Almacenamiento prolongado de concentrados de eritrocitos para las transfusiones de sangre
Resumen
Antecedentes
Una transfusión de sangre es una intervención aguda utilizada para abordar afecciones potencialmente mortales y que pueden afectar la salud a corto plazo. Los concentrados de eritrocitos se utilizan con mayor frecuencia para la transfusión de sangre. En ocasiones la sangre se transfunde después de su almacenamiento prolongado, pero hay un debate continuo sobre si la transfusión de sangre "más vieja" es tan beneficiosa como la transfusión de sangre "más fresca".
Objetivos
Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales clínicos del almacenamiento prolongado de concentrados de eritrocitos, en comparación con eritrocitos frescos, en los pacientes que reciben una transfusión de sangre.
Métodos de búsqueda
La búsqueda se realizó el 1 de mayo 2014. Se hicieron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Lesiones (Cochrane Injuries Group), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL, The Cochrane Library), MEDLINE (OvidSP), Embase (OvidSP), CINAHL (EBSCO Host) y en otras dos bases de datos. También se buscó en registros de ensayos clínicos y se examinaron las listas de referencias de las publicaciones y revisiones recuperadas. Esta búsqueda se actualizó en junio 2015, pero estos resultados aún no han sido incorporados.
Criterios de selección
Cumplieron los requisitos para inclusión los ensayos clínicos aleatorios que incluyeron participantes en los que se evaluó que necesitaban una transfusión de eritrocitos. El almacenamiento prolongado se definió como los eritrocitos almacenados durante ≥ 21 días en un banco de sangre. No se aplicaron límites con respecto a la duración del seguimiento, o el país en el que se realizó el estudio. Se excluyeron los ensayos en los que los pacientes recibieron una combinación de productos sanguíneos almacenados durante corto y largo tiempo, así como los ensayos sin una definición clara de almacenamiento prolongado.
Obtención y análisis de los datos
Al menos dos autores de la revisión, de forma independiente, realizaron la selección de estudios, la evaluación del riesgo de sesgo y la extracción de datos. Los resultados principales fueron mortalidad por todas las causas, lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión y eventos adversos. Se calculó el riesgo relativo para los resultados dicotómicos. La heterogeneidad estadística se midió con la prueba I2. Se utilizó un modelo de efectos aleatorios para sintetizar los hallazgos.
Resultados principales
Se identificaron tres ensayos clínicos aleatorios que incluyeron 120 participantes y compararon concentrados de eritrocitos con ≥ 21 días de almacenamiento ("prolongado" o "más antiguos") versus concentrados de eritrocitos con < 21 días de almacenamiento ("frescos"). Se agruparon los datos para evaluar el efecto del almacenamiento prolongado sobre la mortalidad por todas las causas. La confianza en los resultados de estos ensayos fue muy baja, debido al sesgo en su diseño y sus tamaños de muestra limitados.
El efecto calculado de los concentrados de eritrocitos con ≥ 21 días de almacenamiento versus los concentrados de eritrocitos con < 21 días de almacenamiento para el resultado mortalidad por todas las causas fue poco preciso (5/45 [11,11%] versus 2/46 [4,34%]; RR 2,36; IC del 95%: 0,65 a 8,52; I2: 0%, p = 0,26; pruebas de muy baja calidad). El análisis secuencial de ensayos, con solamente dos ensayos, demuestra que todavía no hay pruebas convincentes de que los concentrados de eritrocitos más antiguos inducen una reducción del riesgo relativo del 20% de la mortalidad por todas las causas en comparación con los concentrados de eritrocitos más frescos. Ningún ensayo incluyó otros resultados de interés especificados en esta revisión, a saber lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión, infecciones postoperatorias y eventos adversos. El perfil de seguridad no se conoce.
Conclusiones de los autores
Cuando se reconocen las limitaciones de la revisión con respecto al tamaño y la naturaleza de los ensayos incluidos, esta revisión Cochrane no aporta pruebas para apoyar o rechazar la administración de concentrados de eritrocitos para la transfusión de sangre almacenados durante ≥ 21 días ("prolongado" o "más antiguos") comparados con los almacenados durante < 21 días ("frescos"). Estos resultados se basan en tres ensayos pequeños de centro único con alto riesgo de sesgo. No hay pruebas suficientes para determinar los efectos de los concentrados de eritrocitos frescos o más antiguos para la transfusión de sangre. Por lo tanto, se insta a los lectores a interpretar los resultados de los ensayos con precaución. Los resultados de cuatro grandes ensayos en curso ayudarán a informar las futuras actualizaciones de esta revisión.
PICO
Resumen en términos sencillos
Almacenamiento prolongado de concentrados de eritrocitos (almacenamiento durante 21 días o más) en comparación con células frescas en pacientes que reciben una transfusión de sangre
Pregunta de la revisión
Se examinaron los efectos clínicos beneficiosos y perjudiciales del almacenamiento prolongado de concentrados de eritrocitos (almacenamiento durante 21 días o más) en comparación con la administración de concentrados de eritrocitos más frescos en los pacientes que reciben una transfusión de sangre.
Antecedentes
La transfusión de sangre se utiliza para tratar de resolver afecciones potencialmente mortales o que afectan la salud a corto plazo. Los concentrados de eritrocitos se utilizan con mayor frecuencia para la transfusión de sangre. En ocasiones la sangre se transfunde después del almacenamiento prolongado de estas células, pero hay un debate continuo sobre si la transfusión de sangre "más antigua" es tan beneficiosa como la transfusión de sangre "más fresca".
Características de los estudios
Se identificaron tres estudios que incluyeron 120 participantes y compararon concentrados de eritrocitos almacenados durante ≥ 21 días versus < 21 días.
Resultados clave
Los hallazgos de los estudios para el resultado mortalidad por todas las causas no fueron claros debido al escaso número de participantes que contribuyeron con información. No fue posible excluir un efecto sobre la mortalidad con el almacenamiento más prolongado o más corto. Ninguno de los ensayos consideró otros resultados de interés en esta revisión, en especial, lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión, infecciones postoperatorias y eventos adversos. Los perfiles de seguridad de los dos enfoques no se conocen.
Calidad de la evidencia
El nivel de confianza en los resultados de esta revisión es muy bajo. Los estudios tienen limitaciones por como se diseñaron y realizaron. Además, el limitado número de pacientes incluidos en los estudios dio lugar a resultados imprecisos. Existe información de cuatro grandes ensayos en curso en esta área que ayudarán a comprender mejor los efectos del almacenamiento de los eritrocitos con respecto a los resultados de los pacientes.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Long‐stored (older) PRBC (≥ 21 days of storage) compared with short‐stored (fresh) PRBC (< 21 days of storage) for patients requiring blood transfusion | ||||||
| Patient or population: patients requiring blood transfusion (children with malaria and adults with a traumatic injury) | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Short‐stored (fresh) PRBC (< 21 days of storage) | Long‐stored ('older') PRBC (≥ 21 days of storage) | |||||
| Death from any cause | Study population | RR 2.36 | 91 | ⊕⊝⊝⊝ | Dhabangi 2013 (children with malaria) Schulman 2002 (adults with a traumatic injury) | |
| 43 per 1000 | 103 per 1000 | |||||
| Low | ||||||
| 43 per 1000 | 101 per 1000 | |||||
| Transfusion‐related acute lung injury ‐ not measured | See comment | See comment | Not estimable | ‐ | See comment | No trial assessed this outcome. |
| Postoperative infections ‐ not measured | See comment | See comment | Not estimable | ‐ | See comment | No trial assessed this outcome. |
| Post‐injury coagulopathy ‐ not measured | See comment | See comment | Not estimable | ‐ | See comment | No trial assessed this outcome. |
| Multiple organ failure post‐injury ‐ not measured | See comment | See comment | Not estimable | ‐ | See comment | No trial assessed this outcome. |
| Adverse event (Hyperkalaemia) ‐ not measured | See comment | See comment | Not estimable | ‐ | See comment | No trial assessed this outcome. |
| Adverse event (Metabolic acidosis) | See comment | See comment | Not estimable | 22 | ⊕⊝⊝⊝ | "No acid‐base parameter changed significantly between the pre‐ and posttransfusion periods either within each group or comparing changes between the groups" (Walsh 2004). |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 Small sample size and low event rate (91 participants with 7 events). | ||||||
Antecedentes
La transfusión de sangre es el proceso de transferencia de glóbulos de una persona hacia el sistema circulatorio de otra (Sullivan 2007; Giangrande 2000). Es un procedimiento muy frecuente en varias afecciones agudas y crónicas. Una transfusión de sangre es una intervención costosa que se realiza para resolver afecciones potencialmente mortales y que afectan la salud, y en general sus efectos a largo plazo tienden a ser de importancia secundaria (Tsai 2010). Sin embargo, esta intervención que puede salvar vidas se asocia con eventos adversos, categorizados como riesgos inmunológicos o no inmunológicos (Hendrickson 2009) (Apéndice 1). Anteriormente se transfundía sangre total. Durante los últimos 30 años, se han utilizado con mayor frecuencia los concentrados de eritrocitos para la transfusión de sangre. Los concentrados de eritrocitos se introdujeron para reducir los riesgos de inmunización de la sangre total y preservar los productos sanguíneos ricos en leucocitos y plaquetas para un uso más específico en pacientes que carecen de estos componentes.
Muchos estudios clínicos han indicado una asociación general entre la transfusión y la morbilidad(Dunne 2004; Leal‐Noval 2001; Leal‐Noval 2003; Malone 2003; Mynster 2000; Vamvakas 1999; Vamvakas 2002; Vamvakas 2006) y mortalidad (Ho 2003; Robinson 2005; Spinella 2009). Una pregunta crítica que es necesario responder es, "¿Los efectos a corto y a largo plazo de la transfusión de sangre son intrínsecos del proceso o son exagerados por el almacenamiento de la sangre?" (Tsai 2010). Sin embargo, han surgido preocupaciones específicas acerca de si la administración de una transfusión de sangre puede contribuir a resultados adversos en los pacientes que reciben transfusiones, debido a un fenómeno celular y bioquímico llamado "lesión por almacenamiento" de los eritrocitos (Bosman 2008; Lelubre 2009; Tinmouth 2006; Zimrin 2009). Este es un tema muy polémico en medicina clínica(Zimring 2013).
¿Qué es el almacenamiento de sangre?
Todos los servicios de transfusión de sangre almacenan los eritrocitos obtenidos en un medio aditivo específico que incluye anticoagulantes y nutrientes. La mayoría de las soluciones actuales de almacenamiento de eritrocitos está compuesta de dextrosa, fosfato, adenina y citrato (Hess 2006). El uso de estas soluciones permite almacenar las unidades (o bolsas) de eritrocitos durante un período de tiempo antes de la transfusión entre 2ºC y 6ºC en los bancos de sangre, lo que facilita considerablemente el control de los inventarios a nivel nacional, regional y hospitalario. El desarrollo de sistemas de almacenamiento de sangre ha permitido separar la donación de la transfusión en tiempo y espacio (Zimrin 2009).
Peyton Rous fue la primera persona que almacenó los eritrocitos (Zimrin 2009). En 1915, Rous y Turner desarrollaron la primera solución de almacenamiento de eritrocitos, una mezcla de citrato y glucosa, para al almacenamiento de eritrocitos de conejo para su uso en una reacción de aglutinación heterófila para la sífilis (Hess 2006). Históricamente, el período máximo de almacenamiento de los eritrocitos se estableció según las normas bioquímicas y los estudios de supervivencia, realizados en gran parte en voluntarios sanos y no en pacientes. La recuperación característica de los eritrocitos postransfusión fue del 75% al 89% y el porcentaje de hemólisis fue del 0,1% al 0,4% (Hess 2006).
Se ha publicado una revisión extensa de los antecedentes de la solución de almacenamiento de eritrocitos (Hess 2006). Para los detalles de las soluciones de almacenamiento de los eritrocitos y un glosario, ver Apéndice 2 y Apéndice 3, respectivamente.
Definición de lesión por almacenamiento de los eritrocitos
La lesión por almacenamiento de los eritrocitos es el nombre dado a todos los cambios bioquímicos y biomecánicos que se producen dentro del eritrocito y el sobrenadante (incluido el plasma y el medio de almacenamiento) durante el almacenamiento en un banco de sangre convencional (Hess 2010; Hess 2010a). Durante el almacenamiento los eritrocitos pierden potasio, difosfoglicerato, 5’ ‐ trifosfato de adenosina (ATP), lípidos y membranas, a la vez que se hacen más rígidos y muestran una reducción de la liberación de oxígeno. La unidades almacenadas se hacen más acidóticas y el líquido sobrenadante tiene concentraciones mayores de hemoglobina libre y lípidos biológicamente activos y contiene mayores cantidades de microvesículas con carga negativa con actividad proinflamatoria y procoagulante (Hess 2006). Los componentes de la lesión por almacenamiento de los eritrocitos son metabólicos, enzimáticos, oxidativos y fisiológicos(Hess 2010; Hess 2010a). Lo anterior da lugar a cambios en el metabolismo, la forma y la reología de los eritrocitos; pérdida de carbohidratos, lípidos y proteínas de la membrana; y alteraciones en la secreción, el suministro de oxígeno y la adhesión (Hess 2010a). Los detalles de estos cambios se muestran en el Apéndice 4.
Definición de almacenamiento prolongado
No hay consenso sobre la duración del almacenamiento que se considera "prolongado" (Flegel 2014; Triulzi 2010). Los eritrocitos donados se pueden almacenar hasta 42 días entre 2ºC y 6ºC(Hebert 2005; Yap 2008). La duración del almacenamiento se ha descrito como el "número de días naturales entre el día de la obtención de la unidad de eritrocitos y el día de la transfusión" (Gauvin 2010). Sin embargo, no hay consenso sobre qué significa almacenamiento prolongado o eritrocitos "más antiguos". Datos de estudios clínicos observacionales que informan la transfusión de eritrocitos "más antiguos" describen un amplio rango desde 14 a 24 días (Zimrin 2009). Los datos de una revisión narrativa extensa de ensayos controlados aleatorios de transfusión de eritrocitos "más antiguos" informan un rango mayor, de cinco a 20 días (Zimrin 2009).
Almacenamiento y pacientes con traumatismos
El shock hemorrágico es la segunda causa más frecuente de mortalidad en los pacientes con traumatismos (Tien 2007). Se ha mostrado que es responsable del 30% al 40% de la mortalidad por traumatismo (Theusinger 2009). Se han realizado varios estudios observacionales en pacientes graves y en unidades de cuidados intensivos para evaluar la repercusión del almacenamiento de eritrocitos (Keller 2002; Leal‐Noval 2008; Murrell 2005; Offner 2002; Spinella 2009; Wienberg 2008b; Zallen 1999). La transfusión de sangre y sus componentes es fundamental en el tratamiento de la hemorragia por traumatismo y otras afecciones, pero se asocia con resultados adversos (Greer 2010; Theusinger 2009). Algunas de las consecuencias clínicas asociadas con la transfusión de concentrados de eritrocitos "más antiguos" incluyen insuficiencia multiorgánica (Spinella 2009; Zallen 1999), infecciones (Offner 2002), mortalidad (Purdy 1997; Spinella 2009; Weinberg 2008a; Wienberg 2008b), insuficiencia renal(Wienberg 2008b), neumonía (Vandromme 2009; Wienberg 2008b), y trombosis venosa profunda(Spinella 2009). Recientemente, un estudio retrospectivo informó que el almacenamiento de eritrocitos no se asocia con un mayor riesgo de mortalidad en los pacientes muy graves (Aubron 2014).
Almacenamiento y pacientes sin traumatismo
Las complicaciones graves y la mortalidad después de la cirugía cardíaca se han asociado con el almacenamiento prolongado de los eritrocitos transfundidos (Basran 2006; Koch 2008; Leal‐Noval 2003; Vamvakas 2000; Watering 2006; Yap 2008).
Gauvin 2010 describió una asociación entre la duración de almacenamiento de los eritrocitos transfundidos y el síndrome de disfunción multiorgánica en pacientes en cuidados intensivos pediátricos.
Estudios de almacenamiento de eritrocitos en la cirugía colorrectal y biliar informaron un aumento del riesgo de infecciones postoperatorias (Edna 1994; Edna 1998; Mynster 2000; Mynster 2001).
Eventos adversos potenciales inducidos por el almacenamiento
La transfusión de eritrocitos después del almacenamiento prolongado puede producir efectos perjudiciales que podrían estar mediados por varias vías (Hod 2010). Los siguientes eventos adversos potenciales inducidos por el almacenamiento se han indicado e informado, lo que puede ser la base de por qué los pacientes que reciben sangre "más antigua" tienen una estancia más larga en las unidades de cuidados intensivos(Murrell 2005).
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Arritmia cardíaca inducida por hiperpotasemia (Hess 2010).
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Lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión debido a la alteración de los fosfolípidos de los eritrocitos y la generación del factor activador de plaquetas (Hess 2010; Goldberg 2012).
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Reducción de la eficacia de los componentes sanguíneos transfundidos por la reducción del flujo, la capacidad funcional y la supervivencia(Hess 2010a).
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Infección y bacterias contaminantes (Hess 2010a; Hod 2011).
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Inmunosupresión(Purdy 1997).
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Insuficiencia multiorgánica poslesión(Gauvin 2010; Offner 2002).
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Reducción de la oxigenación cerebral de los pacientes con lesión cerebral traumática grave (Leal‐Noval 2008).
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Coagulopatía poslesión(Maani 2009).
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Trombosis(Sweeney 2009; Zimrin 2009) y efectos adversos sobre el estado general de la coagulación(Aucar 2009; Bosman 2008).
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Reacción inmunológica a la transfusión (Zimrin 2009).
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Riesgo de infecciones postoperatorias(Edna 1994; Edna 1998).
Ver glosario en "Apéndice 3".
Por qué es importante realizar esta revisión
Esta revisión Cochrane se llevó a cabo por las siguientes razones:
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En primer lugar, ha sido difícil establecer si hay implicaciones clínicas significativas de la transfusión de eritrocitos después de su almacenamiento prolongado(Hess 2010a; Qu 2015; Sparrow 2015; Van De Watering 2013). Hay un debate activo sobre si la transfusión de sangre "más antigua" es tan beneficiosa como la transfusión de sangre "más fresca" (Glynn 2010). Algunos consideran que la asociación entre la duración del almacenamiento de los eritrocitos transfundidos y la morbilidad y la mortalidad en los pacientes adultos es un hecho establecido, pero para otros es un mito (Almac 2007; Lelubre 2009). Una opinión en cirugía cardíaca señala que la transfusión de sangre "más antigua" conlleva intrínsecamente más complicaciones y resultados más deficientes (Koch 2008). Sin embargo, Yap 2008 informó que la edad de los eritrocitos transfundidos no se asocia con mortalidad y morbilidad tempranas después de la cirugía cardíaca.
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En segundo lugar, hay incertidumbre en cuanto a la verdadera repercusión clínica del almacenamiento prolongado de los eritrocitos sobre la microcirculación y la oxigenación tisular en los pacientes muy graves (Frenzel 2009).
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En tercer lugar, estudios clínicos observacionales (prospectivos y retrospectivos) son la fuente de la mayor parte del conocimiento de "la importancia de la pregunta de si el almacenamiento de eritrocitos afecta los resultados clínicos" (Stowell 2010). Sin embargo, los estudios con diseño observacional no son capaces de evaluar correctamente los efectos beneficiosos y perjudiciales de la intervención (Deeks 2003; Jakobsen 2013).
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En cuarto lugar, los pacientes que reciben sangre "más antigua" parecen tener una estancia significativamente más larga en las unidades de cuidados intensivos (Murrell 2005).
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En quinto lugar, es necesario evaluar la calidad metodológica de los ensayos clínicos aleatorios sobre la duración del almacenamiento de los eritrocitos para la transfusión en diversos contextos clínicos (Bennett‐Guerrero 2009; Hebert 2005; Schulman 2002).
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En sexto lugar, un metanálisis reciente sobre "los efectos nocivos supuestos de los eritrocitos "antiguos" (versus "frescos") no informó el riesgo de sesgo de los ensayos clínicos aleatorios incluidos, no utilizó la estadística I2 para cuantificar la heterogeneidad estadística, no consideró los riesgos de error aleatorio con la metodología actual (Brok 2008; Brok 2009; Thorlund 2011; Wetterslev 2008; Wetterslev 2009) y lo realizó un solo autor. Todos estos factores pueden haber dado lugar a sesgo (Vamvakas 2010).
Objetivos
Evaluar los efectos del almacenamiento prolongado en comparación con más corto de los concentrados de eritrocitos para la transfusión de eritrocitos.
El análisis se centró en los concentrados de eritrocitos, ya que son el producto sanguíneo que se transfunde con mayor frecuencia. En esta revisión el almacenamiento prolongado se define como el almacenamiento de 21 días o más. Se seleccionó este umbral porque es el punto medio cronológico en la duración del almacenamiento para las unidades de solución aditiva (42 días)(Bennett‐Guerrero 2009).
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Todos los ensayos clínicos aleatorios, independientemente del estado de publicación (los ensayos podrían no estar publicados o estar publicados como artículos, resúmenes o cartas), el idioma de publicación, el país en el que se realizó el estudio o el período de seguimiento. Se incluyeron los ensayos clínicos aleatorios realizados en un contexto hospitalario o comunitario o ambos. No se aplicó ningún límite con respecto al período de seguimiento. Se excluyeron los ensayos clínicos aleatorios realizados sin una definición del término "almacenamiento prolongado", o en los que la definición no fue clara.
Tipos de participantes
Cualquier participante que requirió una transfusión de eritrocitos. No se aplicó ninguna limitación a la edad de los participantes.
Se incluyeron los ensayos clínicos aleatorios en los que los participantes recibieron productos sanguíneos solamente con almacenamiento prolongado o solamente con almacenamiento corto. Se excluyeron los ensayos clínicos aleatorios en los que los pacientes recibieron una combinación de productos sanguíneos con almacenamiento corto y prolongado.
Tipos de intervenciones
Intervención
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Eritrocitos almacenados durante ≥ 21 días en un banco de sangre.
Comparación
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Eritrocitos almacenados durante < 21 días en un banco de sangre.
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
Resultados de efectividad clínica
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Muerte por cualquier causa
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Lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión.
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Eventos adversos: número y tipo de eventos adversos definidos como pacientes con cualquier episodio médico adverso no necesariamente relacionados con el tratamiento. Se informaron por separado los eventos adversos que dieron lugar a la interrupción del tratamiento y los que no provocaron la interrupción del tratamiento. Los eventos adversos se definieron de acuerdo con las International Conference on Harmonisation Guidelines (ICH) (ICH‐GCP 1997) como cualquier evento que produzca mortalidad, sea potencialmente mortal, requiera la hospitalización del paciente o la prolongación de la hospitalización actual, cause discapacidad persistente o significativa, o constituya una anomalía congénita / defecto de nacimiento, y cualquier evento médico importante que pueda poner en peligro al paciente o requiera intervención para prevenirlo. Todos los demás eventos adversos se consideraron no graves.
Resultados secundarios
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Infecciones postoperatorias.
-
Coagulopatía poslesión, definida mediante umbrales arbitrarios en los parámetros estándar de laboratorio de la siguiente manera: 1) tiempo de protrombina mayor de 18 segundos; (2) tiempo de tromboplastina parcial activada mayor de 60 segundos; (3) tiempo de protrombina / tiempo de tromboplastina parcial activada > 1,5 (1,6) de los valores control; (4) razón internacional normalizada (RIN) > 1,2 (tiempo de protrombina); (5) razón internacional normalizada > 1,5 (tiempo de protrombina); (6) valor quick mayor del 70% (tiempo de protrombina) (Stahel 2009).
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Insuficiencia multiorgánica poslesión.
Resultados de seguridad
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Hiperpotasemia.
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Acidosis metabólica.
Ver Apéndice 3 para las definiciones.
Results
Description of studies
Results of the search
We identified 2642 references of which 912 were duplicates (Figure 1). From the 29 full text papers we accessed to determine eligibility, we found three randomised clinical trials that met our inclusion criteria (Dhabangi 2013; Schulman 2002; Walsh 2004). These trials were published between 2002 and 2013, and were conducted in Uganda (Dhabangi 2013), the United States of America (Schulman 2002), and the United Kingdom (Walsh 2004). The Characteristics of included studies table shows a detailed description of the included trials.
Study flow diagram.
We also identified four ongoing studies (Characteristics of ongoing studies).
Ten study reports from an updated search in June 2015 have been added to Studies awaiting classification.
Included studies
Clinical characteristics
One trial was conducted in adults (Walsh 2004), and one in children (Dhabangi 2013). One trial did not report the age of the participants (Schulman 2002). Two trials reported the gender of the participants (Dhabangi 2013; Walsh 2004). Trials involved people with malaria (Dhabangi 2013), critically ill people with anaemia (Walsh 2004), and people with a traumatic injury (Schulman 2002).
Intervention characteristics
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Packed red cell blood storage definition
1. Long‐stored ('older') blood cell use: trials met the criteria of long‐stored ('older’) blood cells if they were stored for ≥ 21 days (Dhabangi 2013; Schulman 2002; Walsh 2004).
2. Short‐stored (fresh) blood cell use:
trials were conducted using different definitions for short‐stored (fresh) blood cells: 1 to 10 days (Dhabangi 2013), ≤ 5 days (Walsh 2004) and ≤ 11 days (Schulman 2002).
-
Intervention and comparator groups
The intervention and comparator groups differed across the trials.
Dhabangi 2013 compared a short storage arm (1‐10 days) versus a long storage arm (21–35 days). No information was supplied as to whether the transfused blood was leukodepleted. Schulman 2002 compared leukodepleted packed red blood cells stored for ≥ 21 days since collection, with leukodepleted packed blood cells stored for ≤11 days; participants were transfused within 24 hours of hospitalisation. Walsh 2004 compared 2 units of leukodepleted packed red blood cells stored for ≥ 21 days since collection, with 2 units of leukodepleted packed red blood cells stored for ≤ 5 days.
Outcome characteristics
Data were available for two of our defined outcomes: death from any cause (Dhabangi 2013; Schulman 2002) and incidence of metabolic acidosis (Walsh 2004).
Methodology characteristics
All the trials had a parallel‐study design and compared two groups. Each was conducted in a single centre. These trials randomised 127 participants, of which there were outcome data for 113 participants. The duration of follow‐up in one trial was 24 hours (Dhabangi 2013). Another trial followed participants for 12 months (Walsh 2004). One trial did not report the follow‐up period (Schulman 2002). All trials were conducted without a priori sample size estimation (Dhabangi 2013; Schulman 2002; Walsh 2004) and used participants as both the units of randomisation and analysis (Dhabangi 2013; Schulman 2002; Walsh 2004). All three trials reported inclusion criteria (Dhabangi 2013; Schulman 2002; Walsh 2004). Two trials reported exclusion criteria (Dhabangi 2013; Walsh 2004).
Excluded studies
We excluded 25 studies: eleven trials for having overlapping 'fresh' and 'older' storage criteria, two trials for comparing packed red blood cells versus whole blood, two trials where no information was provided on the duration of storage, one retrospective study, one case series, one case cross‐over study and seven observational studies. See Characteristics of excluded studies.
Ongoing trials
We found four ongoing trials (ACTRN12612000453886; ISRCTN08118744; NCT00458783; NTR2662). The Characteristics of ongoing studies table shows full details.
Risk of bias in included studies
The risk of bias in the included trials is summarised in Figure 2 and Figure 3, and detailed in the Characteristics of included studies table.
Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies. Three studies are included in this review.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Allocation
Generation of the randomisation sequence
One trial was rated as low risk of bias (Dhabangi 2013). The risk of bias arising from the method of generation of the randomisation sequence was rated as unclear risk in two trials (Schulman 2002; Walsh 2004).
Allocation concealment
One trial was rated as low risk of bias (Dhabangi 2013). The risk of bias arising from the method of allocation concealment was unclear in two trials (Schulman 2002; Walsh 2004).
Blinding
We judged all trials to be of low risk of bias in relation to the method of blinded outcome assessment (Dhabangi 2013; Schulman 2002; Walsh 2004).
We judged the risk of bias arising from blinding of the participants and personnel as low in two trials (Dhabangi 2013; Walsh 2004). The risk of bias from blinding was unclear for one trial as insufficient information was provided on which to make a judgement (Schulman 2002).
Incomplete outcome data
The risk of bias arising from incomplete outcome data was low in two trials (Dhabangi 2013; Walsh 2004). This domain was rated as unclear in one trial (Walsh 2004).
Selective reporting
Risk of reporting bias was rated as low as in two trials (Dhabangi 2013; Schulman 2002). This domain was rated as high in one trial, because all the outcomes reported were physiological measurements (Walsh 2004).
Other potential sources of bias
One trial was rated as low risk in this domain (Walsh 2004). One trial had bias in the presentation of data and was rated as high risk (Schulman 2002).
Effects of interventions
The included trials did not assess the following pre‐defined outcomes in this Cochrane Review: multiple organ failure post injury, transfusion‐related acute lung injury, postoperative infections, hyperkalaemia, coagulopathy and post‐injury coagulopathy.
Primary outcomes
Death from any cause
Meta‐analysis of two trials showed no difference in the risk of death among participants receiving packed red blood cells with longer or shorter storage duration (5/45 (11.11%) versus 2/46 (4.34%); (RR 2.36; 95% CI 0.65 to 8.52; I2: 0%, very low quality of evidence) (Dhabangi 2013; Schulman 2002). See Analysis 1.1.
Trial sequential analysis shows that, based on two trials, we have convincing evidence that packed red blood cells with < 21 days of storage are not able to induce a 20% RR reduction of death from any cause compared with red blood cells with ≥ 21 days of storage (Figure 4).
Trial sequential analysis on death from any cause in two trials of < 21 day old versus ≥ 21 day old packed red blood cells.
Trial sequential analysis of two trials of < 21 day old versus ≥ 21 day old packed red blood cells on death from any cause based on the diversity‐adjusted required information size (DARIS) of 584 patients. This DARIS was calculated based upon a proportion of patients with death from any cause of 22.2% in the control group; a RRR of 40% in the experimental intervention group; an alpha (α) of 5%; and a beta (β) of 20%. The cumulative Z‐curve (blue line) did not cross the conventional alpha of 5% (green line) after two trials. It implies that there is a random error. The cumulative Z‐curve did not reach the futility area, which is not even drawn by the program. Presently, only 2.91% (17/584) of the DARIS has been obtained. Had we calculated the DARIS based on a more realistic RRR such as 20% or less, the obtained evidence would represent a much smaller part of the DARIS.
Secondary outcomes
Metabolic acidosis
One trial (29 participants) reported no important changes in pH and HCO3‐ from the baseline period (2.5 hrs; mean of five measurements) to the post‐transfusion period (5 hrs; mean of five measurements). There was no difference in pH values comparing packed red blood cells with ≤ 5 days of storage (median 0.02 [interquartile range (IR) ‐0.01 to 0.05]) with packed red blood cells with ≥ 21 days of storage (median ‐0.02 [IR ‐0.06 to 0.01]). There was no difference in HCO3‐ ([actual], mmol/L) values comparing packed red blood cells with ≤ 5 days storage (median ‐0.85 [IR ‐1.44 to ‐0.53]) with ≥ 21 days of storage (median ‐0.29 [IR ‐0.90 to 0.07]) (Walsh 2004).
Discusión
Resumen de los resultados principales
Se identificaron tres ensayos clínicos aleatorios que incluyeron a 120 participantes. Estos ensayos se realizaron en Uganda, los EE.UU. y el Reino Unido. Un ensayo se realizó en niños (Dhabangi 2013),uno en adultos (Walsh 2004), y el otro ensayo no informó la edad de los participantes(Schulman 2002). Más del 60% de los participantes fueron hombres en el único ensayo que informó esta variable (Walsh 2004). Los ensayos reclutaron pacientes con paludismo, pacientes muy graves con anemia y pacientes con una lesión traumática. Un ensayo tenía bajo riesgo de sesgo(Dhabangi 2013), los otros dos ensayos tenían un alto riesgo de sesgo (Schulman 2002; Walsh 2004). Todos los ensayos tuvieron poco poder estadístico. Además, se realizaron en un solo centro.
El metanálisis de dos ensayos para el resultado mortalidad por todas las causas no encontró diferencias entre eritrocitos "más frescos" (< 21 días) en comparación con concentrados de eritrocitos "más antiguos" (≥ 21 días)(Dhabangi 2013; Schulman 2002). Un ensayo que informó la acidosis metabólica no mostró diferencias entre concentrados de eritrocitos "frescos" (< 21 días) en comparación con concentrados de eritrocitos "más antiguos" (≥ 21 días de almacenamiento) (Schulman 2002).
Ningún ensayo informó datos sobre dos de los resultados primarios preplanificados de la revisión: lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión e infecciones postoperatorias. No hubo información acerca de la seguridad, por lo que los eventos adversos se pueden haber subestimado. Además, los ensayos incluidos no analizaron la coagulopatía, la coagulopatía poslesión, la insuficiencia multiorgánica poslesión, la hiperpotasemia ni la calidad de vida.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
Esta revisión Cochrane aporta pruebas no concluyentes sobre la efectividad y la seguridad clínicas del almacenamiento prolongado de eritrocitos comparado con los eritrocitos frescos para la transfusión de sangre. Esta conclusión se basa en tres ensayos pequeños de centro único que proporcionan información inadecuada en los informes de los ensayos sobre resultados importantes para el paciente. Estos problemas metodológicos tienen una repercusión negativa sobre los ensayos de efectividad (Hopewell 2010). Se considera que estos problemas son particularmente relevantes y se deben considerar cuando se planifiquen otros trabajos futuros sobre el tema. En este sentido, se ha indicado que los ensayos deben adoptar un grupo acordado de resultados fundamentales para cada afección médica que permitan la generación de información relevante y fidedigna para los pacientes, y que permitan tomar decisiones para mejorar resultados importantes para el paciente (Basch 2012; Clarke 2007; Selby 2012). El metanálisis que evaluó el efecto de las intervenciones sobre la mortalidad por todas las causas incluyó participantes con diferentes características, es decir, niños con paludismo y pacientes con una lesión traumática (Dhabangi 2013; Schulman 2002). En el futuro, cuando se incluyan más estudios en esta revisión, se incluirán datos de pacientes con otras características diferentes, lo que hará que los resultados sean más relevantes para todas las poblaciones.
Calidad de la evidencia
Se realizaron evaluaciones mediante GRADE para los resultados preespecificados. Ninguno de los ensayos se calificó como que aportó pruebas sólidas debido al tamaño de la muestra pequeño, la falta de medición de resultados clínicos importantes en los ensayos incluidos (sesgo de informe), el alto riesgo de sesgo de selección o el sesgo en la presentación de los datos, el sesgo de muestra o el sesgo de diseño. La evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos se ha descrito anteriormente y se resume en la tabla Riesgo de sesgo de los estudios incluidos y la Figura 2 y Figura 3. Ver Resumen de los hallazgos para la comparación principal para la justificación completa de las calificaciones.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
Las revisiones sistemáticas están predispuestas al "sesgo de búsqueda de la significación" (Ioannidis 2010). Incluye el sesgo de publicación, el sesgo de informe selectivo de los resultados, el sesgo de informe selectivo del análisis y el sesgo de fabricación(Ioannidis 2010). Se intentó reducir el riesgo de estos sesgos que afectan los resultados de la revisión al completar una búsqueda minuciosa de los estudios. El sesgo de informe selectivo de los resultados opera mediante la supresión de información sobre resultados específicos y se asemeja al sesgo de publicación en que los resultados "negativos" no se publican (Ioannidis 2010). Esta revisión encontró que uno de los tres ensayos incluidos tiene alto riesgo de informe selectivo de los resultados (Walsh 2004) porque solamente informó las mediciones fisiológicas.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
A pesar de las diferencias en la metodología, esta revisión obtuvo los mismos resultados que Frenzel 2009 que señaló la incertidumbre acerca de la verdadera repercusión clínica de la función del almacenamiento prolongado de los eritrocitos sobre la microcirculación y la oxigenación tisular en los pacientes muy graves. Además,Yap 2008 indicó que la edad de los eritrocitos transfundidos no se asocia con mortalidad y morbilidad tempranas después de la cirugía cardíaca. Además, esta revisión sistemática ha analizado las preguntas sobre la necesidad de evaluar la calidad metodológica de los ensayos y la duración del almacenamiento de los eritrocitos para la transfusión en cualquier contexto clínico. El debate sobre si la transfusión de sangre "más antigua" es tan beneficiosa como la transfusión de sangre "más fresca" se mantiene, como señala Glynn 2010.
Study flow diagram.
Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies. Three studies are included in this review.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Trial sequential analysis on death from any cause in two trials of < 21 day old versus ≥ 21 day old packed red blood cells.
Trial sequential analysis of two trials of < 21 day old versus ≥ 21 day old packed red blood cells on death from any cause based on the diversity‐adjusted required information size (DARIS) of 584 patients. This DARIS was calculated based upon a proportion of patients with death from any cause of 22.2% in the control group; a RRR of 40% in the experimental intervention group; an alpha (α) of 5%; and a beta (β) of 20%. The cumulative Z‐curve (blue line) did not cross the conventional alpha of 5% (green line) after two trials. It implies that there is a random error. The cumulative Z‐curve did not reach the futility area, which is not even drawn by the program. Presently, only 2.91% (17/584) of the DARIS has been obtained. Had we calculated the DARIS based on a more realistic RRR such as 20% or less, the obtained evidence would represent a much smaller part of the DARIS.
Comparison 1 <21 days old versus ≥21 days old packed red blood cells, Outcome 1 Death from any cause.
| Long‐stored (older) PRBC (≥ 21 days of storage) compared with short‐stored (fresh) PRBC (< 21 days of storage) for patients requiring blood transfusion | ||||||
| Patient or population: patients requiring blood transfusion (children with malaria and adults with a traumatic injury) | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Short‐stored (fresh) PRBC (< 21 days of storage) | Long‐stored ('older') PRBC (≥ 21 days of storage) | |||||
| Death from any cause | Study population | RR 2.36 | 91 | ⊕⊝⊝⊝ | Dhabangi 2013 (children with malaria) Schulman 2002 (adults with a traumatic injury) | |
| 43 per 1000 | 103 per 1000 | |||||
| Low | ||||||
| 43 per 1000 | 101 per 1000 | |||||
| Transfusion‐related acute lung injury ‐ not measured | See comment | See comment | Not estimable | ‐ | See comment | No trial assessed this outcome. |
| Postoperative infections ‐ not measured | See comment | See comment | Not estimable | ‐ | See comment | No trial assessed this outcome. |
| Post‐injury coagulopathy ‐ not measured | See comment | See comment | Not estimable | ‐ | See comment | No trial assessed this outcome. |
| Multiple organ failure post‐injury ‐ not measured | See comment | See comment | Not estimable | ‐ | See comment | No trial assessed this outcome. |
| Adverse event (Hyperkalaemia) ‐ not measured | See comment | See comment | Not estimable | ‐ | See comment | No trial assessed this outcome. |
| Adverse event (Metabolic acidosis) | See comment | See comment | Not estimable | 22 | ⊕⊝⊝⊝ | "No acid‐base parameter changed significantly between the pre‐ and posttransfusion periods either within each group or comparing changes between the groups" (Walsh 2004). |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 Small sample size and low event rate (91 participants with 7 events). | ||||||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Death from any cause Show forest plot | 2 | 91 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 2.36 [0.65, 8.52] |
