	1.60 [0.60, 4.31]

2 Physical development measures (non‐RCT) Show forest plot	2		Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	Subtotals only

2.1 Weight	2	83	Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.23 [‐6.30, 6.77]
2.2 Height	2	83	Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	‐0.66 [‐4.64, 3.33]
2.3 Weight‐for‐age	2	83	Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.05 [‐0.59, 0.69]
2.4 Height‐for‐age	2	83	Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	‐0.30 [‐0.75, 0.15]
2.5 Weight‐for‐height	2	83	Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	‐0.21 [‐0.51, 0.10]
3 Urinary iodine concentration (RCT) Show forest plot	6	2032	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.59 [0.37, 0.81]

4 Urinary iodine concentration (non‐RCT) Show forest plot	5	262	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.25 [‐0.16, 0.66]

Comparison 1. Iodine fortified versus non‐iodine fortified food

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Comparison 2. Subgroup analysis: iodine‐fortified versus non‐iodine fortified food

Outcome or subgroup title	No. of studies	No. of participants	Statistical method	Effect size
1 Urinary iodine concentration by age group (RCT) Show forest plot	6	2032	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.59 [0.37, 0.81]

1.1 Age < 18 years old	4	1865	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.60 [0.33, 0.87]
1.2 Age ≥ 18 years old	2	167	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.58 [0.27, 0.89]
2 Urinary iodine concentration by trial duration (RCT) Show forest plot	6	2032	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.59 [0.37, 0.81]

2.1 < 20 weeks	3	1158	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.55 [0.40, 0.70]
2.2 ≥ 20 weeks	3	874	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.62 [0.08, 1.16]
3 Urinary iodine concentration by daily iodine dose (RCT) Show forest plot	6	2032	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.59 [0.37, 0.81]

3.1 < 120 µg/day	3	1649	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.46 [0.28, 0.63]
3.2 ≥ 120 µg/day	3	383	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.79 [0.36, 1.21]
4 Urinary iodine concentration by percent with iodine deficiency at baseline (RCT) Show forest plot	6	2032	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.59 [0.37, 0.81]

4.1 < 50%	2	1038	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.37 [0.25, 0.49]
4.2 ≥ 50%	3	907	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.82 [0.47, 1.17]
4.3 unknown	1	87	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.43 [0.00, 0.86]
5 Urinary iodine concentration by type of fortification (RCT) Show forest plot	6	2032	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.59 [0.37, 0.81]

5.1 Iodine alone (Comparison 1 and 2)	1	80	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.75 [0.29, 1.20]
5.2 Iodine plus other micronutrients (Comparison 5)	5	1952	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.57 [0.33, 0.82]

Comparison 2. Subgroup analysis: iodine‐fortified versus non‐iodine fortified food

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Comparison 3. Sensitivity analysis: iodine‐fortified versus non‐iodine fortified food

Outcome or subgroup title	No. of studies	No. of participants	Statistical method	Effect size
1 Analysis using alternative post‐intervention points (RCT) Show forest plot	6	2032	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.73 [0.36, 1.09]

2 Analysis using alternative post‐intervention points (non‐RCT) Show forest plot	5	262	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.00 [‐0.47, 0.47]

3 Analysis using different ICC for clustered studies (non‐RCT) Show forest plot	5	144	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.30 [‐0.09, 0.70]

4 Analysis including parallel and cross‐over RCTs Show forest plot	8	2064	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.74 [0.45, 1.03]

5 Analysis excluding studies at high risk of bias (RCT) Show forest plot	2	1038	Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.37 [0.25, 0.49]

Comparison 3. Sensitivity analysis: iodine‐fortified versus non‐iodine fortified food

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Resumen

Antecedentes

Objetivos

Métodos de búsqueda

Criterios de selección

Obtención y análisis de los datos

Resultados principales

Conclusiones de los autores

PICO

PICO

Population

Intervention

Comparison

Outcome

Resumen en términos sencillos

Agregado de yodo a los alimentos, aparte de a la sal, para la prevención de enfermedades causadas por la ingesta inadecuada de yodo

Resumen visual

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

Implicaciones para la investigación

Summary of findings

Antecedentes

Descripción de la afección

Descripción de la intervención

De qué manera podría funcionar la intervención

Por qué es importante realizar esta revisión

Objetivos

Métodos

Criterios de inclusión de estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Tipos de participantes

Tipos de intervenciones

Tipos de medida de resultado

Resultados primarios

Resultados secundarios

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Búsquedas electrónicas

International databases

Regional databases

Búsqueda de otros recursos

Obtención y análisis de los datos

Selección de los estudios

Extracción y manejo de los datos

Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos

Medidas del efecto del tratamiento

Cuestiones relativas a la unidad de análisis

Clustered trials

Studies with more than two treatment groups

Cross‐over trials

Manejo de los datos faltantes

Evaluación de la heterogeneidad

Evaluación de los sesgos de notificación

Síntesis de los datos

Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad

Análisis de sensibilidad

Results

Description of studies

Results of the search

Included studies

Location

Study design

Participants

Intervention

Type of food, beverage, condiment, or seasoning fortified with iodine

Daily iodine intake and frequency

Trial duration

Comparison

Outcome measures

Excluded studies

Risk of bias in included studies

Allocation

Blinding

Incomplete outcome data

Selective reporting

Other potential sources of bias

Effects of interventions

Primary outcomes

Goitre