Enlaces cruzados de colágeno corneales para el tratamiento del queratocono
Resumen
Antecedentes
El queratocono es una afección del ojo que afecta aproximadamente a una de cada 2000 personas. La enfermedad produce un aumento gradual de la curvatura corneal y una disminución en la agudeza visual con la consiguiente repercusión sobre la calidad de vida. El tratamiento con enlaces cruzados de colágeno (ECC) con luz ultravioleta A (UVA) y riboflavina (vitamina B2) es relativamente nuevo y se ha informado que enlentece o detiene la progresión de la enfermedad en los estadios iniciales.
Objetivos
El objetivo de esta revisión fue evaluar si hay pruebas de que los ECC sean un tratamiento eficaz y seguro para la detención de la progresión del queratocono en comparación con ningún tratamiento.
Métodos de búsqueda
Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL; 2014, número 7), Ovid MEDLINE, Ovid MEDLINE In‐Process and Other Non‐Indexed Citations, Ovid MEDLINE Daily, Ovid OLDMEDLINE (enero 1946 hasta agosto 2014), EMBASE (enero 1980 hasta agosto 2014), Latin American and Caribbean Health Sciences Literature Database (LILACS) (1982 hasta agosto 2014), Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) (1982 hasta agosto 2014), OpenGrey (System for Information on Grey Literature in Europe) (www.opengrey.eu/), el metaRegister of Controlled Trials (mRCT) (www.controlled‐trials.com), ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov) y la World Health Organisation International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (www.who.int/ictrp/search/en). En las búsquedas electrónicas de ensayos, no se aplicaron restricciones de fecha o idioma. Se buscó por última vez en las bases de datos electrónicas el 28 de agosto 2014.
Criterios de selección
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios (ECA) donde se utilizó ECC con luz UVA y riboflavina para tratar a los pacientes con queratocono y se comparó con ningún tratamiento.
Obtención y análisis de los datos
Dos autores de la revisión examinaron de forma independiente los resultados de la búsqueda, evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos mediante procedimientos metodológicos estándar previstos por Cochrane. Los resultados primarios fueron dos indicadores de la progresión a los 12 meses: aumento de la queratometría máxima de 1,5 dioptrías (D) o más y deterioro en la agudeza visual no corregida de más de 0,2 logMAR.
Resultados principales
Se incluyeron tres ECA realizados en Australia, el Reino Unido y los Estados Unidos que incluyeron un total de 225 ojos y se analizaron 219 ojos. El número total de personas reclutadas no estaba claro en dos de los estudios. En estos estudios sólo se reclutaron adultos. De los ojos analizados, 119 recibieron ECC (todos mediante la técnica de desepitelización) y 100 sirvieron de controles. Uno de estos estudios solamente informó datos comparativos sobre los resultados de la revisión. Los tres estudios tuvieron alto riesgo de sesgo de realización (falta de enmascaramiento), sesgo de detección (solamente un ensayo intentó ocultar la evaluación de resultado) y sesgo de desgaste (seguimiento incompleto). No fue posible agrupar los datos debido a las diferencias en la medición e informe de resultados. Se identificaron tres ensayos no publicados adicionales que potencialmente habían reclutado a un total de 195 participantes.
Hubo pruebas limitadas sobre el riesgo de progresión. El análisis de los primeros participantes seguidos al año en un estudio indicó que los ojos a los que se les realizó ECC tenían menores probabilidades de presentar un aumento de la queratometría máxima de 1,5 D o más a los 12 meses en comparación con los ojos que no recibieron tratamiento, pero los intervalos de confianza (IC) fueron amplios y compatibles con ningún efecto o más progresión en el grupo de ECC (cociente de riesgos [CR] 0,12; IC del 95%: 0,01 a 2,00; 19 ojos). El mismo estudio informó el número de ojos con un aumento de 2 D o más a los 36 meses en la cohorte completa, con un CR de 0,03 que favoreció al ECC (IC del 95%: 0,00 a 0,43; 94 ojos). Otro estudio informó la "progresión" a los 18 meses mediante una definición diferente; los pacientes que recibieron ECC tenían menores probabilidades de progresar, pero nuevamente el efecto fue incierto (CR 0,14; IC del 95%: 0,01 a 2,61; 44 ojos). Se consideró que estas pruebas son de muy baja calidad debido al riesgo de sesgo de los estudios incluidos, la falta de precisión, la falta de direccionalidad y el sesgo de publicación, pero se observó que el tamaño del efecto potencial fue grande.
Como promedio los ojos tratados tenían una córnea menos pronunciada (aproximadamente 2 D menos escarpado) (diferencia de medias [DM] ‐1,92; IC del 95%: ‐2,54 a ‐1,30; 94 ojos, un ECA, pruebas de calidad muy baja) y mejor agudeza visual no corregida (aproximadamente 2 líneas o 10 letras mejor) (DM ‐0,20; IC del 95%: ‐0,31 a ‐0,09 , 94 ojos, un ECA, pruebas de calidad muy baja) a los 12 meses. Ninguno de los estudios informó una pérdida de la agudeza de 0,2 logMAR. Los datos sobre el espesor corneal no fueron consistentes. No hubo datos disponibles sobre calidad de vida o los costes. Los efectos adversos no fueron poco frecuentes, pero en su mayoría fueron transitorios y de significación clínica baja. En un ensayo tres de 12 participantes tratados con ECC presentaron un efecto adverso que incluyó edema corneal, inflamación de la cámara anterior y erosiones corneales recurrentes. En un ensayo a los tres años, tres de 50 participantes experimentaron eventos adversos que incluyeron edema corneal difuso leve e infiltrado paracentral, vascularización corneal periférica, e infiltrados subepiteliales e inflamación de la cámara anterior. No se informaron efectos adversos en los grupos control.
Conclusiones de los autores
Las pruebas del tratamiento con ECC para el queratocono son limitadas debido a la falta de ECA adecuadamente realizados.
PICO
Resumen en términos sencillos
Enlaces cruzados de colágeno corneales para el adelgazamiento de la parte frontal transparente del ojo ("queratocono")
Pregunta de la revisión
¿Los enlaces cruzados de colágeno corneales (ECC) constituyen un buen tratamiento para enlentecer la progresión del queratocono?
Antecedentes
El queratocono es una afección en la que la parte frontal transparente del ojo (córnea) se torna más delgada y comienza a curvarse. Esta afección provoca problemas de visión, generalmente miopía (los objetos distantes parecen empañados). Es más frecuente en niños y adultos jóvenes y se puede deteriorar con el transcurso del tiempo. Inicialmente, las gafas y lentes de contacto pueden ayudar. Si la enfermedad progresa la única opción puede ser un trasplante corneal.
Los ECC son un tratamiento nuevo para el queratocono. El oculista extrae la capa exterior de la córnea, aplica gotas oculares de vitamina B2 y luego trata el ojo con radiación de luz ultravioleta A. Esto se puede hacer en pacientes ambulatorios y dura aproximadamente una hora.
Características de los estudios
Las búsquedas están actualizadas hasta agosto 2014. Se encontraron tres ensayos controlados aleatorios, que se realizaron en los Estados Unidos, el Reino Unido y Australia. Un total de 219 ojos se asignaron al azar a tratamiento con ECC o ningún tratamiento. En los tres estudios, la cirugía se realizó de la misma manera. Ninguno de los estudios incluyó niños.
Resultados clave
Los ojos tratados con ECC tuvieron menores probabilidades de tener problemas con la progresión de la curvatura en comparación con los ojos que no fueron tratados. Sin embargo, los estudios fueron pequeños y hubo algunas preocupaciones sobre la manera de realizarlos. Por lo tanto, es difícil decir exactamente cuánto ayudó el tratamiento. Ninguno de los estudios informó el riesgo de empeoramiento de la visión pero, como promedio, los ojos tratados tuvieron mejor visión (cerca de 10 letras mejor) en comparación con los ojos sin tratar. Ninguno de los estudios informó sobre un cambio en la calidad de vida de los participantes. Los principales efectos adversos fueron inflamación y edema; que ocurrieron en aproximadamente uno de cada diez participantes.
Calidad de la evidencia
Se consideró que la calidad de las pruebas era muy baja debido a problemas en la forma de realizar e informar los estudios y el pequeño número de ojos incluidos.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Corneal collagen cross‐linking compared with no treatment for keratoconus | ||||||
| Patient or population: people with keratoconus Settings: hospital Intervention: corneal collagen cross‐linking Comparison: no or sham treatment | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| No or sham treatment | Corneal collagen cross‐linking | |||||
| Progression (increase in maximal keratometry of 1.5 dioptres or more) Follow‐up: 12 months | 400 per 1000 | 48 per 1000 (4 to 800) | RR 0.12 (0.01 to 2.0) | 19 eyes | ⊕⊝⊝⊝ | In the same study, increase of 2 dioptres or more at 36 months gave a RRof 0.03 (95% CI 0.00 to 0.43, 94 eyes). A different study reported RR of "progression" at 18 months of 0.14 (95% CI 0.01 to 2.61, 44 eyes). |
| Steepness of the cornea (maximal keratometry) (measured using dioptres. A higher dioptre represents steeper cornea and worse outcome) Follow‐up: 12 months | The mean maximal keratometry increased in the control group by 1.2 dioptres. | The mean maximal keratometry in the intervention group was 1.92 dioptres less (better) (1.30 to 2.54 less). | 94 eyes | ⊕⊝⊝⊝ | ||
| Uncorrected visual acuity (UCVA) (measured using logMAR scale. A score of 0 = good vision, higher score is worse vision) Follow‐up: 12 months | The mean UCVA increased on average by 0.06 logMAR units in the control group. | The mean UCVA in the intervention groups was | 94 eyes | ⊕⊝⊝⊝ | Another study reported mean UCVA at 18 months was 0.33 (Snellen decimal equivalent) in 22 treated eyes and 0.21 in 22 untreated eyes. In the treated eyes, the UCVA on average changed by +0.06 compared to ‐0.01 in the control group. | |
| Corneal thickness at the thinnest part of the cornea (measured in microns) Follow‐up: 12 months | The mean corneal thickness decreased on average by 5.4 µm | The mean corneal thickness in the intervention group was 8.93 µm thicker (0.60 µm thinner to 18.46 µm thicker) | 94 eyes (1) | ⊕⊝⊝⊝ | We have reported the study with the largest numbers. Inconsistent results were seen in the other 2 studies included in this review. In 1 study there was a change of ‐31.4 µm in the treated group at 3 months compared to a change of ‐2.3 µm in the sham treatment group. In the other study, corneal thickness increased by 4 µm in 22 treated eyes compared to 6 µm in 22 untreated eyes (mean difference ‐2 µm, 95% CI ‐33.10 to 29.01). | |
| Absolute spherical equivalent (measured in dioptres) Follow‐up: 12 months | The mean absolute spherical equivalent in the control group was ‐0.55 dioptres. | The mean absolute spherical equivalent in the intervention group was 0.65 dioptres higher (‐0.37 to 1.67). | 94 eyes (1) | ⊕⊝⊝⊝ | ||
| Quality of life Follow‐up: 12 months | Not reported. | |||||
| Adverse effects Follow‐up: 12 months | In 1 trial 3/12 participants treated with corneal collagen cross‐linking had an adverse effect including corneal oedema, anterior chamber inflammation, and a recurrent corneal erosion. In 1 trial at 3 years, 3/50 participants experienced adverse events including mild diffuse corneal oedema and paracentral infiltrate, peripheral corneal vascularisation, and subepithelial infiltrates and anterior chamber inflammation. No adverse effects were reported for untreated controls in any of the studies. | |||||
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence: | ||||||
| 1 Downgraded for indirectness (‐1) as the studies reported different cutpoints and definitions of progression. | ||||||
Antecedentes
Descripción de la afección
El término queratocono significa "córnea cónica". Es una afección poco frecuente del ojo que afecta aproximadamente a una de cada 2000 personas (Rabinowitz 1998). La córnea es la superficie principal de enfoque del ojo. El queratocono reduce la visión al alterar la forma de la córnea que se extiende y adelgaza, lo que vuelve la visión miope, irregular y distorsionada. La afección puede afectar uno o ambos ojos y puede progresar a tasas variables.
Presentación
Inicialmente, el paciente se puede presentar con una córnea esférica o astigmatismo corneal regular. Alrededor del comienzo de la pubertad, o antes en algunos casos, la córnea comienza a adelgazar y sobresalir, lo que provoca astigmatismo irregular habitualmente con una curvatura pronunciada. Generalmente, durante los próximos diez a 20 años el proceso continúa hasta que la progresión se detiene gradualmente. La tasa de progresión es variable. La gravedad del trastorno al momento en el que se detiene la progresión puede variar desde astigmatismo irregular muy leve hasta adelgazamiento y protrusión graves con cicatrización (Krachmer 1984).
El queratocono generalmente se diagnostica durante la segunda y tercera décadas de la vida. La ectasia progresa a una tasa variable, aunque es más rápida a una edad más temprana. Los pacientes habitualmente presentan astigmatismo miópico y con frecuencia el oftalmólogo o el optometrista, o ambos, sospechan que presentan la afección porque ocurre un deterioro en la agudeza visual que ya no es susceptible de corregirse mediante espejuelos.
La hidropsia es una complicación aguda del queratocono donde hay fotofobia (sensibilidad a la luz) grave y reducción de la agudeza visual debido al edema estrómico súbito. Es causada por grietas en la membrana de Descemet (capa profunda en la córnea) debido a la ectasia progresiva.
Las asociaciones oculares informadas del queratocono incluyen queratoconjuntivitis vernal, retinitis pigmentosa y amaurosis congénita de Leber. Las supuestas asociaciones sistémicas incluyen muchos de los trastornos tisulares conectivos (por ejemplo síndromes de Ehlers‐Danlos y Marfan), prolapso de la válvula mitral, dermatitis atópica y síndrome de Down (Rabinowitz 1998). Los resultados del Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus (CLEK) Study mostraron que el queratocono no se asocia con un aumento del riesgo de enfermedad del tejido conectivo (Wagner 2007).
Los factores predisponentes identificados incluyen antecedentes de atopia, alergias especialmente oculares; uso de lentes de contacto rígidos; y el frotado enérgico de los ojos. En el 13,5% de los casos hay antecedentes familiares de la enfermedad (Zadnik 1996). Se considera que en estos casos la herencia tiene una influencia variable (Zadnik 1998). No hay predilección sexual o racial, aunque se ha encontrado una incidencia mayor o más grave en ciertos grupos étnicos (Georgiou 2004).
Existe la observación general de que en los consultorios no se ven con frecuencia personas de edad avanzada con queratocono, y algunos han postulado que la enfermedad del tejido conectivo coexistente puede contribuir a una reducción en la esperanza de vida. Sin embargo, un estudio que muestra que los pacientes con queratocono no tienen una mayor tasa de mortalidad ha puesto en duda este comentario (Moodaley 1992).
Diagnóstico
El queratocono es único entre las enfermedades oculares porque se diagnostica habitualmente durante los años de estudios superiores, máximos ingresos por salario y de alta fertilidad (Wagner 2007). El queratocono se diagnostica mediante el examen clínico y el análisis corneal topográfico / tomográfico. Hay varios signos clínicos para los cuales la presencia o ausencia de cada uno está determinada por la gravedad de la afección. Se puede observar una angulación aguda, hecha por la córnea estática, en la tapa inferior con la mirada descendente (signo de Munson). El anillo de Fleischer es un anillo de depósito epitelial de hierro alrededor de la base del cono. Las estrías verticales (de Vogt), que son líneas finas de tensión en la membrana de Descemet, son detectables posteriormente. Con el tiempo hay adelgazamiento progresivo del estroma corneal, y la ectasia puede ser clínicamente detectable. El signo de una "gotita de aceite" a menudo es visible mediante oftalmoscopia directa al ver el reflejo rojo en un ojo dilatado. El cizallamiento y la distorsión del reflejo se pueden observar en la retinoscopia (Zadnik 1996). Después de ataques repetidos de hidropsia, puede ser visible la cicatrización estrómica.
La videofotoqueratoscopia asistida por computadora o la imaginología de Scheimpflug son medios sensibles para detectar cambios sutiles en la topografía en la superficie corneal anterior y posterior y permitir el análisis cualitativo y cuantitativo detallados de la forma corneal. La topografía corneal mide el escarpamiento en términos de un mapa de potencia dióptrica de la córnea. Se han propuesto diversos índices topográficos para el diagnóstico preclínico del queratocono (formas muy tempranas) o el diagnóstico de queratocono y la clasificación de la gravedad de la enfermedad.
La clasificación del queratocono puede basarse en la morfología, la progresión de la enfermedad, los signos oculares y los sistemas basados en índices del queratocono. Smolek y cols. han desarrollado el Keratoconus Severity Index mediante un enfoque de la red neural para los datos obtenidos de la topografía corneal(Smolek 1997). Otro método utilizado para clasificar la enfermedad es la clasificación Krumeich‐Amsler del queratocono, que depende de las lecturas de queratometría media en el mapa sagital de la curvatura anterior, el espesor en la ubicación más delgada y el defecto de refracción del paciente. Esta clasificación es útil para la elección del mejor enfoque para tratar el queratocono. Se ha mostrado que el índice de porcentaje de queratocono, que combina muchos de los índices anteriores, tiene una sensibilidad alta para la identificación videoqueratoscópica del queratocono (Li 2009). El queratocono tiene tres características vistas por videoqueratoscopia que no están presentes en los sujetos normales: un área mayor de potencia corneal rodeada por áreas concéntricas de menor potencia, asimetría de potencia superior‐inferior, y asimetría de los ejes radiados más pronunciados por encima y por debajo del meridiano horizontal (Rabinowitz 1998). La Keratoconus Severity Score es otra herramienta sencilla que se creó mediante marcadores clínicos comunes además de dos índices topográficos corneales: potencia corneal promedio y error cuadrado medio de la raíz del frente de onda de la primera superficie corneal de mayor orden, lo que da lugar a la puntuación de gravedad (0 a 5) (McMahon 2006). La Belin/Ambrósio Enhanced Ectasia Display es una aplicación integrada en el sistema Pentacam (Oculus Optikgeräte GmbH, Wetzlar, Alemania) que combina los datos de la queratometría máxima, la distribución del espesor tomográfico y la elevación mejorada para facilitar la detección del queratocono(Ambrósio 2003; Belin 2007). Otras mediciones como el mapeo del espesor epitelial con ecografía de alta frecuencia o la tomografía de coherencia óptica de muy alta resolución pueden detectar el queratocono temprano (Li 2012; Reinstein 2009; Reinstein 2010). Las técnicas más nuevas incluyen el análisis de las propiedades biomecánicas de la córnea mediante el Ocular Response Analyzer (Reichert, Depew, NY), que hasta el momento está limitado en cuanto a su capacidad para detectar el queratocono(Fontes 2010).
Hasta la fecha, el método mejor y más seguro para la detección del queratocono es utilizar cuantos datos sea posible en combinación con los parámetros clínicos establecidos.
El diagnóstico diferencial del queratocono incluye el queratoglobo, la degeneración marginal pelúcida y el queratocono posterior.
Etiología y patogenia
El queratocono se ha informado en diversos contextos clínicos. Con mayor frecuencia es un trastorno esporádico aislado o se puede asociar con otros trastornos genéticos raros, el síndrome de Down, la amaurosis congénita de Leber, trastornos tisulares conectivos, la atopia, el uso de lentes de contacto rígidos, el frotado de los ojos y los antecedentes familiares positivos del trastorno. Se han postulado varias teorías con respecto a la etiología del queratocono.
Las características biomecánicas de la córnea normal provienen de la arquitectura de colágeno y el compuesto de colágeno y sus uniones con las fibrillas de colágeno. La configuración tridimensional de la lamela de colágeno es el principal codeterminante de la resistencia de la córnea. Estudios bioquímicos e inmunohistoquímicos de los proteoglicanos de la matriz muestran diferencias entre las córneas normales y queratocónicas (Meek 2005; Raiskup‐Wolf 2008).
A pesar de la investigación bioquímica intensiva sobre la patogenia del queratocono, el proceso bioquímico fundamental y su base etiológica aún no se comprenden bien. El adelgazamiento corneal parece ser resultado de la pérdida de los componentes estructurales de la córnea; la razón por la que esto ocurre no está clara. Teóricamente, la córnea puede adelgazar porque tiene menos lamelas de colágeno que la córnea normal, menos fibrillas de colágeno por lamela, paquetes más cercanos de fibrillas de colágeno, o diversas combinaciones de estos factores. Estas condiciones pueden ser resultado de la formación defectuosa de los constituyentes extracelulares del tejido corneal, la destrucción de los componentes formados anteriormente, una mayor distensibilidad del tejido corneal con deslizamiento de las fibras de colágeno o las lamelas de colágeno o una combinación de estos mecanismos(Akhtar 2008; Hayes 2008). Sin embargo, algunos estudios bioquímicos han demostrado que la composición de colágeno en las córneas con queratocono no está alterada. Valoraciones bioquímicas y estudios inmunohistológicos de las córneas con queratocono indican que la pérdida del estroma corneal después de la digestión por las enzimas proteolíticas podría estar causada por mayores niveles de proteasas y otras enzimas catabólicas(Rabinowitz 1998).
Conocer el curso natural del queratocono es importante para comprender la tasa y la gravedad del cambio visual. Sin embargo, es difícil apreciar completamente la historia natural del trastorno, ya que generalmente los cambios corneales han empezado antes de que el paciente sea visto por primera vez y después el tratamiento puede modificar la historia natural (Krachmer 1984). Los resultados del estudio CLEK mostraron que la edad parece ser un factor en los resultados en función de la gravedad en el queratocono (Wagner 2007).
Progresión de la enfermedad
Hay una tendencia general al progreso de la enfermedad, lo que da lugar a un aumento gradual de la curvatura corneal y a una disminución en la agudeza visual con la consiguiente repercusión sobre la calidad de vida (dependencia, conducción, salud mental, actividades cercanas y dificultades de la función) (Wagner 2007). No hay criterios definitivos para la progresión, pero los parámetros a considerar son el cambio en la refracción (esfera y cilindro), agudeza visual no corregida y mejor corregida y cambios topográficos corneales. El aumento de la lectura máxima de la queratometría en 1 dioptría o más (≥ 1 D) es el índice informado con mayor frecuencia para la progresión de la enfermedad (Caporossi 2010; Hersh 2011; Raiskup‐Wolf 2008; Wittig‐Silva 2008).
Tratamiento
En las primeras etapas es posible utilizar espejuelos para mejorar la visión, pero cuando la enfermedad progresa, los lentes de contacto permeables rígidos de gas ofrecen a menudo una mejor visión. Se han desarrollado diferentes lentes de contacto y accesorios para adaptarse a las necesidades desafiantes de esta enfermedad, que habitualmente progresa. La presencia de cicatrización y adelgazamiento corneal y la intolerancia significativa al uso de los lentes de contacto son indicaciones para el trasplante corneal (queratoplastia). En los países de ingresos altos el queratocono es a menudo la indicación más frecuente para la queratoplastia en adultos jóvenes.
Han surgido varias opciones terapéuticas nuevas, incluidas intervenciones refractivas, ópticas y tectónicas, que enlentecen la progresión de la enfermedad o retrasan los tratamientos más invasivos.
Hay varios métodos para el trasplante corneal. La queratoplastia penetrante (reemplazo del espesor total de la córnea) y, más recientemente, la queratoplastia lamelar anterior profunda (reemplazo de las capas frontales de la córnea solamente) son las intervenciones quirúrgicas realizadas con mayor frecuencia (Shimmura 2006).
Los anillos intraestromales (Intacs, Ferrara, Kerarings) son dispositivos pequeños que se pueden implantar en la córnea en un intento por aplanar el perfil corneal para lograr una mejor agudeza visual no corregida y mejorar la tolerancia a los lentes de contacto (Rabinowitz 2007). Sin embargo, este procedimiento tiene sus propias limitaciones. En primer lugar, no afecta las propiedades bioquímicas subyacentes de la córnea. En segundo lugar, hay un límite con respecto a cuánto aplanamiento corneal se puede lograr. La mayoría de las complicaciones de la implantación de anillos intraestromales se pueden revertir al extraer el segmento, pero pueden ocurrir complicaciones graves como la perforación corneal intraoperatoria, la queratitis infecciosa (infección corneal), el daño al eje visual central o la disolución corneal (Boxer Wachler 2003; Miranda 2003). Se ha utilizado la queratoplastia de conducción en un intento por reducir la gravedad del astigmatismo (Naoumidi 2005). La "Bióptica" es un método secuencial de tratar los defectos de refracción grandes y complejos por varios métodos que a menudo incluye implantes de lentes intraoculares. Se ha utilizado en el queratocono con algoritmos de tratamiento que incluyen diversas combinaciones de anillos intracorneales, facoemulsificación, implantes en bolsa, lentes fáquicas recortadas del iris y lentes fáquicas de la cámara posterior(Leccisotti 2006). Probablemente las córneas por bioingeniería estarán disponibles en el futuro para el trasplante y pueden ofrecer resultados ópticos superiores a los tratamientos actualmente disponibles (Carlsson 2003).
Los enlaces cruzados de colágeno (ECC) corneales con luz ultravioleta A (UVA) y riboflavina (vitamina B2) es un tratamiento relativamente nuevo que se ha informado que enlentece la progresión de la enfermedad en sus estadios iniciales (Spoerl 1998; Wollensak 2003; Wollensak 2006). Se ha encontrado que la mejoría de la visión cuando se combina con los segmentos de anillos intracorneales es mayor que cuando se utilizan los segmentos solos (Chan 2007).
Descripción de la intervención
Los ECC con UVA y riboflavina tópica se realizan en condiciones estériles. Hay dos principales métodos establecidos de realizar el procedimiento: la desepitelización corneal o la epitelización corneal, pero en la actualidad se desarrollan diferentes métodos.
Desepitelización corneal
En este método(Wollensak 2003; Baiocchi 2009; Hayes 2008), el epitelio de los 7 mm centrales de la córnea se extrae después de instilar anestesia tópica (por ejemplo, 0,5% de proximetacaína). Luego la superficie se trata mediante la aplicación de solución de riboflavina al 0,1% (10 mg de riboflavina‐5‐fosfato en 10 ml de solución de dextrán al 20%, que es una solución de riboflavina isoosmolar al 0,1%) durante 30 minutos, que empieza cinco minutos antes del comienzo de la irradiación. Se aplica una radiación UVA de longitud de onda de 370 nm y una irradiación de 3 mW/cm2 a una distancia de 1 cm de la córnea durante un período de 30 minutos, a una dosis de 5,4 J/cm2(Wollensak 2006). Se instilan gotas de antibióticos como profilaxis y se inserta un lente de contacto vendaje que luego se extrae en la visita de seguimiento una vez que la curación epitelial está completa.
Las variaciones de este protocolo incluyen la administración preoperatoria de pilocarpina al 1%, un área de tratamiento de 9 mm (Vinciguerra 2009) y el uso selectivo de esteroides en el posoperatorio para prevenir la neblina corneal (Vinciguerra 2012). Además, en los ojos con un espesor corneal menor de 400 micrones después de la extracción epitelial existe riesgo de daño endotelial corneal, lenticular o intraocular por radiación UVA (Kymionis 2012). Para contrarrestarlo, antes de la aplicación de la radiación UVA se utiliza una solución hipoosmolar (hipotónica) de riboflavina para edematizar el estroma corneal y por lo tanto aumentar el espesor corneal en un epitelio denudado. Esta técnica se probó con un espesor corneal (después de la extracción epitelial) entre 320 y 400 micrones (Hafezi 2009)
Epitelización corneal
En este método, el epitelio corneal se conserva (Chan 2007; Pinelli 2007). En 2003, Boxer Wachler y cols. propusieron una modificación leve del tratamiento con el uso de colirio anestésico preoperatorio que contiene cloruro de benzalconio para liberar las uniones ajustadas de las células epiteliales corneales (Boxer Wachler 2003). La administración de cloruro de benzalconio puede permitir el tratamiento transepitelial cruzado sin la extracción del epitelio. Esta técnica se diseñó para aliviar el dolor posoperatorio y mejorar la comodidad de los pacientes. Esta modificación se conoce como C3‐R (Baiocchi 2009; Vicente 2010). En esta técnica, 30 minutos antes del tratamiento con UVA, se instila una gota de pilocarpina al 2% y se comienza la solución de riboflavina (una gota cada dos minutos con un mínimo de 16 gotas a los 30 minutos). La gota anestésica tópica se comienza 20 minutos antes del tratamiento (una gota cada cuatro minutos, repetida cuatro veces). El tratamiento con irradiación de UVA dura 30 minutos y se agrega una gota de riboflavina cada cinco minutos.
En ambas técnicas, se inserta un lente de contacto vendaje al final del procedimiento y se quita después de cinco días. Se han introducido varias formulaciones modificadas de riboflavina para facilitar la difusión a través del epitelio corneal (Caporossi 2013; Koppen 2011)..
Diferentes técnicas
Una técnica híbrida actualmente utilizada en algunos centros es realizar la extracción epitelial en la zona de 9 mm mediante un extractor especial para crear muescas en el epitelio corneal (Rechichi 2013). El objetivo principal es mantener tanto epitelio vivo como sea posible pero también aumentar la penetración de la riboflavina. El objetivo secundario es reducir la inflamación del ojo y que el lente de contacto salga en 48 horas. Las gotas oculares de riboflavina se instilan después de extracción y cada dos a cinco minutos durante al menos 30 minutos antes del tratamiento con radiaciones UVA.
Estudios recientes dirigidos a reducir el tiempo del procedimiento a nueve minutos han utilizado la potencia más alta (hasta 30 mW/cm2 en comparación con 3 mW/cm2 en el procedimiento normal). El objetivo es lograr un protocolo rápido de tratamiento al utilizar UVA de mayor intensidad y menor tiempo de irradiación. Esta técnica (conocida como enlaces cruzados relámpago o enlaces cruzados rápidos) intentan mantener una dosis de energía equivalente a la irradiación estándar de 3 mW/cm2, a la vez que se reduce el tiempo de tratamiento de 30 minutos a 9 minutos (Schumacher 2011).
Otra técnica que actualmente se investiga es la técnica de administración transcorneal de iontoforesis, que es un método para facilitar la penetración de la riboflavina a través de la córnea mediante la administración de una corriente eléctrica de baja intensidad. En comparación con la técnica clásica, la iontoforesis acorta el tiempo necesario para la penetración de la riboflavina y la duración de la exposición a la radiación UVA y no requiere la extracción del epitelio (Arboleda 2014; Mastropasqua 2014).
De qué manera podría funcionar la intervención
Los ECC emplean el fotosensibilizador riboflavina (vitamina B2), que cuando se expone a la luz ultravioleta de longitud de onda más larga (370 nm UVA), inducirá reacciones químicas (producción de radicales libres) en el estroma corneal y dará lugar finalmente a la formación de enlaces covalentes entre las moléculas de colágeno, las fibras y las microfibrillas. Se considera que este aumento de los lazos de colágeno previene el adelgazamiento adicional y la ectasia y como tal enlentece o detiene la progresión del queratocono. Algunas investigaciones preclínicas, incluidas mediciones bioquímicas y biofísicas, han demostrado una mejoría de la rigidez corneal y una mayor estabilidad biomecánica de la córnea después de este tratamiento (Raiskup‐Wolf 2008; Wollensak 2003).
Wollensak y cols. han demostrado además que el aumento significativo del diámetro de la fibra de colágeno es el cambio histopatológico que más se relaciona con los ECC. Se ha encontrado un aumento de la resistencia a la digestión de pepsina después de los enlaces cruzados, lo que podría ser importante para el queratocono ya que se ha observado previamente una actividad significativamente elevada de las colagenasas (Wollensak 2004).
Por qué es importante realizar esta revisión
Como se menciona anteriormente, los ECC son el único tratamiento que se ha señalado que enlentece la progresión del queratocono. En su mayor parte, la realización de los ECC no está regulada, con escasos criterios estandarizados disponibles para la identificación del paciente ideal que se beneficiaría del tratamiento. El queratocono es muy asimétrico y en ocasiones es una enfermedad con una progresión muy lenta; en concreto, se sabe que la tasa de progresión se enlentece con la edad (Hovakimyan 2012; Krachmer 1984). Hay datos a corto plazo disponibles provenientes de ensayos, pero no hay, y se necesitan, pruebas consistentes sobre la eficacia a largo plazo y la seguridad de los ECC. Actualmente los índices queratométricos son los indicadores principales del efecto del tratamiento. Los cambios en la biomecánica corneal, que este tratamiento intenta inducir, no se han estudiado in vivo (Ashwin 2009). Esta revisión examinó las pruebas de la bibliografía actual (y examinará los resultados de ensayos futuros como y cuando estén disponibles) para proporcionar a los médicos las respuestas acerca de lo que pueden esperar de este tratamiento relativamente nuevo. Esta revisión también proporcionó un punto de referencia basada en pruebas a los pacientes con queratocono que buscan información validada con respecto a la eficiencia del tratamiento específico.
Objetivos
El objetivo de esta revisión fue evaluar si hay pruebas de que los ECC sean un tratamiento eficaz y seguro para la detención de la progresión del queratocono en comparación con ningún tratamiento.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA).
Tipos de participantes
Se incluyeron todos los estudios en los que los participantes habían sido diagnosticados con queratocono. No se excluyeron participantes según la edad. Se había planificado excluir los estudios en los que los participantes habían recibido tratamiento previo, pero no se identificaron dichos estudios.
Tipos de intervenciones
Se incluyeron ensayos que compararon los enlaces cruzados de colágeno (ECC) (con riboflavina y ultravioleta A [UVA]) versus ningún tratamiento. Se excluyeron los ensayos que compararon diferentes maneras de realizar los ECC y no tenían un grupo control (ningún tratamiento). Se excluyeron los ensayos que examinaron el uso de este tratamiento para afecciones diferentes del queratocono.
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
Se utilizaron dos indicadores para medir la progresión de la enfermedad a los 12 meses después del tratamiento:
-
Aumento en la queratometría máxima (Kmax) de más de 1,5 D
-
Empeoramiento de la agudeza visual no corregida de más de 0,2 logMAR
Resultados secundarios
Otros indicadores de la progresión de la enfermedad:
-
Queratometría máxima media en dioptrías a los 12 meses después del tratamiento
-
Agudeza visual no corregida media a los 12 meses después del tratamiento
-
Potencia corneal promedio media en dioptrías a los 12 meses después del tratamiento
-
Espesor corneal medio en la parte más delgada de la córnea a los 12 meses después del tratamiento
-
Equivalente esférico absoluto medio a los 12 meses después del tratamiento
-
Intolerancia a los lentes de contacto desarrollada en el transcurso de los 12 meses después del tratamiento
Medidas de seguridad: Se examinaron todos los resultados adversos relacionados con los ECC informados en los estudios incluidos, como los siguientes:
-
Queratitis infecciosa
-
Neblina y cicatrización corneal
-
Resplandor y halo
-
Reducción de la agudeza visual no corregida o mejor corregida
-
Defecto epitelial corneal
-
Anisometropía
-
Diplopía
-
Astigmatismo inducido
-
Reducción de la sensibilidad al contraste
-
Visión fluctuante (durante el día o de día a día)
-
Aumento o disminución de sensibilidad a la luz
-
Daño celular endotelial indicado por la disminución de la densidad de las células endoteliales
Resultados de la calidad de vida
Un objetivo de esta revisión fue resumir cualquier medida validada de calidad de vida que se utilizase.
Datos económicos
Un objetivo de esta revisión fue resumir los datos sobre el costo o económicos informados en los estudios incluidos.
Results
Description of studies
Results of the search
The electronic searches yielded a total of 670 references (Figure 1). After removing duplicates, we reviewed 482 references and discarded 431 as not relevant to the scope of the review. We obtained 51 full‐text reports to assess for potential inclusion in the review and included eight reports of three studies (see Characteristics of included studies) and excluded 40 reports of 38 studies (see Characteristics of excluded studies). We sought two additional reports of studies originally found on clinicaltrials.gov to help ascertain if these studies should be excluded. We also identified one ongoing trial (see Characteristics of ongoing studies) and aim to include this study in the review when completed, if appropriate. There were also four reports of three potentially relevant studies for which results were not currently available. If we are able to access the results for these studies, we could include them in further updates of this review (see Characteristics of studies awaiting classification).
Results from searching for studies for inclusion in the review
Included studies
Study populations
We included three RCTs that enrolled a total of 225 eyes and analysed 219 eyes. Out of these eyes, 119 had CXL with the epithelium off technique and 100 served as controls. The three trials were conducted in Australia (Wittig‐Silva 2008), the United Kingdom (O'Brart 2011), and the United States (Hersh 2011). The number of eyes in each study was 100, 48, and 71, respectively. It was not clear how many participants were involved in Wittig‐Silva 2008 or Hersh 2011; 24 people were included in O'Brart 2011.
All three trials randomly allocated eyes to treatment. O'Brart 2011 was a within‐person study, but for the other two trials it was not clear how eyes within person were allocated. In Hersh 2011, apart from keratoconics, participants with iatrogenic corneal ectasia were studied, but the reports from the two groups were reported separately, and also of note is the fact that the control group was only half the size of the intervention group, and all controls were treated at three months.
All three trials included participants where there was topographic or refractive evidence of progression of keratoconus, but while O'Brart 2011 and Wittig‐Silva 2008 excluded eyes where corneal pachymetry was less than 400μm, Hersh 2011 used as exclusion criterion corneal pachymetry of less than 300μm.
Interventions and comparators
All three trials used the same technique for CXL with minimal variations. Epithelium was removed under topical anaesthesia, topical isotonic riboflavin solution of 0.1% was applied, and then the cornea was treated with UVA radiation (370 nm at 3 mW/cm2) for 30 minutes. In the trials by Wittig‐Silva 2008 and O'Brart 2011, there was no sham treatment for controls, while in Hersh 2011, the following sham treatment was used for controls: riboflavin was applied without epithelial debridement, followed by sham treatment in which the UVA light was not turned on.
Outcomes and follow‐up
Wittig‐Silva 2008 reported 12‐months results for a subset of the whole cohort and subsequently published 12‐months and 36‐months results for a larger group of participants. Hersh 2011 reported findings at 12 months, and O'Brart 2011 at 18 months follow‐up.
Funding sources
Hersh 2011 was supported in part by Peschke Meditrade GmbH, Zurich, Switzerland, and an unrestricted grant to the Department of Ophthalmology, University of Medicine and Dentistry of New Jersey–New Jersey Medical School from Research to Prevent Blindness, Inc., New York, New York, USA.
O'Brart 2011 was funded by Guy's and St. Thomas' NHS Foundation Trust, own account, NHS R&D Support Funding.
Wittig‐Silva 2008 was funded by the Royal Victorian Eye and Ear Hospital Research Fund, Eye Research Australia Foundation, Scholarship for Postgraduate Studies (Faculty of Medicine and University of Melbourne), and Contact Lens Society of Australia
Excluded studies
We excluded 38 studies. See Characteristics of excluded studies.
Risk of bias in included studies
Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Allocation
Overall the trials were judged to be at low risk of selection bias.
O'Brart 2011 and Wittig‐Silva 2008 described computer‐generated allocation schedules, and O'Brart 2011 used shuffled envelopes.
All three trials described methods to conceal the allocation. Hersh 2011 and O'Brart 2011 used sealed envelopes; Wittig‐Silva 2008 described how the schedule was kept secure and managed by staff not involved in the trial.
Blinding
All three trials were judged to be at high risk of performance bias. In two trials (O'Brart 2011; Wittig‐Silva 2008), no attempt was made to mask participants or caregivers to the treatment (and indeed this would have been difficult due to the invasive nature of the treatment). Hersh 2011 had a sham treatment arm but reported that participants were aware of their randomly assigned group, so the significance of the sham treatment was unclear.
O'Brart 2011 was judged to be at low risk for detection bias as the visual acuity measurements were done by a masked observer who was not otherwise involved in the trial. For Hersh 2011, it was unclear the extent to which the outcome assessments were masked, as they did have a sham treatment group. We judged Wittig‐Silva 2008 to be at high risk of detection bias, as they described the trial as "unmasked", and the treatment groups were quite different (treated/not treated).
Incomplete outcome data
O'Brart 2011 was judged to be at low risk of attrition bias because it was a within‐person study and therefore follow‐up was equal between the two treatment groups.
Overall Wittig‐Silva 2008 was judged to be at high risk of attrition bias due to differential follow‐up: At one year 46 (92%) treated and 41 (82%) control eyes were followed up. Using last observation carried forward, data for 46 treated and 48 control eyes were reported. Over 3 years, 21 eyes in the control group left the trial, of which 12 were treated with CXL, 5 had corneal transplants, and 4 withdrew for personal reasons. In the treatment group, five people (eyes) withdrew for personal reasons. This unequal loss to follow‐up meant that the control group was followed up, on average, for less time than the treatment group.
For Hersh 2011 it was unclear.
Selective reporting
We did not have access to study protocols and in general felt we could not accurately judge the extent of selective reporting.
Effects of interventions
See: Summary of findings for the main comparison
Primary outcomes
See Analysis 1.1
Increase in maximal keratometry of more than 1.5 D at 12 months after treatment
Wittig‐Silva 2008 reported an interim analysis after 19 eyes (out of a total of 100 eyes) had been followed up to 1 year. Zero out of 9 eyes treated with CXL experienced an increase in maximal keratometry of 1.5 D or more at 12 months compared to 4 out of 10 eyes in the control group (risk ratio (RR) 0.12, 95% confidence interval (CI) 0.01 to 2.00).
Wittig‐Silva 2008 did not report 12‐months data for this outcome for the whole cohort, but at 36 months no treated eyes had increased by 2 D or more (out of 46 treated eyes), compared to 19 out of 48 eyes in the control group (RR 0.03, 95% CI 0.00 to 0.43). It must be noted that in Wittig‐Silva 2008, 26 eyes were not followed up for the full 36 months, and last observation carried forward was used. The loss to follow‐up was different between the two groups: 21 eyes in the control group left the trial, of which 12 were treated with CXL, 5 had corneal transplants, and 4 withdrew for personal reasons. In the treatment group, five people (eyes) withdrew for personal reasons. This unequal loss to follow‐up meant that the control group was followed up, on average, for less time than the treatment group. The effect of this bias will probably be in favour of the control group (as keratoconus is a progressive disease, and the control group did not have so much time to progress). This means that the measure of effect is likely to be an underestimate of the size of the effect.
O'Brart 2011 did not report this outcome but did report "progression" at 18 months. Progression was defined as "an increase in both simulated keratometry (Orbscan II) and cone apex power by >0.75 D and consistent worsening of other measurements". According to this definition, 0 out of 22 treated eyes compared to 3 out of 22 untreated eyes progressed over the time period (RR 0.14, 95% CI 0.01 to 2.61).
Hersh 2011 did not report this outcome.
Deterioration in uncorrected visual acuity of more than 0.2 logMAR at 12 months after treatment
None of the studies reported this outcome.
Secondary outcomes
See Analysis 1.2.
Mean maximal keratometry in dioptres at 12 months after treatment
Wittig‐Silva 2008 reported that maximal keratometry in treated eyes decreased on average by 0.72 D (standard deviation (SD) 1.0) over 12 months in contrast to control eyes, where maximal keratometry increased on average by 1.2 D (SD 1.94), (mean difference (MD) ‐1.92 D, 95% CI ‐2.54 D to ‐1.30 D).
O'Brart 2011 did not report this outcome.
Hersh 2011 reported "no significant differences" between treated and control eyes at three months but did not report the data.
Mean uncorrected visual acuity at 12 months after treatment
Wittig‐Silva 2008 reported that uncorrected visual acuity (UCVA) logMAR score in treated eyes decreased on average by 0.14 (SD 0.3) over 12 months in contrast to control eyes, where UCVA logMAR increased on average by 0.06 (SD 0.21) (MD ‐0.20, 95% CI ‐0.31 to ‐0.09).
O'Brart 2011 reported that mean UCVA at 18 months was 0.33 (Snellen decimal equivalent) in 22 treated eyes and 0.21 in 22 untreated eyes. In the treated eyes, the UCVA on average changed by +0.06 compared to ‐0.01 in the control group. This gives a MD of 0.07 Snellen decimal equivalent (95% CI ‐0.04 to 0.18, estimated from P value of 0.2)
Hersh 2011 reported "no significant differences" between treated and control eyes at three months but did not report the data.
Mean average corneal power in dioptres at 12 months after treatment
Wittig‐Silva 2008 reported preliminary data on a subset of the trial followed up to one year. Average corneal power in treated eyes decreased on average by 1.2 D (estimate from graph, SD not reported, 9 eyes) over 12 months in contrast to control eyes, where corneal power increased on average by 1.10 D (SD not reported, 11 eyes). If we assume a SD of 1 D in both groups (based on other data in the paper), then this gives a MD of ‐2.30, 95% CI ‐3.18 to ‐1.42. This outcome was not reported for the whole cohort at one year.
O'Brart 2011 reported that average corneal power decreased in the treated eyes over 18 months, but there was a discrepancy in the paper such that it was not clear whether the decrease was 0.62 D or 0.66 D. There was an increase of 0.14 D in the control group. As a P value was provided for the comparison between ‐0.66 D and 0.14 D (less than 0.001), we have estimated the CIs for the difference between ‐0.66 D and 0.14 D. This gives a mean difference of ‐0.8 D (95% CI ‐0.36 to ‐1.24).
Hersh 2011 reported "no significant differences" between treated and control eyes at three months but did not report the data.
Mean corneal thickness at the thinnest part of the cornea 12 months after treatment
Wittig‐Silva 2008 reported that corneal thickness at the thinnest part of the cornea in treated eyes increased on average by 3.53 µm (SD 23.7, 46 eyes) over 12 months in contrast to control eyes, where corneal thickness decreased on average by 5.4 µm (SD 23.4, 48 eyes) (MD 8.93, 95% CI ‐0.60 to 18.46).
In Hersh 2011 there was a change in pachymetry (thinnest part of the cornea) of ‐31.4 µm (SD not reported) in the treated group at three months compared to a change of ‐2.3 µm (no SD reported) in the control group.
In O'Brart 2011 ultrasonic central corneal pachymetry increased by 4 µm in 22 treated eyes compared to 6 µm in 22 untreated eyes. (MD ‐2 µm, 95% CI ‐33.01 to 29.01 (CI estimated from p‐value of 0.9)).
Mean absolute spherical equivalent at 12 months
Wittig‐Silva 2008 reported change in absolute spherical equivalent in treated eyes of 0.1 D (SD 2.6, 46 eyes) over 12 months compared to control eyes, where absolute spherical equivalent changed by ‐0.55 D (SD 2.42, 48 eyes). This gives a MD of 0.65 D, 95% CI ‐0.37 to 1.67.
Contact lens intolerance developed within 12 months of treatment
Only one study mentioned contact lens intolerance (O'Brart 2011). Three out of 22 participants were contact lens intolerant pre‐operatively. Two of these three participants ended up having intrastromal corneal ring segment insertion.
Adverse outcomes
Only O'Brart 2011 and Wittig‐Silva 2008 described adverse effects in their papers. In O'Brart 2011, overall three participants were noted to have an adverse effect, including corneal oedema, anterior chamber inflammation, and a recurrent corneal erosion. In Wittig‐Silva 2008, 36‐month results document 3 participants with adverse events: 1 case with mild diffuse corneal oedema and a paracentral infiltrate, 1 case with peripheral corneal vascularisation, and 1 case with subepithelial infiltrates and anterior chamber inflammation. No adverse effects were reported for any controls in any of the studies.
Quality‐of‐life outcomes
Hersh 2011 reported this for the cohort of treated participants but did not provide a comparison between treated and untreated participants. The other studies did not report quality of life.
Economic data
The included studies did not report economic data.
Discusión
Resumen de los resultados principales
Se encontraron tres ensayos elegibles que compararon los ECC versus ningún tratamiento, pero uno de estos ensayos informó muy pocos datos utilizables. No fue posible agrupar los datos debido a las diferencias en la medición e informe de resultados. Los tres ensayos presentaron un riesgo de sesgo elevado. Se identificaron otros tres ensayos no publicados.
Hubo información indirecta sobre el riesgo de progresión (que se definió como el aumento de 1,5 D o más en la queratometría máxima). Los datos disponibles indican que la reducción del riesgo relativo de progresión a los 12 meses puede estar en el orden del 80% al 90%, pero no existe certeza con respecto al tamaño del efecto ("Resumen de los hallazgos para la comparación principal").
Otros datos informados indicaron que de media los ojos tratados tuvieron una córnea menos pronunciada (aproximadamente 2 D menos pronunciada) y una mejor agudeza visual no corregida (aproximadamente 2 líneas o 10 letras mejor), pero nuevamente se consideró que la calidad de las pruebas fue muy baja porque este resultado se derivó en gran parte de un ensayo con alto riesgo de sesgo y existió la posibilidad de sesgo de publicación . Los datos sobre el espesor corneal no fueron consistentes.
No había datos disponibles sobre la calidad de vida.
Los efectos adversos fueron frecuentes. En un ensayo, tres de 12 participantes tratados con ECC tuvieron un efecto adverso, que incluyó edema corneal, inflamación de la cámara anterior y erosión corneal recurrente. En un ensayo a los tres años, tres de 50 participantes presentaron eventos adversos, que incluyó edema corneal difuso leve e infiltrado paracentral, vascularización corneal periférica, e infiltrados subepiteliales e inflamación de la cámara anterior.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
En general las pruebas no están completas; solamente se informaron tres ensayos con tamaños de la muestra pequeños y alto riesgo de sesgo. No se informaron resultados importantes como el riesgo de pérdida de la agudeza visual y medidas de calidad de vida. Sólo un ensayo hizo un seguimiento de los participantes durante más de un año. Como el queratocono es una enfermedad con una progresión lenta, el seguimiento más largo puede ser importante.
En cuanto a la aplicabilidad, los participantes incluidos en estos estudios fueron razonablemente representativos de los pacientes con probabilidades de estar interesados en este tratamiento. No se encontraron estudios en niños, una omisión importante en las pruebas. Las técnicas quirúrgicas utilizadas son similares a los utilizados en la práctica clínica.
Calidad de la evidencia
La calidad general de las pruebas se consideró muy baja (Resumen de los hallazgos para la comparación principal). Las razones principales de la disminución de calidad de las pruebas incluyeron riesgo de sesgo en los estudios incluidos, falta de precisión, falta de direccionalidad y sesgo de publicación.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
Se utilizaron los métodos estándar previstos por Cochrane. Dos revisores realizaron de manera independiente el análisis de las búsquedas y la extracción de los datos. Se aclaró y enmendó en parte el protocolo para esta revisión, en particular para aclarar el grupo de comparación y refinar los resultados. No se considera que lo anterior haya introducido cualquier sesgo en la revisión, pero se debe señalar que los resultados seleccionados para la presentación en la tabla "Resumen de los hallazgos" no se planificaron a priori sino que se seleccionaron mientras la revisión estaba en curso. Se han documentado todos los cambios en Diferencias entre el protocolo y la revisión.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Aunque no hay muchos ECA disponibles, se encontraron algunas revisiones sistemáticas y metanálisis en la literatura. La principal fue realizada por NICE (NICE 2013; Craig 2014),e incluye ECA y estudios prospectivos. Esta revisión concluyó que hay pruebas de la efectividad de los ECC para detener la progresión del queratocono. La realización de un metanálisis para comparar queratometrías máximas (Kmax)cualitativamente diferentes (NICE 2013; Gore 2013) es cuestionable clínicamente, ya que se han utilizado diversos instrumentos de topografía en diferentes estudios. Aunque la mayoría de los estudios ha utilizado el aumento de la Kmax mayor o igual a 1 D para informar la progresión, se eligió 1,5 D porque las variaciones de la repetibilidad y las limitaciones en la exactitud de la medición de la mayoría de los topógrafos es un factor conocido (Szalai 2012). De hecho, en su metanálisis, Gore 2013, al utilizar una diferencia de 1 D en la Kmax para medir la progresión y la regresión, encontró que el 10% de los controles presentó regresión, algo que no sucede normalmente en las córneas queratocónicas, lo que confirma que 1,5 D es clínicamente más apropiada. Otro metanálisis deChunyu 2014, concluyó que se necesita investigación adicional a partir de ensayos aleatorios para confirmar si los ECC son un tratamiento eficaz. Se destaca una vez más la dificultad para realizar un metanálisis de ECA ya que es posible observar que los estudios se informan de una manera que puede llevar a conclusiones erróneas a los revisores. Por ejemplo, el estudio deHenriquez 2011 identificado por NICE como un ECA no se ajusta a criterios estrictos para ser incluido en la presente revisión, ya que los controles se reclutaron por separado y su metodología no incluyó la asignación aleatoria al tratamiento. Además, Chunyu 2014 no identificó el hecho que Hersh 2011 apareció en múltiples publicaciones, lo que puede haber introducido sesgo.
Results from searching for studies for inclusion in the review
Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Comparison 1 Corneal collagen cross‐linking versus sham or no treatment, Outcome 1 Primary outcomes.
Comparison 1 Corneal collagen cross‐linking versus sham or no treatment, Outcome 2 Secondary outcomes.
| Corneal collagen cross‐linking compared with no treatment for keratoconus | ||||||
| Patient or population: people with keratoconus Settings: hospital Intervention: corneal collagen cross‐linking Comparison: no or sham treatment | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| No or sham treatment | Corneal collagen cross‐linking | |||||
| Progression (increase in maximal keratometry of 1.5 dioptres or more) Follow‐up: 12 months | 400 per 1000 | 48 per 1000 (4 to 800) | RR 0.12 (0.01 to 2.0) | 19 eyes | ⊕⊝⊝⊝ | In the same study, increase of 2 dioptres or more at 36 months gave a RRof 0.03 (95% CI 0.00 to 0.43, 94 eyes). A different study reported RR of "progression" at 18 months of 0.14 (95% CI 0.01 to 2.61, 44 eyes). |
| Steepness of the cornea (maximal keratometry) (measured using dioptres. A higher dioptre represents steeper cornea and worse outcome) Follow‐up: 12 months | The mean maximal keratometry increased in the control group by 1.2 dioptres. | The mean maximal keratometry in the intervention group was 1.92 dioptres less (better) (1.30 to 2.54 less). | 94 eyes | ⊕⊝⊝⊝ | ||
| Uncorrected visual acuity (UCVA) (measured using logMAR scale. A score of 0 = good vision, higher score is worse vision) Follow‐up: 12 months | The mean UCVA increased on average by 0.06 logMAR units in the control group. | The mean UCVA in the intervention groups was | 94 eyes | ⊕⊝⊝⊝ | Another study reported mean UCVA at 18 months was 0.33 (Snellen decimal equivalent) in 22 treated eyes and 0.21 in 22 untreated eyes. In the treated eyes, the UCVA on average changed by +0.06 compared to ‐0.01 in the control group. | |
| Corneal thickness at the thinnest part of the cornea (measured in microns) Follow‐up: 12 months | The mean corneal thickness decreased on average by 5.4 µm | The mean corneal thickness in the intervention group was 8.93 µm thicker (0.60 µm thinner to 18.46 µm thicker) | 94 eyes (1) | ⊕⊝⊝⊝ | We have reported the study with the largest numbers. Inconsistent results were seen in the other 2 studies included in this review. In 1 study there was a change of ‐31.4 µm in the treated group at 3 months compared to a change of ‐2.3 µm in the sham treatment group. In the other study, corneal thickness increased by 4 µm in 22 treated eyes compared to 6 µm in 22 untreated eyes (mean difference ‐2 µm, 95% CI ‐33.10 to 29.01). | |
| Absolute spherical equivalent (measured in dioptres) Follow‐up: 12 months | The mean absolute spherical equivalent in the control group was ‐0.55 dioptres. | The mean absolute spherical equivalent in the intervention group was 0.65 dioptres higher (‐0.37 to 1.67). | 94 eyes (1) | ⊕⊝⊝⊝ | ||
| Quality of life Follow‐up: 12 months | Not reported. | |||||
| Adverse effects Follow‐up: 12 months | In 1 trial 3/12 participants treated with corneal collagen cross‐linking had an adverse effect including corneal oedema, anterior chamber inflammation, and a recurrent corneal erosion. In 1 trial at 3 years, 3/50 participants experienced adverse events including mild diffuse corneal oedema and paracentral infiltrate, peripheral corneal vascularisation, and subepithelial infiltrates and anterior chamber inflammation. No adverse effects were reported for untreated controls in any of the studies. | |||||
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence: | ||||||
| 1 Downgraded for indirectness (‐1) as the studies reported different cutpoints and definitions of progression. | ||||||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Primary outcomes Show forest plot | 2 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Totals not selected | |
| 1.1 Progression (increase in maximal keratometry) at 12 months after treatment | 2 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] | |
| 1.2 Progression (Increase in maximal keratometry) at 36 months after treatment | 1 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] | |
| 2 Secondary outcomes Show forest plot | 2 | Mean Difference (Fixed, 95% CI) | Totals not selected | |
| 2.1 Mean maximal keratometry in dioptres at 12 months after treatment | 1 | Mean Difference (Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] | |
| 2.2 Mean uncorrected visual acuity at 12 months after treatment | 1 | Mean Difference (Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] | |
| 2.3 Change in mean corneal thickness (µm) at the thinnest part of the cornea 12 months after treatment | 2 | Mean Difference (Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] | |
| 2.4 Mean average corneal power in dioptres at 12 months after treatment | 2 | Mean Difference (Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] | |
| 2.5 Mean absolute spherical equivalent at 12 months after treatment | 1 | Mean Difference (Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] | |
