Vasodilatadores para pacientes sometidas a un tratamiento de fertilidad
Resumen
Antecedentes
La tasa de embarazos satisfactorios que alcanzaron el término apenas aumentó desde que estuvo disponible la primera técnica de tecnología de reproducción asistida (TRA). Se propuso que los vasodilatadores aumentan la receptividad del endometrio y favorecen el engrosamiento del endometrio y la relajación uterina; todo esto podría mejorar la receptividad uterina y las probabilidades de lograr un embarazo asistido satisfactorio.
Objetivos
Evaluar la efectividad y la seguridad de los vasodilatadores en pacientes que reciben tratamiento de fertilidad.
Métodos de búsqueda
Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos electrónicas, registros de ensayos y sitios web: registro especializado de ensayos controlados del Grupo Cochrane de Ginecología y Fertilidad (Cochrane Gynaecology and Fertility Group [CGF] Specialised Register of controlled trials), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of of Controlled Trials), vía Cochrane Register of Studies Online (CRSO), MEDLINE, Embase, PsycINFO, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Web of Knowledge, Open System for Information on Grey Literature in Europe (OpenSIGLE), Latin American and Caribbean Health Science Information Database (LILACS), registros de ensayos clínicos y las listas de referencias de artículos relevantes. Se realizó la búsqueda en octubre de 2017 y no se aplicaron restricciones de idioma.
Criterios de selección
Ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparan vasodilatadores solos o combinados con otros tratamientos versus placebo o ningún tratamiento o versus otros agentes en pacientes sometidas a tratamiento de fertilidad.
Obtención y análisis de los datos
Cuatro autores de la revisión, de forma independiente, seleccionaron los estudios, evaluaron el riesgo de sesgo, extrajeron los datos y calcularon los cocientes de riesgos (CR). Los datos de los estudios se combinaron con un modelo de efectos fijos y se evaluó la calidad de la evidencia según los métodos Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation Working Group (GRADE). Los resultados primarios fueron: nacidos vivos o embarazo en curso y efectos secundarios del vasodilatador. Los resultados secundarios incluyeron: embarazo clínico, espesor del endometrio, embarazo múltiple, aborto espontáneo y embarazo ectópico.
Resultados principales
Se incluyeron 15 estudios con un total de 1326 mujeres. Todos los estudios incluidos compararon un vasodilatador versus placebo o ningún tratamiento. Se consideró que la mayoría de estos estudios tenían riesgo de sesgo incierto. En general, la calidad de la evidencia fue baja a moderada para la mayoría de los resultados. Las limitaciones principales fueron la imprecisión por las escasas cantidades de eventos y de participantes y el riesgo de sesgo debido a los métodos inciertos de asignación al azar.
Probablemente los vasodilatadores tienen un efecto escaso o nulo en las tasa de nacidos vivos en comparación con placebo o ningún tratamiento (CR 1,18; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,83 a 1,69; tres ECA; N = 350; I² = 0%; evidencia de calidad moderada), pero probablemente aumentan las tasas globales de efectos secundarios como la cefalea y la taquicardia (CR 2,35; IC del 95%: 1,51 a 3,66; cuatro ECA; N = 418; I² = 0%; evidencia de calidad moderada). La evidencia indica que si 236 de 1000 mujeres logran tener un nacido vivo con placebo o ningún tratamiento, entonces entre 196 y 398 de 1000 mujeres también lo lograrán con el consumo de vasodilatadores.
En comparación con placebo o ningún tratamiento, los vasodilatadores pueden mejorar ligeramente las tasas de embarazo clínico (CR 1,45; IC del 95%: 1,19 a 1,77; 11 ECA; N = 1054; I² = 6%; evidencia de baja calidad). Los vasodilatadores probablemente tienen un efecto escaso o nulo en las tasas de gestación múltiple (CR 1,15; IC del 95%: 0,55 a 2,42; tres ECA; N = 370; I² = 0%; evidencia de baja calidad), aborto espontáneo (CR 0,83; IC del 95%: 0,37 a 1,86; tres ECA; N = 350; I² = 0%; evidencia de baja calidad), o embarazo ectópico (CR 1,48; IC del 95%: 0,25 a 8,69; dos ECA; N = 250; I² = 5%; evidencia de baja calidad). Todos los estudios encontraron efectos beneficiosos en el engrosamiento del endometrio, pero los efectos informados variaron (I² = 92%) y oscilaron de una diferencia de medias de 0,80 mayor (IC del 95%: 0,18 a 1,42) a 3,57 mayor (IC del 95%: 3,01 a 4,13) con evidencia de muy baja calidad, de manera que no se sabe cómo interpretar estos resultados.
Conclusiones de los autores
No hubo suficiente evidencia para demostrar si los vasodilatadores aumentan la tasa de nacidos vivos en las pacientes sometidas a tratamiento de fertilidad. Sin embargo, la evidencia de baja calidad indica que los vasodilatadores podrían aumentar ligeramente las tasas de embarazo clínico. Evidencia de calidad moderada muestra que los vasodilatadores aumentan los efectos secundarios globales en comparación con placebo o ningún tratamiento. Se necesitan estudios con poder estadístico suficiente para permitir evaluar cada tratamiento con mayor precisión.
PICO
Resumen en términos sencillos
Vasodilatadores para pacientes sometidas a un tratamiento de fertilidad
Pregunta de la revisión
Los investigadores de Cochrane analizaron la evidencia disponible sobre los efectos de los vasodilatadores (fármacos utilizados para dilatar los vasos sanguíneos) en pacientes sometidas a tratamiento de fertilidad.
Antecedentes
Es de máxima importancia contar con intervenciones dirigidas a mejorar la receptividad del útero en las pacientes bajo tratamiento de fertilidad por diferentes causas. Se han evaluado muchos fármacos diferentes con la intención de incrementar las tasas de implantación y nacidos vivos. Entre ellos están los agentes vasodilatadores, que se utilizan para dilatar los vasos sanguíneos y mejorar la receptividad del endometrio, engrosar el endometrio y favorecer la relajación uterina, entre otros efectos.
Características de los estudios
Se encontraron 15 ensayos controlados aleatorios (un tipo de experimento en el cual se asignan las personas al azar a uno o más grupos terapéuticos) que compararon la administración de vasodilatadores versus placebo o ningún tratamiento con un total de 1326 pacientes sometidas a tratamiento de fertilidad. La evidencia está actualizada hasta octubre de 2017.
Resultados clave
Solamente tres de los estudios incluidos informaron sobre las tasas de nacidos vivos. En general, los vasodilatadores probablemente tienen un efecto escaso o nulo en las tasas de nacidos vivos. Evidencia de calidad moderada muestra que los vasodilatadores probablemente aumenten las tasas globales de los efectos secundarios (incluida la cefalea y la taquicardia [latidos más rápidos que lo normal]) en comparación con placebo o ningún tratamiento. Sin embargo, la evidencia de baja calidad indica que los vasodilatadores pueden aumentar las probabilidades de quedar embarazada.
Calidad de la evidencia
La evidencia es de baja a moderada calidad. Se necesitan más estudios de investigación (un estudio está en curso y se incorporará a esta revisión en una actualización posterior).
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Vasodilator compared to placebo or no treatment for women undergoing fertility treatment | |||||
| Patient or population: women undergoing fertility treatment | |||||
| Outcomes | Anticipated absolute effects* (95% CI) | Relative effect | No. of participants | Certainty of the evidence | |
| Risk with placebo or no treatment | Risk with vasodilator | ||||
| Live birth | 236 per 1000 | 278 per 1000 | RR 1.18 | 350 | ⊕⊕⊕⊝ |
| Vasodilator side effects | 109 per 1000 | 256 per 1000 (164 to 398) | RR 2.35 (1.51 to 3.66) | 418 (4 RCTs) | ⊕⊕⊕⊝ |
| Clinical pregnancy | 224 per 1000 | 325 per 1000 | RR 1.45 (1.19 to1.77) | 1054 | ⊕⊕⊝⊝ |
| Thickened endometrium | Mean thickness of the endometrium was 7.6 mm. | MD 2.11 mm higher | ‐ | 477 | ⊕⊝⊝⊝ |
| Multiple gestation or birth | 65 per 1000 | 75 per 1000 | RR 1.15 | 370 | ⊕⊕⊕⊝ |
| Spontaneous miscarriage | 69 per 1000 | 57 per 1000 | RR 0.83 | 350 | ⊕⊕⊕⊝ |
| Ectopic pregnancy | 16 per 1000 | 24 per 1000 | RR 1.48 | 250 | ⊕⊕⊕⊝ |
| *The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | |||||
| GRADE Working Group grades of evidence | |||||
| aDowngraded for Imprecision (‐1) as confidence interval is wide and the confidence interval includes the line of no effect. bDowngraded for risk of bias (‐1) owing to unclear random generation sequencing and blinding of participants, personnel, and outcome assessor. cDowngraded for risk of bias (‐1) owing to some studies having unclear risk and one trial having high risk of bias because of attrition. dDowngraded for publication bias (‐1). The plot was asymmetrical owing to lack of small non‐significant published studies. eDowngraded for Inconsistency (‐2) owing to high statistical heterogeneity (92%). | |||||
Antecedentes
Descripción de la afección
Entre el 0,2% y el 4,7% de los neonatos que nacen en países desarrollados se conciben mediante tecnología de reproducción asistida (TRA) (Bouillon 2013; Sunderam 2012; Sunderam 2017). Se informó que a nivel mundial nacieron 1 144 858 niños en 2008, 2009 y 2010 (Dyer 2016). En todo el mundo, las prácticas de la TRA se caracterizan por diferencias en los resultados entre las regiones. En 2012 a 2013, las tasas de nacidos vivos de ciclos nuevos fueron las más altas en los Estados Unidos (29%) y las más bajas en Japón (5%) (Kushnir 2017). En los 17 países europeos que informan sobre el número de procedimientos de TRA, los médicos realizaron 374 177 ciclos de TRA en una población de 310 000 000 (1175 ciclos por millón). En estos países, las tasas de embarazo clínico de la fecundación in vitro (FIV) por aspiración y por transferencia fueron del 29,6% y el 34,5%, respectivamente. Las tasas correspondientes a la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (IICE) fueron del 27,8% y del 32,9% (European IVF‐Monitoring Consortium (EIM) 2017). Los datos estadísticos de los años recientes fueron muy parecidos (de Mouzon 2012; ESHIRE 2016; Ferraretti 2012; Ferraretti 2013; Sullivan 2013).
Según la Organización Mundial de la Salud, la reproducción asistida médicamente se define como la reproducción lograda mediante inducción de la ovulación, estimulación ovárica controlada, activación de la ovulación, inseminación y técnicas de TRA (Zegers‐Hochschild 2009; Zegers‐Hochschild 2017). La técnica de TRA se refiere a "todos los tratamientos o procedimientos, incluido el tratamiento in vitro de ovocitos y espermatozoides humanos o de embriones, para lograr un embarazo. Entre otros procedimientos se incluye: fecundación in vitro y transferencia de embriones, transferencia de gametos a través de las trompas de Falopio, transferencia de cigotos a través de las trompas de Falopio, transferencia de embriones a través de las trompas, criopreservación de gametos y embriones, donación de ovocitos y embriones y gestación subrogada" (Zegers‐Hochschild 2009; Zegers‐Hochschild 2017). El éxito de la reproducción asistida depende de diversos factores, como la edad materna (Marinakis 2011; Schmidt 2012; Yavas 2017), el peso materno; (Cai 2017; Kawwass 2016; Pinborg 2011), la cantidad de los embriones transferidos (Martin 2017; McLernon 2010), la administración de gonadotrofinas (Maheshwari 2011; Mochtar 2017; Pouwer 2015), el espesor inadecuado del endometrio (Baradwan 2018; Oron 2018), contracciones uterinas (Chung 2017; Chung 2016), y otros.
Un endometrio delgado (medición < 8 mm según la ecografía) tiene un efecto negativo en el éxito de la reproducción asistida (Check 2011; Eftekhar 2017); es posible lograr nacidos vivos a pesar de que el endometrio sea delgado, pero la tasa de embarazos en estas mujeres es deficiente (Dix 2010; Kasius 2014). Los investigadores expresaron un notable interés en el estudio de la función que cumple el endometrio en el éxito de la reproducción asistida (Casper 2011; Senturk 2008; Weiss 2017).
Las contracciones uterinas afectan la implantación del embrión, posiblemente por el desplazamiento mecánico de este. Junto con el aumento de las contracciones uterinas se observaron disminuciones en las tasas de embarazo y de implantación. Los enfoques que se centran en inhibir las contracciones uterinas podrían mejorar las tasas de embarazo en la reproducción asistida (Aguilar 2010; Bulletti 2006; Chung 2017; Fanchin 2001; Fanchin 2009; Lesny 1998; Ng 2014).
Descripción de la intervención
Se propusieron diferentes vasodilatadores para aumentar el espesor del endometrio y favorecer la relajación uterina. Los agentes utilizados en la reproducción asistida incluyen sildenafilo, trinitrato de glicerilo (GTN), nifedipino, amlodipina, pentoxifilina y monohidrato de isosorbida (Abdel 2017; Aleyasin 2009; Alieva 2012; Azmy 2016; Das 2009; Dehghani Firouzabadi 2013; El‐Berry 2010; Fahmy 2015; Farzi 2005; Kim 2010; Magdi Ammar 2017; Mahran 2016; Mostafa 2003; Ohl 2002; Shaker 1993). El sildenafilo (Viagra) es un inhibidor específico de la fosfodiesterasa‐5 que aumenta los efectos vasodilatadores del óxido nítrico en el músculo liso vascular, ya que evita la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Los estudios informan que el sildenafilo administrado por vía vaginal podría mejorar la circulación sanguínea uterina (Fetih 2017; Sher 2002; Takasaki 2010;). Los donantes de óxido nítrico como el monohidrato de isosorbida y el GTN se utilizan en la reproducción asistida. El trinitrato de glicerilo también tiene uso farmacológico de vasodilatador; en 2002 se descubrió que estos efectos ocurren porque el GTN se convierte dentro del cuerpo en óxido nítrico, por medio de la aldehído deshidrogenasa mitocondrial. El trinitrato de glicerilo, que está disponible en comprimidos, sprays y en parche, se utiliza en la reproducción asistida con la finalidad de mejorar las tasas de embarazo (Chen 2005). Acharya 2009 y Letur‐Konirsch 2003 utilizó pentoxifilina más vitamina E en pacientes con tratamiento de reproducción asistida. Los informes describieron una concepción y un embarazo exitosos con nifedipino administrado en dosis de 30 mg/día después de infertilidad secundaria(Wilson 1990).
De qué manera podría funcionar la intervención
El espesor del endometrio varía según la vascularidad del endometrio y del subendometrio, independientemente de la concentración de estradiol o de progesterona (Raine‐Fenning 2004). Se sabe bien que ciertos vasodilatadores, como el citrato de sildenafilo vaginal, pueden producir vasodilatación endometrial selectiva: esto ocurrió en dos mujeres con síndrome de Asherman (una enfermedad caracterizada por la presencia de adherencias o fibrosis, o ambas, dentro de la cavidad uterina). "Estas pacientes lograron quedar embarazadas en el primer ciclo de tratamiento con citrato de sildenafilo vaginal" (Zinger 2006). Los vasodilatadores también aumentan el flujo de la arteria radial, esto mejora la calidad del endometrio en las pacientes con un endometrio delgado(Takasaki 2010). Se ha observado en los estudios en animales que el sildenafilo desempeña una función, tanto en la implantación como en la decidualización (cambios celulares en el endometrio en preparación para la implantación del embrión causado por los efectos de la progesterona), ya que afecta las integrinas β(3) (unas proteínas de la membrana plasmática) y la expresión de factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF) durante el período de implantación(Biyiksiz 2011).
Además, se sabe que los marcadores de la receptividad endometrial disminuyen durante los ciclos estimulados en comparación con los ciclos naturales (Chen 2008; Evans 2012; Revel 2012), y que los vasodilatadores tienen un efecto sobre la mejoría de la receptividad endometrial cuando se administran combinados con un protocolo de hiperestimulación ovárica (Biyiksiz 2011). Una cantidad limitada de estudios informó una mejoría en el desarrollo del endometrio y mayores tasas de implantación después de la administración de vasodilatadores (Sher 2002; Takasaki 2010; Zinger 2006). El trinitrato de glicerilo en dosis muy bajas reveló un efecto inhibitorio importante en el miometrio humano in vitro (Orth 2011; Wetzka 2001). La pentoxifilina puede ser beneficiosa en la disminución del daño embrionario provocado por el peróxido de hidrógeno y en la mejoría de los resultados de la fecundación in vitro(Zhang 2004). También parece mejorar la tasa de embarazo entre las pacientes con un endometrio delgado cuando se combina con vitamina E(Acharya 2009; Lédée‐Bataille 2002; Letur‐Könirsch 2002). La nimodipina, un vasodilatador bloqueante de los canales del calcio, puede prevenir o retrasar el pico de hormona luteinizante (LH) durante los ciclos de estimulación ovárica controlada, cuando se administra citrato de clomifeno a las pacientes con infertilidad sometidas a reproducción asistida mediante inseminación intrauterina (Penzias 2012).
Por qué es importante realizar esta revisión
Varios ensayos controlados aleatorios (ECA) estudiaron la eficacia de diferentes tratamientos (agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina [GnRH], progesterona, aspirina, esteroides, gonadotrofina coriónica humana [hCG], vitamina E, citoquinas y vasodilatadores) para preparar el endometrio en pacientes sometidas a reproducción asistida (Aleyasin 2009; Eftekhar 2017; Gelbaya 2005; Glujovsky 2010; Kim 2010; Lensen 2016; Ohl 2002; Shaker 1993; Torres 2005). Sin embargo, no hay suficiente evidencia para permitir a los investigadores que respalden un protocolo en particular para la preparación del endometrio.
Los investigadores solamente estudiaron parcialmente los efectos de los vasodilatadores en la preparación del endometrio durante el tratamiento de fertilidad. No se evaluó qué función cumplen en la implantación, la decidualización y la relajación uterina, entre otros eventos. Una revisión sistemática anterior evaluó diferentes tratamientos para preparar el endometrio para la transferencia de embriones, pero excluyó la comparación de los vasodilatadores versus otros tratamientos (Glujovsky 2010). En cambio, todavía no se ha probado la eficacia de estos tratamientos, lo que podría aumentar gradualmente los costos o los efectos secundarios involucrados en la reproducción asistida. Se necesitan estudios para identificar y evaluar la eficacia y la seguridad de los vasodilatadores que se utilizan con o sin otros agentes, o comparados con placebo u otros agentes, en mujeres sometidas a tratamiento de fertilidad.
Objetivos
Evaluar la efectividad y la seguridad de los vasodilatadores en pacientes que reciben tratamiento de fertilidad.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA).
-
Se excluyeron los ensayos cruzados, porque el diseño no era válido en este contexto.
Tipos de participantes
Se tuvieron en cuenta a las pacientes sometidas a tratamiento de fertilidad, sin importar el espesor del endometrio. No se aplicaron restricciones por edad ni comorbilidades.
A los fines de esta revisión, el tratamiento de fertilidad significa reproducción asistida médicamente, por ejemplo, inducción de la ovulación; estimulación ovárica controlada; activación de la ovulación; procedimientos de tecnología de reproducción asistida; e inseminación intrauterina, intracervical e intravaginal con semen del esposo, la pareja o un donante(Zegers‐Hochschild 2009; Zegers‐Hochschild 2017).
Tipos de intervenciones
Se propuso incluir los vasodilatadores (nifedipino, nimodipina, pentoxifilina, donantes de óxido nítrico como GTN y mononitrato de isosorbida y sildenafilo, entre otros) administrados por cualquier vía, con o sin otros agentes (estrógeno o tocoferol o vitamina E) en comparación con placebo o ningún tratamiento, o cualquier otra intervención activa (progesterona, estrógeno, u otro).
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
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Nacido vivo o embarazo en curso
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Efectos secundarios del vasodilatador:hipotensión, cefalea, taquicardia u otros efectos relacionados con los vasodilatadores, según la definición de los autores primarios del estudio
Resultados secundarios
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Embarazo clínico
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Engrosamiento del endometrio (informado como datos dicotómicos o continuos)
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Otros eventos adversos: parto o gestación múltiple, aborto espontáneo, embarazo ectópico
Definiciones de términos
Los términos se definieron del siguiente modo.
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Nacidos vivos: la expulsión o extracción completa de un producto de la fecundación de una mujer después de completar 22 semanas de gestación que, después de dicha separación, respira o muestra algún otro signo de vida, como latido, pulso en el cordón umbilical, o movimiento indudable de los músculos voluntarios, independientemente de que se haya cortado el cordón umbilical o que la placenta esté unida. Si se desconoce la edad gestacional puede usarse un peso al nacer de 500 g o más. "Nacido vivo" se refiere al recién nacido individual, por ejemplo, un parto gemelar representa dos nacidos vivos (Zegers‐Hochschild 2017).
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Embarazo en curso se define como evidencia de un saco gestacional con movimiento del corazón fetal a las 12 semanas, confirmado por ecografía.
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Embarazo clínico: un embarazo diagnosticado mediante visualización ecográfica de uno o más sacos gestacionales o signos clínicos indudables de embarazo. Además del embarazo intrauterino, esto incluye un embarazo ectópico documentado clínicamente (Zegers‐Hochschild 2017).
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Engrosamiento del endometrio: un endometrio que mide 8 mm o más, de acuerdo con la medición de la ecografía.
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Parto o gestación múltiple: un embarazo que incluye más de un embrión o feto(Zegers‐Hochschild 2017).
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Aborto espontáneo o involuntario: la pérdida espontánea de un embarazo intrauterino antes de completar la semana 22 de gestación (Zegers‐Hochschild 2017).
-
Embarazo ectópico: un embarazo fuera de la cavidad uterina diagnosticado con ecografía, visualización quirúrgica o histopatología (Zegers‐Hochschild 2017).
Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios
We searched for all published and unpublished RCTs of vasodilators in fertility treatment, without language restriction and in consultation with the Cochrane Gynaecology and Fertility Group (CGFG) Information Specialist.
Búsquedas electrónicas
For this update, we searched the following databases, trial registers, and websites in October 2017.
-
Cochrane Gynaecology and Fertility Group (CGFG) Specialised Register of Controlled Trials; PROCITE platform (searched 24 October 2017) (Appendix 1).
-
Cochrane Central Register of Controlled Trials, via the Cochrane Register of Studies Online (CRSO Web platform) (searched 24 October 2017) (Appendix 2).
-
MEDLINE: Epub Ahead of Print, In‐Process & Other Non‐Indexed Citations, Ovid (searched from 1946 to 24 October 2017) (Appendix 3).
-
Embase: Ovid (searched from 1980 to 24 October 2017) (Appendix 4).
-
PsycINFO: Ovid (searched from 1806 to 24 October 2017) (Appendix 5).
-
Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) EBSCO platform (searched from 1982 to 24 October 2017) (Appendix 6).
-
Other electronic sources of trials, including:
-
clinical trial registries for ongoing and registered trials, including:
-
http://www.clinicaltrials.gov (a service of the US National Institutes of Health); and
-
http://www.who.int/trialsearch/Default.aspx (World Health Organization International Trials Registry Platform search portal).
-
-
-
Latin American Caribbean Health Sciences Literature (LILACS) and other Spanish/Portuguese language databases (searched 24 October 2017), including:
-
those found in the Virtual Health Library Regional Portal (VHL), at http://bvsalud.org/portal/?lang=en .
-
-
The Cochrane Library, at http://www.cochrane.org/index.htm.
-
Conference abstracts in the Web of Knowledge, at http://wokinfo.com/.
-
OpenSigle for Grey Literature from Europe, at http://opensigle.inist.fr/.
-
PubMed and Google Scholar (for recent trials not yet indexed in the major databases).
Búsqueda de otros recursos
We reviewed the reference lists of articles retrieved by the aforementioned search. We contacted experts in the field to request additional data. We handsearched conference abstracts of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics (FIGO) World Congress from 1985, 1988, 1991, 1994, 1997, 2000, 2003, 2006, 2009, 2012, and 2015, and we checked the references of relevant identified systematic reviews.
Obtención y análisis de los datos
Selección de los estudios
We performed the pertinent statistical analysis in accordance with the guidelines for statistical analysis developed by Cochrane. Review authors (RG or DG and MJM or AV) independently examined titles and abstracts retrieved through the search and determined whether studies met review inclusion criteria. For studies with potential or unclear eligibility, we obtained the full text of the article for independent assessment. If needed, we contacted study investigators to clarify study eligibility. We resolved disagreements by discussion and consensus with a third review author (DG or XB). We documented the selection process in a PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta‐Analyses) flow chart (Figure 1).
Extracción y manejo de los datos
Review authors (RG or FR and MJM or AV) independently extracted data from eligible studies using a data extraction form designed and pilot‐tested by the review authors. We resolved disagreements by discussion and consensus with a third review author (DG or XB). Data extracted included study characteristics, methods, and outcome data. When a study had multiple publications, we used the main trial report for reference purposes and derived additional details from secondary papers. We contacted the original study authors if we needed further information. For multi‐arm studies, we excluded data from arms that did not meet review eligibility criteria.
Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos
Review authors (RG or FR and MJM or AV) independently assessed the included studies for risk of bias using Cochrane's 'Risk of bias' assessment tool (Higgins 2011). We assessed allocation (random sequence generation and allocation concealment), blinding of participants and personnel, incomplete outcome data, selective reporting, and other biases. We resolved disagreements by discussion and consensus with a third review author. We fully described all judgements and presented conclusions in the 'Risk of bias' table (Figure 2; Figure 3), which we incorporated into our interpretation of review findings by performing sensitivity analyses (see below).
We assessed whether evidence suggested within‐trial selective reporting, including failure to report obvious outcomes or insufficient reporting of outcomes. We searched published protocols to compare outcomes versus those of the corresponding published studies. When a study failed to report live births but did report interim outcomes such as pregnancy, we undertook an informal assessment to determine whether interim values (e.g. clinical pregnancy) were similar to those reported in studies that also reported live births.
Medidas del efecto del tratamiento
For dichotomous data (e.g. live births), we calculated risk ratios (RRs) using the numbers of events in control and intervention groups of each study. We presented 95% confidence intervals (CIs) for all outcomes. When data were not available to calculate RRs, we used the most detailed available numerical data that could be used to complete similar analyses (e.g. test statistics, P value). We compared the magnitude and direction of effect reported by studies against the way in which they are presented in the review, while taking account of legitimate differences. For continuous data, we calculated the mean difference (MD) with 95% CI.
Cuestiones relativas a la unidad de análisis
We conducted all analyses per woman randomly assigned. When data did not allow valid analyses (e.g. "per cycle" data), we contacted study authors to request "per woman" data. If available data could not be analysed, we planned to summarise the data briefly in an additional table without meta‐analysis. We counted multiple live births (e.g. twins, triplets) as a single live birth event.
Manejo de los datos faltantes
We analysed data on an intention‐to‐treat basis. We attempted to obtain missing data from the original researchers. We asked trial authors via email or telephone to provide further details. We planned to impute individual values for missing data for any of the primary outcomes, but no study with data for primary outcomes presented important attrition bias.
Evaluación de la heterogeneidad
We determined whether clinical and methodological characteristics of included studies were sufficiently similar for meta‐analysis to provide a clinically meaningful summary. We assessed statistical heterogeneity by using the I² statistical measure. We considered an I² value greater than 50% to show evidence of substantial heterogeneity (Higgins 2003). When we detected substantial heterogeneity, we explored possible explanations via corresponding analyses. We took statistical heterogeneity into account when interpreting the results.
Evaluación de los sesgos de notificación
If all eligible studies were not retrieved, the review may be biased. The review authors have tried to minimise the potential impact of publication and other reporting biases by ensuring a comprehensive search for eligible studies and by remaining alert to data duplication. If more studies had been included in an analysis, we would have used a funnel plot to explore the possibility of small‐study effects (i.e. the tendency for estimates of the intervention effect to be more beneficial in smaller studies).
Síntesis de los datos
When we judged studies to be sufficiently similar, we combined data using a fixed‐effect model for the following comparisons.
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Vasodilator (with or without an additional intervention) versus placebo or no treatment.
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Glyceryl trinitrate (GTN).
-
Isosorbide mononitrate (ISMN or IMN).
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Sildenafil.
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Amlodipine.
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Tadalafil.
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Pentoxifylline (PTX) and vitamin E.
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Sildenafil and oestradiol.
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Vasodilator (with or without an additional intervention) versus active intervention.
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Stratified by type of vasodilator.
-
Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad
If data had been available, we would have conducted subgroup analyses to examine separate evidence within the following subgroups.
-
Studies in women with thin endometrium (< 8 mm) undergoing fertility treatment.
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Studies in women with normal endometrial thickness undergoing fertility treatment.
-
Studies including different routes of administration.
-
Studies with and without co‐interventions.
We also performed a post hoc subgroup analysis to evaluate studies that used only vasodilators versus no co‐intervention (vitamin E, oestrogen).
Análisis de sensibilidad
We conducted sensitivity analyses for the primary outcomes to determine whether conclusions were robust enough to withstand arbitrary decisions regarding eligibility and analysis of included studies.
These analyses required consideration of whether the review conclusions would have differed if we had adopted a random‐effects model.
Overall quality of the body of evidence ‐ 'Summary of findings' table
We prepared a 'Summary of findings' table using GRADEpro and Cochrane methods (GRADEpro GDT 2014; Higgins 2011). This table presents overall quality of the body of evidence for the review outcomes live birth or ongoing pregnancy, vasodilator side effects, clinical pregnancy, thickened endometrium, multiple gestation, spontaneous miscarriage, and ectopic pregnancy for the main review comparison (vasodilator vs placebo or no treatment). We assessed the quality of evidence using GRADE criteria: risk of bias, consistency of effect, imprecision, indirectness, and publication bias. Two review authors (MJM and AV) working independently judged evidence quality (high, moderate, low, or very low) and resolved disagreements by discussion. We justified, documented, and incorporated judgements into reporting of results for each outcome.
Results
Description of studies
Results of the search
Through the search, we retrieved 779 articles. A total of 29 studies were potentially eligible, and we retrieved those full texts. Fifteen studies met the inclusion criteria of this review (Abdel 2017; Aleyasin 2009; Alieva 2012; Azmy 2016; Das 2009; Dehghani Firouzabadi 2013; El‐Berry 2010; Fahmy 2015; Farzi 2005; Kim 2010; Magdi Ammar 2017; Mahran 2016; Mostafa 2003; Ohl 2002; Shaker 1993). We excluded 11 studies (Alborzi 2007; Ataalla 2016; Balasch 1997; Check 2004; Creus 2008; Kamencic 2008; Malinova 2013; Raine‐Fenning 2009; Rosen 1987; Sher 2000; Shin 2002); two studies are awaiting classification (Casper 2013; Penzias 2012); and one study is ongoing (NCT02072291).
For further information, see the following tables: Characteristics of included studies; Characteristics of excluded studies; Characteristics of studies awaiting classification; and Characteristics of ongoing studies.
See Figure 1 (PRISMA study screening and selection flow chart) for details of this process.
Included studies
Study design and setting
We included in this review 15 randomised controlled trials (RCTs) with a parallel design (Abdel 2017; Aleyasin 2009; Alieva 2012; Azmy 2016; Das 2009; Dehghani Firouzabadi 2013; El‐Berry 2010; Fahmy 2015; Farzi 2005; Kim 2010; Magdi Ammar 2017; Mahran 2016; Mostafa 2003; Ohl 2002; Shaker 1993). Publication dates for the included studies ranged from 1993 to 2017. Most studies were conducted at hospital clinics for infertility.
Participants
We included in this review 15 studies with a total of 1326 women.
The studies included 690 women in the intervention groups and 636 in the control groups. Mean participant age was 31.50 (± 4.92) years. Four trials included women with a 'poor prognosis' (i.e. infertile women with a thin endometrium or an antecedent of poor endometrial response, or with a history of two or more previous implantation failures) (Das 2009; Dehghani Firouzabadi 2013; Kim 2010; Ohl 2002). Eleven trials included women with a 'good prognosis' (i.e. women without a previous history of failure of zygote intrafallopian transfer (ZIFT) or in vitro fertilisation (IVF), or women with unexplained infertility, or women with infertility and with regular menstrual cycles, or women who had received a diagnosis of polycystic ovarian syndrome) (Abdel 2017; Aleyasin 2009; Alieva 2012; Azmy 2016; El‐Berry 2010; Fahmy 2015; Farzi 2005; Magdi Ammar 2017; Mahran 2016; Mostafa 2003; Shaker 1993). Eight of the 15 studies were performed in women undergoing ART (Aleyasin 2009; Alieva 2012; Dehghani Firouzabadi 2013; Farzi 2005; Kim 2010; Mostafa 2003; Ohl 2002; Shaker 1993), one was performed in women undergoing artificial insemination (Das 2009), and six involved ovulation induction (Abdel 2017; Azmy 2016; El‐Berry 2010; Fahmy 2015; Magdi Ammar 2017; Mahran 2016).
Interventions
Vasodilators used in these studies included pentoxifylline 400 mg twice daily + tocopherol vitamin E 400 mg twice daily 2 cycles before starting ZIFT cycle until the β‐hCG became positive or the cycle was cancelled (Aleyasin 2009); nitric oxide donors (isosorbide mononitrate (ISMN)) 20 mg vaginally until diagnosis of ovulation and pregnancy (El‐Berry 2010); isosorbide mononitrate (IMN) 10 mg vaginal tablets from cycle day 5 to 9 (Abdel 2017); 10 mg isosorbide mononitrate (ISMN) tablets applied vaginally from day 2 to day 15 of the cycle or 20 mg ISMN tablets applied vaginally from day 2 to day 15 of the cycle (Mahran 2016); glyceryl trinitrate (GTN) 0.4 mg oral dose 15 minutes before fresh ET (Farzi 2005); sildenafil citrate tablets (50 mg) daily (from first day of cycle until day progesterone was started) (Dehghani Firouzabadi 2013); sildenafil 25 mg vaginally 4 times a day from day 5 of cycle until day of hCG administration (Das 2009); sildenafil citrate 25 mg orally 3 times/d from seventh to 11th day of cycle (Fahmy 2015); amlodipine (Azmy 2016); tadalafil oral 5 mg/d for 7 days (from fourth day until 10th day of the cycle) (Magdi Ammar 2017); vaginal sildenafil 25 mg/d + oral oestradiol valerate 4 mg/d from day of embryo transfer until pregnancy test (11 days) (Kim 2010); 5 mg glyceryl trinitrate (GTN) patch applied once daily, beginning the morning of the day before transfer, just after transvaginal ultrasonography and colour doppler were performed (Ohl 2002); 2 sublingual spray emissions of GTN 400 μg/spray (Shaker 1993); sildenafil citrate in the IVF cycle (Alieva 2012); and glyceryl trinitrate skin patches 5 mg daily for 2 weeks (Mostafa 2003).
-
Thirteen of 15 studies compared vasodilator alone versus placebo or no treatment (Abdel 2017; Alieva 2012; Azmy 2016; Das 2009; Dehghani Firouzabadi 2013; El‐Berry 2010; Fahmy 2015; Farzi 2005; Magdi Ammar 2017; Mahran 2016; Mostafa 2003; Ohl 2002; Shaker 1993).
-
Two of 15 studies compared vasodilator plus another agent versus placebo or no treatment (Aleyasin 2009; Kim 2010).
Outcomes
Researchers reported the following outcomes.
-
Three of 15 studies reported live births (Aleyasin 2009; Farzi 2005; Ohl 2002).
-
Four of 15 studies reported side effects (Fahmy 2015; Mahran 2016; Ohl 2002; Shaker 1993).
-
Eight of 15 studies reported clinical pregnancy (Aleyasin 2009; Dehghani Firouzabadi 2013; Fahmy 2015; Farzi 2005; Kim 2010; Magdi Ammar 2017; Mostafa 2003; Ohl 2002). However, four studies reported biochemical pregnancy (Abdel 2017; Das 2009; El‐Berry 2010; Mahran 2016), and three studies did not report the method used to diagnose pregnancy (Alieva 2012; Azmy 2016; Shaker 1993). We did not include in analyses studies reporting biochemical pregnancy.
-
Four of 15 studies reported other adverse events (Aleyasin 2009; Alieva 2012; Farzi 2005; Ohl 2002). In one study, reproductive loss in the control group looks unusually high (20%), but the adverse event was not defined (Alieva 2012).
No study provided data on the number of participants with thickened endometrium. Only two studies mentioned that all women had a thin endometrium before treatment (Das 2009; Kim 2010). However, five studies reported a mean difference in thickened endometrium (Abdel 2017; Azmy 2016; Das 2009; Magdi Ammar 2017; Mahran 2016).
Excluded studies
We excluded 11 studies from the review for the following reasons.
-
Five of 11 studies were not parallel RCTs (Ataalla 2016; Check 2004; Raine‐Fenning 2009; Sher 2000; Shin 2002).
-
Four of 11 studies did not include participants of interest for this review (Alborzi 2007; Balasch 1997; Creus 2008; Kamencic 2008).
-
One of 11 studies did not include comparisons of interest for this review (Rosen 1987).
-
One of 11 studies did not include outcomes of interest for this review (Malinova 2013).
In addition, two studies are awaiting classification (Casper 2013; Penzias 2012), and one study is ongoing (NCT02072291).
Risk of bias in included studies
In Figure 2 and Figure 3, we have shown and summarised the judgements of review authors regarding each risk of bias item for each included study.
Allocation
Random sequence generation
Five studies had low risk of selection bias related to sequence generation (Abdel 2017; Aleyasin 2009; Dehghani Firouzabadi 2013; Magdi Ammar 2017; Ohl 2002). The other 10 studies did not describe the method of randomisation, and we ranked them as having unclear risk of bias (Alieva 2012; Azmy 2016; Das 2009; El‐Berry 2010; Fahmy 2015; Farzi 2005; Kim 2010; Mahran 2016; Mostafa 2003; Shaker 1993).
Allocation concealment
Five studies had low risk of bias related to allocation concealment (Abdel 2017; Aleyasin 2009; Fahmy 2015; Mahran 2016; Ohl 2002). The other 10 studies did not describe the method used to conceal the sequence, and we ranked them as having unclear risk of bias (Alieva 2012; Azmy 2016; Das 2009; Dehghani Firouzabadi 2013; El‐Berry 2010; Farzi 2005; Kim 2010; Magdi Ammar 2017; Mostafa 2003; Shaker 1993).
Blinding
Five of 15 studies had low risk of performance bias (Abdel 2017; Aleyasin 2009; Farzi 2005; Ohl 2002; Shaker 1993). Four of these were double‐blind and used placebo as a control (Abdel 2017; Farzi 2005; Ohl 2002; Shaker 1993), and one was single‐blind (surgeons who conducted the operations were blinded) (Aleyasin 2009). Three studies did not provide a description of blinding (Alieva 2012; Magdi Ammar 2017; Mostafa 2003).
Eight of 15 studies had low risk of detection bias (Abdel 2017; Aleyasin 2009; Das 2009; Dehghani Firouzabadi 2013; El‐Berry 2010; Farzi 2005; Kim 2010; Ohl 2002). Seven of 15 studies did not mention blinding, and we judged them as having unclear risk of detection bias (Alieva 2012; Azmy 2016; Fahmy 2015; Magdi Ammar 2017; Mahran 2016; Mostafa 2003; Shaker 1993). Blinding was not considered as likely to influence the outcome of live birth or clinical pregnancy. The same was not true for adverse events, for which lack of blinding could potentially affect findings.
Incomplete outcome data
Nine of 15 studies analysed all or most (> 95%) of the women randomly assigned and had low risk of attrition bias (Abdel 2017; Aleyasin 2009; Das 2009; Dehghani Firouzabadi 2013; Fahmy 2015; Farzi 2005; Kim 2010; Ohl 2002; Shaker 1993). Only one study used the number of cycles instead of the number of participants in analysis (El‐Berry 2010), and four studies did not describe attrition (Alieva 2012; Azmy 2016; Mahran 2016; Mostafa 2003). These studies had unclear risk of attrition bias. One of 15 studies was at high risk of attrition bias (Magdi Ammar 2017).
Selective reporting
Ten of 15 studies reported outcomes that were clearly prespecified in the methods section, and we classified them as having low risk of selective reporting bias (Abdel 2017; Aleyasin 2009; Azmy 2016; Dehghani Firouzabadi 2013; Fahmy 2015; Farzi 2005; Kim 2010; Magdi Ammar 2017; Ohl 2002; Shaker 1993). Four of these studies reported primary outcomes (Aleyasin 2009; Farzi 2005; Ohl 2002; Shaker 1993): three studies reported live birth (Aleyasin 2009; Farzi 2005; Ohl 2002), and four reported adverse effects (Fahmy 2015; Mahran 2016; Ohl 2002; Shaker 1993). However, the protocol was available for only one study (Dehghani Firouzabadi 2013).
Other potential sources of bias
Twelve of 15 studies reported baseline balance between groups in terms of age and duration of infertility (Abdel 2017; Aleyasin 2009; Das 2009; Dehghani Firouzabadi 2013; El‐Berry 2010; Fahmy 2015; Farzi 2005; Kim 2010; Magdi Ammar 2017; Mahran 2016; Ohl 2002; Shaker 1993). In addition, four studies reported baseline comparability regarding type of infertility, cause of infertility, and body mass index. We classified these studies as having low risk of bias. We identified no other potential sources of bias. However, three studies did not report baseline features, and we judged them to have unclear risk of detection bias (Alieva 2012; Azmy 2016; Mostafa 2003).
Effects of interventions
1. Vasodilator (with or without an additional intervention) versus placebo or no treatment
Primary outcomes
1.1. Live birth or ongoing pregnancy
Forest plot of comparison: 1 Vasodilator vs placebo or no treatment, outcome: 1.1 Live birth.
Three studies reported this outcome. All reported live births.
-
Comparison of glyceryl trinitrate (GTN) versus placebo (Farzi 2005; Ohl 2002).
-
Comparison of pentoxifylline + tocopherol vitamin E versus no treatment (Aleyasin 2009).
Vasodilators (given alone or with another agent) probably make little or no difference in rates of "live birth or ongoing pregnancy" compared with placebo or no treatment (RR 1.18, 95% CI 0.83 to 1.69; three RCTs; N = 350; I² = 0%; moderate‐quality evidence; Analysis 1.1; Figure 4; summary of findings Table for the main comparison). Limiting the analysis to studies of vasodilators given without a co‐intervention did not substantially change the main finding (RR 1.09, 95% CI 0.69 to 1.72; two RCTs; N = 238; I² = 0%; moderate‐quality evidence).
We stratified the analysis by type of vasodilator. The test for subgroup differences shows no evidence of differences between subgroups for this outcome (Chi² = 0.33, df = 1 (P = 0.56), I² = 0%).
Sensitivity analyses based on a random‐effects model did not change the evidence (RR 1.18, 95% CI 0.83 to 1.69; three RCTs; N = 350; I² = 0%; moderate‐quality evidence).
1.2. Vasodilator side effects
Forest plot of comparison: 1 Vasodilator vs placebo or no treatment, outcome: 1.2 Vasodilator side effects.
Four studies reported the number of vasodilator side effects by group. Two assessed glyceryl trinitrate (GTN) versus placebo (Ohl 2002; Shaker 1993), one sildenafil versus placebo (Fahmy 2015), and another isosorbide mononitrate (ISMN) versus no treatment (Mahran 2016).
The vasodilator group most commonly reported the following adverse events (AEs): hypotension, headache, tachycardia, dizziness, hot flushes, nervousness, insomnia, constipation, and a feeling of weakness.
Vasodilators (alone or with another agent) probably increase side effects compared with placebo or no treatment (RR 2.35, 95% CI 1.51 to 3.66; four RCTs; N = 418; I² = 0%; moderate‐quality evidence).
We stratified the analysis by type of vasodilator. The test for subgroup differences shows no evidence of differences between subgroups for this outcome (Chi² = 1.12, df = 2 (P = 0.57), I² = 0%).
1.3. Specific vasodilator side effects
Two studies reported specific vasodilator side effects. One compared sildenafil versus placebo (Fahmy 2015), and another isosorbide mononitrate (ISMN) versus no treatment (Mahran 2016). Vasodilators may increase headache (RR 4.12, 95% CI 1.87 to 9.06; two RCTs; N = 160; I² = 7%; low‐quality evidence) and tachycardia (RR 3.83, 95% CI 1.25 to 11.75; one RCT; N = 90; low‐quality evidence). Evidence was insufficient to show whether groups had differences in hypotension (RR 1.11, 95% CI 0.58 to 2.14; one RCT; N = 90; low‐quality evidence), dizziness (RR 1.57, 95% CI 0.76 to 3.26; one RCT; N = 90; low‐quality evidence), or hot flushes (RR 2.40, 95% CI 0.96 to 5.99; two RCTs; N = 160; I² = 7%; low‐quality evidence).
Secondary outcomes
1.4. Clinical pregnancy
Forest plot of comparison: 1 Vasodilator vs placebo or no treatment, outcome: 1.4 Clinical pregnancy.
Fifteen studies reported clinical pregnancy. However, four studies reported biochemical pregnancy, and we did not include them in the analysis (Das 2009; El‐Berry 2010; Fahmy 2015; Mahran 2016). Two studies did not report the method used to diagnose pregnancy (Alieva 2012; Shaker 1993). We included them in the analyses and noted this limitation in the footnotes. We analysed 11 studies (Abdel 2017; Aleyasin 2009; Alieva 2012; Azmy 2016; Dehghani Firouzabadi 2013; Farzi 2005; Kim 2010; Magdi Ammar 2017; Mostafa 2003; Ohl 2002; Shaker 1993).
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Farzi 2005,Mostafa 2003,Ohl 2002, and Shaker 1993 compared glyceryl trinitrate (GTN) versus placebo or no treatment.
-
Alieva 2012 and Dehghani Firouzabadi 2013 compared sildenafil versus no treatment or placebo.
-
Kim 2010 compared sildenafil plus oestrogen versus no treatment.
-
Aleyasin 2009 compared pentoxifylline (PTX) + tocopherol vitamin E versus no treatment.
-
Abdel 2017 compared isosorbide mononitrate (IMN or ISMN) versus placebo or no treatment.
-
Azmy 2016 compared amlodipine versus placebo.
-
Magdi Ammar 2017 compared tadalafil versus placebo.
Vasodilators (alone or with another agent) may slightly improve clinical pregnancy compared with placebo or no treatment (RR 1.45, 95% CI 1.19 to 1.77; 11 RCTs; N = 1054; I² = 6%; low‐quality evidence; Analysis 1.4; Figure 6; summary of findings Table for the main comparison). Limiting the analysis to studies of vasodilators without a co‐intervention (vitamin E, oestrogen) did not substantially change the main findings (RR 1.43, 95% CI 1.13 to 2.20; 11 RCTs; N = 1054; I² = 21%; moderate‐quality evidence).
We stratified the analysis by type of vasodilator. The test for subgroup differences did not clearly suggest any differences between subgroups for this outcome (Chi² = 9.93, df = 6 (P = 0.13), I² = 39%).
1.5. Thickened endometrium
Five studies reported thickened endometrium. Two assessed isosorbide mononitrate (IMN or ISMN) (Abdel 2017; Mahran 2016), one amlodipine (Azmy 2016), one sildenafil (Das 2009), and one tadalafil (Magdi Ammar 2017); researchers compared these agents versus placebo or no treatment. The effects shown in each study varied (I² = 92%) and ranged from a mean difference of 0.80 higher (95% CI 0.18 to 1.42) to 3.57 higher (95% CI 3.01 to 4.13). We are uncertain whether vasodilators improved thickened endometrium, as we have assessed the quality of the evidence as very low. We downgraded the quality of evidence because of high risk of bias and inconsistency (Analysis 1.5; summary of findings Table for the main comparison).
1.6. Other adverse events
1.6.1. Multiple gestation or birth
Three studies reported this outcome.
-
Ohl 2002 compared glyceryl trinitrate (GTN) versus placebo.
-
Aleyasin 2009 compared pentoxifylline + tocopherol vitamin E versus no treatment.
-
Abdel 2017 compared isosorbide mononitrate (IMN) versus placebo.
Vasodilators probably make little or no difference in rates of multiple gestation or birth compared with placebo or no treatment (RR 1.15, 95% CI 0.55 to 2.42; three RCTs; N = 370; I² = 0%; moderate‐quality evidence) (Analysis 1.6; summary of findings Table for the main comparison).
1.6.2. Spontaneous miscarriage
Four studies reported this outcome.
-
Farzi 2005 and Ohl 2002 compared glyceryl trinitrate (GTN) versus placebo.
-
Aleyasin 2009 compared pentoxifylline + tocopherol vitamin E versus no treatment.
-
Alieva 2012 compared sildenafil versus no treatment.
In one study, the miscarriage rate in the control group looked unusually high (Alieva 2012). So, we analysed only three studies (Aleyasin 2009; Farzi 2005; Ohl 2002). Vasodilators probably make little or no difference in spontaneous abortion/miscarriage rates compared with placebo or no treatment (RR 0.83, 95% CI 0.37 to 1.86; three RCTs; N = 350; I² = 0%; moderate‐quality evidence).
1.6.3. Ectopic pregnancy
Two studies reported this outcome.
-
Ohl 2002 compared glyceryl trinitrate (GTN) versus placebo.
-
Aleyasin 2009 compared pentoxifylline + tocopherol vitamin E versus no treatment.
Vasodilators probably make little or no difference in ectopic pregnancy rates compared with placebo or no treatment (RR 1.48, 95% CI 0.25 to 8.69; two RCTs; N = 250; I² = 5%; moderate‐quality evidence; Analysis 1.6; summary of findings Table for the main comparison).
Subgroup analyses
We did not conduct some analyses initially proposed as stratified because we found no suitable studies.
As none of the included studies provided data on the number of women with endometrium measured as greater or less than 8 mm, we could not perform planned subgroup analyses. Only two studies mentioned that all women had a thin endometrium before interventions were provided (Das 2009; Kim 2010).
Sensitivity analysis
Results of analysis did not change substantially when we excluded studies of vasodilators combined with another drug (vitamin E, oestrogen), or when we applied a random‐effects model.
Discusión
Resumen de los resultados principales
Los resultados de esta revisión sistemática indican que la evidencia de calidad moderada no es suficiente para demostrar que los vasodilatadores mejoran la tasa de nacidos vivos en las pacientes sometidas a tratamiento de fertilidad. Sin embargo, el tratamiento con vasodilatadores se asoció con una mayor tasa global de efectos secundarios en comparación con placebo o ningún tratamiento. El análisis de efectos secundarios específicos mostró un aumento de la cefalea y la taquicardia.
Evidencia de calidad baja indica que los vasodilatadores solos o combinados con otros tratamientos (vitamina E, estradiol) aumentaron las tasas de embarazo clínico en comparación con placebo o ningún tratamiento. Cuando se excluyeron los estudios de vasodilatadores combinados con otros fármacos, se advirtió que los vasodilatadores solos tuvieron efectos similares en las tasas de embarazo clínico.
Por último, no se encontró evidencia clara que indicara diferencias entre los grupos en otros efectos adversos como el parto o la gestación múltiple, el aborto espontáneo/aborto involuntario y el embarazo ectópico; hubo pocos datos relevantes disponibles.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
Todos los estudios informaron el embarazo como un resultado. Sin embargo, para las mujeres y los médicos, la tasa de nacidos vivos y los efectos secundarios son los resultados más importantes del tratamiento de fertilidad. Debido a que solo tres estudios y cuatro estudios informaron estos resultados, respectivamente, esta revisión quizá no aborde las inquietudes principales sobre el tratamiento de la fertilidad. A su vez, esto sirve de evidencia de que se necesitan más estudios para evaluar estos resultados importantes. Ningún estudio comparó las intervenciones activas.
Las restricciones en la edad de las pacientes especificadas en los criterios de inclusión y de exclusión fueron similares en los 11 estudios incluidos. Sin embargo, algunos ensayos incluyeron a pacientes con un "mal pronóstico" (es decir, pacientes con infertilidad con un endometrio delgado o con antecedentes de dos o más fracasos previos de implantación) y otros ensayos incluyeron a pacientes con un "buen pronóstico" (es decir, pacientes sin antecedentes previos de fracaso de transferencia de cigotos dentro de la trompa de Falopio [ZIFT] o de fecundación in vitro [FIV]). Aunque no se encontró evidencia de heterogeneidad estadística en los resultados principales de los ensayos, no se pudieron descartar los efectos de heterogeneidad clínica en los resultados de los estudios.
Todos los estudios compararon la intervención con placebo o con ningún tratamiento, por lo que una limitación de esta revisión es que no encontró estudios de comparación directa que compararan dos vasodilatadores diferentes.
Calidad de la evidencia
En general, la calidad de la evidencia fue baja a moderada para la mayoría de las comparaciones. Las limitaciones principales fueron la imprecisión por las bajas cantidades de eventos y de participantes y el riesgo de sesgo debido a los métodos poco claros de asignación al azar y de ocultación de la asignación, el cegamiento, los datos de resultado incompletos y el informe selectivo. No se pudo evaluar el riesgo de sesgo de publicación debido a la pequeña cantidad de estudios identificados.
La evidencia para los nacidos vivos y los efectos secundarios del vasodilatador se consideró de calidad moderada, donde la imprecisión fue la principal limitación. La evidencia para el embarazo clínico, la gestación múltiple, el aborto espontáneo y el embarazo ectópico, así como para los efectos secundarios del vasodilatador fue de calidad baja, con baja precisión y heterogeneidad sin causa aparente. La evidencia para el engrosamiento del endometrio fue de muy baja calidad, y fue evidente la baja precisión y la alta heterogeneidad (Resumen de los hallazgos, tabla 1).
El riesgo de sesgo de selección fue incierto en diez estudios. La ocultación de la asignación fue adecuada, y cinco ensayos describieron este dato de manera explícita. Cinco estudios fueron controlados con placebo, pero no especificaron el uso de cegamiento. Otros estudios no se cegaron o bien olvidaron mencionar el cegamiento. Sin embargo, como la mayoría de los resultados evaluados no fueron subjetivos, la falta de cegamiento no se tradujo en un aumento del riesgo de sesgo. Nueve estudios se analizaron por intención de tratar, cinco estudios tuvieron un riesgo de sesgo de desgaste incierto y un estudio tuvo un alto riesgo de sesgo de desgaste. El riesgo de informe selectivo fue incierto en algunos estudios. La tasa de nacidos vivos se informó en una minoría de los casos y solo cuatro estudios informaron los eventos adversos como un resultado.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
El proceso de identificación de todos los estudios potencialmente elegibles para su inclusión en esta revisión fue minucioso y meticuloso, incluso encontró tres estudios publicados exclusivamente en forma de resumen. Se estableció contacto con los autores de estos trabajos, pero solo uno de ellos contestó (Das 2009). En relación con el resto de los procedimientos asociados con esta revisión, se utilizó la versión actualizada del Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones y, en la medida de lo posible, se cumplió con los métodos especificados en el protocolo, para poder limitar los posibles sesgos. Además, tampoco se pudo evaluar los posibles sesgos de todos los estudios debido a la falta de datos. Se consideró que estos estudios tenían un riesgo de sesgo incierto. Se estableció contacto con los autores de estos estudios, pero solamente contestaron dos de ellos (Farzi 2005; Kim 2010).
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
No se encontraron otras revisiones en pacientes sometidas a tratamiento de fertilidad asistida con vasodilatadores. Sin embargo, se identificaron estudios relevantes en pacientes sometidas a tratamiento de fecundación asistida (Fetih 2017; Sher 2000; Sher 2002; Takasaki 2010). En un ensayo clínico autocontrolado, la tasa de embarazo clínico aumentó con sildenafilo en gel vaginal, pero las cantidades fueron pequeñas (Fetih 2017). Asimismo, uno de los estudios observacionales más importantes fue un estudio de cohortes que analizó el efecto del sildenafilo vaginal en el resultado de la fecundación in vitro después de varios fracasos de la FIV atribuidos al desarrollo deficiente del endometrio; este estudio informó tasas de embarazo en curso elevadas (Sher 2002).
Flow of information through different phases of the systematic review.
Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Forest plot of comparison: 1 Vasodilator vs placebo or no treatment, outcome: 1.1 Live birth.
Forest plot of comparison: 1 Vasodilator vs placebo or no treatment, outcome: 1.2 Vasodilator side effects.
Forest plot of comparison: 1 Vasodilator vs placebo or no treatment, outcome: 1.4 Clinical pregnancy.
Comparison 1 Vasodilator vs placebo or no treatment, Outcome 1 Live birth.
Comparison 1 Vasodilator vs placebo or no treatment, Outcome 2 Vasodilator side effects.
Comparison 1 Vasodilator vs placebo or no treatment, Outcome 3 Specific vasodilator side effects.
Comparison 1 Vasodilator vs placebo or no treatment, Outcome 4 Clinical pregnancy.
Comparison 1 Vasodilator vs placebo or no treatment, Outcome 5 Thickened endometrium.
Comparison 1 Vasodilator vs placebo or no treatment, Outcome 6 Other adverse effects.
| Vasodilator compared to placebo or no treatment for women undergoing fertility treatment | |||||
| Patient or population: women undergoing fertility treatment | |||||
| Outcomes | Anticipated absolute effects* (95% CI) | Relative effect | No. of participants | Certainty of the evidence | |
| Risk with placebo or no treatment | Risk with vasodilator | ||||
| Live birth | 236 per 1000 | 278 per 1000 | RR 1.18 | 350 | ⊕⊕⊕⊝ |
| Vasodilator side effects | 109 per 1000 | 256 per 1000 (164 to 398) | RR 2.35 (1.51 to 3.66) | 418 (4 RCTs) | ⊕⊕⊕⊝ |
| Clinical pregnancy | 224 per 1000 | 325 per 1000 | RR 1.45 (1.19 to1.77) | 1054 | ⊕⊕⊝⊝ |
| Thickened endometrium | Mean thickness of the endometrium was 7.6 mm. | MD 2.11 mm higher | ‐ | 477 | ⊕⊝⊝⊝ |
| Multiple gestation or birth | 65 per 1000 | 75 per 1000 | RR 1.15 | 370 | ⊕⊕⊕⊝ |
| Spontaneous miscarriage | 69 per 1000 | 57 per 1000 | RR 0.83 | 350 | ⊕⊕⊕⊝ |
| Ectopic pregnancy | 16 per 1000 | 24 per 1000 | RR 1.48 | 250 | ⊕⊕⊕⊝ |
| *The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | |||||
| GRADE Working Group grades of evidence | |||||
| aDowngraded for Imprecision (‐1) as confidence interval is wide and the confidence interval includes the line of no effect. bDowngraded for risk of bias (‐1) owing to unclear random generation sequencing and blinding of participants, personnel, and outcome assessor. cDowngraded for risk of bias (‐1) owing to some studies having unclear risk and one trial having high risk of bias because of attrition. dDowngraded for publication bias (‐1). The plot was asymmetrical owing to lack of small non‐significant published studies. eDowngraded for Inconsistency (‐2) owing to high statistical heterogeneity (92%). | |||||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Live birth Show forest plot | 3 | 350 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.18 [0.83, 1.69] |
| 1.1 Glyceryl trinitrate (GTN) vs placebo | 2 | 238 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.09 [0.69, 1.72] |
| 1.2 PTX vitamin E vs no treatment | 1 | 112 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.36 [0.76, 2.43] |
| 2 Vasodilator side effects Show forest plot | 4 | 418 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 2.35 [1.51, 3.66] |
| 2.1 Glyceryl trinitrate (GTN) vs placebo | 2 | 258 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 2.05 [0.97, 4.36] |
| 2.2 Sildenafil vs placebo or no treatment | 1 | 70 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.88 [0.91, 3.85] |
| 2.3 Isosorbid mononitrate vs placebo | 1 | 90 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 3.3 [1.44, 7.58] |
| 3 Specific vasodilator side effects Show forest plot | 2 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 3.1 Hypotension | 1 | 90 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.11 [0.58, 2.14] |
| 3.2 Headache | 2 | 160 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 4.12 [1.87, 9.06] |
| 3.3 Tachycardia | 1 | 90 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 3.83 [1.25, 11.75] |
| 3.4 Dizziness | 1 | 90 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.57 [0.76, 3.26] |
| 3.5 Hot flushes | 2 | 160 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 2.40 [0.96, 5.99] |
| 4 Clinical pregnancy Show forest plot | 11 | 1054 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.45 [1.19, 1.77] |
| 4.1 Glyceryl trinitrate (GTN) vs placebo or no treatment | 4 | 418 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.07 [0.80, 1.43] |
| 4.2 Sildenafil vs placebo or no treatment | 2 | 139 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.47 [0.68, 3.20] |
| 4.3 Sildenafil + oestrogen vs no treatment | 1 | 48 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.84 [0.84, 4.01] |
| 4.4 PTX + vitamin E vs no treatment | 1 | 112 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.45 [0.98, 2.16] |
| 4.5 Amlodipine vs placebo | 1 | 60 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 3.67 [1.14, 11.84] |
| 4.6 Isosorbide mononitrate vs placebo | 1 | 120 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 2.8 [1.08, 7.29] |
| 4.7 Tadalafil vs no treatment | 1 | 157 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 2.08 [1.12, 3.86] |
| 5 Thickened endometrium Show forest plot | 5 | 477 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | 2.11 [1.16, 3.07] |
| 5.1 Isosorbid mononitrate vs placebo | 2 | 210 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | 1.26 [0.38, 2.14] |
| 5.2 Amlodipine vs placebo | 1 | 60 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | 1.80 [0.66, 2.94] |
| 5.3 Sildenafil vs placebo or no treatment | 1 | 50 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | 2.61 [2.13, 3.09] |
| 5.4 Tadalafil vs no treatment | 1 | 157 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | 3.57 [3.01, 4.13] |
| 6 Other adverse effects Show forest plot | 4 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 6.1 Multiple gestation or birth: NTG or isosorbide mononitrate vs placebo and PTX + tocopherol vs no treatment | 3 | 370 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.15 [0.55, 2.42] |
| 6.2 Spontaneous abortion/miscarriage NTG vs placebo and PTX + tocopherol vs no treatment | 3 | 350 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.83 [0.37, 1.86] |
| 6.3 Ectopic pregnancy: NTG vs placebo and PTX + tocopherol vs no treatment | 2 | 250 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.48 [0.25, 8.69] |
