Administración de suplementos de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga n‐3 (AGPICL) antes y después del parto a las madres para prevenir las alergias en la primera infancia
Resumen
Antecedentes
Las alergias se han vuelto más prevalentes a nivel global durante los últimos 20 años. El consumo dietético de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPICL) n‐3 (u omega 3) ha disminuido durante el mismo período. Lo anterior, junto con la función conocida de los AGPICL n‐3 al inhibir la inflamación, ha dado lugar a la especulación de que los AGPICL n‐3 pueden prevenir la aparición de alergias. La administración de suplementos dietéticos de ácidos grasos n‐3 puede cambiar el sistema inmunológico en desarrollo del recién nacido antes de que se establezcan las respuestas alérgicas, en particular, en los que presentan una predisposición genética a la producción del anticuerpo inmunoglobulina E (IgE). Los individuos con alergias mediadas por IgE tienen signos y síntomas de enfermedad alérgica y una prueba cutánea (PC) positiva al alergeno.
Objetivos
Evaluar el efecto de la administración de suplementos de AGPICL n‐3 en mujeres embarazadas o que lactan sobre resultados de la alergia (alergia alimentaria, dermatitis atópica [eccema], rinitis alérgica [fiebre del heno] y asma / sibilancia) en sus niños.
Métodos de búsqueda
Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group) (6 agosto 2014), PubMed (1966 hasta el 1 agosto 2014), CINAHL vía EBSCOhost (1984 hasta el 1 agosto 2014), Scopus (1995 hasta el 1 agosto 2014), Web of Knowledge (1864 hasta el 1 agosto 2014), en ClinicalTrials.gov (1 agosto 2014) y en listas de referencias de estudios recuperados.
Criterios de selección
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios (ECA) que evaluaron el efecto de la administración de suplementos de AGPICL n‐3 a mujeres embarazadas o que lactan (en comparación con placebo o ningún tratamiento) sobre los resultados de la alergia en los lactantes o los niños. No fueron elegibles para la inclusión los ensayos que utilizaron un diseño cruzado (crossover) ni los ensayos que examinaron resultados bioquímicos solamente.
Obtención y análisis de los datos
Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente la elegibilidad y la calidad de los ensayos y realizaron la extracción de datos. Cuando los revisores también fueron investigadores en los ensayos seleccionados, un revisor independiente evaluó la calidad de los ensayos y realizó la extracción de los datos.
Resultados principales
Se incluyeron en la revisión ocho ensayos con 3366 mujeres y 3175 niños. En estos ensayos, a las mujeres se les administraron suplementos de AGPICL n‐3 durante el embarazo (cinco ensayos), la lactancia (dos ensayos) o durante el embarazo y la lactancia (un ensayo). Todos los ensayos asignaron al azar a las mujeres a suplemento de AGPICL n‐3 o a un grupo control. El riesgo de sesgo varió en los ocho ensayos incluidos en esta revisión, y dos ensayos tuvieron bajo riesgo de selección, realización y deserción.
La administración de suplementos de AGPICL N‐3 mostró una reducción clara del resultado primario de cualquier alergia (diagnosticada médicamente mediada por IgE) en los niños con entre 12 y 36 meses de edad (cociente de riesgos [CR] 0,66; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,44 a 0,98; dos ECA; 823 niños), pero no más allá de los 36 meses (CR 0,86; IC del 95%: 0,61 a 1,20; un ECA, 706 niños). Para cualquier alergia (diagnosticada médicamente mediada por IgE o informada por los padres), no se observaron diferencias claras en los niños entre 12 y 36 meses de edad (CR 0,89; IC del 95%: 0,71 a 1,11; dos ECA, 823 niños) o más allá de los 36 meses de edad (CR 0,96; IC del 95%: 0,84 a 1,09; tres ECA, 1765 niños).
En los resultados secundarios de alergias específicas, no hubo diferencias claras en las alergias alimentarias a los 12 a 36 meses y más allá de los 36 meses, pero se observó una reducción clara en los niños en sus primeros 12 meses con los AGPICL n‐3 (para la diagnosticada médicamente mediada por IgE y para la diagnosticada médicamente mediada por IgE o informada por los padres). Hubo una reducción clara del eccema diagnosticado médicamente mediado por IgE con los AGPICL n‐3 en los niños entre 12 y 36 meses de edad, pero no en cualquier otro punto temporal para la diagnosticada médicamente mediada por IgE y la diagnosticada médicamente mediada por IgE o informada por los padres. No se observaron diferencias claras para la rinitis alérgica o el asma / sibilancia en cualquier punto temporal para la diagnosticada médicamente mediada por IgE y la diagnosticada médicamente mediada por IgE o informada por los padres.
Hubo una reducción clara en la sensibilización de los niños al huevo y en la sensibilización a cualquier alergeno entre 12 y 36 meses de edad cuando a las madres se les administraron suplementos de AGPICL n‐3.
En cuanto a la seguridad para la madre y el niño, la administración de suplementos de AGPICL n‐3 durante el embarazo no mostró un mayor riesgo de hemorragia posparto o infecciones en la primera infancia.
Conclusiones de los autores
En general, hay pruebas limitadas para apoyar la administración de suplementos de AGPICL n‐3 a las madres durante el embarazo o la lactancia para reducir la enfermedad alérgica en los niños. Se observaron pocas diferencias en la enfermedad alérgica en la infancia entre las mujeres a las que se les administraron suplementos con AGPICL n‐3 y a las que no se les administraron.
PICO
Resumen en términos sencillos
Aceite de pescado (n‐3 u omega‐3) para las embarazadas o las madres que lactan para prevenir las alergias en sus hijos pequeños
Los pescados y el aceite de pescado son las fuentes principales de ácidos grasos de cadena larga omega 3. Los suplementos dietéticos de ácidos grasos omega 3 marinos durante el embarazo pueden cambiar el sistema inmunológico del recién nacido antes de que se establezcan las respuestas alérgicas, en particular, en los que presentan una predisposición genética a la producción del anticuerpo inmunoglobulina E (IgE). Los individuos con alergias mediadas por IgE tienen signos y síntomas de enfermedad alérgica y una prueba cutánea (PC) positiva al alergeno.
La alergia es un problema importante de salud pública que representa una carga para los individuos, la sociedad y los costos de asistencia sanitaria. Las enfermedades alérgicas incluyen las alergias alimentarias, el eccema (dermatitis atópica), el asma o sibilancia y la fiebre del heno (rinitis alérgica). Muchas alergias en la infancia continúan hasta la edad adulta.
Las embarazadas, especialmente las de los países occidentales, no comen tanto pescado y las enfermedades alérgicas han aumentado durante el tiempo en el que las embarazadas han comido menos pescado. El recién nacido se nutre de su madre, por lo que la dieta de la madre es importante. La administración de suplementos a las mujeres con ácidos grasos omega 3 de origen marino puede ser importante para evitar que los niños desarrollen alergias.
En esta revisión de estudios controlados aleatorios, se evaluaron los efectos de agregar ácidos grasos omega 3 marinos a la dieta de las mujeres durante el embarazo o la lactancia sobre las enfermedades alérgicas en sus hijos. Se analizaron ocho ensayos que incluyeron a 3366 mujeres y 3175 niños. Las mujeres se asignaron al azar a recibir un suplemento de omega 3 marino (como cápsulas de aceite de pescado, o agregado a los alimentos) o ningún tratamiento durante el embarazo (cinco ensayos), durante la lactancia materna (dos ensayos) o durante el embarazo y la lactancia materna (un ensayo). En general, la calidad metodológica de los ensayos varió; solamente dos ensayos tuvieron bajo riesgo de sesgo.
En general, los resultados mostraron poco efecto de la administración de suplementos de omega 3 marino a la madre durante el embarazo o la lactancia para la reducción de la enfermedad alérgica de los niños. Sin embargo, hubo reducciones en algunos resultados como la alergia alimentaria y el eccema del recién nacido durante el primer año con la administración de suplementos de omega 3 marino a las mujeres con un recién nacido con alto riesgo de alergia. Actualmente, no hay pruebas suficientes para señalar que los suplementos de omega 3 de origen marino administrados durante el embarazo o la lactancia a las madres reducirán las alergias en sus hijos.
En cuanto a la seguridad de la madre y el niño, la administración de suplementos de ácidos grasos omega 3 de origen marino durante el embarazo no mostró un aumento del riesgo de hemorragia excesiva después del parto (hemorragia posparto) o de infecciones en la primera infancia.
Conclusiones de los autores
Antecedentes
Descripción de la afección
Durante los últimos 20 años, la prevalencia de alergias en los países industrializados ha aumentado cinco veces, de aproximadamente el 4% al 20% (Asher 2006; Pawanker 2011). Las enfermedades alérgicas incluyen alergias alimentarias, dermatitis atópica (eccema), asma y rinitis alérgica (fiebre del heno) (Arkwright 2008). El patrón de la expresión de la alergia difiere con la edad (Spergel 2003). Las alergias alimentarias y el eccema son frecuentes en los niños menores de tres años de edad, mientras que el asma y la rinitis alérgica son más frecuentes entre los tres y los 15 años de edad (Saarinen 1995). Independientemente de estos patrones cambiantes de la enfermedad alérgica en la infancia, muchas alergias persisten después de esta etapa; el 50% de los enfermos de asma durante la infancia y el 80% de los enfermos de rinitis alérgica se mantiene con síntomas alérgicos hasta la edad adulta (Asher 2006; Barbee 1998; Greisner 1998; Spergel 2010).
La atopia se define como una predisposición genética a la producción del anticuerpo inmunoglobulina E (IgE) específico contra los alergenos y los pacientes con atopia son más propensos a presentar reacciones inmunes que provocan alergias(Sears 1996). Uno de los métodos principales de determinación de la sensibilización de IgE específica a un alergeno es la prueba cutánea (PC). Para realizar una PC, se coloca una gota de extracto del alergeno en la piel y se hace una pequeña punción a través de la gota. Lo anterior permite que una cantidad pequeña de alergeno se introduzca en la piel. Si existe alergia al alergeno probado, aparecerá un nódulo pequeño (pápula) en el sitio de la prueba a los 15 a 20 minutos. Una prueba es positiva si el diámetro medio de la pápula es 3 mm o mayor (Bousquet 2012). Una PC positiva a un alergeno, junto con los síntomas clínicos de alergia, son la base para el diagnóstico de alergia mediada por IgE (Johansson 2001; Johansson 2004).
El riesgo de alergia es del 30% mayor si un familiar de primer grado (padre o hermano) presenta atopia, pero si ambos padres presentan atopia el riesgo de alergia aumenta al 70% (Sears 1996). Las respuestas alérgicas son reacciones a una sustancia extrínseca (alergeno) que es mediada por una respuesta inmunológica (Arkwright 2008). Esta respuesta inmunológica puede causar reacciones leves a graves en diferentes individuos y puede ser potencialmente mortal(Arkwright 2008). Por lo tanto, la alergia es un problema importante de salud pública que representa una carga para los individuos, la sociedad y el sistema de atención sanitaria (Gupta 2004).
Los factores ambientales parecen tener una influencia importante en la mayor incidencia de las alergias. Los posibles factores contribuyentes incluyen falta de lactancia materna, mejores condiciones socioeconómicas con mejores normas de higiene, menos infecciones respiratorias, mayor administración de antibióticos en la infancia, menos hermanos mayores en la vivienda, menos contacto con animales domésticos, falta general de exposición a los microbios y cambios en los hábitos alimentarios (Gupta 2004; Strong 2005).
Entre los cambios en los hábitos alimentarios, se ha formulado la hipótesis de que el equilibrio de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPICL), específicamente la proporción n‐3 (omega 3) a n‐6 (omega 6), puede ser un factor en el aumento de la incidencia de alergia en la infancia (Calder 2000; Calder 2010b; Prescott 2004). Además, el consumo materno de pescado durante el embarazo también se ha reducido debido a la recomendación preventiva de salud pública con respecto al consumo de pescados específicos que pueden contener mercurio metílico (Oken 2003).
Descripción de la intervención
Los pescados y el aceite de pescado son las fuentes principales de AGPICL n‐3, mientras que los aceites vegetales son la fuente principal de AGPICL n‐6. Datos recientes indican que el consumo dietético de AGPICL n‐3 ha disminuido en las dietas occidentales para favorecer la ingesta de ácidos grasos n‐6(Meyer 2003). Datos epidemiológicos indican que una ingesta mayor de pescado durante el embarazo se asocia con menos síntomas de enfermedades alérgicas en la descendencia durante la primera infancia (Calvani 2006; Romieu 2007; Sausenthaler 2007; Willers 2007). Por lo tanto, complementar la dieta materna de AGPICL n‐3 puede ser un factor importante para reducir la incidencia de enfermedades alérgicas.
De qué manera podría funcionar la intervención
Se ha indicado que la administración de suplementos dietéticos de AGPICL n‐3 durante el embarazo y la lactancia regula el sistema inmunológico del feto, el recién nacido o el lactante antes de que se establezcan las respuestas alérgicas (Denburg 2005). La programación temprana de las respuestas inmunológicas fetales a los alergenos empieza posiblemente en el tejido epitelial, en el que las proteínas antigénicas (alergeno) se encuentran primero con las células que presentan antígenos (Prescott 2007). El modelo de producción de citocina por las células que presentan antígenos determina el modelo de la diferenciación de células linfocitos T auxiliares (Th por sus siglas en inglés) (Prescott 2007). Los linfocitos T que producen linfocitos T Tipo 1 (Th1), se desarrollan bajo la influencia de la interleucina (IL)‐12 y la IL‐2, mientras que los linfocitos que producen linfocitos Tipo 2 (Th2), se desarrollan en ausencia relativa de factores pro‐Th2 como la IL‐4(Snijdewint 1993). Las diferencias en los fenotipos de linfocitos T también determinan el modelo de producción de anticuerpos de las células B con las citocinas Th2 (IL‐4, IL‐5 e IL‐13), que estimulan la producción de IgE y la inflamación alérgica, mientras que las citocinas Th1 (IFN‐γ) la inhiben en gran parte a favor de la producción de IgG de bajo nivel (Calder 2006; Calder 2010a). Las citocinas Th2 también son importantes para determinar si estas respuestas inmunitarias dan lugar a enfermedades clínicamente relevantes como asma, rinitis alérgica o dermatitis alérgica (Calder 2003; Georas 2005; Prescott 2007). Un equilibrio placentario bien regulado entre las respuestas de Th1 y Th2 es importante para el desarrollo de un sistema inmunológico fuerte durante el embarazo (Wilczynski 2005).
Estudios de intervención de AGPICL n‐3 en la madre apoyan esta hipótesis de programación inmune (Krauss‐Etschmann 2007; Lauritzen 2005; Lee 2013; Romero 2013). Dos estudios investigaron las moléculas relacionadas con Th1 / Th2 en la sangre del cordón (Krauss‐Etschmann 2008; Romero 2013), y el otro investigó la producción de citocina en los niños a los dos años y medio de edad(Lauritzen 2005). Estos estudios mostraron que los parámetros inmunes relacionados con la alergia fueron menores en la descendencia de las mujeres a las que se les administraron suplementos de AGPICL n‐3 durante el embarazo o la lactancia (Krauss‐Etschmann 2008; Lauritzen 2005; Romero 2013). El otro estudio también mostró que la administración de suplementos AGPICL n‐3 a las madres durante el embarazo se asoció con el equilibrio Th1 / Th2 y la regulación de IFNγ y IL13 en los lactantes (Lee 2013).
Pruebas de apoyo de estudios de intervención mecanicistas (Denburg 2005; Prescott 2007) y a pequeña escala muestran que los marcadores y mecanismos de las alergias son influenciados por los AGPICL n‐3 (Dunstan 2003; Prescott 2007a). También hubo estudios en los que el consumo materno o posnatal de AGPICL n‐3 a través de pescados oleosos o aceite de pescado tuvo un efecto sobre los resultados de alergia en los niños (Hodge 1996; Romieu 2007), así como un efecto transitorio sobre los resultados de la alergia(Mihrshahi 2004; Oddy 2004).
Por qué es importante realizar esta revisión
La alergia es un problema importante de salud pública que representa una carga para los individuos, la sociedad y los costos de atención sanitaria (Gupta 2004; Kemp 1999; Pawanker 2011). En consecuencia, la prevención de la alergia es un reto global importante(Strong 2005) y la World Allergy Organization (WAO) recomienda que se necesitan urgentemente estrategias de prevención de la alergia (Asher 2004). No está claro si la administración de suplementos de AGPICL n‐3 durante el embarazo o la lactancia reduce la enfermedad alérgica en los niños. Por estos motivos, se necesitan pruebas claras de estudios de intervención. Por lo tanto, en esta revisión sistemática, se intentan evaluar los efectos de la administración de suplementos de AGPICL n‐3 a la madre durante el embarazo o la lactancia sobre los resultados de la alergia en los niños. También se deben considerar los aspectos de la seguridad de los AGPICL n‐3; se ha señalado que dosis altas de AGPICL n‐3 pueden tener propiedades antiplaquetarias y antitrombóticas que pueden dar lugar a hemorragia (Simopoulos 1991), así como a alteraciones de células inmunitarias que pueden tener un efecto sobre las infecciones (Calder 2007).
Objetivos
Evaluar el efecto de la administración de suplementos de AGPICL n‐3 a la madre durante el embarazo o la lactancia sobre los resultados de la alergia en sus niños.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios (ECA) que se centraron en la administración de suplementos de AGPICL n‐3 a las mujeres embarazadas o que lactaban (en comparación con placebo o ningún tratamiento) y evaluaron resultados de la alergia en los lactantes o los niños. Se consideró la inclusión de ensayos cuasialeatorios y ECA que emplearan un diseño aleatorio grupal, pero no se identificaron. Los ensayos publicados sólo en forma de resumen no fueron identificados para la inclusión. En las actualizaciones futuras, solamente se considerarán los resúmenes para la inclusión si es posible obtener datos no publicados a partir de las pistas. No fueron elegibles para la inclusión los ensayos que utilizaron un diseño cruzado (crossover) ni los ensayos que examinaron resultados bioquímicos solamente.
Tipos de participantes
Se incluyeron las embarazadas y sus hijos, normales o con alto riesgo de desarrollar enfermedad alérgica. Se definió que un feto o un niño con un familiar de primer grado con alergia diagnosticada médicamente, o una PC positiva, o con una prueba radioinmunoabsorbente (RAST por sus siglas en inglés) positiva tenía alto riesgo de alergia. Los lactantes también se consideraron con alto riesgo de alergia si su nivel de IgE en la sangre del cordón estaba por encima de 0,70 UI/ml.
Tipos de intervenciones
Se consideraron todas las comparaciones aleatorias de la administración de suplementos de AGPICL n‐3 a las mujeres embarazadas o que lactaban (con o sin ácido araquidónico), con placebo o ninguna administración de suplementos como control, independientemente de los regímenes de dosis y la duración de la intervención. Si se controlaron apropiadamente, se incluyeron los ensayos en los cuales el pescado fue la intervención, por ejemplo, si la dieta se ajustó de manera apropiada para igualar la contribución proteica del pescado.
Tipos de medida de resultado
Las medidas de resultado primarias incluyeron niños con alergia, incluida la alergia alimentaria, la dermatitis atópica (eccema), el asma / sibilancia, la rinitis alérgica (fiebre del heno) o cualquier alergia (niños con uno o más tipos de alergia). Los resultados se evaluaron a corto plazo (aparecieron con menos de 12 meses de vida), a medio plazo (aparecieron desde los 12 hasta menos de 36 meses de edad) y a largo plazo (36 meses de edad y más). Los resultados también se evaluaron al combinar los resultados a corto plazo, a medio plazo y a largo plazo para evaluar la incidencia acumulada.
Resultados primarios
-
Cualquier alergia con sensibilización diagnosticada médicamente, es decir, alergias mediadas por IgE en las que están presentes signos y síntomas de la enfermedad alérgica y una PC o una prueba RAST positivas.
-
Diagnóstico médico o informe paterno (mediante cuestionario validado) de cualquier alergia, +/‐ sensibilización por IgE.
Resultados secundarios
Las medidas de resultado secundarias incluyeron niños con formas específicas de alergia, incluida la alergia alimentaria, la dermatitis atópica (eccema), el asma / sibilancia, la rinitis alérgica (fiebre del heno) con sensibilización por IgE y +/‐ sensibilización por IgE, los resultados de la PC y las alergias informadas por los padres mediante cuestionarios no validados. Los resultados secundarios de seguridad incluyeron seguridad infantil (p.ej., infecciones) y seguridad materna (p.ej., hemorragia posparto o infección) debido al riesgo teórico asociado con las dosis mayores de AGPICL n‐3.
Results
Description of studies
See: Characteristics of included studies; Characteristics of excluded studies.
Results of the search
Electronic searches yielded 2290 records. The Cochrane Pregnancy and Childbirth Trials Register search (06 August 2014), retrieved 144 reports. Other electronic databases, PubMed (1966 to 01 August 2014), CINAHL via EBSCOhost (1984 to 01 August 2014), Scopus (1995 to 01 August 2014), Web of Knowledge (1864 to 01 August 2014) and ClinicalTrials.gov (01 August 2014) retrieved 159, 18,1817, 140 and 12 reports respectively. Two additional reports included the doctoral thesis (submitted) of AWG and an unpublished honours dissertation supervised by MM and CTC.
Of the 2292 records, we removed duplicates and irrelevant reports and identified 141 titles and abstracts by considering the inclusion criteria. Sixteen trials (with 43 reports) were excluded, leaving eight trials (with 94 reports) for inclusion in this review. Four trials (with four reports) are ongoing (Bisgaard 2012; Duchen 2012; Laitinen 2013; Liu 2013.) See Figure 1.
Study flow diagram.
Included studies
See: Characteristics of included studies.
We identified eight randomised controlled trials with 3366 women (3175 children) who were supplemented with oily fish, or n‐3 LCPUFA supplements during pregnancy and/or during lactation and assessed allergic outcomes in their children.
Study design
All eight trials were parallel randomised controlled trials published in English. Six trials had two parallel groups (Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Makrides 2009; Noakes 2012; Makrides 2010; Ramakrishnan 2010), one trial included two parallel groups and a high fish intake non‐randomised reference group (Lauritzen 2005), and one trial had three parallel groups including intervention, placebo and no oil group (Olsen 1992).
Full details of the included trials are provided in the Characteristics of included studies table.
Participants
Of the 3366 women included in the review, 667 were supplemented during the postnatal period only (Lauritzen 2005; Makrides 2009), 145 received supplementation in both the prenatal and postnatal period (Furuhjelm 2009) and the remaining 2554 women were only supplemented in the prenatal period (Dunstan 2003; Noakes 2012; Olsen 1992; Makrides 2010; Ramakrishnan 2010). Women with a fetus at high risk of allergies (n = 1072) were included in four trials (Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Noakes 2012; Makrides 2010) while the remainder included women with a fetus at both high and normal risk of allergies (Lauritzen 2005; Makrides 2009; Olsen 1992; Ramakrishnan 2010), see 'types of participants for definition of high risk'. In one trial, only preterm infants were included (Makrides 2009).
Sample sizes
The sample sizes of the included trials ranged from 98 (Dunstan 2003) to 1094 (Ramakrishnan 2010). Four trials had approximately 100 to 150 mothers (Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Lauritzen 2005; Noakes 2012) and four trials had > 500 participants (Makrides 2009; Makrides 2010; Olsen 1992; Ramakrishnan 2010).
Study location
Three trials (Dunstan 2003; Makrides 2009; Makrides 2010) were undertaken in Australia, two (Lauritzen 2005; Olsen 1992) in Denmark, one (Furuhjelm 2009) in Sweden, one (Ramakrishnan 2010) in Mexico, and one (Noakes 2012) in the UK. Most of the trials were conducted in high‐income, well‐developed industrialised countries except one trial (Ramakrishnan 2010) which was conducted in a upper‐middle income country.
Intervention
Six trials used n‐3 LCPUFA capsules (Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Makrides 2009; Makrides 2010; Olsen 1992; Ramakrishnan 2010), one used muesli bars containing microencapsulated fish oil as a source of n‐3 LCPUFA (Lauritzen 2005), and the remaining trial used oily fish (Noakes 2012). The daily dosage of n‐3 LCPUFA varied between 400 mg and 4500 mg; providing between 331 mg and 2070 mg of docosahexaenoic acid (DHA) and 100 mg and 1600 mg of eicosapentaenoic acid (EPA). Control groups received olive oil in three trials (Dunstan 2003; Lauritzen 2005; Olsen 1992), soy oil in two trials (Furuhjelm 2009; Makrides 2009), a blend of vegetable oils (rapeseed, sunflower, and palm in equal proportions) in one trial, (Makrides 2010), or a blend of corn and soy oil in one trial (Ramakrishnan 2010). Olsen 1992 included a third randomised group who did not receive any supplementation and the control group in Noakes 2012 also received no supplementation.
The prenatal supplementation trials commenced supplementation between 18 to 20 weeks (Ramakrishnan 2010), at 20 (Dunstan 2003; Makrides 2010; Noakes 2012) and 30 (Olsen 1992) weeks of gestation and continued until delivery. One trial supplemented in both the prenatal and postnatal period, commencing from 25 weeks' gestation and continuing until the infant reached four months of age (Furuhjelm 2009). In the two postnatal supplementation trials, supplementation commenced within one week after delivery (Lauritzen 2005; Makrides 2009). The duration of supplementation was four months in Lauritzen 2005 while in Makrides 2009 trial in preterm infants, supplementation continued until the infant reached 40 weeks postmenstrual age (a median duration of 9.4 weeks supplementation).
Outcome measures
The allergy outcomes were determined by parental reports of doctor diagnosed allergy in one trial (Lauritzen 2005), parental reports of allergy symptoms in one trial (Ramakrishnan 2010) and parental reports of allergy symptoms and parental reports of doctor diagnosed allergy in one trial (Makrides 2009). Allergy was medically diagnosed in the remaining trials (Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Noakes 2012; Olsen 1992; Makrides 2010). In Olsen 1992, the medical diagnosis of allergy was obtained from the Danish Medical registries. Parent reports of allergy outcome data were collected using a non‐validated questionnaire and validated International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) questionnaire in Makrides 2009 trial. Parent reports of allergy outcome data were collected using a non‐validated questionnaire in Ramakrishnan 2010 trial. Additionally, Makrides 2010 trial also had parent reports of allergy outcome data using a non‐validated questionnaire. The data that were collected using non‐validated questionnaires were only included in the secondary outcomes.
The age of assessments differed in the trials. Assessments were conducted at one month and three months (Ramakrishnan 2010), six months (Furuhjelm 2009; Noakes 2012; Makrides 2010; Ramakrishnan 2010), 12 months (Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Makrides 2009; Makrides 2010), 18 months corrected age (Makrides 2009; Ramakrishnan 2010), 24 months (Furuhjelm 2009), 30 months (Lauritzen 2005), three to five years corrected age (Makrides 2009) (subgroup), 36 months (Makrides 2010), seven years of age (Makrides 2009), and 16 years of age (Olsen 1992). Of the five trials that used medical diagnosis of allergies (Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Noakes 2012; Olsen 1992; Makrides 2010), four performed skin prick tests (SPT) (Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Noakes 2012; Makrides 2010) and included children at high risk of allergy. Two trials (Furuhjelm 2009; Noakes 2012) reported SPT results for children under 12 months of age, three trials (Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Makrides 2010), reported SPT between 12 to 36 months of age, and one trial (Makrides 2010) reported SPT in children at 36 months of age.
IgE‐mediated allergies were reported in Furuhjelm 2009 and Makrides 2010. Two trials (Furuhjelm 2009; Noakes 2012) used blood samples for IgE detection in infants and one trial (Noakes 2012) reported the results at birth and six months of age while the other trial (Furuhjelm 2009) analysed the serum IgE levels at three and 12 months of age, but results were not reported.
The type of allergies reported in the trials differed. Five trials (Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Lauritzen 2005; Makrides 2009; Makrides 2010) reported food allergy. Six trials (Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Lauritzen 2005; Makrides 2009; Noakes 2012; Makrides 2010) reported eczema. All trials (Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Lauritzen 2005; Makrides 2009; Noakes 2012; Olsen 1992; Makrides 2010; Ramakrishnan 2010) reported asthma or wheeze. Three trials (Furuhjelm 2009; Makrides 2009; Makrides 2010) reported allergic rhinitis and four trials (Furuhjelm 2009; Makrides 2009; Olsen 1992; Makrides 2010) reported any allergy.
Two trials (Olsen 1992; Makrides 2010) reported postpartum haemorrhage. Makrides 2010 (n = 2399) was the primary trial from which the Palmer 2012 participants were recruited (see table of included studies); the incidence of postpartum haemorrhage is reported for the primary trial. Four trials (Noakes 2012; Makrides 2009; Makrides 2010; Ramakrishnan 2010) reported early childhood infections. Infection outcomes (in‐hospital proven late onset sepsis) for Makrides 2009 are reported for the whole sample (n = 657). Ramakrishnan 2010 also reported fever in infants.
Excluded studies
See: Characteristics of excluded studies.
We excluded 16 randomised controlled trials where the intervention was n‐3 LCPUFA supplementation but allergy outcomes of the infants and/or children were not reported (Bergmann 2008; Campos‐Martinez 2012; Carlson 2013 : Colombo 2004; Courville 2011; Granot 2011; Hauner 2009; Helland 2001; Innis 2007; Judge 2007; Karlsson 2010; Knudsen 2006; Krauss‐Etschmann 2007; Martin‐Alvarez 2012: Pena‐Quintana 2011; Ribeiro 2012). Many of these trials are included in the Cochrane Systematic Review currently being updated (Makrides 2006).
Characteristics of ongoing studies
See: Characteristics of ongoing studies.
There are four ongoing trials (Bisgaard 2012; Duchen 2012; Laitinen 2013; Liu 2013).
Risk of bias in included studies
Overall, the eight included studies had various levels of risk of bias for methodological quality. See Figure 2 and Figure 3 for details.
'Risk of bias' graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
'Risk of bias' summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Allocation
All of the eight trials were at low risk of bias for sequence generation.
Six trials reported adequate allocation concealment methods (Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Lauritzen 2005; Makrides 2009; Makrides 2010: Olsen 1992) and two trials (Noakes 2012; Ramakrishnan 2010) had an unclear risk of bias as the method of allocation concealment was not described.
Blinding
Women, care providers and research personnel were blinded in six trials (Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Lauritzen 2005; Makrides 2009; Makrides 2010; Ramakrishnan 2010). In two trials (Noakes 2012; Olsen 1992), women who were randomised to the 'no supplement' group could not be blinded.
Outcome assessments were performed by assessors who were blinded to the trial supplementations in all eight trials (Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Lauritzen 2005; Makrides 2009; Makrides 2010: Noakes 2012; Olsen 1992; Ramakrishnan 2010).
Incomplete outcome data
All trials reported withdrawals and dropouts. We assessed four trials (Makrides 2009; Makrides 2010: Olsen 1992; Ramakrishnan 2010) as having a low risk of attrition bias. Makrides 2009 reported 6% of participant losses to follow‐up at 18 months, 8% at three to five years of age and 10.5% at seven years of age. Olsen 1992 reported 1% of participant losses to follow‐up at 16 years of age. Makrides 2010 reported participant follow‐up losses of 3.5% and 9.6% at one and three years of age respectively. Ramakrishnan 2010 reported 25% participants losses to follow‐up at six months, but balanced between group, and reasons for withdrawals were reported (intervention (23%) and control (24%)). Dunstan 2003, Furuhjelm 2009, Lauritzen 2005 and Noakes 2012 were assessed as having a high risk of attrition bias. Dunstan 2003 reported a loss of 15% to follow‐up and participant exclusion after randomisation, which differed between intervention (n = 12, 23%) and control (n = 3, 6.5%). More women in the intervention group discontinued treatment because of nausea (n = 7, 13.5%) than in the control (n = 1, 2%). Furuhjelm 2009 reported a 19% loss of participants to follow‐up (n = 16), with 23% in the treatment group (n = 9) and 12% in the placebo group excluded from the analysis because they did not complete the 15‐week intervention. Lauritzen 2005 had large follow‐up losses of more than 47%, with no reasons reported for the withdrawals (treatment n = 25, 40%; control n = 32, 53%). Noakes 2012 also had large follow‐up losses (30%) at six months with no reasons reported (treatment n = 16, 23%; control n = 23, 37%).
Selective reporting
All trials (Dunstan 2003; Lauritzen 2005; Makrides 2009; Noakes 2012; Olsen 1992; Ramakrishnan 2010) except two (Furuhjelm 2009; Makrides 2010) were assessed as having a high risk of reporting bias, as expected outcomes of interest to this review were not reported or were not reported completely.
Other potential sources of bias
There were no obvious other potential sources of bias identified in four trials (Furuhjelm 2009; Lauritzen 2005; Noakes 2012; Ramakrishnan 2010). There was an unclear risk of bias in the two trials that included subgroups of their original trials (Makrides 2009; Makrides 2010). In Olsen 1992 the placebo group and no oil group were combined in this review. We conducted analyses with the n‐3 LCPUFA supplementation group compared to olive oil control group separately to n‐3 LCPUFA supplementation group compared to no supplement control group, and found that although the direction of effect differed it made little difference to the meta‐analysis therefore for this review the control groups were combined. Dunstan 2003 was rated as having an unclear risk of bias because preterm infants were excluded from their analysis after randomisation.
Effects of interventions
N‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation
Primary outcomes ‐ any allergy
| Allergy (IgE mediated) | Assessed Age | No of studies | No of participants | n‐3 LCPUFA | Placebo | Effect Estimate RR [95% CI] | ||
| Events | Total | Events | Total | |||||
| Food allergy | < 12 months | 1 | 117 | 1 | 52 | 10 | 65 | 0.13 [0.02 to 0.95] ٭ |
| 12‐36 months | 2 | 825 | 13 | 422 | 20 | 403 | 0.58 [0.18 to 1.88] R | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 14 | 368 | 9 | 338 | 1.43 [0.63 to 3.26] | |
| Eczema | < 12 months | 1 | 117 | 4 | 52 | 13 | 65 | 0.38 [0.13 to 1.11] |
| 12‐36 months | 2 | 823 | 29 | 422 | 45 | 401 | 0.61 [0.39 to 0.95] ٭ | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 44 | 368 | 48 | 338 | 0.84 [0.57 to 1.23] | |
| Allergic rhinitis | < 12 months | 0 | 0 | NE | ||||
| 12‐36 months | 2 | 825 | 1 | 422 | 3 | 403 | 0.47 [0.07 to 3.06] | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 18 | 368 | 20 | 338 | 0.83 [0.44 to 1.54] | |
| Asthma | < 12 months | 0 | 0 | NE | ||||
| 12‐36 months | 2 | 824 | 3 | 422 | 4 | 402 | 0.86 [0.21 to 3.49] | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 6 | 368 | 5 | 338 | 1.10 [0.34 to 3.58] | |
| Any allergies | < 12 months | 0 | 0 | NE | ||||
| 12‐36 months | 2 | 823 | 36 | 422 | 52 | 401 | 0.66 [0.44 to 0.98] ٭ | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 55 | 368 | 59 | 338 | 0.86 [0.61 to 1.20] | |
*significant P < 0.05, ٭٭ significant P < 0.005, NE = Not estimable , R= Random‐effects estimate
| Allergy (IgE mediated or not) | Assessed Age | No of studies | No of participants | n‐3 LCPUFA | Placebo | Effect Estimate RR [95% CI] | ||
| Events | Total | Events | Total | |||||
| Food allergy | < 12 months | 1 | 117 | 1 | 52 | 10 | 65 | 0.13 [0.02, 0.95] ٭ |
| 12‐36 months | 4 | 973 | 19 | 499 | 26 | 474 | 0.72 [0.40 to 1.30] | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 14 | 368 | 9 | 338 | 1.43 [0.63 to 3.26] | |
| Eczema | < 12 months | 2 | 203 | 16 | 100 | 20 | 103 | 0.76 [0.22 to 2.62]R |
| 12‐36 months | 4 | 973 | 118 | 499 | 122 | 474 | 0.96 [0.69 to 1.33]R | |
| ≥ 36 months | 2 | 1237 | 122 | 628 | 131 | 609 | 0.88 [0.68 to 1.13]R | |
| Allergic rhinitis | < 12 months | 0 | 0 | NE | ||||
| 12‐36 months | 2 | 805 | 10 | 414 | 18 | 391 | 0.53 [0.25 to 1.12] | |
| ≥ 36 months | 2 | 1169 | 114 | 593 | 109 | 576 | 1.03 [0.81 to 1.30] | |
| Asthma | < 12 months | 1 | 83 | 11 | 46 | 7 | 37 | 1.26 [0.54 to 2.94] |
| 12‐36 months | 4 | 955 | 106 | 491 | 105 | 464 | 0.93 [0.73 to 1.18] | |
| ≥ 36 months | 3 | 1697 | 165 | 856 | 171 | 841 | 0.94 [0.78 to 1.13] | |
| Any allergies | < 12 months | 0 | 0 | NE | ||||
| 12‐36 months | 2 | 823 | 109 | 422 | 117 | 401 | 0.89 [0.71 to 1.11] | |
| ≥ 36 months | 3 | 1765 | 270 | 891 | 274 | 874 | 0.96 [0.84 to 1.09] | |
*significant P < 0.05, ٭٭ significant P < 0.005, NE= Not estimable , R= Random‐effects estimate
We considered any allergy that included children with one or more allergy types including food allergy, atopic dermatitis (eczema), asthma/wheeze, allergic rhinitis (hay fever) as primary outcomes of the review. Allergic disease was considered in two ways. Firstly, the effect of n‐3 LCPUFA supplementation on IgE‐mediated allergic disease, then the effect of supplementation on all allergic disease (+/‐ IgE sensitivity) was analysed, for each of the allergic diseases under study. The effect of supplementation was analysed at various points in the child's life – short term (up to 12 months of age), medium term (12 to 36 months), and long term (36 months and beyond). We were unable to report cumulative incidences due to variation in reporting between studies.
Any allergies (Analysis 1.1; Analysis 1.2)
N‐3 LCPUFA supplementation showed a clear reduction in IgE‐mediated allergies in 12 to 36 months of age children when compared with the control group (Analysis 1.1; Furuhjelm 2009; Makrides 2010, 823 children, risk ratio (RR) 0.66, 95% confidence interval (CI) 0.44 to 0.98). No clear differences were found in IgE‐mediated allergies between treatments in 36 months of age or older children (Makrides 2010, 706 children, RR 0.86, 95% CI 0.0.61 to 1.20). No included trials reported on combined IgE‐mediated allergies in infants under 12 months of age.
When all allergies (+/‐ IgE sensitivity) were considered, n‐3 LCPUFA supplementation did not show clear differences in allergies in children at 12 to 36 months (Furuhjelm 2009, Makrides 2010, RR 0.89, 95% CI 0.71 to 1.11, 823 children) or 36 months and beyond (Makrides 2009, Makrides 2010, Olsen 1992, RR 0.96, 95% CI 0.84 to 1.09, 1765 children) (Analysis 1.2). No included trials reported on combined +/‐ IgE‐mediated allergies in infants under 12 months of age.
Secondary outcomes
As secondary outcomes, we considered specific forms of allergy including food allergy, atopic dermatitis (eczema), asthma/wheeze and allergic rhinitis (hay fever) (IgE‐mediated and +/‐ IgE sensitivity).
Food allergy (Analysis 2.1; Analysis 2.2)
N‐3 LCPUFA supplementation reduced the incidence of IgE‐mediated food allergies in children up to 12 months of age (Furuhjelm 2009, 117 infants, RR 0.13, 95% 0.02 to 0.95; Analysis 2.1), but there were no clear differences found between the intervention and control groups at any other age (12 to 36 months Furuhjelm 2009; Makrides 2010, 825 children, average RR 0.58, 95% CI 0.18 to 1.88; > 36 months of age Makrides 2010, 706 children, RR 1.43, 95% CI 0.63 to 3.26). A random‐effects analysis was used as substantial heterogeneity was noted at the 12‐ to 36‐month time point (Tau² = 0.39; P = 0.15; I² = 51%) (Analysis 2.1). The heterogeneity may be due to the duration of the intervention, the dose used and the difference in assessment ages.
When food allergies +/‐ IgE sensitivity were considered (Analysis 2.2), results showed few differences from those for IgE‐mediated allergies (Analysis 2.1) with no differences in the direction of findings from those for IgE‐mediated allergies (up to 12 months of age, Furuhjelm 2009, 117 infants, RR 0.13, 95% CI 0.02 to 0.95; between 12 to 36 months, Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Lauritzen 2005; Makrides 2010, 973 children, RR 0.72, 95% CI 0.40 to 1.30; > 36 months of age Makrides 2010, 706 children, RR 1.43, 95% CI 0.63 to 3.26).
Eczema (Analysis 2.3; Analysis 2.4)
N‐3 LCPUFA supplementation reduced the incidence of IgE‐mediated eczema in children at 12 to 36 months of age (Furuhjelm 2009; Makrides 2010; 823 children, RR 0.61, 95% CI 0.39 to 0.95, Analysis 2.3). There were no clear differences between groups at the other time points (< 12 months Furuhjelm 2009; 117 children, RR 0.38, 95% CI 0.13 to 1.11 or > 36 months of age Makrides 2010, 706 children, RR 0.84, 95% CI 0.57 to 1.23)
When eczema outcomes +/‐ IgE sensitivity were considered (Analysis 2.4), results showed few differences from those for IgE‐mediated eczema (Analysis 2.3), however the direction of effect was reversed for the 12‐ to 36‐month age group (up to 12 months of age (Furuhjelm 2009; Noakes 2012, 203 infants, average RR 0.76, 95% CI 0.22 to 2.62; between 12 to 36 months, Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Lauritzen 2005; Makrides 2010, 973 children, average RR 0.96, 95% CI 0.69 to 1.33; > 36 months of age, Makrides 2009; Makrides 2010, 1237 children, average RR 0.88, 95% CI 0.68 to 1.13). A random‐effects analysis was used all time points as substantial heterogeneity was noted at the 12‐month time point (Tau² = 0.57; P = 0.06; I² = 71%) (Analysis 2.4).
Allergic rhinitis (Analysis 2.5; Analysis 2.6)
No clear difference was seen between n‐3 LCPUFA and control groups in either IgE‐mediated allergic rhinitis (Analysis 2.5: 12 to 36 months, Furuhjelm 2009; Makrides 2010, 825 children, RR 0.47, 95% CI 0.07 to 3.06; > 36 months of age, Makrides 2010, 706 children, RR 0.83, 95% CI 0.44 to 1.54 or allergic rhinitis +/‐ IgE sensitivity (Analysis 2.6:12 to 36 months, Furuhjelm 2009, Makrides 2010, 805 children, RR 0.53, 95% CI 0.25 to 1.12; > 36 months of age, Makrides 2009, Makrides 2010, 1169 children, RR 1.03, 95% CI 0.81 to 1.30) across any age group. No included trials reported allergic rhinitis outcomes in infants under 12 months of age.
Asthma (Analysis 2.7; Analysis 2.8)
No clear differences were found between n‐3 LCPUFA and control groups in children with either IgE‐mediated asthma (Analysis 2.7; 12 to 36 months, Furuhjelm 2009; Makrides 2010, 824 children, RR 0.86, 95% CI 0.21 to 3.49; > 36 months of age, Makrides 2010, 706 children, RR 1.10, 95% CI 0.34 to 3.58), or asthma +/‐ IgE sensitivity (Analysis 2.8; < 12 months, Noakes 2012, 83 infants, RR 1.26, 95% CI 0.54 to 2.94; 12 to 36 months, Dunstan 2003, Furuhjelm 2009, Lauritzen 2005, Makrides 2010, 955 children, RR 0.93, 95% CI 0.73 to 1.18; > 36 months of age, Makrides 2009, Makrides 2010, Olsen 1992, 1697 children, RR 0.94, 95% CI 0.78 to 1.13) across any age group. No included trials reported IgE‐mediated asthma outcomes in infants under 12 months of age.
Maternal safety (Analysis 3.1)
There was no clear difference in postpartum haemorrhage (defined as > 500 mL of blood loss post delivery) in women supplemented with n‐3 LCPUFA compared with those in the control group (Analysis 3.1; Makrides 2010; Olsen 1992, n = 2932, average RR 0.73, 95% CI 0.49 to 1.10). Given the substantial heterogeneity between trials, a random‐effects model was used (Tau² = 0.05, P = 0.11; I² = 60%; Analysis 3.1). Postpartum infection was not reported in any of the included trials.
Infant safety (Analysis 3.2)
Infant safety was assessed using early childhood infections. Four trials reported this outcome (Makrides 2009; Makrides 2010; Noakes 2012; Ramakrishnan 2010, 2280 infants) with no clear difference between the n‐3 LCPUFA and control group (RR 0.99; 95% CI 0.87 to 1.12). Ramakrishnan 2010 reported fever in 834 infants and found no differences between groups (RR 0.99; 95% CI 0.74 to 1.31; Analysis 3.2).
Sensitisation to allergens (Analysis 4.1 to Analysis 4.9)
See: Table 3.
| Skin prick results | Assessed Age | No of studies | No of participants | n‐3 LCPUFA | Placebo | Fixed Effect estimate RR [95% CI] | ||
| Events | Total | Events | Total | |||||
| Egg | < 12 months | 2 | 203 | 7 | 100 | 17 | 103 | 0.44 [0.19 to 1.04] |
| 12‐36 months | 3 | 893 | 46 | 455 | 82 | 438 | 0.55 [0.39 to 0.77] ٭٭ | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 11 | 368 | 16 | 338 | 0.63 [0.30 to 1.34] | |
| Cow’s milk | < 12 months | 2 | 205 | 5 | 102 | 7 | 103 | 0.75 [0.24 to 2.29]R |
| 12‐36 months | 3 | 897 | 9 | 457 | 13 | 440 | 0.68 [0.20 to 2.34]R | |
| ≥ 36 months | 0 | 0 | NE | |||||
| Peanut | < 12 months | 0 | 0 | NE | ||||
| 12‐36 months | 2 | 778 | 18 | 403 | 28 | 375 | 0.61 [0.34 to 1.08] | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 13 | 368 | 20 | 338 | 0.60 [0.30 to 1.18] | |
| Wheat | < 12 months | 1 | 117 | 1 | 52 | 0 | 65 | 3.74 [0.16 to 89.85] |
| 12‐36 months | 2 | 783 | 3 | 401 | 2 | 382 | 1.40 [0.29 to 6.84] | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 6 | 368 | 2 | 338 | 2.76 [0.56 to 13.56] | |
| Fish | < 12 months | 0 | 0 | NE | ||||
| 12‐36 months | 1 | 666 | 3 | 349 | 0 | 317 | 6.36 [0.33 to 122.65] | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 2 | 368 | 1 | 338 | 1.84 [0.17 to 20.17] | |
| Inhalant allergens (pollens) | < 12 months | 0 | 0 | NE | ||||
| 12‐36 months | 2 | 779 | 2 | 400 | 5 | 379 | 0.44 [0.08 to 2.30] | |
| ≥ 36 months | 1 | 580 | 21 | 303 | 25 | 277 | 0.77 [0.44 to 1.34] | |
| House dust mite | <12 months | 0 | 0 | NE | ||||
| 12‐36 months | 2 | 738 | 3 | 384 | 4 | 354 | 0.76 [0.18 to 3.28] | |
| ≥36 months | 1 | 580 | 22 | 303 | 24 | 277 | 0.84 [0.48 to 1.46] | |
| Cat | < 12 months | 1 | 86 | 1 | 48 | 1 | 38 | 0.79 [0.05 to 12.25] |
| 12‐36 months | 2 | 738 | 8 | 384 | 7 | 354 | 1.07 [0.39 to 2.94] | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 25 | 368 | 12 | 338 | 1.91 [0.98 to 3.75] | |
| Any allergen (one or more allergen) | < 12 months | 2 | 201 | 14 | 100 | 25 | 101 | 0.59 [0.32 to 1.09] |
| 12‐36 months | 3 | 892 | 68 | 455 | 93 | 437 | 0.70 [0.53 to 0.94] ٭ | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 91 | 368 | 88 | 338 | 0.95 [0.74 to 1.22] | |
*significant P < 0.05, ٭٭ significant P < 0.005, NE = Not estimable
Sensitisation is the strongest predictor of IgE‐mediated allergy and was defined by a positive skin prick test to an allergen (de Jong 2011). Sensitisation to egg (Analysis 4.1) was reduced in the n‐3 LCPUFA group compared with the control in 12‐ to 36 month‐old children (Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Makrides 2010, 893 children, RR 0.55; 95% CI 0.39 to 0.77). No clear differences between groups were seen in egg sensitisation in children up to 12 months of age (Furuhjelm 2009; Noakes 2012) or in children 36 months or older (Makrides 2010).
Sensitisation to cows' milk was not different between the treatment groups at any age of assessment (Analysis 4.2), although no trials contained data for children aged 36 months or older. Given the substantial heterogeneity at 12 to 36 months, a random‐effects model was used (Tau² = 0.48; P = 0.19; I² = 40%).
There were no clear differences between groups in peanut sensitisation at any time point (Analysis 4.3; no trials in infants under 12 months of age),
The effect of n‐3 LCPUFA supplementation on wheat sensitisation was not different from the control group at any age (Analysis 4.4) and similar results were seen with sensitisation to fish (Analysis 4.5; no trials up to 12 months of age), inhalant allergens (pollens) (Analysis 4.6; no trials up to 12 months of age), dust mites (Analysis 4.7; no trials up to 12 months of age) and cats (Analysis 4.8).
When all allergens were considered (Analysis 4.9), no clear differences were found between treatments for infants up to 12 months and beyond 36 months. However, n‐3 LCPUFA showed a clear reduction in sensitisation in 12 to 36 months of age children (Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Makrides 2010, 892 children, RR 0.70; 95% CI 0.53 to 0.94).
Parent's report of allergies from non‐validated questionnaires (Analysis 5.1 to Analysis 5.5)
Three trials (Makrides 2009; Makrides 2010; Ramakrishnan 2010), included parents' reports of allergy collected using non‐validated questionnaires. No clear differences were found between n‐3 LCPUFA supplementation and control at any age in the incidence of parental reports of food allergies (Analysis 5.1), eczema (Analysis 5.2), allergic rhinitis (Analysis 5.3), asthma/wheeze (Analysis 5.4), or any allergies (Analysis 5.5).
Subgroup analysis
Data were reported at last time point only in the subgroup analysis comparisons.
Timing of supplementation (Analysis 6.1 to Analysis 6.2)
Five trials included in the review confined supplementation with n‐3 LCPUFA to the prenatal period only (Dunstan 2003; Noakes 2012; Olsen 1992; Makrides 2010; Ramakrishnan 2010). Ramakrishnan 2010 collected allergy outcome data using a non‐validated questionnaire, therefore these data did not meet the inclusion criteria for the primary outcome. Two of the included trials supplemented women with n‐3 LCPUFA in the postnatal period only (Lauritzen 2005; Makrides 2009), and only one trial (Furuhjelm 2009) supplemented women with n‐3 LCPUFA through both prenatal and postnatal periods.
There were no significant subgroup differences for any of the outcomes (Analysis 6.1; Analysis 6.2).
Allergy risk of the offspring (Analysis 5.1 to Analysis 5.5)
Four trials (Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Noakes 2012; Makrides 2010) provided n‐3 LCPUFA supplements to women whose fetuses were at high risk of allergy development with two reporting only IgE‐mediated allergies (Furuhjelm 2009; Makrides 2010). Three trials studied the effect of n‐3 LCPUFA supplementation on allergy in women with fetuses or women with infants who were not selected on the basis of allergy risk (Lauritzen 2005; Makrides 2009; Olsen 1992). There were no significant subgroup differences for any outcome (Analysis 7.1).
Infant maturity
Subgroup analyses based on infant maturity were not able to be conducted. Although data from preterm children were available for Makrides 2009, it was not possible to separate out children according to their gestational age in the remaining included trials (Furuhjelm 2009; Lauritzen 2005; Noakes 2012; Olsen 1992; Makrides 2010). Dunstan 2003 excluded preterm infants after randomisation.
Sensitivity analysis
Sensitivity analyses were conducted for the primary outcome removing trials with high or unclear risk of selection, performance or attrition bias; Makrides 2009 and Makrides 2010 were the only trials with low risk of bias across these parameters. Removing trials with high or unclear risk of bias changed the direction for IgE‐mediated any allergy at 12 to 36 months time point, but not beyond the 36 months time point, or for medically diagnosed IgE mediated and/or parental report any allergy outcome at any time points (Analysis 8.1; Analysis 8.2).
Discusión
Resumen de los resultados principales
En esta revisión, se incluyeron ocho ensayos con 3366 mujeres y 3175 niños. La administración de suplementos se realizó durante el embarazo, la lactancia o durante el embarazo y la lactancia.
En general, las pruebas disponibles muestran que la administración de suplementos de AGPICL n‐3 (ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga) a la madre tuvo efectos beneficiosos pequeños sobre la reducción de la enfermedad alérgica en la infancia. No hubo un efecto general claro de la administración de suplementos de AGPICL n‐3 a la madre sobre la incidencia de alergia diagnosticada médicamente o informada por los padres (+/‐ sensibilización con IgE), incluida la alergia alimentaria, el eccema, la rinitis alérgica, el asma / sibilancia o cualquier alergia. No se observó una reducción en la rinitis alérgica mediada por IgE o el asma mediado por IgE con la administración de suplementos de AGPICL n‐3 a la madre.
Sin embargo, hubo reducciones en algunos resultados como la alergia alimentaria mediada por IgE hasta los 12 meses de vida, el eccema mediado por IgE entre uno y tres años de edad y el riesgo de desarrollar cualquier enfermedad alérgica mediada por IgE entre uno y tres años de edad. No obstante, lo anterior se debe interpretar con cuidado porque las alergias mediadas por IgE solamente se informaron en dos ensayos que solo se concentraron en poblaciones de alto riesgo de alergia.
También hubo una reducción en la incidencia de sensibilización al huevo y cualquier alergeno en los niños del grupo de AGPICL n‐3.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
La mayoría de las pruebas provino de niños de mujeres a las que se les administraron suplementos de AGPICL n‐3 durante el embarazo o la lactancia y de mujeres con un feto con alto riesgo de alergia (que recibieron suplementos durante el embarazo). La mayoría de los ensayos incluidos en esta revisión se realizó en países industrializados de ingresos altos, por lo que los resultados son aplicables a las sociedades más prósperas en las que se conoce que la carga de la alergia es alta.
Las alergias mediadas por IgE, en las que estuvieron presentes signos y síntomas de la enfermedad alérgica y una prueba cutánea (PC) o una prueba radioinmunoabsorbente (RAST) positivas, se informaron en dos ensayos(Furuhjelm 2009; Makrides 2010 y todos los ensayos excepto tres (Lauritzen 2005; Makrides 2009; Ramakrishnan 2010), utilizaron el diagnóstico médico de alergia en los análisis (el estado de IgE no se probó o se desconocía).
En su mayoría las respuestas alérgicas son mediadas por anticuerpos IgE específicos para el alergeno desencadenante(Johansson 2001; Sicherer 2012). Sin embargo, aunque la presencia de anticuerpos de IgE indica un estado sensibilizado, el diagnóstico más confiable de la enfermedad alérgica, también debe tener en cuenta la historia clínica(Sicherer 2012). Por lo tanto, los diagnósticos que incluyen pruebas de laboratorio (RAST, PC) y la evaluación de los síntomas clínicos son más confiables que el cuadro clínico o los informes de los padres (mediante cuestionarios validados), o los informes de laboratorio solos.
Como el asma es difícil de diagnosticar en los niños pequeños, los autores a menudo informan "sibilancia"(Lauritzen 2005; Makrides 2010; Noakes 2012; Ramakrishnan 2010); por lo que los informes de sibilancia se incluyeron en los resultados de asma.
La selección de las mujeres difirió en lo que se refiere a la ingesta de pescado, con tres ensayos que se dirigieron a mujeres con una ingesta baja de pescado (Dunstan 2003; Lauritzen 2005; Noakes 2012),mientras que la ingesta de pescado no se relacionó con los criterios de inclusión en otros ensayos (Furuhjelm 2009; Makrides 2009; Makrides 2010; Olsen 1992; Ramakrishnan 2010). Uno de los motivos de algunos de los resultados contradictorios de esta revisión puede ser que algunos estudios no consideraron la ingesta inicial de las madres de AGPICL n‐3.
En los dos ensayos donde no hubo un control asignado y las mujeres continuaron con su "dieta habitual" (Noakes 2012; Olsen 1992), las mujeres de estos grupos pueden haber tenido una ingesta alta de AGPICL n‐3 dietético, ya que en los países en los que se realizaron estos dos ensayos se promovían los efectos beneficiosos de los AGPICL n‐3 dietéticos durante el embarazo.
Con relación a la dieta y la administración de suplementos, algunos estudios excluyeron a las mujeres que se conocía eran alérgicas al pescado Dunstan 2003; Olsen 1992), como una precaución de seguridad en caso de que pudieran reaccionar a las cápsulas de aceite de pescado. Por lo tanto, no muchos estudios examinaron la alergia al pescado, por lo que los datos en esta área pueden ser limitados (Dunstan 2003; Olsen 1992).
Las pruebas están incompletas para las comparaciones de subgrupos sobre el momento de la administración de los suplementos, el riesgo de alergia de los lactantes y la madurez de los lactantes. El ensayo en el que la administración de suplementos de AGPICL n‐3 comenzó durante el embarazo y continuó durante la lactancia estuvo limitado por el tamaño pequeño de la muestra y el alto riesgo de sesgo de deserción (Furuhjelm 2009).
Calidad de la evidencia
La mayoría de las comparaciones en esta revisión se basó en los datos de dos ensayos (Furuhjelm 2009; Makrides 2010). La calidad de las pruebas de cada una de las comparaciones depende en gran parte de la calidad de estos dos ensayos. Sin embargo, otros datos primarios de resultado, independientemente de la mediación por IgE, se basaron en todos los ensayos incluidos excepto Ramakrishnan 2010. El riesgo de sesgo varió en los ocho ensayos incluidos; solamente dos ensayos (Makrides 2009; Makrides 2010) tuvieron bajo riesgo de selección, realización y deserción.
El cumplimiento de las mujeres con la administración de los suplementos también puede repercutir en los resultados. Se utilizó un análisis de sangre para comprobar el cumplimiento con la administración de los suplementos en la mayoría de los ensayos (Dunstan 2003; Furuhjelm 2009; Lauritzen 2005; Noakes 2012; Olsen 1992; Makrides 2010), y todos informaron un aumento significativo de los AGPICL n‐3 en el grupo de intervención. También se debe considerar la administración de pescado en lugar de aceite de pescado como suplemento, ya que puede contribuir con energía y contenido proteico a la dieta materna e influir en los resultados de una manera diferente. En esta revisión se incluyó un ensayo (Noakes 2012)que complementó con pescado, aunque este ensayo se había diseñado para superar cualquier efecto adicional de la dieta al utilizarlos como reemplazo del pescado blanco, el pollo y ciertas carnes rojas; por lo tanto, se redujo cualquier contribución energética y proteica adicional (Noakes 2012, comunicación personal).
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
La estrategia de búsqueda fue exhaustiva y no se limitó por el idioma o el estado de publicación. Se efectuaron búsquedas en las bases de datos bibliográficas principales internacionales y locales, búsquedas manuales en las revistas principales y las actas de los congresos principales sobre el tema y se establecieron alertas de publicación actualizadas semanalmente en 44 revistas adicionales, así como alertas mensuales de correo electrónico para BioMed Central. Se utilizaron criterios de inclusión claros y una metodología minuciosa de evaluación de la calidad para evaluar cada ensayo. Dos revisores (AWG, CTC) independientemente revisaron y evaluaron los ensayos, y utilizaron formularios de extracción prediseñados para extraer los datos. Por lo tanto, los sesgos en el proceso de revisión son poco probables. Los autores de la revisión MM y CTC fueron los investigadores en dos ensayos (Makrides 2009; Makrides 2010)incluidos en la revisión. AWG y un investigador independiente, Karen Best (KB), evaluaron estos ensayos de manera independiente para la inclusión, el riesgo de sesgo y la extracción de los datos.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Dos revisiones sistemáticas (Klemens 2011; Kremmyda 2011), han sido publicadas recientemente sobre este tema. Kremmyda 2011intentó determinar el efecto de la administración de suplementos de AGPICL n‐3 durante el período perinatal sobre la alergia (independientemente del estado de IgE) en niños, pero no realizó un metanálisis. Klemens 2011realizó un metanálisis e informó que la administración de suplementos de AGPICL n‐3 durante el embarazo redujo la incidencia de asma en la infancia, pero no tuvo efecto sobre la dermatitis atópica. Su análisis no incluyó los ensayos más recientes(Makrides 2009; Makrides 2010; Noakes 2012; Ramakrishnan 2010). Las revisiones de Klemens 2011 y Klemens 2011 separaron las alergias mediadas por IgE de las alergias con o sin mediación por IgE.
Study flow diagram.
'Risk of bias' graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
'Risk of bias' summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Comparison 1 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ any allergy, Outcome 1 Any allergies (with sensitisation): medically diagnosed IgE mediated.
Comparison 1 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ any allergy, Outcome 2 Any allergies (+/‐ sensitisation): medically diagnosed/parental reported.
Comparison 2 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ specific forms of allergy, Outcome 1 Food allergies (with sensitisation): medically diagnosed IgE mediated.
Comparison 2 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ specific forms of allergy, Outcome 2 Food allergies (+/‐ sensitisation): medically diagnosed/parental reported.
Comparison 2 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ specific forms of allergy, Outcome 3 Atopic dermatitis/Eczema (with sensitisation): medically diagnosed IgE mediated.
Comparison 2 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ specific forms of allergy, Outcome 4 Atopic dermatitis/Eczema (+/‐ sensitisation): medically diagnosed/parental reported.
Comparison 2 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ specific forms of allergy, Outcome 5 Allergic rhinitis/Hay fever (with sensitisation): medically diagnosed IgE mediated.
Comparison 2 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ specific forms of allergy, Outcome 6 Allergic rhinitis/Hay fever (+/‐ sensitisation): medically diagnosed/parental reported.
Comparison 2 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ specific forms of allergy, Outcome 7 Asthma/Wheeze (with sensitisation): medically diagnosed IgE mediated.
Comparison 2 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ specific forms of allergy, Outcome 8 Asthma/Wheeze (+/‐ sensitisation): medically diagnosed/parental reported.
Comparison 3 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ maternal and infant safety, Outcome 1 Maternal safety.
Comparison 3 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ maternal and infant safety, Outcome 2 Infants safety.
Comparison 4 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ allergen sensitisation, Outcome 1 Skin prick test results ‐ egg.
Comparison 4 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ allergen sensitisation, Outcome 2 Skin prick test results ‐ cows' milk.
Comparison 4 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ allergen sensitisation, Outcome 3 Skin Prick Test results ‐ peanut.
Comparison 4 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ allergen sensitisation, Outcome 4 Skin prick test results ‐ wheat.
Comparison 4 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ allergen sensitisation, Outcome 5 Skin prick test results ‐ fish.
Comparison 4 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ allergen sensitisation, Outcome 6 Skin prick test results ‐ inhalant allergen (pollens).
Comparison 4 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ allergen sensitisation, Outcome 7 Skin prick test results ‐ house dust mite.
Comparison 4 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ allergen sensitisation, Outcome 8 Skin prick test results ‐ cat.
Comparison 4 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ allergen sensitisation, Outcome 9 Skin prick test results ‐ any allergen.
Comparison 5 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ parent's reports of allergy (non‐validated questionnaire), Outcome 1 Food allergies: parental reported (non‐validated questionnaires).
Comparison 5 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ parent's reports of allergy (non‐validated questionnaire), Outcome 2 Eczema: parental reported (non‐validated questionnaires).
Comparison 5 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ parent's reports of allergy (non‐validated questionnaire), Outcome 3 Allergic rhinitis/Hay fever: parental reported (non‐validated questionnaires).
Comparison 5 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ parent's reports of allergy (non‐validated questionnaire), Outcome 4 Asthma/Wheeze: parental reported (non‐validated questionnaires).
Comparison 5 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ parent's reports of allergy (non‐validated questionnaire), Outcome 5 Any allergies: parental reported (non‐validated questionnaires).
Comparison 6 Timing of supplementation ‐ prenatal versus postnatal versus pre and postnatal subgroup, Outcome 1 Any allergies: last available time (with sensitisation): medically diagnosed IgE mediated.
Comparison 6 Timing of supplementation ‐ prenatal versus postnatal versus pre and postnatal subgroup, Outcome 2 Any allergies: last available time (+/‐ sensitisation): medically diagnosed/parental reported.
Comparison 7 Allergy risk ‐ high risk versus unselected risk subgroup, Outcome 1 Any allergy: last available time.
Comparison 8 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ sensitivity analysis, Outcome 1 Any allergies (with sensitisation): medically diagnosed IgE mediated.
Comparison 8 n‐3 LCPUFA supplementation versus placebo or no supplementation ‐ sensitivity analysis, Outcome 2 Any allergies (+/‐ sensitisation): medically diagnosed/parental reported.
| Allergy (IgE mediated) | Assessed Age | No of studies | No of participants | n‐3 LCPUFA | Placebo | Effect Estimate RR [95% CI] | ||
| Events | Total | Events | Total | |||||
| Food allergy | < 12 months | 1 | 117 | 1 | 52 | 10 | 65 | 0.13 [0.02 to 0.95] ٭ |
| 12‐36 months | 2 | 825 | 13 | 422 | 20 | 403 | 0.58 [0.18 to 1.88] R | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 14 | 368 | 9 | 338 | 1.43 [0.63 to 3.26] | |
| Eczema | < 12 months | 1 | 117 | 4 | 52 | 13 | 65 | 0.38 [0.13 to 1.11] |
| 12‐36 months | 2 | 823 | 29 | 422 | 45 | 401 | 0.61 [0.39 to 0.95] ٭ | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 44 | 368 | 48 | 338 | 0.84 [0.57 to 1.23] | |
| Allergic rhinitis | < 12 months | 0 | 0 | NE | ||||
| 12‐36 months | 2 | 825 | 1 | 422 | 3 | 403 | 0.47 [0.07 to 3.06] | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 18 | 368 | 20 | 338 | 0.83 [0.44 to 1.54] | |
| Asthma | < 12 months | 0 | 0 | NE | ||||
| 12‐36 months | 2 | 824 | 3 | 422 | 4 | 402 | 0.86 [0.21 to 3.49] | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 6 | 368 | 5 | 338 | 1.10 [0.34 to 3.58] | |
| Any allergies | < 12 months | 0 | 0 | NE | ||||
| 12‐36 months | 2 | 823 | 36 | 422 | 52 | 401 | 0.66 [0.44 to 0.98] ٭ | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 55 | 368 | 59 | 338 | 0.86 [0.61 to 1.20] | |
| *significant P < 0.05, ٭٭ significant P < 0.005, NE = Not estimable , R= Random‐effects estimate | ||||||||
| Allergy (IgE mediated or not) | Assessed Age | No of studies | No of participants | n‐3 LCPUFA | Placebo | Effect Estimate RR [95% CI] | ||
| Events | Total | Events | Total | |||||
| Food allergy | < 12 months | 1 | 117 | 1 | 52 | 10 | 65 | 0.13 [0.02, 0.95] ٭ |
| 12‐36 months | 4 | 973 | 19 | 499 | 26 | 474 | 0.72 [0.40 to 1.30] | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 14 | 368 | 9 | 338 | 1.43 [0.63 to 3.26] | |
| Eczema | < 12 months | 2 | 203 | 16 | 100 | 20 | 103 | 0.76 [0.22 to 2.62]R |
| 12‐36 months | 4 | 973 | 118 | 499 | 122 | 474 | 0.96 [0.69 to 1.33]R | |
| ≥ 36 months | 2 | 1237 | 122 | 628 | 131 | 609 | 0.88 [0.68 to 1.13]R | |
| Allergic rhinitis | < 12 months | 0 | 0 | NE | ||||
| 12‐36 months | 2 | 805 | 10 | 414 | 18 | 391 | 0.53 [0.25 to 1.12] | |
| ≥ 36 months | 2 | 1169 | 114 | 593 | 109 | 576 | 1.03 [0.81 to 1.30] | |
| Asthma | < 12 months | 1 | 83 | 11 | 46 | 7 | 37 | 1.26 [0.54 to 2.94] |
| 12‐36 months | 4 | 955 | 106 | 491 | 105 | 464 | 0.93 [0.73 to 1.18] | |
| ≥ 36 months | 3 | 1697 | 165 | 856 | 171 | 841 | 0.94 [0.78 to 1.13] | |
| Any allergies | < 12 months | 0 | 0 | NE | ||||
| 12‐36 months | 2 | 823 | 109 | 422 | 117 | 401 | 0.89 [0.71 to 1.11] | |
| ≥ 36 months | 3 | 1765 | 270 | 891 | 274 | 874 | 0.96 [0.84 to 1.09] | |
| *significant P < 0.05, ٭٭ significant P < 0.005, NE= Not estimable , R= Random‐effects estimate | ||||||||
| Skin prick results | Assessed Age | No of studies | No of participants | n‐3 LCPUFA | Placebo | Fixed Effect estimate RR [95% CI] | ||
| Events | Total | Events | Total | |||||
| Egg | < 12 months | 2 | 203 | 7 | 100 | 17 | 103 | 0.44 [0.19 to 1.04] |
| 12‐36 months | 3 | 893 | 46 | 455 | 82 | 438 | 0.55 [0.39 to 0.77] ٭٭ | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 11 | 368 | 16 | 338 | 0.63 [0.30 to 1.34] | |
| Cow’s milk | < 12 months | 2 | 205 | 5 | 102 | 7 | 103 | 0.75 [0.24 to 2.29]R |
| 12‐36 months | 3 | 897 | 9 | 457 | 13 | 440 | 0.68 [0.20 to 2.34]R | |
| ≥ 36 months | 0 | 0 | NE | |||||
| Peanut | < 12 months | 0 | 0 | NE | ||||
| 12‐36 months | 2 | 778 | 18 | 403 | 28 | 375 | 0.61 [0.34 to 1.08] | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 13 | 368 | 20 | 338 | 0.60 [0.30 to 1.18] | |
| Wheat | < 12 months | 1 | 117 | 1 | 52 | 0 | 65 | 3.74 [0.16 to 89.85] |
| 12‐36 months | 2 | 783 | 3 | 401 | 2 | 382 | 1.40 [0.29 to 6.84] | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 6 | 368 | 2 | 338 | 2.76 [0.56 to 13.56] | |
| Fish | < 12 months | 0 | 0 | NE | ||||
| 12‐36 months | 1 | 666 | 3 | 349 | 0 | 317 | 6.36 [0.33 to 122.65] | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 2 | 368 | 1 | 338 | 1.84 [0.17 to 20.17] | |
| Inhalant allergens (pollens) | < 12 months | 0 | 0 | NE | ||||
| 12‐36 months | 2 | 779 | 2 | 400 | 5 | 379 | 0.44 [0.08 to 2.30] | |
| ≥ 36 months | 1 | 580 | 21 | 303 | 25 | 277 | 0.77 [0.44 to 1.34] | |
| House dust mite | <12 months | 0 | 0 | NE | ||||
| 12‐36 months | 2 | 738 | 3 | 384 | 4 | 354 | 0.76 [0.18 to 3.28] | |
| ≥36 months | 1 | 580 | 22 | 303 | 24 | 277 | 0.84 [0.48 to 1.46] | |
| Cat | < 12 months | 1 | 86 | 1 | 48 | 1 | 38 | 0.79 [0.05 to 12.25] |
| 12‐36 months | 2 | 738 | 8 | 384 | 7 | 354 | 1.07 [0.39 to 2.94] | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 25 | 368 | 12 | 338 | 1.91 [0.98 to 3.75] | |
| Any allergen (one or more allergen) | < 12 months | 2 | 201 | 14 | 100 | 25 | 101 | 0.59 [0.32 to 1.09] |
| 12‐36 months | 3 | 892 | 68 | 455 | 93 | 437 | 0.70 [0.53 to 0.94] ٭ | |
| ≥ 36 months | 1 | 706 | 91 | 368 | 88 | 338 | 0.95 [0.74 to 1.22] | |
| *significant P < 0.05, ٭٭ significant P < 0.005, NE = Not estimable | ||||||||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Any allergies (with sensitisation): medically diagnosed IgE mediated Show forest plot | 2 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 1.1 Up to 12 months | 0 | 0 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 1.2 12 to 36 months | 2 | 823 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.66 [0.44, 0.98] |
| 1.3 Beyond 36 months | 1 | 706 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.86 [0.61, 1.20] |
| 2 Any allergies (+/‐ sensitisation): medically diagnosed/parental reported Show forest plot | 4 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 2.1 Up to 12 months | 0 | 0 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 2.2 12 to 36 months | 2 | 823 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.89 [0.71, 1.11] |
| 2.3 Beyond 36 months | 3 | 1765 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.96 [0.84, 1.09] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Food allergies (with sensitisation): medically diagnosed IgE mediated Show forest plot | 2 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | Subtotals only | |
| 1.1 Up to 12 months | 1 | 117 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.13 [0.02, 0.95] |
| 1.2 12 to 36 months | 2 | 825 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.58 [0.18, 1.88] |
| 1.3 Beyond 36 months | 1 | 706 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.43 [0.63, 3.26] |
| 2 Food allergies (+/‐ sensitisation): medically diagnosed/parental reported Show forest plot | 4 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 2.1 Up to 12 months | 1 | 117 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.13 [0.02, 0.95] |
| 2.2 12 to 36 months | 4 | 973 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.72 [0.40, 1.30] |
| 2.3 Beyond 36 months | 1 | 706 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.43 [0.63, 3.26] |
| 3 Atopic dermatitis/Eczema (with sensitisation): medically diagnosed IgE mediated Show forest plot | 2 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 3.1 Up to 12 months | 1 | 117 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.38 [0.13, 1.11] |
| 3.2 12 to 36 months | 2 | 823 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.61 [0.39, 0.95] |
| 3.3 Beyond 36 months | 1 | 706 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.84 [0.57, 1.23] |
| 4 Atopic dermatitis/Eczema (+/‐ sensitisation): medically diagnosed/parental reported Show forest plot | 6 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | Subtotals only | |
| 4.1 Up to 12 months | 2 | 203 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.76 [0.22, 2.62] |
| 4.2 12 to 36 months | 4 | 973 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.96 [0.69, 1.33] |
| 4.3 Beyond 36 months | 2 | 1237 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.88 [0.68, 1.13] |
| 5 Allergic rhinitis/Hay fever (with sensitisation): medically diagnosed IgE mediated Show forest plot | 2 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 5.1 Up to 12 months | 0 | 0 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 5.2 12 to 36 months | 2 | 825 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.47 [0.07, 3.06] |
| 5.3 Beyond 36 months | 1 | 706 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.83 [0.44, 1.54] |
| 6 Allergic rhinitis/Hay fever (+/‐ sensitisation): medically diagnosed/parental reported Show forest plot | 3 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 6.1 Up to 12 months | 0 | 0 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 6.2 12 to 36 months | 2 | 805 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.53 [0.25, 1.12] |
| 6.3 Beyond 36 months | 2 | 1169 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.03 [0.81, 1.30] |
| 7 Asthma/Wheeze (with sensitisation): medically diagnosed IgE mediated Show forest plot | 2 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 7.1 Up to 12 months | 0 | 0 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 7.2 12 to 36 months | 2 | 824 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.86 [0.21, 3.49] |
| 7.3 Beyond 36 months | 1 | 706 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.10 [0.34, 3.58] |
| 8 Asthma/Wheeze (+/‐ sensitisation): medically diagnosed/parental reported Show forest plot | 7 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 8.1 Up to 12 months | 1 | 83 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.26 [0.54, 2.94] |
| 8.2 12 to 36 months | 4 | 955 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.93 [0.73, 1.18] |
| 8.3 Beyond 36 months | 3 | 1697 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.94 [0.78, 1.13] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Maternal safety Show forest plot | 2 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | Subtotals only | |
| 1.1 Postpartum bleeding | 2 | 2932 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.73 [0.49, 1.10] |
| 2 Infants safety Show forest plot | 4 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 2.1 Early childhood infections | 4 | 2280 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.99 [0.87, 1.12] |
| 2.2 Fever | 1 | 834 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.99 [0.74, 1.31] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Skin prick test results ‐ egg Show forest plot | 4 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 1.1 Up to 12 months | 2 | 203 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.44 [0.19, 1.04] |
| 1.2 12 to 36 months | 3 | 893 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.55 [0.39, 0.77] |
| 1.3 Beyond 36 months | 1 | 706 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.63 [0.30, 1.34] |
| 2 Skin prick test results ‐ cows' milk Show forest plot | 4 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | Subtotals only | |
| 2.1 Up to 12 months | 2 | 205 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.75 [0.24, 2.29] |
| 2.2 12 to 36 months | 3 | 897 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.68 [0.20, 2.34] |
| 2.3 Beyond 36 months | 0 | 0 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 3 Skin Prick Test results ‐ peanut Show forest plot | 2 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 3.1 Up to 12 months | 0 | 0 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 3.2 12 to 36 months | 2 | 778 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.61 [0.34, 1.08] |
| 3.3 Beyond 36 months | 1 | 706 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.60 [0.30, 1.18] |
| 4 Skin prick test results ‐ wheat Show forest plot | 2 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 4.1 Up to 12 months | 1 | 117 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 3.74 [0.16, 89.85] |
| 4.2 12 to 36 months | 2 | 783 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.40 [0.29, 6.84] |
| 4.3 Beyond 36 months | 1 | 706 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 2.76 [0.56, 13.56] |
| 5 Skin prick test results ‐ fish Show forest plot | 1 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 5.1 Up to 12 months | 0 | 0 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 5.2 12 to 36 months | 1 | 666 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 6.36 [0.33, 122.65] |
| 5.3 Beyond 36 months | 1 | 706 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.84 [0.17, 20.17] |
| 6 Skin prick test results ‐ inhalant allergen (pollens) Show forest plot | 2 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 6.1 Up to 12 months | 0 | 0 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 6.2 12 to 36 months | 2 | 779 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.44 [0.08, 2.30] |
| 6.3 Beyond 36 months | 1 | 580 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.77 [0.44, 1.34] |
| 7 Skin prick test results ‐ house dust mite Show forest plot | 2 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 7.1 Up to 12 months | 0 | 0 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 7.2 12 to 36 months | 2 | 738 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.76 [0.18, 3.28] |
| 7.3 Beyond 36 months | 1 | 580 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.84 [0.48, 1.46] |
| 8 Skin prick test results ‐ cat Show forest plot | 3 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 8.1 Up to 12 months | 1 | 86 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.79 [0.05, 12.25] |
| 8.2 12 to 36 months | 2 | 738 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.07 [0.39, 2.94] |
| 8.3 Beyond 36 months | 1 | 706 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.91 [0.98, 3.75] |
| 9 Skin prick test results ‐ any allergen Show forest plot | 4 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 9.1 Up to 12 months | 2 | 201 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.59 [0.32, 1.09] |
| 9.2 12 to 36 months | 3 | 892 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.70 [0.53, 0.94] |
| 9.3 Beyond 36 months | 1 | 706 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.95 [0.74, 1.22] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Food allergies: parental reported (non‐validated questionnaires) Show forest plot | 2 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 1.1 Up to 12 months | 1 | 695 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 6.44 [0.33, 124.23] |
| 1.2 12 to 36 months | 1 | 565 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.82 [0.36, 1.83] |
| 1.3 Beyond 36 months | 0 | 0 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 2 Eczema: parental reported (non‐validated questionnaires) Show forest plot | 2 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 2.1 Up to 12 months | 1 | 695 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.90 [0.65, 1.26] |
| 2.2 12 to 36 months | 2 | 1263 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.91 [0.74, 1.13] |
| 2.3 Beyond 36 months | 2 | 746 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.95 [0.77, 1.18] |
| 3 Allergic rhinitis/Hay fever: parental reported (non‐validated questionnaires) Show forest plot | 2 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 3.1 Up to 12 months | 1 | 695 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 4.60 [0.22, 95.48] |
| 3.2 12 to 36 months | 1 | 565 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.71 [0.26, 1.96] |
| 3.3 Beyond 36 months | 1 | 109 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.56 [0.78, 3.12] |
| 4 Asthma/Wheeze: parental reported (non‐validated questionnaires) Show forest plot | 3 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 4.1 Up to 12 months | 2 | 1529 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.07 [0.73, 1.56] |
| 4.2 12 to 36 months | 3 | 2134 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.94 [0.79, 1.11] |
| 4.3 Beyond 36 months | 2 | 745 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.02 [0.72, 1.45] |
| 5 Any allergies: parental reported (non‐validated questionnaires) Show forest plot | 2 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 5.1 Up to 12 months | 1 | 695 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.90 [0.65, 1.26] |
| 5.2 12 to 36 months | 1 | 565 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.95 [0.74, 1.21] |
| 5.3 Beyond 36 months | 1 | 110 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.92 [0.64, 1.30] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Any allergies: last available time (with sensitisation): medically diagnosed IgE mediated Show forest plot | 2 | 823 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.82 [0.59, 1.13] |
| 1.1 Prenatal | 1 | 706 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.86 [0.61, 1.20] |
| 1.2 Prenatal and postnatal | 1 | 117 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.52 [0.17, 1.59] |
| 2 Any allergies: last available time (+/‐ sensitisation): medically diagnosed/parental reported Show forest plot | 4 | 1882 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.95 [0.83, 1.07] |
| 2.1 Prenatal | 2 | 1234 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.90 [0.75, 1.07] |
| 2.2 Postnatal | 1 | 531 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.05 [0.86, 1.28] |
| 2.3 Prenatal and postnatal | 1 | 117 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.78 [0.44, 1.38] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Any allergy: last available time Show forest plot | 4 | 1882 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.95 [0.83, 1.07] |
| 1.1 High risk | 2 | 823 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.91 [0.77, 1.07] |
| 1.2 Unselected risk | 2 | 1059 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.00 [0.82, 1.21] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Any allergies (with sensitisation): medically diagnosed IgE mediated Show forest plot | 1 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 1.1 12 to 36 months | 1 | 706 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.68 [0.44, 1.05] |
| 1.2 Beyond 36 months | 1 | 706 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.86 [0.61, 1.20] |
| 2 Any allergies (+/‐ sensitisation): medically diagnosed/parental reported Show forest plot | 2 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 2.1 12 to 36 months | 1 | 706 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.91 [0.71, 1.16] |
| 2.2 Beyond 36 months | 2 | 1237 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.98 [0.86, 1.12] |
