Profilaxis con milrinona para la prevención del síndrome de gasto cardíaco bajo y la mortalidad en niños sometidos a cirugía por una cardiopatía congénita
Resumen
Antecedentes
Con frecuencia los niños con cardiopatía congénita se someten a cirugía cardíaca a una edad temprana. Estos niños están en riesgo de síndrome de gasto cardíaco bajo (SGCB) posoperatorio o muerte. La milrinona se puede administrar para proporcionar apoyo inotrópico y vasodilatador durante el período posoperatorio inmediato.
Objetivos
Esta revisión examina la efectividad de la administración profiláctica posoperatoria de milrinona para prevenir el SGCB o la muerte en niños sometidos a cirugía por una cardiopatía congénita.
Métodos de búsqueda
Se realizaron búsquedas electrónicas y manuales de bibliografía para identificar ensayos controlados aleatorios. Se hicieron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE, EMBASE y en la Web of Science en febrero 2014 y se realizó una búsqueda de actualización en septiembre 2014, y además en registros de ensayos clínicos y en listas de referencias de estudios publicados. No se aplicó ninguna restricción de idiomas.
Criterios de selección
Sólo fueron seleccionados para su análisis los ensayos controlados aleatorios. Se consideraron los estudios que incluyeron neonatos, lactantes, niños pequeños y niños hasta 12 años de edad.
Obtención y análisis de los datos
Dos autores de la revisión extrajeron de forma independiente los datos de acuerdo con un protocolo predefinido. Se obtuvo información adicional de todos los autores de los estudios.
Resultados principales
Tres de los cinco estudios incluidos compararon milrinona versus levosimendán, un estudio comparó milrinona con placebo y otro comparó milrinona versus dobutamina con 101, 242 y 50 participantes, respectivamente. Tres ensayos fueron de bajo riesgo de sesgo, mientras que dos presentaban un mayor riesgo de sesgo. El número y las definiciones de los resultados tampoco fueron uniformes. En un estudio que comparó dos dosis de milrinona y placebo hubo algunas pruebas en una comparación general de milrinona versus placebo de que la milrinona disminuyó el riesgo de SGCB (cociente de riesgos [CR] 0,52; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,28 a 0,96; 227 participantes). Los resultados de dos estudios pequeños no proporcionan información suficiente para determinar si la milrinona aumenta el riesgo de SGCB en comparación con el levosimendán (CR 1,22; IC del 95%: 0,32 a 4,65; 59 participantes). Las tasas de mortalidad en los estudios fueron bajas y no hubo pruebas suficientes para establecer conclusiones sobre el efecto de la milrinona en comparación con placebo o levosimendán o dobutamina con respecto a la mortalidad, la duración de la estancia en cuidados intensivos, la estancia hospitalaria, la ventilación mecánica o la puntuación máxima del fármaco inotrópico (cuando estuvo disponible). La cantidad de pacientes que requirieron apoyo cardíaco mecánico también fue baja y no permitió una comparación entre los estudios, y ninguno de los participantes de cualquier estudio recibió un trasplante cardíaco hasta el final del respectivo período de seguimiento. Ninguno de los estudios incluidos informó el tiempo hasta la muerte en el transcurso de tres meses. Se examinaron varios eventos adversos pero no fue posible probar la presencia de diferencias entre los grupos de tratamiento para la hipotensión, la hemorragia intraventricular, la hipopotasemia, el broncoespasmo, las concentraciones séricas elevadas de enzimas hepáticas, o una reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda < 50% o una reducción de la fracción de acortamiento ventricular izquierdo < 28%. El análisis no probó un aumento en el riesgo de arritmias en los pacientes con tratamiento profiláctico con milrinona en comparación con placebo (CR 3,59; IC del 95%: 0,83 a 15,42; 238 participantes), una reducción en el riesgo de derrames pleurales (CR 1,78; IC del 95%: 0,92 a 3,42; 231 participantes), o una diferencia en el riesgo de trombocitopenia con milrinona en comparación con placebo (CR 0,86; IC del 95%: 0,39 a 1,88; 238 participantes). Las comparaciones de milrinona con levosimendán o con dobutamina, respectivamente, no aclararon el riesgo de arritmia y no fueron posibles para los derrames pleurales o la trombocitopenia.
Conclusiones de los autores
No hay pruebas suficientes de la efectividad de la milrinona profiláctica para evitar la muerte o el síndrome de gasto cardíaco bajo en niños sometidos a cirugía por una cardiopatía congénita, en comparación con placebo. Hasta el presente no se han mostrado diferencias entre la milrinona y otros inodilatadores como el levosimendán o la dobutamina, en el período posoperatorio inmediato, en cuanto a la reducción del riesgo de SGCB o muerte. Los datos existentes sobre el uso profiláctico de la milrinona tienen que analizarse con cuidado debido al escaso número de ensayos pequeños y al riesgo de sesgo.
PICO
Resumen en términos sencillos
Milrinona para prevenir la reducción de la función del corazón y la muerte después de la cirugía cardíaca en niños
Antecedentes: Los niños que nacen con defectos cardíacos a menudo son sometidos a cirugía cardíaca a una edad temprana. Estos niños están en riesgo de reducción de la función cardíaca y muerte después de la cirugía. La milrinona es una medicación que se puede utilizar en esta situación para hacer el corazón más fuerte y hacer más fácil que el corazón bombee la sangre en el cuerpo.
Pregunta de la revisión: Se deseaba examinar si el uso profiláctico de la milrinona previene la reducción de la función cardíaca o la muerte en neonatos y niños desde el nacimiento hasta los 12 años de edad que fueron sometidos a cirugía cardíaca. Se planificó considerar el número de niños que murieron durante los 30 primeros días después de la cirugía, así como cuántos días vivieron después de la cirugía, seguidos durante tres meses. Se buscó electrónicamente en varias bases de datos de bibliografía médica que recopilan información acerca de estudios planificados, en curso o finalizados, para encontrar ensayos de esta medicación publicados hasta septiembre de 2014. Se consideraron los ensayos en los que un grupo de niños había recibido milrinona y otro grupo de niños había recibido otro fármaco en su lugar después de la cirugía cardíaca. Dos revisores recopilaron los datos de forma independiente y debieron utilizar una hoja de trabajo preparada previamente.
Características de los estudios: Se encontraron cinco estudios, y se solicitó más información a los autores de los estudios. Tres estudios compararon milrinona versus levosimendán, un estudio comparó milrinona versus placebo y uno milrinona versus dobutamina. A los pacientes se les administraron los fármacos de estudio durante 24 a 48 horas y se vigilaron entre seis y 78 días. Se incluyó un total de 393 participantes.
Calidad de la evidencia: Por lo tanto, los datos provienen de un número limitado de ensayos pequeños, por lo que se deben analizar con cuidado. Además, no siempre estuvo claro que los grupos de pacientes se formaran y trataran de una manera que los haría completamente comparables, que los pacientes permanecieran en el ensayo para la evaluación completa o que todos los resultados de los estudios se informaran concienzudamente.
Resultados clave: En un estudio que comparó dos dosis de milrinona y placebo, la milrinona fue mejor que placebo para prevenir la reducción de la función cardíaca en el transcurso de las 36 horas posteriores a la cirugía, pero no hubo información suficiente acerca de la función cardíaca a largo plazo más allá de los primeros días posoperatorios. No se mostró si la milrinona fue mejor que placebo o que cualquiera de los otros fármacos para evitar la muerte, o si la estancia en la unidad de cuidados intensivos o la estancia hospitalaria o el tiempo en ventilación mecánica fueron más cortos en los pacientes que recibieron milrinona. De manera similar, cuando se examinaron los estudios con respecto a los efectos secundarios de la milrinona, no fue posible probar que la milrinona causara más trastornos del ritmo cardíaco que dobutamina o placebo, o cómo afectó el ritmo cardíaco en comparación con levosimendán. No fue posible generar otra información útil al comparar los ensayos con respecto a otros daños que se habían imputado anteriormente a la milrinona como la frecuencia cardíaca alta, la presión arterial baja, la hemorragia en el líquido ventricular del cerebro, el nivel de potasio bajo en la sangre, el estrechamiento de las vías respiratorias, los números bajos de plaquetas en la sangre, las pruebas de función hepática alteradas o las mediciones bajas de la función cardíaca por ecografía. Lo anterior se debió en parte a los diferentes diseños de los ensayos.
Conclusiones de los autores
Antecedentes
Con los adelantos técnicos y médicos de los últimas décadas, en la actualidad aproximadamente el 85% de los niños con cardiopatía congénita alcanzan la edad adulta (Ermis 2011). Parte de esta mejoría se debe a la capacidad de operar incluso a niños de menos edad y más pequeños (Warnes 2001). Esos niños que presentan formas más graves de malformaciones cardíacas necesitan someterse a cirugía correctiva o paliativa en el primer año de vida. Por ejemplo, de los 12 495 procedimientos realizados en 10 780 pacientes de todas las edades en Europa en 2009 que se registraron en la base de datos European Association for Cardio‐Thoracic Surgery (EACTS) de enfermedades congénitas, 6717 procedimientos (53,8%) se realizaron a 5777 (53,6%) neonatos y lactantes (EACTS 2011). Sin embargo, lo anterior trae consigo un alto riesgo de morbilidad y mortalidad en el período posoperatorio, como se demuestra por el hecho de que el 77,6% de las muertes en los 30 días después de la cirugía incluyeron neonatos y lactantes (333 de 429 casos) (EACTS 2011).
Descripción de la afección
Una afección importante asociada con un aumento en la morbilidad y la mortalidad es el síndrome de gasto cardíaco bajo (SGCB). Se piensa que el SGCB se debe a una combinación de la cardiopatía subyacente, la isquemia miocárdica debida al pinzamiento cruzado aórtico, los efectos residuales de la cardioplejía y la activación de las vías inflamatorias a partir de la exposición de la sangre a superficies extrañas durante la derivación cardiopulmonar (Bailey 2004). Ocurre en hasta el 25% de los niños pequeños, aunque no haya lesión cardíaca residual después de la cirugía (Bailey 2004) y habitualmente ocurre entre seis y 18 horas después de la cirugía en un contexto de resistencias vasculares sistémicas y pulmonares elevadas, deterioro de la función miocárdica y arritmias. EL SGCB se detecta de forma invasiva o mediante signos de suministro inadecuado de oxígeno a los sistemas de órganos, p.ej. taquicardia, perfusión sistémica deficiente, disminución de la producción de orina, lactato elevado y reducción de la saturación mixta de oxígeno venoso (Stocker 2006). Si no se trata, el SGCB puede provocar paro cardíaco, necesidad de reanimación cardiopulmonar o apoyo vital extracorpóreo (Delmo Walter 2010), ventilación mecánica prolongada (Shi 2008), una estancia prolongada en cuidados intensivos y un aumento en la mortalidad (Baysal 2010). Por lo tanto, la prevención, la detección temprana y el tratamiento del SGCB posoperatorio es fundamental.
El gasto cardíaco se considera bajo cuando la capacidad de bombeo del corazón es insuficiente para proporcionar suficiente flujo sanguíneo para satisfacer la demanda de oxígeno de los tejidos corporales (Stocker 2006) En el contexto de los cuidados intensivos de adultos, el gasto cardíaco se puede medir directamente mediante técnicas de dilución indicadoras como la termodilución (Lemson 2008), por ecocardiografía Doppler (Huntsman 1983), o por el análisis de la curva del pulso arterial (Kim 2006; Tibby 2002). Un índice cardíaco < 2,2 l/min/m2 se considera bajo (Hochman 1999; Rao 1996). En los niños, especialmente en neonatos y lactantes, habitualmente no es posible emplear estas técnicas debido a los tamaños de los dispositivos, las anastomosis y otras características de la fisiología cardiovascular (Teng 2011), así como a la correlación deficiente con el suministro tisular de oxígeno (Bohn 2011). Debido a la falta de una definición clara, diferentes autores describen diversos parámetros que a menudo se utilizan como una medida compuesta. Dicho parámetro compuesto para el SGCB puede consistir en varios de los resultados siguientes:
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lactato sanguíneo elevado o aumento rápido del lactato sanguíneo (Charpie 2000),
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disminución de la saturación de oxígeno venoso central (Stocker 2006),
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aumento en la diferencia de la saturación de oxígeno venoso arterial a central,
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disminución en la producción de orina (Stocker 2006),
-
aumento en la diferencia de la temperatura cutánea periférica a la temperatura corporal central,
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índice cardíaco bajo obtenido por ecocardiografía Doppler
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necesidad alta de fármaco inotrópico (Shore 2001).
Las bases del tratamiento incluyen catecolaminas, sensibilizadores del calcio e inhibidores de la fosfodiesterasa (habitualmente milrinona) (Stocker 2006). Una encuesta reciente realizada en hospitales de 31 países europeos mostró que los regímenes de tratamiento son muy variables entre los centros, lo que se atribuyó a la falta de autorización para el fármaco y de asesoramiento en la dosis en muchos casos. También indicó que la milrinona se ha aprobado en el SGCB con resistencia vascular sistémica elevada y también se utiliza en el SGCB con resistencia vascular pulmonar elevada (Vogt 2011a).
Descripción de la intervención
En la población adulta, los inhibidores tipo III de la fosfodiesterasa se han utilizado ampliamente en el pasado para la insuficiencia cardíaca congestiva y en el tratamiento posoperatorio de los pacientes sometidos a injerto de derivación de la arteria coronaria(Feneck 1992). Sin embargo, la administración de milrinona en la insuficiencia cardíaca aguda del adulto ha disminuido, lo cual está apoyado por los datos del registro ADHERE que mostró que los pacientes tratados con milrinona se encontraron entre los que tuvieron mayor mortalidad (Abraham 2005) en comparación con los que recibieron otros fármacos. El fármaco no desempeñó una función importante en las encuestas más recientes sobre el tratamiento de la insuficiencia cardíaca como la EuroHeart Failure Survey II (Nieminen 2006), ALARM‐HF(Follath 2011), y el registro Get With The Guidelines‐Heart Failure (Allen 2014). Por el contrario, los niños con insuficiencia cardíaca aguda debido a miocardiopatía reciben milrinona con más frecuencia (Moffett 2015).
En los niños sometidos a cirugía congénita del corazón se piensa que la milrinona reduce la incidencia del síndrome de gasto cardíaco bajo sin un aumento de las reacciones adversas (Hoffman 2003). Se han descrito efectos adversos relacionados con arritmias (Fleming 2008), hipotensión (Jeon 2006), taquicardia(Paradisis 2009), hipopotasemia, broncoespasmo, cefaleas, trombocitopenia(Ramamoorthy 1998), anemia, y concentraciones séricas elevadas de enzimas hepáticas(Sanofi Aventis 2010). En los neonatos tratados con milrinona se ha observado también hemorragia intraventricular (Bassler 2006). La milrinona como medicación profiláctica se administra por vía intravenosa, como un bolo o como una dosis de ataque seguida de infusión continua, o mediante infusión continua solamente. En ensayos clínicos, las dosis han sido elegidas como sigue: dosis en bolo administradas como 50 μg/kg de peso corporal (Bailey 1999). La dosis de ataque típica varió de 25 μg/kg por vía intravenosa (Hoffman 2003) a 250 μg/kg de peso corporal administrada en un primer volumen en la derivación cardiopulmonar (Zuppa 2006). Las tasas de infusión continua variaron entre 0,2 μg/kg/min (Zuppa 2006)y 0,75 μg/kg/min (Hoffman 2003). La medicación se comienza inmediatamente o en el transcurso de algunas horas después de la separación de la derivación cardiopulmonar, cuando la corrección quirúrgica o la paliación del defecto del corazón se completa. Los períodos habituales de infusión para la administración continua fueron hasta 36 horas (Hoffman 2003). o incluso varios días. En la práctica clínica se informa que la milrinona se administra sola o en combinación con otros fármacos a dosis en bolo de 50 a 300 μg/kg, seguida de tasas de infusión de mantenimiento de 0,2 a 1,5 μg/kg, con una variabilidad mayor en los regímenes de combinación que cuando la milrinona se utiliza como monoterapia(Vogt 2011a; Vogt 2011b).
De qué manera podría funcionar la intervención
Milrinona es un inhibidor tipo III de la fosfodiesterasa que ejerce su acción farmacológica mediante el aumento de la concentración AMPc intracelular, que a la vez tiene efectos inotrópicos y lusitrópicos en relación con el control del calcio intracelular en los miocitos cardíacos (el Allaf 1984). En los vasos periféricos y pulmonares, los inhibidores tipo III de la fosfodiesterasa actúan como vasodilatadores, por lo que disminuyen la resistencia vascular sistémica y pulmonar (Alousi 1986; Stocker 2007).
Por qué es importante realizar esta revisión
En el grupo etario pediátrico un gran porcentaje de fármacos se utiliza sin prescripción, es decir, en formas que no están formalmente aprobadas, en dependencia en gran parte de la información de los ensayos realizados en adultos. Especialmente en la medicina cardiovascular, hay una gran discrepancia entre la disponibilidad de la información de muchos estudios grandes en adultos y revisiones sistemáticas / metanálisis, y el conocimiento muy escaso acerca de los efectos del fármaco en niños (Pasquali 2008). Lo anterior es incluso más sorprendente porque los defectos cardíacos constituyen el tipo más frecuente de malformaciones de órganos congénitas separadas, y afectan entre el 0,72% (Dilber 2010) y el 1,08% de los neonatos (Lindinger 2010).
La indicación más habitual de la milrinona en el grupo etario pediátrico es en los niños con defectos congénitos del corazón que se someten a cirugía paliativa o correctiva, para prevenir o tratar el síndrome de gasto cardíaco bajo después de la derivación cardiopulmonar. El 6 de julio de 2011, el European Medicines Agency emitió un Public Assessment Report (en conformidad con el artículo 45 de la reglamentación Pediátrica) de la milrinona, que indica la administración de esta sustancia en "el tratamiento a corto plazo (hasta 35 horas) para la insuficiencia cardíaca congestiva grave que no responde al tratamiento de mantenimiento convencional y en el tratamiento a corto plazo (hasta 35 horas) de los pacientes pediátricos con insuficiencia cardíaca aguda, que incluye el estado de gasto bajo después de la cirugía cardíaca (Anonymous 2011). La administración profiláctica no ha sido aprobada por el European Medicines Agency.
Sin embargo, la encuesta EuLoCOS realizada en hospitales en Europa indicó que la administración de fármacos preventivos en pacientes con riesgo de SGCB es frecuente, y que la milrinona es el fármaco de mayor preferencia solo o en combinación con otros fármacos, en dosis y formas variadas de administración(Vogt 2011b). El uso frecuente de la milrinona merece estudios de investigación adicionales sobre sus efectos en niños sometidos a cirugía por cardiopatía congénita, especialmente si se administra de forma profiláctica, para permitir tomar decisiones basadas en pruebas.
Esta revisión es un paso fundamental para permitir realizar, de ser necesarios, ensayos clínicos relevantes y éticos adicionales en la población pediátrica, o para posiblemente impedir que más niños se sometan a ensayos innecesarios, según el resultado.
Objetivos
Esta revisión examina la efectividad de la administración profiláctica posoperatoria de milrinona para prevenir el SGCB o la muerte en niños sometidos a cirugía por una cardiopatía congénita.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Solamente se consideraron ensayos controlados aleatorios.
Tipos de participantes
Neonatos, lactantes, niños pequeños y niños desde el nacimiento hasta los 12 años de edad sometidos a cirugía cardíaca correctiva o paliativa por una cardiopatía congénita.
Tipos de intervenciones
Intervención: Infusión intravenosa de milrinona profiláctica sola o combinada con otros fármacos inotrópicos o vasopresina o sensibilizadores del calcio u óxido nítrico, comenzados en el transcurso de seis horas de la cirugía por cardiopatía congénita e independientemente del protocolo de administración, siempre que las dosis en bolo de milrinona, de haber, fueran de al menos 25 μg/kg y las tasas de infusión continua fueran de al menos 0,2 μg/kg/min y que la milrinona se administre durante al menos cuatro horas.
Intervención comparativa: Ninguna infusión de milrinona y a) o b):
(a) Placebo: Dependiendo de la intervención quirúrgica, los niños rara vez se desacoplarán de la derivación cardiopulmonar sin fármacos inotrópicos. De existir algún ensayo que compare milrinona con placebo, se incluirá en las actualizaciones futuras de esta revisión.
(b) Otros fármacos inotrópicos o vasopresina o sensibilizadores del calcio o óxido nítrico / nitroprusiato solo. Los fármacos inotrópicos (generalmente catecolaminas) como la epinefrina, la norepinefrina, la dopamina o la dobutamina, se pueden administrar en combinación con vasopresina o con sensibilizadores del calcio como el levosimendán o combinarse con óxido nítrico inhalado / nitroprusiato intravenoso.
Estos regímenes de combinación se consideraron comparadores elegibles, siempre que no contuvieran milrinona. Los estudios que utilizaron regímenes de medicación que contienen otros inhibidores tipo III de la fosfodiesterasa (amrinona, inamrinona, enoximona, piroximona, pimobendane, imazodán, sulmazol, isomazol, flosequinán, indolidán, carbazerán, quazinona, adibendán, pelrinona, olprinona, siguazodán, cilostamida, cilostazol, zardaverina, alifedrina, lixazinona) también se excluyeron.
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
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Mortalidad total en 30 días
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Tiempo hasta la muerte (censurado después de tres meses)
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Síndrome de gasto cardíaco bajo como lo definieron los autores de los estudios individuales y basado habitualmente en dos o más de los siguientes:
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lactato sanguíneo > 3 mmol/l (27 mg/dl) o aumento del lactato sanguíneo de al menos 2 mmol/l (18 mg/dl) a partir del valor inicial,
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saturación de oxígeno venoso central < 50% en la fisiología biventricular sin anastomosis,
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aumento en la diferencia de la saturación de oxígeno venoso arterial a central en al menos el 20% a partir del valor inicial,
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producción de orina < 1 ml/kg/horas,
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diferencia de la temperatura cutánea periférica a la temperatura corporal central de > 7°C,
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índice cardíaco obtenido por ecocardiografía Doppler < 2,2 l/min/m2
Resultados secundarios
Duración de la estancia en cuidados intensivos, duración de la estancia hospitalaria, duración de la ventilación mecánica, puntuación del fármaco inotrópico, número de pacientes que requirieron asistencia circulatoria mecánica (p.ej. ECMO, dispositivos pulsátiles de asistencia) o trasplante cardíaco.
Resultados de seguridad
Número/proporción de eventos adversos. Los eventos adversos incluyen:
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arritmias (número / proporción),
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taquicardia (número / proporción de pacientes con frecuencia cardíaca por encima de la frecuencia cardíaca apropiada para la edad o el área de superficie corporal),
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hipotensión (número / proporción de pacientes con presiones arteriales por debajo de la presión arterial apropiada para la edad o el área de superficie corporal),
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hemorragia intraventricular (número / proporción),
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hipopotasemia (número / proporción),
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broncoespasmo (número / proporción),
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trombocitopenia (número / proporción de pacientes con recuento plaquetario < 50 000/mm3 o con una disminución en el recuento de plaquetas > 100% a partir del valor inicial antes de la administración de la milrinona),
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concentraciones séricas elevadas de enzimas hepáticas (número / proporción de pacientes con actividades enzimáticas séricas más de dos veces los valores normales apropiados para la edad),
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fracción de expulsión ventricular izquierda < 50% o fracción de acortamiento ventricular izquierdo < 28% evaluada por ecocardiografía biplana o modo M.
Results
Description of studies
Results of the search
Electronic database searching yielded 1023 records by September 2014. From these, 349 records were removed as duplicates. A total of 656 records were excluded by screening, leaving 18 full‐text articles to be assessed, one of which was a partial duplicate (conference abstract and full report of the same study).
Registry searches yielded a total of 112 records on 29 February 2012 (Clinicaltrials.gov: 11, EU clinical trials register: seven, WHO International Clinical Trials Registry Platform: 11, metaRegister of current controlled trials: 23, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations Clinical Trials Portal: 59, Forschungsdatenbank Universität Zürich: one), of which 101 were removed by screening, and of the remaining 11, nine were duplicates and two were excluded.
References from reviews yielded an additional 14 records, of which seven were duplicates and the remaining seven were removed by screening.
Expert consultation yielded no additional studies. The manufacturer did not answer our request about possible unpublished data.
From all sources, we assessed 20 full‐text articles for eligibility, and 12 of them were excluded. The remaining eight articles described six studies, five of which were included in the qualitative and quantitative synthesis and one remains unclassified so far (Costello 2014, Characteristics of studies awaiting classification).
See Figure 1 for the study flow diagram.
Study flow diagram
Included studies
Of the included studies (see also Characteristics of included studies below), one compared milrinone versus placebo (Hoffman 2003), three compared milrinone versus levosimendan (Lechner 2012; Momeni 2011; Pellicer 2013), and one study compared milrinone with dobutamine (Cavigelli 2013).
All studies were conducted in one or more tertiary care children's hospitals. All included neonates, and in addition, all except one study (Pellicer 2013) included infants beyond four weeks corrected gestational age, with one study (Lechner 2012) concentrating on patients one year old or younger. None examined subgroups of patients, neither by age nor by type of cardiac disease. Patients with single ventricle participated in one study only constituting four out of 50 participants) (Cavigelli 2013). The duration of study drug administration ranged from 24 to 48 hours, and follow‐up periods ranged from six to 78 days.
None of the studies evaluated time to death or adverse events as designated in our protocol. LCOS according to our definition was a defined outcome only in the Hoffman 2003 study. It could be reconstructed (unpublished data) by the authors of two of the levosimendan studies (Lechner 2012; Pellicer 2013), but not by the others, because not all of the parameters constituting this composite outcome were part of the endpoints of the other trials.
Only children who had undergone cardiopulmonary bypass were included.
Excluded studies
The studies excluded (see also Characteristics of excluded studies below) were not considered for review because of adult participants (e.g. Carmona 2010) or due to different outcomes, e.g. only pulmonary artery pressures and resistances reported (Cai 2008a).
Risk of bias in included studies
Three trials were considered at low risk of bias while two were considered at higher risk of bias. In cases of incomplete descriptions in the published articles, we sought additional information from the study authors, leading mostly to assessment as a low risk of bias (see 'Risk of bias' tables and Figure 2 and Figure 3).
'Risk of bias' graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
'Risk of bias' summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Effects of interventions
Primary outcomes:
a) Total mortality within 30 days: Data available from the included trials are insufficient for additional comparisons. There was no 30‐day mortality in two trials (Lechner 2012 and Cavigelli 2013), no in‐hospital mortality among the patients who received the study drug postoperatively in one trial (Momeni 2011), three deaths during the 48‐hour study period (2/9 in the milrinone group and 1/11 in the comparison group) in one trial (Pellicer 2013), and no mortality during the 36‐hour study drug infusion period in the largest trial (Hoffman 2003), which also reports two later deaths (2/238 = 0.8% of patients), thought to be unrelated to the study drug but does not expressly report which study group these patients had been part of (the high‐dose group according to MHRA 2005).
For the comparison of mortality of patients treated with milrinone versus levosimendan (Analysis 1.1, mortality milrinone versus levosimendan), in two studies (Lechner 2012; Momeni 2011), no events were observed in any group. Therefore, these studies are omitted from the analysis, although they contribute more patients than the third study (Pellicer 2013), which contributed two events in the milrinone group and one event in the levosimendan group (risk ratio (RR) 2.44, 95% confidence interval (CI) 0.26 to 22.80). As a sensitivity analysis, we used a constant continuity correction of 0.5 for all groups of all studies (CCC) and also treatment arm continuity correction (TAC) (Sweeting 2004). The pooled results were (CCC) RR 1.61, (95% CI 0.35 to 7.38) and (TAC) RR1.58, (95% CI 0.35 to 7.18). These results indicate a risk ratio nearer to one than that of the primary analysis with more precision, that is, there is even less reason to assume a difference in mortality between milrinone and levosimendan than by using the primary analysis (see Analysis 1.1, Figure 4, and Figure 5).
Forest plot of comparison: 1 Mortality, outcome: 1.1 Mortality milrinone versus levosimendan, Constant Continuity Correction.
event.e = event in experimental group; n.e. = non‐event in experimental group; incr.e. = increment experimental group.
event.c = event in control group; n.c. = non‐event in control group; incr.c. = increment control group.
Forest plot of comparison: 1 Mortality, outcome: 1.1 Mortality milrinone versus levosimendan, Treatment Arm Continuity Correction.
event.e = event in experimental group; n.e. = non‐event in experimental group; incr.e. = increment experimental group.
event.c = event in control group; n.c. = non‐event in control group; incr.c. = increment control group.
b) Time to death (censored after three months): not reported in any of the included studies.
c) Low cardiac output syndrome: The study comparing milrinone to placebo (Hoffman 2003) used three treatment arms, of which two were assigned to different doses of milrinone (low‐dose group = LD and high‐dose group = HD). Therefore, we treated these as two separate studies for the purposes of the meta‐analysis, dividing the placebo population into two approximately equal parts for comparison of each milrinone group with one of the two halves of the placebo population, respectively. The incidence of LCOS in the first 36 hours postoperatively was lower in the milrinone group compared to placebo, (RR 0.52, 95% CI 0.28 to 0.96) (Analysis 2.1). Unfortunately, the study population in this trial (Hoffman 2003) showed a high attrition rate of over two thirds of the incidence of LCOS and missing data as to which groups the drop outs had belonged. Therefore, only data up to 36 hours follow‐up for LCOS could be used, which was the duration of postoperative study drug infusion. When considering high‐dose milrinone versus placebo separately, milrinone performed better than placebo for LCOS prevention within 36 hours after surgery, with a RR 0.35, (95% CI 0.15 to 0.86; 73 patients in the experimental and 37 in the pro‐rata placebo group). In contrast, the comparison of low‐dose milrinone versus placebo failed to show superiority of prophylactic milrinone in preventing LCOS (RR 0.67, 95% CI 0.33 to 1.37, with 79 patients in the experimental and 38 in the pro‐rata placebo group). However, there were no detectable subgroup differences, with a non‐significant heterogeneity (P = 0.27; I² = 19%) between the high‐dose milrinone versus placebo and the low‐dose milrinone versus placebo study components.
When comparing milrinone to levosimendan, no statistically significant difference was found (RR 1.22, 95% CI 0.32 to 4.65, with 29 patients in the milrinone group and 30 patients in the levosimendan group) (Analysis 2.1). The study comparing milrinone to dobutamine (Cavigelli 2013) did not use LCOS as a defined outcome.
Secondary outcomes:
a) Duration of intensive care stay: Data are shown in Analysis 3.1. When using the numbers of the two trials comparing milrinone (38 patients) with levosimendan (37 patients), the resulting mean difference (MD) is ‐0.18 days with a 95% CI of ‐4.36 to 4.00 days. The other trial reporting on this outcome compared milrinone (24 patients) with dobutamine (26 patients) and did not show any differences either (MD 0.30 days, 95% CI ‐0.71 to 1.31 days).
b) Duration of hospital stay: Data are shown in Analysis 4.1. For the comparison of milrinone versus placebo (Hoffman 2003), a population of 209 patients is assumed after drop outs lost to follow‐up; however, only means are reported, not standard deviations, which therefore do not lend themselves to meta‐analysis. When taking into account milrinone versus levosimendan (38 versus 37 patients, respectively) and milrinone versus dobutamine (24 versus 26 patients), there is no significant difference in duration of hospital stay with either of these prophylactic medications (MD 0.72, 95% CI ‐2.75 to 4.19).
c) Duration of mechanical ventilation: Data are shown in Analysis 5.1. For the comparison of milrinone versus placebo (Hoffman 2003), the population of 209 patients is assumed after drop outs lost to follow‐up; however, only means are reported, not standard deviations, which therefore do not lend themselves to meta‐analysis. When taking into account milrinone versus levosimendan (38 versus 37 patients, respectively) and milrinone versus dobutamine (24 versus 26 patients), there is no significant difference in duration of mechanical ventilation with either of these prophylactic medications (MD 0.12, 95% CI ‐1.00 to 1.24).
d) Inotrope score: Data are shown in Analysis 6.1. Data are available by patient groups from two studies comparing milrinone to levosimendan (Lechner 2012 and Pellicer 2013), with the maximum inotrope score reached in the milrinone groups after 24 hours (Lechner 2012) and after 12 hours (Pellicer 2013), respectively, versus after 18 hours in the levosimendan group (both studies, numbers taken from figure 4, page 547, Lechner 2012).
The original published report of another study (Hoffman 2003) did not report absolute or maximum inotrope scores, but claimed "no statistically significant differences among the 3 treatment groups with respect to [...] baseline inotropic support". Inotropic medication was increased or added in patients who developed LCOS. In an external publication detailing more data from this trial (MHRA 2005), initiation of pharmacological support was necessary in the intention‐to‐treat population's placebo group in 18 of 81 patients (22.2%), less frequently in the low‐dose milrinone group, that is in 14 of 80 patients (17.5%), and even less frequently in the high‐dose milrinone group, that is in five of 77 patients (6.5%). This is significantly higher for the placebo group than for the high‐dose milrinone group with a RR 0.29, 95% CI 0.10 to 0.80 and results in an overall RR of 0.51, 95% CI 0.19 to 1.37 for patients treated with any dose of prophylactic milrinone compared to patients on placebo. Escalation of existing pharmacological support was evenly distributed in the groups with six of 81 patients affected in the placebo group (7.4%), six of 80 patients in the low‐dose milrinone group (7.5%), and seven of 77 patients in the high‐dose milrinone group (9.1%).
e) Number of patients requiring mechanical circulatory support (e.g. ECMO, pulsatile assist devices) or cardiac transplantation: Mechanical circulatory support was rarely used. There was one out of 11 patients of the comparison group in one of the milrinone versus levosimendan trials (Pellicer 2013) and two out of 209 patients (population with complete follow‐up) in the milrinone versus placebo trial (Hoffman 2003) who needed extracorporeal membrane oxygenation, one in the high‐dose milrinone arm and one in the placebo arm (MHRA 2005). None of the participants of the other studies who had received the study drug for at least four hours needed mechanical circulatory support. No patient from any of the included studies received a heart transplantation during the study or during the respective follow‐up period.
Safety outcomes:
a) Arrhythmias (number/proportion): Two studies (Lechner 2012; Momeni 2011) had no incidences of arrhythmia. The largest study (Hoffman 2003) reported two patients (out of the assumed per protocol population of 227 patients) with arrhythmias but did not report which treatment groups they belonged to. Nodal arrhythmias were however reported to the UK regulatory agency (MHRA 2005) by the manufacturer at a frequency of two (2.5%) of 81 patients in the placebo group, six (7.5%) of 80 patients in the low‐dose milrinone group, and eight (10.4%) of 77 patients in the high‐dose milrinone group.
The remaining two studies report one of nine patients in the milrinone group and two of 11 patients in the levosimendan group with AV conduction abnormalities (RR 0.61, 95% CI 0.07 to 5.70) (Pellicer 2013), and seven of 24 patients (29%) in the milrinone group and four of 26 (15%) patients in the dobutamine group with arrhythmias (third degree atrio‐ventricular block (permanent or transient), second degree atrio‐ventricular block (Wenckebach type), junctional ectopic tachycardia, supraventricular tachycardia, atrial ectopic tachycardia) (RR 1.90, 95% CI 0.63 to 5.67) (Cavigelli 2013), respectively.
Meta‐analysis of the effect of milrinone with the same comparator (placebo) was performed within the study by Hoffman 2003, since the other studies used different comparison medications. This study used three treatment arms, of which two were assigned to different doses of milrinone (low‐dose group = LD and high‐dose group = HD). Therefore, we treated these as two separate studies for the purposes of the meta‐analysis, dividing the placebo population into two pro‐rata parts for comparison of each of the milrinone groups to one of the two parts of the placebo population, respectively. The incidence of arrhythmias was higher in the milrinone group compared to placebo, with the 95% confidence interval of the risk ratio still including 1, (RR 3.59, 95% CI 0.83 to 15.42.
When looking at all patients receiving milrinone versus different kinds of other interventions, the included studies did not prove an increased risk of arrhythmia in the milrinone groups (RR 1.99, 95% CI 0.88 to 4.50) (Analysis 7.1).
b) Tachycardia (number/proportion of patients with heart rate above heart rate appropriate for age or body surface area): Tachycardia was part of the LCOS definition in one study (Hoffman 2003), which does not report cutoff values or patient numbers with tachycardia. Tachycardia occurred in 14 of 24 patients (58%) in the milrinone group versus 22 of 26 patients (85%) in the dobutamine group in one study (Cavigelli 2013). All other studies reported no incidence of tachycardia. A meta‐analysis for this outcome is therefore not possible.
c) Hypotension (number/proportion of patients with blood pressures below blood pressure appropriate for age or body surface area): Data from all studies are not comparable due to the different types of blood pressures recorded and manners of reporting. The largest trial (Hoffman 2003) reports hypotension (the definition of which is not mentioned) in one patient each in the placebo (1.2%) and low‐dose (1.3%) arms and in two patients (2.6%) in the high‐dose arm, which amounted to no differences between the groups. The manufacturer's report to the UK regulatory agency (MHRA 2005) mentions hypotension as an adverse event in 10 of 81 (12.3%) patients of the placebo group, in three of 80 (3.8%) patients in the low‐dose milrinone group, and in 10 (13%) of 77 patients in the high‐dose milrinone group.
One trial reports diastolic blood pressure means (Pellicer 2013), while there are systolic blood pressure data displayed in figures from one of the levosimendan trials (Lechner 2012): systolic blood pressure means with standard error of means markings (unclear which markings belong to which treatment arm) and diastolic blood pressure means with standard deviation markings in the dobutamine trial (Cavigelli 2013). Numerical data of mean arterial blood pressure means and standard deviations are available for one of the levosimendan trials (Momeni 2011), and of systolic arterial blood pressure means and standard deviations from the dobutamine trial (Cavigelli 2013).
However, our review definition of blood pressure values below those appropriate for patient age and body surface area at any point in time was not reported in any of the studies. A meta‐analysis of the effect of milrinone on the incidence of hypotension was not done due to the inconsistency of definition and reported values across studies.
d) Intraventricular haemorrhage (IVH) (number/proportion): This adverse event is not mentioned in the largest trial (Hoffman 2003) and in one of the levosimendan trials (Momeni 2011), and there were no cases of IVH in two trials (Cavigelli 2013; Lechner 2012). There were two of nine patients (22.2%) in the milrinone group with IVH of any grade and none of 11 patients (0%) in the comparison group in one of the levosimendan trials (Pellicer 2013), which however reports other new pathological cranial ultrasound findings in one of nine patients (11.1%) in the milrinone group and two of 11 patients (18.2%) in the comparison group. One other case of a pathological cranial ultrasound finding also occurred in one of 20 patients in the milrinone group and none out of 20 patients in the comparison group in one of the other levosimendan trials (Lechner 2012).
e) Hypokalaemia (number/proportion): No incidence of hypokalaemia was found in one trial (Pellicer 2013), whereas one other trial (Cavigelli 2013) reports hypokalaemia in 15 of 24 patients (62.5%) in the milrinone group and in 15 of 26 patients (57.7%) in the dobutamine group. All other trials did not assess this adverse reaction.
f) Bronchospasm (number/proportion): No incidences of bronchospasm are reported in any trial.
g) Thrombocytopenia (number/proportion): Using a definition of thrombocytopenia of a platelet count < 50,000/mm3, one trial (Hoffman 2003) found no difference in the incidence between the study groups at three different times of measurement. During the study drug infusion (first 36 hours), incidences were 7.4% in the placebo arm, 8.8% in the low‐dose milrinone arm, and 2.6% in the high‐dose milrinone arm, respectively. According to the numbers of the per protocol population, this equals roughly six of 75 patients in the placebo group, seven of 79 patients in the low‐dose milrinone group, and two of 73 patients in the high‐dose milrinone group, respectively. The manufacturer's information to the UK regulatory agency (MHRA 2005) reports nine out of 81 patients in the placebo group (11.1%), eight out of 80 patients in the low‐dose milrinone group (10%), and seven out of 77 patients in the high‐dose milrinone group (9.1%) who developed thrombocytopenia, respectively. Analysis 8.1 compares the treatment arms in this trial, with the placebo group split approximately equally between the high‐dose and the low‐dose arms of the study, thus treating them as separate studies with the same endpoint. The risk ratio of developing thrombocytopenia is 0.86 (95% CI 0.39 to 1.88) in the milrinone groups compared to placebo (Hoffman (HD vs. placebo); (Hoffman (LD vs. placebo), with a total of 157 participants in the milrinone groups and 81 participants in the placebo groups).
No thrombocytopenia occurred in one of the levosimendan trials (Pellicer 2013), and a high incidence of thrombocytopenia was reported in the dobutamine trial (Cavigelli 2013), where 23 of 24 patients in the milrinone group (95.8%) and 23 of 26 patients in the comparison group (88.5%) had platelet counts below 80% of their individual baseline values. Thrombocytopenia was not assessed in the other trials.
h) Elevated serum levels of liver enzymes (number/proportion of patients with serum enzymatic activities more than two‐fold the age‐appropriate normal values): Serum levels of liver enzymes were only assessed in one trial (Pellicer 2013), which found no incidence.
i) Left ventricular ejection fraction < 50% or left ventricular fraction of shortening < 28%: While echocardiographic measurements are not reported in two trials (Hoffman 2003; Momeni 2011), one trial reports reduced echocardiographic left ventricular shortening fraction < 28% as one of two possible reasons (besides hypotension) for administration of at least one catecholamine on the decision of the senior consultant, which was the case in 14/20 patients from the milrinone group and 14/20 patients from the levosimendan group (Lechner 2012; page 545). LVFS values are shown in a figure (Lechner 2012; figure 4, page 547), with values at two hours postoperatively of mean/SEM 31%/1.5% (milrinone group) and 34%/2% (comparison group), at 24 hours postoperatively of mean/SEM 35%/1.5% (milrinone group) and 34%/2% (comparison group), and at 48 hours postoperatively of mean/SEM 35%/2% (milrinone group) and not shown for the comparison group. However, it is not possible to determine the numbers of patients with LVFS < 28% from these data. One other levosimendan trial (Pellicer 2013) reports the following numbers of patients with LVFS < 28%: At baseline: none in either group. At 24 hours: milrinone group three of nine patients (33.3%); comparison group three of 11 patients (27.3%). At 48 hours: milrinone group one of seven patients (14.3%); comparison group one of six patients (16.7%). The milrinone versus dobutamine trial (Cavigelli 2013) reports three time periods as well: a) two to six hours postoperatively: intervention five of 24 patients (20.8%) (LVFS values 16%; 27%, 13%, 25%, 25%); comparison 10 of 26 patients (38.5%) (LVFS values 26%; 13%; 25%; 23%; 24%; 9%; 26%; 25%; 24%; 16%). b) 24 to30 hours postoperatively: intervention six of 24 patients (25%); comparison five of 26 patients (19.2%). c) 48 to 54 hours postoperatively: intervention five of 24 patients (20.8%); comparison six of 26 patients (23.1%).
This leaves one trial comparing milrinone with levosimendan (Pellicer 2013) and one trial comparing milrinone with dobutamine (Cavigelli 2013), of which the incidences of LVFS < 28% could be compared at time points of at least two hours, at least 24 hours, and at least 48 hours postoperatively. Due to the different types of comparison interventions however, we refrained from doing this.
In addition to these adverse events we expected to analyse, the milrinone versus placebo trial (Hoffman 2003) generated some information about other possible side effects of milrinone (MHRA 2005). These were fever (placebo 14/81 (17.3%), low‐dose milrinone 12/80 (15%), high‐dose milrinone 10/77 (13%), resulting in no significant difference between the groups receiving milrinone and the placebo group, with a risk ratio of 0.81 (95% CI 0.44 to 1.50) and stridor (placebo 10/81 (12.3%), LD 10/80 (12.5%), HD 10/77 (13%), not meeting statistical significance either with a risk ratio of 1.03 (95% CI 0.51 to 2.10). In addition, incidences of pleural effusion were reported, with a risk ratio of 1.78 for the groups receiving milrinone as compared to placebo, where the 95% CI of the RR marginally includes 1 (RR 1.78, 95% CI 0.92 to 3.42; 231 participants). Thus, statistical significance is not formally established (Analysis 9.1) (Hoffman (HD vs. placebo); (Hoffman (LD vs. placebo).
No subgroups (age or physiology) were analysed within the patient population for the following reasons. Information about age or physiology was limited. In the studies using levosimendan as a comparative intervention, there were only very few patients older than one year. The number of patients with univentricular physiology was low (four out of 50 participants in Cavigelli 2013), or none were included for participation at all.
Discusión
Resumen de los resultados principales
La búsqueda de estudios de milrinona posoperatoria profiláctica en niños sometidos a cirugía correctiva por defectos congénitos del corazón produjo registros de cinco estudios que cumplieron los criterios de inclusión. Los cinco estudios fueron heterogéneos en cuanto a la cantidad de población, las intervenciones (inodilatadores utilizados) y los resultados que informaron. Además, la milrinona se administró en diferentes dosis, con solamente dos estudios que informaron datos farmacocinéticos de los participantes en estudio (Pellicer 2013yHoffman 2003: ver Bailey 2004).
La pregunta de si la milrinona previene el síndrome de gasto cardíaco bajo (SGCB) y la mortalidad en niños sometidos a cirugía cardíaca por cardiopatía congénita permanece en gran parte sin respuesta. Aunque los pacientes tratados con milrinona mostraron un riesgo relativo menor de SGCB que los tratados con placebo, este resultado solamente podría mostrarse durante las primeras 36 horas posoperatorias y solamente en el brazo de dosis alta del ensayo que comparó milrinona con placebo (Hoffman 2003). No hubo una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de SGCB en los pacientes tratados profilácticamente con milrinona versus levosimendán. Si se administró como profilaxis, la milrinona dio lugar a una reducción en el riesgo absoluto de desarrollar SGCB en el transcurso de 36 horas de la cirugía cardíaca congénita del 14,2% (brazo de dosis alta del estudio Hoffman 2003 versus brazo placebo), lo que da lugar a un número necesario a tratar de ocho para prevenir un caso de SGCB en este plazo.
Los datos de mortalidad estuvieron disponibles en los tres ensayos que compararon milrinona y levosimendán, aunque con diferentes duraciones del seguimiento, y no se encontraron diferencias entre ambos grupos de tratamiento. En los estudios con tamaños pequeños como los estudios incluidos, desde luego que no son de esperar diferencias en la mortalidad.
Los resultados secundarios como la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI), la estancia hospitalaria, la ventilación mecánica o la puntuación máxima del fármaco inotrópico tampoco fueron estadísticamente diferentes entre los grupos de milrinona y comparación.
Los resultados de seguridad o los efectos perjudiciales se informaron de manera tan poco consistente que no fue posible hacer comparaciones entre los estudios. En lo que se refiere a las arritmias, el uso profiláctico de milrinona quizás aumente el riesgo de los pacientes en comparación con placebo, según Hoffman 2003, aunque el intervalo de confianza fue demasiado amplio como para excluir la falta de diferencia en las arritmias entre la milrinona y placebo.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
No hay pruebas suficientes para evaluar el efecto de la milrinona sobre la población estudiada con respecto a los resultados primarios de esta revisión (mortalidad a los 30 días, tiempo hasta la muerte o SGCB en todo el período posoperatorio) ya que los períodos de seguimiento para la mortalidad fueron variables entre los estudios y el SGCB no se utilizó de forma uniforme como un resultado definido.
Otra dificultad se encuentra al comparar los estudios que utilizaron placebo como intervención de comparación con los estudios que compararon diferentes fármacos inodilatadores, como milrinona versus levosimendán o milrinona versus dobutamina. No todas estas intervenciones de comparación se pueden combinar razonablemente en un "grupo de comparación" para un metanálisis.
Calidad de la evidencia
Desafortunadamente, pero como parte de la situación, la cantidad de pacientes de los cinco estudios fue escasa. Ningún brazo de tratamiento en ningún de los ensayos comprendió más de 80 pacientes.
Es de señalar que, mientras el estudio más antiguo (Hoffman 2003) comparó milrinona con placebo, estudios pilotos más recientes utilizan la milrinona como la medicación de comparación (que en la actualidad se utiliza ampliamente en niños después de la cirugía cardíaca congénita) para investigar un fármaco más nuevo, levosimendán. Las hipótesis de los estudios respectivos de que la milrinona quizás resulte mejor que placebo (excepto para la reducción a corto plazo del SGCB), y posiblemente el levosimendán mejor que la milrinona, no son estadísticamente sostenibles, según los datos de esta revisión. No es posible establecer una conclusión consistente con respecto a los objetivos de la revisión a partir de las pruebas disponibles.
El riesgo de sesgo fue bajo en la mayoría de los casos en los estudios incluidos, y si hubo descripciones incompletas en los artículos publicados, la información adicional de los autores de los estudios por lo general dio lugar a que se evaluaran como bajo riesgo de sesgo en el área respectiva. El cegamiento de los participantes y del personal (sesgo de realización) y el cegamiento de la evaluación de resultados (sesgo de detección) se consideraron satisfactorios en todos los estudios incluidos. El riesgo de sesgo de ocultación de la asignación (sesgo de selección) y el sesgo de generación de la secuencia aleatoria (sesgo de selección) fueron bajos en todos los estudios excepto Hoffman 2003 y el último lo fue en Cavigelli 2013. También hubo inquietud por los posibles datos incompletos de resultados (sesgo de desgaste) y de informe selectivo (sesgo de informe) en el estudio más grande (Hoffman 2003), así como inquietud por otros sesgos con respecto al apoyo del estudio por una subvención del fabricante (Sanofi Synthelabo) y la coautoría de la publicación del estudio por los representantes de los fabricantes (ver tablas "Riesgo de sesgo" Figura 2 y Figura 3).
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
La identificación de los estudios relevantes comprendió búsquedas bibliográficas electrónica actualizadas 11 meses, 24 meses y 31 meses después de la búsqueda original, que tuvieron éxito en identificar estudios relevantes adicionales.
Para obtener más información de la informada en la bibliografía y para complementar los datos incompletos de los resultados, se estableció contacto con los autores de todos los estudios incluidos. Todos respondieron. Sin embargo, algunos de los resultados solicitados después para esta revisión no estaban disponibles, ya sea debido al largo tiempo transcurrido desde que el estudio se había realizado(Hoffman 2003), o a un número más pequeño de resultados en los protocolos de estudio que en el protocolo de esta revisión(Cavigelli 2013; Lechner 2012; Momeni 2011; Pellicer 2013;).
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
No se conocen otros estudios que analicen la pregunta de esta revisión que no se hayan revisado para inclusión o incluido en esta revisión.
Study flow diagram
'Risk of bias' graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
'Risk of bias' summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Forest plot of comparison: 1 Mortality, outcome: 1.1 Mortality milrinone versus levosimendan, Constant Continuity Correction.
event.e = event in experimental group; n.e. = non‐event in experimental group; incr.e. = increment experimental group.
event.c = event in control group; n.c. = non‐event in control group; incr.c. = increment control group.
Forest plot of comparison: 1 Mortality, outcome: 1.1 Mortality milrinone versus levosimendan, Treatment Arm Continuity Correction.
event.e = event in experimental group; n.e. = non‐event in experimental group; incr.e. = increment experimental group.
event.c = event in control group; n.c. = non‐event in control group; incr.c. = increment control group.
Comparison 1 Mortality, Outcome 1 Mortality milrinone versus levosimendan.
Comparison 2 LCOS, Outcome 1 LCOS.
Comparison 3 Intensive Care Unit stay, Outcome 1 Duration of ICU stay.
Comparison 4 Hospital stay, Outcome 1 Duration of hospital stay.
Comparison 5 Mechanical ventilation, Outcome 1 Duration of mechanical ventilation.
Comparison 6 Inotrope score, Outcome 1 Maximum inotrope score.
Comparison 7 Arrhythmia, Outcome 1 Arrhythmia.
Comparison 8 Thrombocytopenia, Outcome 1 Thrombocytopenia.
Comparison 9 Pleural effusion, Outcome 1 Pleural effusion.
| Questions | Answers |
| AUTHORS | |
| PUBLICATION ID | |
| PUBLICATION SOURCE | |
| STUDY DESIGN | |
| DATES OF STUDY | |
| LOCATION and number of centres | |
| SETTING | |
| SEQUENCE GENERATION | |
| ALLOCATION SEQUENCE CONCEALMENT | |
| BLINDING | |
| OTHER CONCERNS ABOUT BIAS | |
| PARTICIPANTS Number screened Number randomised Number completed Number of male/female participants Participant ages Inclusion criteria Exclusion criteria Co‐morbidity | |
| INTERVENTIONS Total number of intervention groups Number of patients in each group Specific interventions: drugs Intervention details (bolus and infusion or infusion only, infusion rate, starting time of infusion after surgery, duration of infusion) Co‐interventions Follow‐up period | |
| OUTCOMES Outcomes reported Subgroup analyses (infants/children, univentricular/biventricular) | |
| RESULTS MORTALITY WITHIN 30 DAYS Sample size Number of missing participants Summary data for each intervention group Estimate of effect with confidence interval; P value | |
| TIME TO DEATH (CENSORED AFTER 3 MONTHS) Sample size Number of missing participants Summary data for each intervention group Estimate of effect with confidence interval; P value | |
| LCOS WITHIN 30 DAYS FROM SURGERY Sample size Number of missing participants LCOS definition (with diagnostic criteria) Summary data for each intervention group Estimate of effect with confidence interval; P value | |
| DURATION OF ICU STAY Sample size Number of missing participants Summary data for each intervention group Estimate of effect with confidence interval; P value | |
| DURATION OF HOSPITAL STAY Sample size Number of missing participants Summary data for each intervention group Estimate of effect with confidence interval; P value | |
| DURATION OF MECHANICAL VENTILATION Sample size Number of missing participants Summary data for each intervention group Estimate of effect with confidence interval; P value | |
| MAXIMUM INOTROPE SCORE Sample size Number of missing participants Summary data for each intervention group Estimate of effect with confidence interval; P value | |
| NUMBER OF PATIENTS REQUIRING MECHANICAL CIRCULATORY SUPPORT WITHIN 30 DAYS FROM SURGERY Sample size Number of missing participants Summary data for each intervention group Estimate of effect with confidence interval; P value | |
| NUMBER OF PATIENTS REQUIRING HEART TRANSPLANT WITHIN 30 DAYS FROM SURGERY Sample size Number of missing participants Summary data for each intervention group Estimate of effect with confidence interval; P value | |
| NUMBER/PROPORTION OF ADVERSE EVENTS arrhythmias tachycardia hypotension intraventricular haemorrhage hypokalaemia bronchospasm thrombocytopenia elevated serum levels of liver enzymes left ventricular ejection fraction <50% or left ventricular fraction of shortening < 28% | |
| FUNDING SOURCE | |
| INTENTION‐TO‐TREAT ANALYSIS | |
| KEY CONCLUSIONS OF THE STUDY AUTHORS | |
| MISCELLANEOUS COMMENTS FROM THE STUDY AUTHORS | |
| REFERENCES TO OTHER RELEVANT STUDIES | |
| CORRESPONDENCE REQUIRED? | Yes/No |
| MISCELLANEOUS COMMENTS FROM THE REVIEW AUTHORS | |
| RISK OF BIAS Random sequence generation Allocation concealment Blinding of participants and personnel Blinding of outcome assessment (Mortality) Blinding of outcome assessment (LCOS) Blinding of outcome assessment (Secondary outcomes) Blinding of outcome assessment (Safety outcomes) Incomplete outcome data (Mortality) Incomplete outcome data (LCOS) Incomplete outcome data (Secondary outcomes) Incomplete outcome data (Safety outcomes) Selective reporting Other sources of bias | High risk/ Low risk/Unclear High risk/ Low risk/Unclear High risk/ Low risk/Unclear High risk/ Low risk/Unclear High risk/ Low risk/Unclear High risk/ Low risk/Unclear High risk/ Low risk/Unclear High risk/ Low risk/Unclear High risk/ Low risk/Unclear High risk/ Low risk/Unclear High risk/ Low risk/Unclear High risk/ Low risk/Unclear High risk/ Low risk/Unclear |
| CONSORT FLOW DIAGRAM | |
| ICU: intensive care unit | |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Mortality milrinone versus levosimendan Show forest plot | 3 | 95 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 2.44 [0.26, 22.80] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 LCOS Show forest plot | 4 | 286 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.60 [0.33, 1.09] |
| 1.1 Levosimendan | 2 | 59 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.22 [0.32, 4.65] |
| 1.2 Placebo | 2 | 227 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.52 [0.28, 0.96] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Duration of ICU stay Show forest plot | 3 | 125 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐0.06 [‐1.89, 1.76] |
| 1.1 Levosimendan | 2 | 75 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐0.18 [‐4.36, 4.00] |
| 1.2 Dobutamine | 1 | 50 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | 0.30 [‐0.71, 1.31] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Duration of hospital stay Show forest plot | 3 | 125 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | 0.72 [‐2.75, 4.19] |
| 1.1 Levosimendan | 2 | 75 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐0.26 [‐4.03, 3.50] |
| 1.2 Dobutamine | 1 | 50 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | 6.20 [‐2.69, 15.09] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Duration of mechanical ventilation Show forest plot | 3 | 125 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | 0.12 [1.00, 1.24] |
| 1.1 Levosimendan | 2 | 75 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐0.19 [‐2.47, 2.08] |
| 1.2 Dobutamine | 1 | 50 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | 0.45 [‐0.04, 0.95] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Maximum inotrope score Show forest plot | 2 | 59 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | 4.04 [‐9.08, 17.15] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Arrhythmia Show forest plot | 4 | 308 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.99 [0.88, 4.50] |
| 1.1 Levosimendan | 1 | 20 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.61 [0.07, 5.70] |
| 1.2 Dobutamine | 1 | 50 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.90 [0.63, 5.67] |
| 1.3 Placebo | 2 | 238 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 3.59 [0.83, 15.42] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Thrombocytopenia Show forest plot | 2 | 238 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.86 [0.39, 1.88] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Pleural effusion Show forest plot | 2 | 231 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.78 [0.92, 3.42] |
