Inicio prehospitalario versus hospitalario del enfriamiento para la supervivencia y la neuroprotección después de un paro cardíaco fuera del hospital
Resumen
Antecedentes
El control dirigido de la temperatura (también conocido como "hipotermia terapéutica", "hipotermia inducida", o "enfriamiento") ha mostrado tener efectos beneficiosos en el resultado neurológico en pacientes con una reanimación exitosa del paro cardíaco súbito, pero no está claro cuando se debe iniciar esta intervención.
Objetivos
Evaluar los efectos del inicio prehospitalario del enfriamiento sobre la supervivencia y el resultado neurológico en comparación con el inicio hospitalario del enfriamiento en adultos con un paro cardíaco fuera del hospital.
Métodos de búsqueda
Se hicieron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, BIOSIS y en tres registros de ensayos, desde su inicio hasta 5 marzo 2015; se realizó la verificación de referencias, la búsqueda de citas y se contactó con los autores de los estudios para identificar estudios adicionales.
Criterios de selección
Se buscaron los ensayos controlados aleatorios (ECA) en adultos con paro cardíaco fuera del hospital que compararon el enfriamiento en el contexto prehospitalario con el enfriamiento hospitalario. Los resultados primarios fueron la supervivencia y el resultado neurológico; Los resultados secundarios fueron los eventos adversos, la calidad de vida y la duración de la estancia hospitalaria en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y en el hospital.
Obtención y análisis de los datos
Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar Cochrane.
Resultados principales
Se incluyeron siete ECA (2369 participantes asignados al azar) sobre la inducción del enfriamiento prehospitalario en comparación con el enfriamiento hospitalario. Hubo heterogeneidad metodológica considerable y riesgo de sesgo debido principalmente a los déficits en la administración del enfriamiento, por lo que no se agruparon los resultados de la supervivencia y el resultado neurológico y los resultados de cada estudio se presentaron por separado. Los eventos adversos fueron raros: según cuatro estudios con 1713 adultos la inducción prehospitalaria del enfriamiento puede aumentar el riesgo de nuevos paros cardíacos. El riesgo de sesgo de los siete estudios individuales generalmente fue moderado. La calidad general de las pruebas fue muy baja. Lo anterior se debió principalmente a la inconsistencia y la precisión baja.
Conclusiones de los autores
Actualmente no existen pruebas convincentes para delinear claramente los efectos beneficiosos o perjudiciales de la inducción prehospitalaria del enfriamiento en comparación con la inducción hospitalaria del enfriamiento. Esta conclusión se basa en pruebas de calidad muy baja.
PICO
Resumen en términos sencillos
¿A los pacientes que presentan muerte cardíaca súbita se les debe enfriar para disminuir su temperatura corporal antes o después del ingreso al hospital?
Pregunta de la revisión
Se revisaron las pruebas actuales disponibles para responder a la pregunta de si el enfriamiento temprano de los pacientes que reciben apoyo vital básico por muerte cardíaca súbita influye en la supervivencia y el daño cerebral en comparación con el enfriamiento que se comienza después del ingreso al hospital. El enfriamiento temprano significa el enfriamiento rápido del paciente por el personal de la ambulancia, los paramédicos o los médicos, sobre el terreno. Se incluyeron siete estudios que cumplieron con los requisitos de esta revisión Cochrane.
Antecedentes
Población
Esta revisión está relacionada con los pacientes que reciben apoyo vital básico por muerte cardíaca súbita. La muerte cardíaca súbita significa que se detiene el corazón y posteriormente la circulación. Si estos pacientes no reciben reanimación cardiopulmonar inmediata entonces las células cerebrales se dañan irreversiblemente y posteriormente mueren. Si el apoyo vital básico tiene éxito, una forma de tratamiento que puede ayudar a prevenir el daño adicional de las células es enfriar el cuerpo durante varias horas de 32°C a 36°C. Este tratamiento ha mostrado tener efectos beneficiosos al reducir el daño cerebral y se recomienda en las guías internacionales para el tratamiento de los pacientes a los que se les ha salvado la vida después de la muerte cardíaca súbita.
Intervención
El momento óptimo para el inicio del enfriamiento no está claro. Esta revisión compara a los pacientes en los que el tratamiento de enfriamiento comenzó antes del ingreso al hospital con los pacientes que el tratamiento de enfriamiento comenzó después del ingreso al hospital.
Resultados
Los efectos de la intervención se midieron mediante la supervivencia y el daño cerebral en conjunto con los efectos secundarios, la calidad de vida y la duración de la estancia hospitalaria.
Fecha de la búsqueda
Se completaron las búsquedas de revisiones en marzo 2015.
Características de los estudios
Los siete estudios incluyeron 2369 participantes y compararon los efectos del enfriamiento antes y después del ingreso al hospital. La media de la edad de los participantes en los estudios estuvo entre 59 y 68 años y en su mayoría fueron hombres. Los pacientes que no se incluyeron en los ensayos en general presentaban traumatismo, una enfermedad terminal, estaban en el final natural de la vida, eran embarazadas y pacientes que ya presentaban una temperatura corporal baja.
Fuentes de financiación de los estudios
Dos de cada siete estudios fueron financiados por la industria médica, cuatro recibieron financiamiento gubernamental o de organizaciones sin fines de lucro y un estudio no recibió financiamiento.
Resultados clave
Ninguno de los estudios encontró pruebas de un efecto beneficioso del enfriamiento prehospitalario versus el enfriamiento hospitalario. Sin embargo, se determinó que en casi todos los estudios una cantidad relevante de participantes no recibió enfriamiento prehospitalario ni enfriamiento hospitalario, ni enfriamiento alguno según las guías. Las razones de esto no se especificaron con claridad. La pregunta de si la decisión de enfriar a los participantes puede haber estado influenciada por otros factores no se puede responder de manera confiable. El diseño y la realización adecuada de los estudios incluidos suscitaron preocupación, por lo que para evitar hacer interpretaciones erróneas no se agruparon los resultados de los estudios únicos. Se encontró que en los adultos que recibieron enfriamiento prehospitalario hubo ligeramente más probabilidades de que el corazón se detuviera nuevamente antes del ingreso al hospital.
Calidad de la evidencia
Muchos de los estudios incluidos tuvieron una utilidad limitada porque se centraron en la practicabilidad y la seguridad del enfriamiento prehospitalario, sin enfatizar específicamente en el tratamiento de enfriamiento. Otros factores que contribuyeron a la disminución de la calidad de las pruebas fueron que la información provino de diferentes poblaciones de estudio y de diferentes puntos temporales de aplicación del enfriamiento prehospitalario. Además, hubo riesgo de sesgo en los estudios. La calidad de los estudios individuales fue moderada. En resumen, la calidad de las pruebas para responder a la pregunta de la revisión fue muy baja.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Survival, neurological outcome, and adverse events: pre‐hospital cooling compared to in‐hospital cooling after out‐of‐hospital cardiac arrest | ||||||
| Patient or population: out‐of‐hospital cardiac arrest | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| I n‐hospital cooling | Pre‐hospitalcooling | |||||
| Survival and good neurological outcome | Study population | Not pooled | 2369 randomized participants (7 RCTs) (Bernard 2010; Bernard 2012; Castren 2010; Debaty 2014; Kämäräinen 2009; Kim 2007; Kim 2014) | ⊕⊝⊝⊝ | — | |
| Not pooled | Not pooled | |||||
| Not pooled | Not pooled | |||||
| Adverse events ‐ re‐arrest after randomization | Study population | RR 1.23 | 1713 participants with available information | ⊕⊝⊝⊝ | — | |
| 183 per 1000 | 225 per 1000 | |||||
| Moderate | ||||||
| 186 per 1000 | 229 per 1000 | |||||
| We downgraded the quality of the evidence to 'very low' for the following reasons: 1Inappropriate application of intervention or control, or both. 2Indirectness in the intervention: two studies evaluated intra‐arrest cooling while all others evaluated post‐arrest cooling (Castren 2010; Debaty 2014). 3Indirectness in the intervention: the rate of application of pre‐hospital cooling varied over all studies; up to 50% of all participants did not receive the full intervention (Bernard 2010; Bernard 2012; Kim 2007; Kim 2014); up to 16% of participants did not receive the intervention at all (Bernard 2010; Bernard 2012; Kim 2007; Kim 2014). 4Indirectness in the comparator: the rate of application of in‐hospital cooling varied over all studies; some studies did not provide information (Castren 2010; Kämäräinen 2009; Kim 2007; Kim 2014); in some only some of the participants received in‐hospital cooling (Kämäräinen 2009; Kim 2007; Kim 2014); temperature curves in some studies indicated that a relevant proportion of participants were not cooled according to the then current guidelines (Bernard 2010; Bernard 2012); in some studies the target temperature was at the upper limit of the then current guidelines (Castren 2010). 5Indirectness in the population: one study included only adults with non‐ventricular fibrillation cardiac arrest (Bernard 2010); another only ventricular fibrillation cardiac arrest (Bernard 2012); the others did not make restrictions. 6Imprecision: three studies were feasibility or pilot studies with sample sizes too small to evaluate clinical outcomes (Castren 2010; Kämäräinen 2009; Kim 2007). Due to the above described reasons we refrained from pooling the estimates, therefore we are left with the lower precision of the individual studies. 7Risk of bias within studies: three studies lacked blinding of outcome assessment, which may substantially bias the assessment of neurological outcome (Castren 2010; Kämäräinen 2009; Kim 2007); insufficient administration and continuation of the intervention and comparator/no information on administration and continuation of the intervention and comparator (see above). | ||||||
Antecedentes
El enfriamiento del cuerpo en comparación con ningún enfriamiento ha mostrado tener efectos beneficiosos en el resultado neurológico y la supervivencia en pacientes con una reanimación exitosa de un paro cardíaco súbito (Arrich 2016), pero todavía no está claro cuando se debe iniciar esta intervención.
Descripción de la afección
La incidencia del paro cardíaco súbito fuera del hospital no es fácil de determinar. Una revisión del paro cardíaco fuera del hospital tratado en los servicios de medicina de urgencia (SMU) en Europa informa una incidencia de 41 por 100 000 años‐persona (Berdowski 2010), mientras en Norteamérica se informa que es alrededor de 52 por 100 000 años‐persona (Nichol 2008). Las tasas de supervivencia del 9% al 11% para los paros cardíacos con cualquier tipo de ritmo y del 19% al 21% para los paros cardíacos con fibrilación ventricular parecen haber mejorado en décadas recientes, pero todavía son desastrosamente bajas. Cuando la circulación se detiene las células cerebrales son directamente lesionadas por la falta de oxígeno y trifosfato de adenosina (ATP), pero incluso después que la circulación se restablece ocurre la lesión continua de las células cerebrales por la necrosis y la apoptosis neuronales causadas por innumerables mecanismos fisiopatológicos, la insuficiencia microcirculatoria y otros factores como la pirexia, la hiperglucemia y las crisis convulsivas (Holzer 2010; Nolan 2008). Después de la reanimación y el ingreso al hospital, la atención posterior a la reanimación tiene como objetivo reducir las lesiones secundarias a la reperfusión causada por el paro cardíaco. Este tratamiento incluye el tratamiento inmediato de la causa del paro (la mayoría presenta una cardiopatía coronaria, por lo que se les realizará una angiografía coronaria con intervención coronaria percutánea [ICP] posterior si está indicado), el enfriamiento, la optimización de la oxigenación, la asistencia respiratoria, la circulación y el metabolismo, así como la detección y el tratamiento de las crisis convulsivas tempranas según un protocolo de tratamiento estandarizado (Callaway 2015; Soar 2015).
Descripción de la intervención
El enfriamiento del cuerpo como principio de control dirigido de la temperatura (anteriormente "hipotermia terapéutica" o "hipotermia inducida") puede mejorar la supervivencia y reducir la cantidad de lesión neurológica después del paro cardíaco (Arrich 2016). Según las guías recientes, los supervivientes en coma de un paro cardíaco por fibrilación ventricular fuera del hospital se deben enfriar con técnicas de enfriamiento internas o externas hasta una temperatura objetivo de 32°C a 36°C (los pacientes con paro cardíaco hospitalario u otras arritmias primarias también se pueden beneficiar) (Callaway 2015; Soar 2015). Esta temperatura objetivo se debe mantener durante al menos 24 horas y después de este período de enfriamiento a los pacientes se les debe volver a calentar a una tasa de 0,25°C a 0,5°C/hora hasta la normotermia. La aplicación prehospitalaria del enfriamiento se refiere a la reducción de la temperatura del núcleo corporal durante al menos 12 horas por los profesionales sanitarios sobre el terreno, ya sea durante la reanimación o poco después de la reanimación. Para reducir la temperatura corporal están disponibles varios métodos que incluyen métodos de enfriamiento superficiales como bolsas de hielo, colchones de aire frío, almohadillas de enfriamiento con circulación de agua y almohadillas de enfriamiento previamente enfriadas. La temperatura central también se puede reducir mediante catéteres de enfriamiento intravascular (Holzer 2010). Otros métodos incluyen gorros de enfriamiento o la aplicación de refrigerantes a través de la nariz, que enfría la cavidad nasal y posteriormente el cuerpo entero mediante la evaporación (Castren 2010). La infusión rápida de volúmenes grandes de líquido intravenoso de enfriamiento inmediatamente después del retorno de la circulación espontánea se ha desaconsejado en las guías más recientes (Callaway 2015; Soar 2015). Sin embargo, no todos los métodos que están disponibles después del ingreso al hospital estarán disponibles o serán prácticos en el terreno.
Formalmente la intervención en esta revisión es el punto temporal de la aplicación del enfriamiento. En la práctica, la aplicación del enfriamiento incluye una variación significativa y es de esperar que los protocolos de estudio y las rutinas clínicas difieran de manera significativa. Por lo tanto, se comparó de forma pragmática la aplicación temprana en la fase prehospitalaria con la aplicación tardía después del ingreso hospitalario. Sin embargo, el enfriamiento debe continuar después del ingreso hospitalario. El mantenimiento del enfriamiento y el volver a calentar se deben realizar según las guías actuales para la reanimación en ese momento y de forma comparable para el grupo control.
De qué manera podría funcionar la intervención
Fisiopatológicamente, la lesión cerebral por hipoxia se debe a dos mecanismos principales. El primero es la muerte celular directa excitotóxica e isquémica que provoca necrosis y apoptosis, y el segundo es la lesión de reperfusión, que también se conoce como "enfermedad o síndrome posterior a la reanimación" (Holzer 2010; Nolan 2008). El enfriamiento del cuerpo inhibe numerosas vías de estos dos mecanismos. Los estudios in vivo que comparan diferentes puntos de comienzo del enfriamiento son escasos, pero hay varios estudios en animales que han indicado que un comienzo anterior del enfriamiento, incluso durante la fase de reanimación, podría dar lugar a una mejoría en el resultado neurológico (Abella 2008; Janata 2010; Kuboyama 1993; Sterz 1991).
El enfriamiento en comparación con ningún enfriamiento ha mostrado tener efectos beneficiosos sobre el resultado neurológico y la supervivencia en adultos a los que se les ha reanimado de un paro cardíaco súbito (Arrich 2016). Estas pruebas se basan principalmente en tres ensayos controlados aleatorios (Bernard 2002; HACA 2002; Hachimi‐Idrissi 2001). En estos ensayos el enfriamiento se inició tan tarde como cuatro horas después del paro cardíaco. Sin embargo, en muchos estudios experimentales y realizados en seres humanos ha surgido la pregunta de si un comienzo anterior del enfriamiento puede ser más beneficioso. Es importante señalar que "anterior" se refiere a diferentes puntos temporales del enfriamiento, antes de que comience la reanimación (Janata 2010; Zhao 2008), durante la reanimación (Abella 2004; Yannopoulos 2009), inmediatamente después de la reanimación (Kuboyama 1993) (en contraposición con un retraso de 15 minutos) y después de una hora (en contraposición con un retraso de cuatro horas) (Colbourne 1995). Todos estos estudios mostraron que un inicio anterior del enfriamiento tuvo más efectos beneficiosos. Sin embargo, un estudio reciente en animales demostró que pareció no haber diferencias con tal de que el enfriamiento comenzara antes de cuatro horas después del paro cardíaco (Che 2011). Además, datos retrospectivos en humanos muestran resultados contradictorios. Algunos estudios mostraron un mejor resultado neurológico con un comienzo anterior del enfriamiento o un enfriamiento más rápido (Sendelbach 2012; Wolff 2009), y otros no encontraron que el enfriamiento anterior tuviera un efecto beneficioso (Nielsen 2009). Un estudio de cohortes incluso indicó que los adultos que alcanzaron la temperatura objetivo antes también tuvieron un peor pronóstico (Haugk 2011). Este resultado probablemente se pueda explicar por el hecho de que los pacientes con un daño más grave debido al paro cardíaco quizás tengan comprometida la termorregulación y, por lo tanto, una menor resistencia contra la inducción del enfriamiento (Suffoletto 2009). El dilema de diferenciar un signo diagnóstico (un resultado temprano) a partir de una intervención eficaz solamente se puede objetar mediante ensayos aleatorios.
Por qué es importante realizar esta revisión
Esta revisión sistemática se realizó para explorar la incertidumbre que surge de los resultados contradictorios de varios estudios clínicos y en animales.
Después de los estudios en animales (Abella 2008; Janata 2010; Kuboyama 1993; Sterz 1991), se publicaron algunas series de casos clínicos sobre el posible efecto beneficioso de un comienzo más temprano versus retardado del enfriamiento, con resultados contradictorios (Nielsen 2009; Wolff 2009).
Se han publicado algunos ensayos controlados aleatorios que evalúan la factibilidad y la efectividad del enfriamiento durante la reanimación y poco después de la reanimación versus el enfriamiento hospitalario, que es la atención estándar en la mayoría de los centros. Los resultados fueron contradictorios, en parte debido al tamaño pequeño de los estudios piloto y quizás en parte debido a las deficiencias metodológicas. Algunos mostraron un efecto significativo en los subgrupos (Castren 2010; Kim 2007).
El enfriamiento puede mejorar el resultado neurológico después de la reanimación del paro cardíaco súbito, incluso cuando su aplicación se retarda. Es importante determinar si el momento de inicio del enfriamiento tiene un efecto sobre los resultados clínicos. Si un comienzo prehospitalario del enfriamiento proporciona una mayor mejoría del resultado neurológico, este efecto no se debe pasar por alto debido a las deficiencias metodológicas o los tamaños de la muestra pequeños de los ensayos controlados aleatorios anteriores. Si no hay una ganancia adicional con el comienzo prehospitalario del enfriamiento, se podría prescindir del esfuerzo extra para comenzar el enfriamiento en el terreno. Lo anterior ayudaría a los encargados de tomar las decisiones y a los comités de guías a asesorar a los profesionales sanitarios. Actualmente las guías señalan que "Las estrategias tempranas de enfriamiento, diferentes de la infusión rápida de volúmenes grandes de líquidos intravenosos fríos, y el enfriamiento durante la RCP en el contexto prehospitalario no se han estudiado suficientemente" (Callaway 2015; Soar 2015). Para la comunidad científica, una evaluación estructurada de las pruebas disponibles proporcionará una base sobre la cual decidir si se deben realizar estudios adicionales en este campo y servirán de base para los cálculos de los tamaños de la muestra.
Objetivos
Evaluar los efectos del inicio prehospitalario del enfriamiento sobre la supervivencia y el resultado neurológico en comparación con el inicio hospitalario del enfriamiento en adultos con un paro cardíaco fuera del hospital.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Se planificó incluir ensayos controlados con asignación aleatoria o cuasialeatoria. "Cuasialeatorio" se refiere a los procedimientos de asignación como días alternos, días pares e impares y similares, que se planificó incluir debido a la novedad relativa de la intervención y al escaso número esperado de ensayos disponibles hasta la fecha. Se planificó excluir los estudios cruzados (crossover) debido a la condición y la naturaleza de los resultados evaluados.
Tipos de participantes
Se incluyeron los estudios en adultos con paro cardíaco fuera del hospital que recibieron control dirigido de la temperatura.
Tipos de intervenciones
Se comparó la inducción prehospitalaria del enfriamiento con la inducción hospitalaria del enfriamiento.
Inducción prehospitalaria del enfriamiento (intervención): enfriamiento durante la reanimación o poco después de la reanimación en un contexto fuera del hospital.
Inducción tardía del enfriamiento (tratamiento estándar; control): enfriamiento hospitalario.
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
-
Supervivencia: se investigó la supervivencia a corto plazo (más cercano a los 30 días) y la supervivencia a largo plazo (más cercano a los seis meses).
-
Resultado neurológico: en condiciones ideales se esperaba que el resultado se informara como el mejor resultado neurológico durante la estancia hospitalaria y en categorías de rendimiento cerebral (CRC) (Cummins 1991; Jennett 1975). Un buen resultado neurológico se considera generalmente si el CRC es 1 ó 2. Si los autores agruparon este resultado junto con otras categorías o valores de corte, o utilizaron otros instrumentos para la evaluación del resultado neurológico, como la Rankin Scale modificada, se aceptó para el metanálisis y se planificó realizar un análisis de sensibilidad según la definición del resultado.
La supervivencia y el resultado neurológico se consideraron datos dicotómicos en un punto temporal determinado.
Resultados secundarios
-
Eventos adversos, según lo informado por los autores de los estudios (datos dicotómicos).
-
eventos adversos relacionados con los métodos de enfriamiento, según lo informado por los autores de los estudios (datos dicotómicos).
-
Calidad de vida, según lo informado por los autores de los estudios (datos como se informaron).
-
Duración de la estancia hospitalaria en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y en el hospital, según sustitutos para los resultados económicos (datos continuos).
La disponibilidad de los resultados no formó parte de los criterios de elegibilidad de los estudios. Se planificó incluir en la revisión los estudios que cumplieran con los criterios relacionados con los participantes, la intervención y la comparación, aunque no informaran resultados relevantes.
Results
Description of studies
Results of the search
The systematic search of databases (from inception to March 2015) resulted in 1575 hits (duplicates excluded, see Figure 1). From these, we excluded 1565 papers according to our eligibility criteria, leaving 10 papers to which we added one additional paper found in another review (Callaway 2002). From these remaining 11 papers we excluded three papers after further evaluation and discussion (Belohlavek 2013; Busch 2010; Taccone 2010); see Characteristics of excluded studies. Seven completed studies (Bernard 2010; Bernard 2012; Castren 2010; Debaty 2014; Kämäräinen 2009; Kim 2007; Kim 2014), and one ongoing study (Nordberg 2013), remained for inclusion in our review.
Study flow diagram.
Included studies
We included seven studies in our review (Bernard 2010; Bernard 2012; Castren 2010; Debaty 2014; Kämäräinen 2009; Kim 2007; Kim 2014).
The basic points and an assessment of the quality criteria of the included studies can be found in Characteristics of included studies.
Design
All studies were randomized, controlled, parallel‐group trials.
Sample sizes
The sample sizes of the included studies were highly variable, with one small study (Kämäräinen 2009 with 43 participants), five middle‐sized studies (Kim 2007 with 125 participants; Bernard 2012 with 163 participants; Castren 2010 with 200 participants; Bernard 2010 with 234 participants; and Debaty 2014 with 245 participants), and one bigger study (Kim 2014 with 1359 participants). Four studies were aimed primarily at establishing safety and feasibility or differences in inflammation markers and calculated their sample sizes accordingly (Castren 2010; Debaty 2014; Kämäräinen 2009; Kim 2007).
Setting
All studies included participants with out‐of‐hospital cardiac arrest, hence including ambulance services (Bernard 2010; Bernard 2012; Castren 2010; Debaty 2014; Kim 2007; Kim 2014), or helicopter services and staff (Kämäräinen 2009), or emergency departments of intensive or acute care units in urban areas. All were multicentre studies.
Participants
Inclusion criteria for all studies were heterogenous. Most studies included participants with out‐of‐hospital cardiac arrest due to all causes, regardless of the primary cardiac rhythm (Castren 2010; Debaty 2014; Kämäräinen 2009; Kim 2007; Kim 2014). One study only included participants with a witnessed collapse (Castren 2010). The two studies by Bernard and colleagues differentiated between participants with ventricular fibrillation (Bernard 2010) and asystole and pulseless electrical activity (PEA) (Bernard 2012) as primary cardiac rhythms but were similar otherwise. In six studies temperature at study inclusion was reported and ranged between 35.2°C to 35.9°C (Bernard 2010; Bernard 2012; Castren 2010; Debaty 2014; Kämäräinen 2009; Kim 2007) (see also Characteristics of included studies).
Interventions
Pre‐hospital cooling was comparable in five studies (Bernard 2010; Bernard 2012; Kämäräinen 2009; Kim 2007; Kim 2014), using up to 2 L of cold fluids as administered after resuscitation. In contrast, Castren 2010 and Debaty 2014 began with the intervention already during resuscitation, with Castren 2010 using intranasal cooling and Debaty cold fluids and external cooling. However, the actual administration of cold fluid varied considerably in all studies. The pre‐hospital patients' temperature was measured by tympanic probes (Bernard 2010; Bernard 2012; Castren 2010), and oesophageal/nasopharyngeal temperature probes (Kämäräinen 2009; Kim 2007; Kim 2014). In many studies a relevant proportion of participants received no cooling either in the pre‐hospital group (Bernard 2010; Bernard 2012; Kim 2007; Kim 2014), or during the hospital phase (Kämäräinen 2009; Kim 2007; Kim 2014). Most of the studies focused on feasibility and safety in the pre‐hospital phase and there were no reported specific protocols for 'in‐hospital cooling' (Castren 2010; Kämäräinen 2009; Kim 2007; Kim 2014), which was left to the discretion of the treating physicians. These studies also did not provide further information on the initiation of cooling, the methods, cooling rates, cooling durations, and rewarming rates in the hospital phase. Only three out of seven studies provided temperature curves showing that a relevant proportion of the participants did not receive cooling according to guidelines at the time of conduct (Bernard 2010; Bernard 2012; Debaty 2014), which limits the generalizability of the results. In summary we considered methodological heterogeneity to be a relevant limitation in this review.
Outcome
For most of the studies, the primary outcome parameters were feasibility and safety, the differences in patients' temperatures, or differences in serum concentration of inflammation markers on admission to the hospital (Castren 2010; Debaty 2014; Kämäräinen 2009; Kim 2007). All studies additionally provided hospital mortality data and some simple neurological outcome parameters evaluated at discharge like "discharge either to home or to a rehabilitation facility" (Bernard 2010; Bernard 2012), "severe neurologic deficits" (Kim 2007), "full recovery, mildly to moderately impaired, severely impaired, comatose, or dead" (Kim 2014), or the cerebral performance categories (CPC) score (Castren 2010; Debaty 2014; Kämäräinen 2009).
Excluded studies
We excluded three studies (Belohlavek 2013; Busch 2010; Taccone 2010) (see Characteristics of excluded studies). The study by Belohlavek 2013 and colleagues was not considered for inclusion in this review because combinations of treatments were investigated, which makes the estimation of the isolated effect of a single component impossible. The abstracts by Busch 2010 and Taccone 2010 were separate presentations of their centre‐specific patients as part of Castren 2010, with no additional information. We linked these references to the respective study.
Ongoing studies
We found one ongoing study that would meet our eligible criteria (Nordberg 2013). It was started in 2010 and is currently recruiting participants. The estimated completion is December 2016. For further details see Characteristics of ongoing studies.
Studies awaiting classification
There are no studies awaiting classification.
Risk of bias in included studies
Risk of bias across the individual studies was generally moderate (Figure 2; Figure 3; Characteristics of included studies). This was mainly driven by deficits in blinding the neurological outcome assessment and 'other biases', addressing the inconsistent administration of the intervention and the control. None of the studies was sufficiently designed to show equivalence or non‐inferiority, but failed to prove superiority only. For the feasibility studies this might have been appropriate, however the bigger studies used effectiveness measures like neurological outcome and survival as primary outcomes with a similar design to the feasibility studies. Here the danger of misinterpretation is considerable. Pooling of the results of these studies would have been inappropriate and would have led to an invalid interpretation of the result.
'Risk of bias' graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
'Risk of bias' summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Allocation
Risk of bias from inadequate allocation concealment was generally low. Only in one study was allocation concealment not described (Kim 2014).
Blinding
By nature in these trials blinding of staff to treatment allocation (in ambulances, helicopters, and hospitals) would have been difficult and was not done in any of the included studies. Blinding of outcome assessment was reported in four studies (Bernard 2010; Bernard 2012; Debaty 2014; Kim 2014). For all others the outcome assessors were not blinded or not reported to be. Survival may not be sensitive against possible information bias from unblinded outcome assessment. For the assessment of the neurological outcome, however, we classified unblinded assessment and missing information for this item as 'high risk'.
Incomplete outcome data
Three studies had complete outcome data for all randomized participants (Bernard 2010; Bernard 2012; Kim 2007). The remaining four reported some loss to follow‐up but numbers were either too small to have a relevant impact or numbers and reasons for exclusion were balanced between groups. We therefore rated all studies as 'low risk' of bias for incomplete outcome data.
Three studies reported on loss to follow‐up after randomization (Castren 2010; Kämäräinen 2009; Kim 2014) (see Characteristics of included studies). All studies gave reasons for the exclusions, which were either balanced between the study groups or the proportion of missing outcomes compared to the number of observed events was too low to have a clinically relevant impact on the intervention effect estimate.
Selective reporting
All expected outcomes were reported. We rated all studies 'low risk' for this item.
Other potential sources of bias
An inappropriate administration of the intervention and control might have resulted in an underestimation of a potential effect. In four studies only between 20% and 50% of all participants received the full intervention of 2000 mL of cold fluids (Bernard 2010; Bernard 2012; Kim 2007; Kim 2014). In the same studies up to 16% of all participants assigned to pre‐hospital cooling did not receive any intervention at all. In all studies the continuation of cooling or the initiation of cooling in the hospital was left to the discretion of the treating physician. In three studies only between 61% and 77% of all participants received cooling in the hospital; no detailed information was provided for these participants (Kämäräinen 2009; Kim 2007; Kim 2014). Further, only three studies provided data on actual patient temperature during treatment (Bernard 2010; Bernard 2012; Debaty 2014). Judging from the graphs in two studies the temperatures of the intervention groups rewarmed shortly after hospital admission with an average temperature of above 34°C in about half of participants in both the intervention and control groups (Bernard 2010; Bernard 2012). This indicates that around 50% of the participants did not receive cooling to the guidelines of that time. One study required a target temperature of 34°C, on the upper limit of the recommended 32°C to 34°C (Castren 2010). For most other studies no further information on the application of in‐hospital cooling or any temperature curves for their participants was provided, so it was not possible to determine if was applied appropriately in these studies (Castren 2010; Kämäräinen 2009; Kim 2007; Kim 2014).
Effects of interventions
We present the results of seven randomized controlled trials for the primary endpoints of this review separately in Figure 4 and Figure 5.
Forest plot of comparison: 2 Survival: pre‐hospital cooling versus in‐hospital cooling, outcome: 2.1 Survival.
Forest plot of comparison: 1 Neurological outcome: pre‐hospital cooling versus in‐hospital cooling, outcome: 1.1 Good neurological outcome.
Primary outcomes
1. Survival
We investigated short‐term survival (closest to 30 days) and long‐term survival (closest to six months) (see Analysis 1.1). There was considerable methodological heterogeneity and risk of bias, mainly due to deficits in the administration of cooling (see Characteristics of included studies). We have therefore refrained from pooling the results for survival. Insufficient information on six‐month survival was available. Accordingly we did not perform sensitivity or subgroup analyses. Pre‐hospital cooling did not appear to have an effect on survival compared with in‐hospital cooling.
2. Neurological outcome
There was considerable methodological heterogeneity and risk of bias, mainly due to deficits in the administration of cooling (see Characteristics of included studies). We have therefore refrained from pooling the results for neurological outcome (see Analysis 2.1). Accordingly we did not perform sensitivity or subgroup analyses. Pre‐hospital cooling did not appear to have an effect on neurological outcome compared with in‐hospital cooling in any of the included studies.
Secondary outcomes
1. Adverse events, as reported by study authors
We pooled the available data on adverse events. Four studies reported on re‐arrests after resuscitation (Castren 2010; Kämäräinen 2009; Kim 2007; Kim 2014). These showed a higher incidence in the pre‐hospital cooling group (risk ratio (RR) 1.23; 95% confidence interval (CI) 1.02 to 1.48; P value = 0.03). There was no effect on the incidence of pulmonary oedema (RR 1.02; 95% CI 0.67 to 1.57; P value = 0.77) (Kämäräinen 2009; Kim 2007; Kim 2014). See Table 1.
| Adverse event | Studies | Participants | Statistical method | Effect estimate |
| Pulmonary oedema first evaluation after ROSC | 4 | 1457 | Risk ratio (M‐H, random, 95% CI) | 1.02 (0.67 to 1.57) |
| Pulmonary congestions | 1 | 103 | Risk ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 1.81 (0.17 to 19.40) |
| Cardiomegaly | 1 | 103 | Risk ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.53 (0.28 to 0.99) |
| Pleural effusions | 1 | 103 | Risk ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.91 (0.19 to 4.29) |
| Re‐arrest after randomization | 4 | 1713 | Risk ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 1.23 (1.02 to 1.48) |
| Acidosis | 1 | 194 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.21 (0.01 to 4.49) |
| Acute myocardial infarction | 1 | 194 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.36 (0.01 to 8.90) |
| Bleed | 2 | 271 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.92 (0.22 to 3.85) |
| Convulsions | 2 | 271 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 3.04 (0.78 to 11.81) |
| Lethal/long‐lasting arrhythmia | 2 | 271 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.57 (0.19 to 1.72) |
| Renal failure | 1 | 194 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.54 (0.05 to 6.03) |
| Sepsis/multiorgan failure | 1 | 194 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.36 (0.04 to 3.47) |
| Hyperglycaemia | 1 | 1322 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.70 (0.55 to 0.89) |
| Hyperthermia | 1 | 77 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 1.74 (0.53 to 5.79) |
| Pneumonia | 1 | 77 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 2.26 (0.54 to 9.51) |
| Bacteraemia | 1 | 77 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 2.70 (0.11 to 68.47) |
| Adverse events any total | 1 | 194 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 1.81 (0.86 to 3.82) |
| Adverse events serious total | 1 | 194 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.51 (0.19 to 1.31) |
CI = confidence interval
ROSC = return of spontaneous circulation
2. Adverse events related to cooling methods, as reported by study authors
For device‐related adverse events there was a higher incidence of nasal whitening with the intranasal cooling device used for intra‐arrest cooling (RR 29.30; 95% CI 1.77 to 486.02; P value = 0.02, see Table 2) (Castren 2010). For all other reported adverse events there was no significant difference between pre‐hospital and in‐hospital cooling.
| Adverse event | Studies | Participants | Statistical method | Effect estimate |
| Epistaxis | 1 | 194 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 7.85 (0.40 to 154.06) |
| Periorbital emphysema | 1 | 194 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 3.29 (0.13 to 81.81) |
| Nasal whitening | 1 | 194 | Risk ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 29.30 (1.77 to 486.02) |
CI = confidence interval
3. Quality of life, as reported by study authors
There were no data on quality of life.
4. Length of stay in the intensive care unit (ICU) and in the hospital, as proxies for economic outcomes
For ICU length of stay, Castren 2010 reported no significant difference between the pre‐hospital and in‐hospital cooling group (eight days for the pre‐hospital cooling participants versus 11 days for control participants; no standard deviation (SD) given).
For in‐hospital length of stay, Castren 2010 reported no significant difference between the pre‐hospital and in‐hospital cooling group (24.1 days for the pre‐hospital cooling participants versus 26 days for control participants; no SD given). Kim 2007 reported that the median length of stay was similar for the intervention and control group (12.2 days for the pre‐hospital cooling participants versus 9.9 days for control participants; P value = 0.71). Kim 2014 reported that the median length of stay was similar for the intervention and control groups among those with ventricular fibrillation (9.1 days for the pre‐hospital cooling participants versus 9.4 days for control participants; P value = 0.75) and among those without ventricular fibrillation (11.8 days for the pre‐hospital cooling participants versus 10.5 days for control participants; P value = 0.45).
Overall quality of the evidence
Using the GRADE approach we downgraded the overall quality of the evidence to 'very low', mainly due to a considerable amount of inconsistency, but also due to risk of bias within the studies and low precision (for details see the footnotes of summary of findings Table for the main comparison).
Discusión
Resumen de los resultados principales
Las pruebas de siete estudios con 2369 pacientes que contribuyeron con datos a los resultados primarios de esta revisión no fueron suficientes para indicar que la inducción prehospitalaria del enfriamiento en comparación con el enfriamiento hospitalario mejoró la supervivencia o el resultado neurológico después de un paro cardíaco fuera del hospital. Los estudios indicaron un ligero aumento en el número de nuevos paros cardíacos con la aplicación de la hipotermia prehospitalaria.
Sin embargo, la heterogeneidad relevante con respecto a los métodos, las intervenciones y las cohortes, así como el riesgo de sesgo en estos siete ensayos controlados aleatorios incluidos fue demasiado grande para presentar una estimación global del efecto del enfriamiento prehospitalario sobre la supervivencia y el resultado neurológico. En general, el enfriamiento prehospitalario no pareció tener efecto sobre el resultado neurológico y la supervivencia en comparación con el enfriamiento hospitalario.
Las deficiencias significativas en estos estudios dificultan establecer cualquier inferencia acerca de cualquier resultado de eficacia. En algunos estudios el centro y la variable de evaluación primaria se dirigieron estrictamente a la fase prehospitalaria, por lo que no se le prestó mucha atención a la continuación del tratamiento de enfriamiento. Por lo tanto, algunos participantes se volvieron a calentar después del ingreso y un número significativo de participantes no recibió un tratamiento continuo de enfriamiento.
No obstante, la intervención tuvo efecto sobre los resultados de procedimiento. En todos los estudios la aplicación del enfriamiento en la fase prehospitalaria por el personal de la ambulancia y el helicóptero dio lugar a una temperatura corporal significativamente inferior al ingreso en comparación con el grupo control.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
Desafortunadamente los estudios incluidos tuvieron una heterogeneidad importante en los tratamientos del grupo de intervención y control. El centro de la mayoría de los estudios se dirigió a la fase prehospitalaria, por lo que en todos los estudios no se realizó un control común del enfriamiento. En algunos estudios la fase prehospitalaria de enfriamiento no se aplicó de la manera preespecificada o se omitió. El enfriamiento hospitalario no se requirió en todos los estudios de factibilidad y no se inició en un número relevante de participantes. Lo anterior no refleja la práctica habitual y el cumplimiento con las guías de enfriamiento. Algunos estudios no documentaron datos sobre la realización del enfriamiento hospitalario, lo que impidió evaluar si el tratamiento se aplicó de una manera efectiva y según las guías de enfriamiento de ese momento. Otra fuente importante de heterogeneidad proviene de la incorporación del enfriamiento prehospitalario intraparo y posparo, que se manifiesta por las diferencias grandes en los riesgos de los resultados en los grupos control. Además, la práctica habitual varía considerablemente entre los países, lo que refleja también la incertidumbre de las pruebas actualmente disponibles.
En 2013 se publicó un estudio que comparó la efectividad del control de la temperatura a 33°C con el control de la temperatura a 36°C (Nielsen 2013). Los autores no encontraron diferencias en el resultado neurológico y la supervivencia. En el contexto de esta revisión este resultado desafía la pregunta de si el enfriamiento de 32°C a 34°C es eficaz en primer lugar. Actualmente, no hay una respuesta clara y lo anterior se ha analizado ampliamente en la comunidad científica y por los paneles de guías. Las guías más recientes han reflejado el estudio Nielsen 2013 y señalado que se recomienda el control de la temperatura entre 32°C y 36°C, "aún se desconoce si ciertas sub‐poblaciones de pacientes con paro cardíaco se pueden beneficiar de temperaturas inferiores (32°C a 34°C) o mayores (36°C) y los estudios de investigación adicionales pueden ayudar a dilucidar esta interrogante" (Callaway 2015; Soar 2015). Lo anterior puede reflejar el hecho de que de alguna manera el estudio Nielsen 2013 es diferente de los estudios de eficacia anteriores sobre la hipotermia. En primer lugar, Nielsen 2013 fue un estudio pragmático (multicéntrico, diferentes métodos de enfriamiento, etc.), que puede no ser apropiado ya que la "dosis" de enfriamiento, que es principalmente la temperatura objetivo y la duración del enfriamiento, no se describió claramente como prueba de los estudios conceptuales. Además, Nielsen 2013 tuvo una duración muy corta desde el colapso hasta la reanimación (como promedio un minuto) en comparación con los otros ensayos (alrededor de diez minutos). Lo anterior es de relevancia ya que hay informes que indican que el efecto del enfriamiento puede depender de este tiempo sin circulación (Testori 2012) y los tiempos muy cortos son poco realistas en muchos países.
Sin embargo, si no se considerara la heterogeneidad entre los estudios anteriores y el estudio Nielsen 2013 y se agruparan, el control dirigido de la temperatura todavía puede mejorar el resultado neurológico en más del 50% (Arrich 2016).
Calidad de la evidencia
El riesgo de sesgo dentro de los siete estudios individuales generalmente fue moderado (ver Figura 2; Figure 3; Características de los estudios incluidos). Una excepción fue el "cegamiento de la evaluación de resultado", que estuvo ausente en casi la mitad de todos los estudios y puede tener resultados significativamente sesgados como el estado neurológico. "Otras fuentes de sesgo" (ver "Características de los estudios incluidos") constituyó la otra excepción y fue la razón por la que no se agruparon los resultados. Al utilizar el enfoque GRADE la calidad de las pruebas generales se disminuyó a "muy baja" (ver Resumen de los hallazgos para la comparación principal). Esta disminución de debió principalmente a la cantidad relevante de inconsistencia debido a la aplicación inconsistente de la intervención y el control, lo que redujo significativamente la confianza en los resultados y abre la posibilidad de que los estudios futuros con una realización más rigurosa puedan tener un resultado diferente. Se agregó a la inconsistencia las diferentes poblaciones de estudio y los dos puntos temporales diferentes de la intervención (intraparo y posparo). La imprecisión también disminuyó de forma adicional la calidad de las pruebas, ya que la mayoría de los estudios fueron pequeños y tres de los siete estudios fueron estudios de factibilidad o piloto (Castren 2010; Kämäräinen 2009; Kim 2007). La temperatura prehospitalaria de los participantes se midió mediante sondas timpánicas (Bernard 2010; Bernard 2012; Castren 2010), y sondas de temperatura esofágicas /nasofaríngeas (Kämäräinen 2009; Kim 2007; Kim 2014), el primer caso mostró ser el método menos fiable para la medición de la temperatura durante la fase de enfriamiento (Krizanac 2013).
A falta de estimaciones resumidas del resultado primario, se consideró la precisión baja de las estimaciones de los estudios únicos.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
Se hizo un esfuerzo por encontrar todos los estudios comparables en este campo y presentar los resultados por separado, junto con la evaluación de la metodología, las fortalezas y las limitaciones, para proporcionar la información más integral sobre la pregunta sobre la efectividad del enfriamiento prehospitalario. No se puede excluir el posible sesgo de informe debido al número limitado de estudios disponibles. Sin embargo, como se conoce a partir de las pruebas empíricas, el sesgo de informe generalmente está condicionado por la significación estadística y los resultados positivos (Hopewell 2009). Se debe mencionar que en esta revisión solamente se identificaron estudios sin significación.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Se encontraron cuatro revisiones sistemáticas, que son al menos en parte comparables con esta revisión. Dos incluyeron metanálisis, mientras que otras dos se abstuvieron de presentar estimaciones resumidas.
Cullen y colegas publicaron una revisión y metanálisis que compararon el enfriamiento prehospitalario con una inducción tardía del enfriamiento (Cullen 2011). Hasta 2011 encontraron cuatro estudios que también se encontraron en esta revisión (Bernard 2010; Castren 2010; Kämäräinen 2009; Kim 2007). Los autores agruparon todos los datos y no encontraron diferencias entre los dos grupos, pero no fueron específicos en la descripción del resultado y no presentaron una evaluación de la heterogeneidad clínica ni de las posibles fuentes de sesgo en los estudios incluidos. Sin embargo, concluyeron que el enfriamiento en el contexto prehospitalario es factible, pero que no está claro si tiene efectos beneficiosos a largo plazo que incluyen la mejoría de los resultados neurológicos.
Diao y colegas presentaron una revisión sistemática y metanálisis que compararon el enfriamiento prehospitalario con el enfriamiento hospitalario o ningún enfriamiento (Diao 2013). Agruparon cinco estudios, todos incluidos en la presente revisión (Bernard 2010; Bernard 2012; Castren 2010; Kämäräinen 2009; Kim 2007). Encontraron que el enfriamiento prehospitalario después del paro cardíaco dio lugar a una temperatura corporal significativamente inferior al ingreso al hospital. No se observaron diferencias en la supervivencia al alta hospitalaria, el resultado neurológico favorable al alta hospitalaria o nuevos paros cardíacos. La calidad general de los estudios incluidos se calificó como muy baja y coincide con la evaluación de la heterogeneidad metodológica y clínica.
Scolletta y colegas resumieron los estudios sobre el enfriamiento intraparo (Scolletta 2012). Entre los ensayos controlados aleatorios disponibles solamente incluyeron el estudio Castren 2010 y por lo otra parte no agruparon los datos.
Cabanas realizó una revisión sistemática sobre todos los estudios disponibles (aleatorios o no) del enfriamiento prehospitalario en comparación con la normotermia o la inducción tardía del enfriamiento (Cabanas 2011). Entre los estudios de la presente revisión sistemática solamente incluyeron a Kim 2007. No agruparon los datos pero concluyeron que el enfriamiento se puede inducir de manera eficiente en el ambiente prehospitalario. Además, señalaron que se necesitarían más estudios de investigación para comprender la efectividad y el momento óptimo del enfriamiento temprano.
Study flow diagram.
'Risk of bias' graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
'Risk of bias' summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Forest plot of comparison: 2 Survival: pre‐hospital cooling versus in‐hospital cooling, outcome: 2.1 Survival.
Forest plot of comparison: 1 Neurological outcome: pre‐hospital cooling versus in‐hospital cooling, outcome: 1.1 Good neurological outcome.
Comparison 1 Survival: pre‐hospital cooling versus in‐hospital cooling, Outcome 1 Survival.
Comparison 2 Neurological outcome: pre‐hospital cooling versus in‐hospital cooling, Outcome 1 Good neurological outcome.
| Survival, neurological outcome, and adverse events: pre‐hospital cooling compared to in‐hospital cooling after out‐of‐hospital cardiac arrest | ||||||
| Patient or population: out‐of‐hospital cardiac arrest | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| I n‐hospital cooling | Pre‐hospitalcooling | |||||
| Survival and good neurological outcome | Study population | Not pooled | 2369 randomized participants (7 RCTs) (Bernard 2010; Bernard 2012; Castren 2010; Debaty 2014; Kämäräinen 2009; Kim 2007; Kim 2014) | ⊕⊝⊝⊝ | — | |
| Not pooled | Not pooled | |||||
| Not pooled | Not pooled | |||||
| Adverse events ‐ re‐arrest after randomization | Study population | RR 1.23 | 1713 participants with available information | ⊕⊝⊝⊝ | — | |
| 183 per 1000 | 225 per 1000 | |||||
| Moderate | ||||||
| 186 per 1000 | 229 per 1000 | |||||
| We downgraded the quality of the evidence to 'very low' for the following reasons: 1Inappropriate application of intervention or control, or both. 2Indirectness in the intervention: two studies evaluated intra‐arrest cooling while all others evaluated post‐arrest cooling (Castren 2010; Debaty 2014). 3Indirectness in the intervention: the rate of application of pre‐hospital cooling varied over all studies; up to 50% of all participants did not receive the full intervention (Bernard 2010; Bernard 2012; Kim 2007; Kim 2014); up to 16% of participants did not receive the intervention at all (Bernard 2010; Bernard 2012; Kim 2007; Kim 2014). 4Indirectness in the comparator: the rate of application of in‐hospital cooling varied over all studies; some studies did not provide information (Castren 2010; Kämäräinen 2009; Kim 2007; Kim 2014); in some only some of the participants received in‐hospital cooling (Kämäräinen 2009; Kim 2007; Kim 2014); temperature curves in some studies indicated that a relevant proportion of participants were not cooled according to the then current guidelines (Bernard 2010; Bernard 2012); in some studies the target temperature was at the upper limit of the then current guidelines (Castren 2010). 5Indirectness in the population: one study included only adults with non‐ventricular fibrillation cardiac arrest (Bernard 2010); another only ventricular fibrillation cardiac arrest (Bernard 2012); the others did not make restrictions. 6Imprecision: three studies were feasibility or pilot studies with sample sizes too small to evaluate clinical outcomes (Castren 2010; Kämäräinen 2009; Kim 2007). Due to the above described reasons we refrained from pooling the estimates, therefore we are left with the lower precision of the individual studies. 7Risk of bias within studies: three studies lacked blinding of outcome assessment, which may substantially bias the assessment of neurological outcome (Castren 2010; Kämäräinen 2009; Kim 2007); insufficient administration and continuation of the intervention and comparator/no information on administration and continuation of the intervention and comparator (see above). | ||||||
| Adverse event | Studies | Participants | Statistical method | Effect estimate |
| Pulmonary oedema first evaluation after ROSC | 4 | 1457 | Risk ratio (M‐H, random, 95% CI) | 1.02 (0.67 to 1.57) |
| Pulmonary congestions | 1 | 103 | Risk ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 1.81 (0.17 to 19.40) |
| Cardiomegaly | 1 | 103 | Risk ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.53 (0.28 to 0.99) |
| Pleural effusions | 1 | 103 | Risk ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.91 (0.19 to 4.29) |
| Re‐arrest after randomization | 4 | 1713 | Risk ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 1.23 (1.02 to 1.48) |
| Acidosis | 1 | 194 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.21 (0.01 to 4.49) |
| Acute myocardial infarction | 1 | 194 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.36 (0.01 to 8.90) |
| Bleed | 2 | 271 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.92 (0.22 to 3.85) |
| Convulsions | 2 | 271 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 3.04 (0.78 to 11.81) |
| Lethal/long‐lasting arrhythmia | 2 | 271 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.57 (0.19 to 1.72) |
| Renal failure | 1 | 194 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.54 (0.05 to 6.03) |
| Sepsis/multiorgan failure | 1 | 194 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.36 (0.04 to 3.47) |
| Hyperglycaemia | 1 | 1322 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.70 (0.55 to 0.89) |
| Hyperthermia | 1 | 77 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 1.74 (0.53 to 5.79) |
| Pneumonia | 1 | 77 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 2.26 (0.54 to 9.51) |
| Bacteraemia | 1 | 77 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 2.70 (0.11 to 68.47) |
| Adverse events any total | 1 | 194 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 1.81 (0.86 to 3.82) |
| Adverse events serious total | 1 | 194 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 0.51 (0.19 to 1.31) |
| CI = confidence interval | ||||
| Adverse event | Studies | Participants | Statistical method | Effect estimate |
| Epistaxis | 1 | 194 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 7.85 (0.40 to 154.06) |
| Periorbital emphysema | 1 | 194 | Odds ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 3.29 (0.13 to 81.81) |
| Nasal whitening | 1 | 194 | Risk ratio (M‐H, fixed, 95% CI) | 29.30 (1.77 to 486.02) |
| CI = confidence interval | ||||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Survival Show forest plot | 7 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Totals not selected | |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Good neurological outcome Show forest plot | 7 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Totals not selected | |
