Preparación con gonadotrofina coriónica humana para el tratamiento de fertilidad con maduración in vitro
Resumen
Antecedentes
La maduración in vitro (MIV) es un tratamiento de fertilidad que incluye la recuperación transvaginal de ovocitos inmaduros y su maduración y fecundación posterior. Aunque la tasa de nacidos vivos es más baja que la fecundación in vitro convencional (FIV) con estimulación ovárica, es un tratamiento útil, ya que evita el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO). Las pacientes con ovarios poliquísticos (OPQ) o síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) presentan un mayor riesgo de SHEO. Por lo tanto, la MIV puede ser un tratamiento más útil en este grupo de pacientes.
Las estrategias para maximizar las tasas de maduración de ovocitos inmaduros son importantes. Esta revisión se centra en la administración de gonadotrofina coriónica humana (hCG) antes de la recuperación de ovocitos inmaduros.
Objetivos
Determinar la efectividad y la seguridad de la preparación con hCG en pacientes subfértiles sometidas a tratamiento de MIV en el contexto de la reproducción asistida.
Métodos de búsqueda
Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos electrónicas hasta el 29 de agosto de 2016: registro especializado de ensayos controlados del Grupo Cochrane de Ginecología y Fertilidad (Cochrane Gynaecology and Fertility Group Specialised Register of controlled trials), CENTRAL, MEDLINE, Embase, PsycINFO y CINAHL. También se hicieron búsquedas en registros de ensayos en ClinicalTrials.gov y WHO ICTPR para identificar ensayos en curso y registrados. Se buscaron recientemente los documentos publicados y aún sin indizar en las bases de datos principales y se examinaron las listas de referencias de las revisiones y los estudios recuperados como fuentes de estudios de relevancia potencial. No hubo restricciones de idioma.
Criterios de selección
Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon la preparación con hCG con placebo o ninguna preparación en pacientes sometidas a MIV. También se incluyeron a ECA que compararon diferentes dosis de hCG o la sincronización para la recuperación de ovocitos. Los resultados primarios fueron la tasa de nacidos vivos y la tasa de abortos espontáneos por paciente asignada al azar.
Obtención y análisis de los datos
Dos autores de la revisión seleccionaron de forma independiente los estudios para su inclusión, y con un tercer autor, evaluaron el riesgo de sesgo y extrajeron los datos. Se estableció contacto con los autores originales cuando faltaban datos. Para los resultados dicotómicos, se usó el método de Mantel‐Haenszel para calcular los odds ratios (OR). Para los resultados continuos, se calculó la diferencia de medias (DM) entre los grupos de tratamiento. La heterogeneidad estadística se evaluó mediante la estadística I². Se evaluó la calidad general de las pruebas utilizando métodos GRADE.
Resultados principales
Se incluyeron cuatro estudios con un total de 522 mujeres en la revisión. Uno de estos estudios no informó los resultados por paciente asignada al azar y, por lo tanto, no se incluyó en el análisis formal. Tres estudios investigaron la preparación con 10 000 unidades de hCG en comparación con ninguna preparación. Un estudio investigó la preparación con 20 000 unidades de hCG en comparación con 10 000 unidades. Tres estudios solo incluyeron pacientes con SOPQ (N = 122), mientras que éste era un criterio de exclusión en el cuarto estudio (N = 400).
Se consideraron los cuatro estudios como en riesgo poco claro de sesgo en más de uno de los siete dominios evaluados. La calidad de las pruebas fue baja y las limitaciones principales fueron la falta de cegamiento y la imprecisión.
Cuando se comparó la preparación con 10 000 unidades de hCG con ninguna preparación, no se encontraron pruebas de una diferencia en la tasa de nacidos vivos por paciente asignada al azar (OR 0,65; intervalos de confianza [IC] del 95%: 0,24 a 1,74; un ECA; N = 82; pruebas de baja calidad); la tasa de abortos espontáneos (OR 0,60; IC del 95%: 0,21 a 1,72; dos ECA; N = 282; estadística I² = 21%; pruebas de baja calidad) o la tasa de embarazos clínicos (OR 0,52; IC del 95%: 0,26 a 1,03; dos ECA, N = 282, estadística I² = 0%, pruebas de baja calidad). Aunque no son concluyentes, los resultados sugirieron que la hCG puede asociarse con una reducción de la tasa de embarazos clínicos; lograron el embarazo 22% de las pacientes que no recibieron ninguna preparación, y entre un 7% a un 23% de las pacientes que recibieron la preparación con hCG.
El estudio que comparó 20 000 unidades de hCG con 10 000 unidades no informó datos suficientes para permitir el cálculo de los odds ratios.
Ningún estudio informó los eventos adversos (además del aborto espontáneo) ni las reacciones a los fármacos.
Conclusiones de los autores
Esta revisión no encontró pruebas definitivas de que la preparación con hCG tuviera un efecto sobre la tasa de nacidos vivos, embarazos ni de abortos espontáneos en la MIV. Hubo pruebas de baja calidad que indicaron que la preparación con hCG puede reducir las tasas de embarazos clínicos; sin embargo, estos resultados se vieron limitados por el reducido número de datos incluidos. Como no se dispuso de datos sobre eventos adversos (además del aborto espontáneo) ni las reacciones a los fármacos, no se puedo evaluar adecuadamente la seguridad de la preparación con hCG. Se necesitan más pruebas de ECA bien diseñados antes de establecer conclusiones definitivas acerca de la función de la preparación con hCG, la dosis óptima y la sincronización para realizarla.
PICO
Resumen en términos sencillos
Preparación con gonadotrofina coriónica humana (hCG) en la maduración in vitro (MIV)
Pregunta de la revisión
Los autores Cochrane examinaron las pruebas acerca de la preparación con hCG en la MIV para determinar la efectividad y la seguridad en las pacientes subfértiles sometidas a reproducción asistida. Los resultados principales fueron la tasa de nacidos vivos y de abortos espontáneos.
Antecedentes
La reproducción asistida incluye generalmente la estimulación ovárica para obtener una mayor producción (o número) de ovocitos (óvulos inmaduros). Una de las complicaciones es el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO), que en su forma más severa, puede causar complicaciones potencialmente mortales. Las pacientes con ovarios poliquísticos (OPQ) o síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) presentan un mayor riesgo de SHEO. En la MIV, se recuperan múltiples ovocitos inmaduros, generalmente de los ovarios no estimulados, antes de la maduración y fecundación subsiguientes. La maduración in vitro tiene una tasa de nacidos vivos inferior que la fecundación in vitro, pero evita el riesgo de SHEO, por lo que es una técnica útil en las pacientes con OPQ y SOPQ. También es beneficiosa para otros grupos de pacientes, como las que requieren preservación urgente de la fertilidad antes del tratamiento oncológico o las pacientes que son resistentes a la estimulación ovárica. Se necesitan estrategias para mejorar la tasa de maduración y la tasa de nacidos vivos subsiguiente en la MIV. Durante el ciclo menstrual normal, el aumento de la hormona luteinizante (LH) lleva a la maduración de los ovocitos y la ovulación. La gonadotrofina coriónica humana tiene una estructura similar a la LH y puede imitar su actividad biológica. Por lo tanto, puede usarse para promover el comienzo de la maduración de ovocitos, cuando se administra como factor estimulante antes de la recuperación de ovocitos. Esta estrategia se denomina preparación con hCG.
Características de los estudios
Esta revisión incluyó cuatro ensayos controlados aleatorios con 522 mujeres. Un estudio investigó la preparación con 20 000 unidades de hCG en comparación con 10 000 unidades. Los estudios restantes investigaron la preparación con 10 000 unidades de hCG en comparación con ninguna preparación. Los resultados primarios fueron la tasa de nacidos vivos y la tasa de abortos espontáneos por mujer asignada al azar. Se examinaron las pruebas publicadas hasta el 29 de agosto de 2016.
Resultados clave
Sólo un estudio informó el resultado principal de nacido vivo por paciente asignada al azar; dos estudios informaron el embarazo clínico. No se encontraron pruebas fiables de una diferencia entre la preparación con 10 000 unidades de hCG y ninguna preparación. Sin embargo, hubo algunas pruebas de muy baja calidad que indican que la hCG puede asociarse con una reducción de la tasa de embarazos; lograron el embarazo 22% de las pacientes que no recibieron ninguna preparación, y entre un 7% a un 23% de las pacientes que recibieron la preparación con hCG. Dos estudios informaron la tasa de abortos espontáneos por paciente asignada al azar y no encontraron pruebas de una diferencia entre la preparación con 10 000 de hCG y ninguna preparación. Ningún estudio informó los eventos adversos (además del aborto espontáneo) ni las reacciones a los fármacos.
En términos generales, hubo pruebas insuficientes para establecer conclusiones definitivas con respecto a la preparación con hCG en la MIV. Se necesitan ensayos aleatorios adicionales, en particular que estudien las pacientes con SOPQ.
Calidad de la evidencia
La calidad de las pruebas fue baja y las limitaciones principales fueron la imprecisión (error aleatorio) y la falta de cegamiento (el proceso por el que la participante y el evaluaron desconocen la intervención recibida).
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| HCG priming versus no priming in women undergoing IVM treatment for subfertility | ||||||
| Population: Subfertile women undergoing in vitro maturation | ||||||
| Outcomes | Anticipated absolute effects* (95% CI) | Relative effect | No. of participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Risk with no priming | Risk with 10,000 units hCG | |||||
| Live Birth Rate | Moderate (median) risk | OR 0.65 | 82 | ⊕⊕⊝⊝ | ||
| 310 per 1000 | 226 per 1000 | |||||
| Miscarriage Rate | Moderate (median) risk | OR 0.60 | 282 | ⊕⊕⊝⊝ | ||
| 70 per 1000 | 43 per 1000 | |||||
| Clinical Pregnancy Rate | Moderate (median) risk | OR 0.52 | 282 | ⊕⊕⊝⊝ | ||
| 225 per 1000 | 131 per 1000 | |||||
| Adverse events and drug reactions | No study reported data on any adverse events (apart from miscarriage) nor on drug reactions | |||||
| *The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1. Downgraded one level due to serious imprecision ‐ low total number of events. Confidence intervals compatible with no difference between the arms, or with benefit in either arm. 2. Downgraded one level due to serious risk of bias ‐ high risk of performance bias in all studies, as participants not blinded (as placebo not used) | ||||||
Antecedentes
Descripción de la afección
Se calcula que la subfertilidad afecta a una de siete parejas que residen en el Reino Unido. En cerca de un 25% de las pacientes subfértiles, esto se debe a disfunción ovulatoria, que es causada sobre todo por el síndrome de ovario poliquístico (SOPQ [NICE 2013]). Se diagnostica SOPQ si las pacientes reúnen dos de los tres criterios del Rotterdam Consensus siguientes: 1. Apariencia de los ovarios poliquísticos (OPQ) en el barrido ecográfico (12 o más folículos o un volumen ovárico mayor que 10 cm³); 2. Oligoovulación o anovulación; 3. Signos clínicos o bioquímicos (o ambos) de hiperandrogenismo (Rotterdam 2003). En las pacientes con SOPQ o OPQ (apariencia ecográfica pero sin cumplir la totalidad de los criterios de diagnóstico) sometidas a técnicas de reproducción asistida, es mayor el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO), con tasas descritas de 15,4% para el SOPQ y 12,6% para los OPQ, en comparación con 2,7% en las pacientes con ovarios normales (Swanton 2010).
El síndrome de hiperestimulación ovárica es una complicación potencialmente mortal del tratamiento de fertilidad cuando se realiza la estimulación ovárica farmacológica. Cuando se los expone a la gonadotrofina coriónica humana (hCG), los ovarios hiperestimulados liberan sustancias vasoactivas, que causan una mayor permeabilidad vascular. Esta situación lleva a la pérdida de líquido del compartimiento intravascular al extravascular, y posteriormente, depleción intravascular y acumulación de líquido en el tercer espacio. La gravedad puede variar desde dolor abdominal leve y timpanismo abdominal hasta complicaciones potencialmente mortales como insuficiencia renal, tromboembolia y síndrome de dificultad respiratoria aguda.
La incidencia del SHEO varía entre los diferentes tipos de tratamiento de fertilidad. En la fecundación in vitro (FIV) convencional, la incidencia combinada de SHEO moderado a severo varía de un 3,1% a un 8% (Delvigne 2002). Además del SOPQ y de los OPQ, se ha encontrado que otras características de las pacientes aumentan el riesgo de SHEO, incluido el antecedente de SHEO y la edad más temprana.
Otros factores observados durante la estimulación ovárica, como estradiol sérico elevado y número alto de folículos, se han correlacionado con un mayor riesgo. La incidencia es también mayor cuando se usan regímenes de estimulación con gonadotrofina de dosis altas. Pueden utilizarse varias estrategias para reducir la incidencia del SHEO. Se demostrado, por medio de metanálisis, que el uso de los antagonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) en lugar de los agonistas de GnRH como parte del régimen para la estimulación ovárica controlada reduce el riesgo de SHEO (Al‐Inany 2011). También puede usarse el denominado "coasting", un proceso en el que se interrumpen las inyecciones de gonadotrofina, aunque continúa la supresión pituitaria. Esto lleva a la atresia de los folículos pequeños y de tamaño intermedio, con una caída posterior en los niveles de estradiol sérico. Sólo cuando se produce la caída del estradiol sérico, se aplica la estimulación con hCG para la maduración. En estudios observacionales, se ha demostrado que esta estrategia reduce el riesgo de SHEO (Al‐Shawaf 2001).
Otras estrategias incluyen abandonar el ciclo antes de la administración de hCG y la recolección de ovocitos, y el uso de un agonista de GnRH en lugar de hCG para la maduración final de los ovocitos.
Una opción terapéutica alternativa es la maduración in vitro (MIV). Ésta incluye la recuperación transvaginal de los ovocitos inmaduros durante el estadio de vesícula germinal. La maduración de ovocitos luego se realiza en condiciones controladas de laboratorio o in vitro, hasta la metafase II, cuando los ovocitos pueden ser sometidos a la fecundación. Aunque la tasa de nacidos vivos después de la MIV es inferior que la de la fecundación in vitro con estimulación convencional, se evita el riesgo de SHEO y por lo tanto, es particularmente útil en las pacientes con antecedentes de SHEO grave (Child 2002). La maduración in vitro es también una opción efectiva de tratamiento para las pacientes con SOPQ o OPQ, con un riesgo mayor de SHEO, en quien se han registrado tasas de resultados similares a las pacientes sin SOPQ (Siristatidis 2015). Las indicaciones adicionales para la MIV incluyen a las pacientes con resistencia ovárica a las gonadotrofinas, las que han presentado una alta respuesta a la estimulación ovárica y las pacientes que requieren preservación urgente de fertilidad antes de la quimioterapia o la radioterapia.
Descripción de la intervención
Es probable que las tasas de éxito después de la MIV sean mayores en las pacientes con OPQ o SOPQ, porque se ha demostrado que la tasa de embarazos se relaciona de una manera significativa con el número de ovocitos inmaduros recuperados (Child 2001); este hecho puede predecirse mediante evaluación ecográfica del recuento de folículos antrales (Tan 2002). Se ha demostrado que los ovocitos inmaduros de las pacientes con SOPQ pueden mantener la competencia de maduración y de desarrollo (Trounson 1994). Sin embargo, se sabe que la tasa de maduración de los ovocitos inmaduros de las pacientes con SOPQ es menor que la de las pacientes con ciclos menstruales normales (Cha 1998). Por lo tanto, son importantes las estrategias para maximizar las tasas de maduración y mejorar los resultados clínicos para la MIV.
Una de las estrategias utilizadas ha sido la administración de hCG. Durante el ciclo menstrual normal, el aumento de la hormona luteinizante (LH) causa la reanudación de la meiosis y activa la ovulación. La gonadotrofina coriónica humana (una hormona producida por el embrión en desarrollo y posteriormente, la placenta) es estructuralmente muy similar a la LH e imita su actividad biológica. Por lo tanto, la hCG puede usarse terapéuticamente para promover el comienzo de la maduración de ovocitos en los folículos ováricos más pequeños. Este proceso se denomina preparación con hCG e incluye la administración de una dosis subcutánea de hCG antes de la recuperación de ovocitos inmaduros. Por lo general, se administra 34 a 38 horas antes de la recuperación. La dosis habitual de hCG es de 5000 a 10 000 unidades, aunque pueden administrarse dosis mayores, hasta 20 000 unidades.
De qué manera podría funcionar la intervención
Se ha demostrado que los ovocitos inmaduros con células del cúmulo dispersas (en lugar de células compactas o dispersas) muestran mejores tasas de maduración y un mejor potencial de embriones. La presencia de ovocitos con células del cúmulo dispersas en el momento de la recolección de ovocitos en la MIV se ha asociado con la preparación con hCG (Son 2005; Yang 2005). Por lo tanto, la sincronización precisa o la dosis de hCG pueden alterar el número de ovocitos que alcanzan la madurez después de la MIV y, en consecuencia, puede alterar los resultados de embarazo y de nacidos vivos en pacientes subfértiles sometidas a FIV o reproducción asistida.
Por qué es importante realizar esta revisión
No hay un consenso claro sobre si la preparación con hCG afecta la efectividad de la MIV en pacientes subfértiles, ni si es segura. Tampoco puede precisarse la dosis de hCG a usar ni cuándo llevar a cabo la recolección de ovocitos con relación a un estímulo de hCG.
Objetivos
Determinar la efectividad y la seguridad de la preparación con gonadotrofina coriónica humana (hCG) en las pacientes subfértiles sometidas al tratamiento de maduración in vitro (MIV) en el contexto de la reproducción asistida.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
En esta revisión, sólo se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) que investigaron la preparación con hCG en las pacientes sometidas a tratamiento de MIV.
Tipos de participantes
Pacientes sometidas a tratamiento de MIV para la subfertilidad. No hubo criterios de exclusión.
Tipos de intervenciones
-
Estudios que compararon la preparación con hCG versus placebo
-
Estudios que compararon la hCG con ninguna preparación
-
Estudios que compararon diferentes dosis de hCG
-
Estudios que compararon la sincronización de la administración de hCG antes de la recuperación de ovocitos
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
-
Tasa de nacidos vivos por paciente asignada al azar (el nacido vivo se definió como un nacido vivo después de 24 semanas de gestación completadas)
-
Tasa de abortos espontáneos por paciente asignada al azar
Resultados secundarios
3. Tasa de embarazo clínico por paciente asignada al azar (el embarazo clínico se definió como la presencia de un corazón fetal en la ecografía a las seis semanas de gestación)
4. Reacciones a los fármacos por paciente asignada al azar
5. Eventos adversos por paciente asignada al azar
6. Número de ovocitos recuperados por paciente asignada al azar
7. Porcentaje medio de ovocitos maduros a las 0 horas como proporción de ovocitos recuperados de cada paciente asignada al azar
8. Porcentaje medio de ovocitos en metafase II después de 24 horas como proporción de ovocitos recuperados de cada paciente asignada al azar
9. Porcentaje medio de ovocitos en metafase II después de 48 horas como proporción de ovocitos recuperados de cada paciente asignada al azar
10. Porcentaje medio de ovocitos fertilizados como proporción de ovocitos maduros disponibles de cada paciente asignada al azar
11. Porcentaje medio de embriones en estadio de división como proporción de ovocitos fertilizados de cada paciente asignada al azar
12. Porcentaje medio de embriones implantados como proporción de embriones transferidos de cada paciente asignada al azar
Results
Description of studies
See Characteristics of included studies; Characteristics of excluded studies.
Results of the search
The search identified 530 articles; one extra study was identified through the references of another record. After removal of duplicates, there were 341 articles left for screening. We initially discarded 329 articles, which were clearly irrelevant. One study was ongoing and had not yet reported results. For the remaining 11 articles, the full texts were obtained and fully reviewed.
We included a total of four studies (eight articles). See Figure 3 for the study flow diagram, which presents the screening and selection process.
Study Flow Diagram
Included studies
Study Design and Setting
We included four studies, all single centre studies. Two of the included studies were carried out in Canada (Chian 2000; Gulekli 2004); one study was performed in Italy (Fadini 2009), and one in China (Zheng 2012).
One of the included studies did not report data suitable for analysis, as some women were randomised into the study more than once (Chian 2000). We summarised the data from this study in Table 1.
| no priming | 10,000 units hCG | ||
| Cycles | 11 | 13 | |
| No. of retrieved oocytes (mean ± SE) | 81 (7.4 ± 5.2) | 102 (7.8 ± 3.9) | ns |
| No. of oocytes matured at 48 hours (%) | 56 (69.1) | 86 (84.3) | P < 0.05 |
| No of oocytes fertilised (%) | 47 (83.9) | 78 (90.7) | ns |
| No. of oocytes cleaved (%) | 45 (95.7) | 74 (94.9) | ns |
| No. of embryos transferred (mean ± SE) | 27 (2.5 ± 1.1) | 36 (2.8 ± 0.9) | ns |
| No. of clinical pregnancies (%) | 3 (27.3) | 5 (38.5) | ns |
Data from study in which results were not expressed per woman randomised
ns = non significant
Participants
The studies included a total of 522 women. The inclusion and exclusion criteria of the studies varied. Three of the studies only included women with polycystic ovarian syndrome (Chian 2000; Gulekli 2004; Zheng 2012). However, this was an exclusion criterion in Fadini 2009. In two of the studies, women had failed to conceive after at least six previous cycles of ovulation induction (Chian 2000; Gulekli 2004). One study included women who had failed to conceive after only one or no previous cycles of conventional IVF, IVM, or both (Fadini 2009). Zheng 2012 did not comment on previous treatment cycles. All participants were younger than 41 years. We have provided the full details of each study's inclusion and exclusion criteria in the Characteristics of included studies tables.
Interventions
Three studies investigated the use of 10,000 units hCG for priming versus no priming prior to oocyte retrieval (Chian 2000; Fadini 2009; Zheng 2012). One study investigated different doses of hCG, comparing priming with 10,000 units versus 20,000 units (Gulekli 2004). The largest study had four intervention arms, only two of which were included in the review (Fadini 2009). All studies administered hCG between 36 and 38 hours before oocyte retrieval. In one study, no more than three oocytes per cycle were used, in accordance with Italian law (Fadini 2009). All studies used intracytoplasmic sperm injection (ICSI) for fertilisation. No more than three embryos were transferred in three of the studies (Fadini 2009; Gulekli 2004; Zheng 2012). Chian 2000 did not comment on the number of embryos transferred, but the mean number reported was less than three.
Outcomes
Primary outcomes
The primary outcomes for this Cochrane review were live birth rate and miscarriage rate per woman randomised. Only one study reported on live birth rate in the comparison of 10,000 units hCG priming versus no priming (Zheng 2012). Two studies comparing 10,000 units hCG priming to no priming reported on miscarriage rate (Fadini 2009; Zheng 2012).
Secondary outcomes
Two studies reported on clinical pregnancy rate for the comparison of 10,000 units hCG versus no priming (Fadini 2009; Zheng 2012). No studies reported on drug reactions or adverse effects.
Excluded studies
Three studies were excluded, since when reviewed in detail, it was clear that they were not randomised controlled trials (Chian 2001; Kim 2013; Son 2001). See Characteristics of excluded studies table.
Ongoing Study
One study was identified through the trial registries (ISRCTN17078060). It was described as a randomised controlled trial investigating hCG priming versus no priming, 36 hours before aspiration of oocytes, in women with PCOS undergoing IVM treatment. We attempted to contact the author to obtain any preliminary results, but unfortunately this proved unsuccessful. See Characteristics of ongoing studies.
Risk of bias in included studies
We judged the risk of bias in the included studies (see Characteristics of included studies). See the risk of bias graph (Figure 1), and the risk of bias table (Figure 2), for details.
Allocation
All four studies used a computerised random table and were rated to be at low risk of bias for random sequence generation.
The method of allocation concealment was only reported in one study, which used a sealed envelope (Gulekli 2004). However, they did not state whether this was an opaque envelope, so it was rated as an unclear risk of bias. The other studies did not comment on allocation concealment, so risk of bias was also rated as unclear.
Blinding
Two studies mentioned that they used blinding (Gulekli 2004; Zheng 2012). The other studies did not comment on the use of blinding (Chian 2000; Fadini 2009). However, it was not possible for the participants to be blinded, as those in the control group received no placebo. Therefore, they were judged to be at high risk of performance bias. Gulekli 2004 was judged at low risk of detection bias, as both the clinician performing oocyte retrieval and the embryologist were unaware of the dose used. Zheng 2012 reported that the patients and embryologist were blinded. However, it is unclear how the patients could have been blinded as they did not report using a placebo injection.
Incomplete outcome data
Only one study reported the number of, and reasons for withdrawal, and included a flow diagram to illustrate this (Fadini 2009). Intention‐to‐treat analysis was also used in this study. The other studies gave no information on withdrawal and therefore, were judged to have an unclear risk of attrition bias.
Selective reporting
We did not find a registered protocol with prespecified outcomes for any of the included studies. Therefore, they were all judged to have an unclear risk of bias.
Other potential sources of bias
Zheng 2012 was the only study to report its funding, and declared no competing interests. The remaining studies did not comment on this, and therefore were judged at unclear risk of bias, due to insufficient information.
One study reported rates per cycle rather than per woman randomised; these data were not included in the review analysis, and so were not regarded as a source of bias (Chian 2000).
We aimed to retrieve all eligible studies. However, there might be some studies that were not yet published at the time of our search. We were unable to assess for publication bias with a funnel plot, as we identified too few studies.
Effects of interventions
See Summary of findings table (summary of findings Table for the main comparison) for the results of 10,000 units hCG priming versus no priming.
1. HCG priming versus placebo priming
No studies reported this comparison
2. HCG priming versus no priming
Studies reporting this outcome compared 10,000 units hCG to no priming.
Primary outcome:
2.1 Live birth rate (defined as a live birth rate after 24 completed weeks gestation)
Only one study reported live birth rate per woman randomised (Zheng 2012). The women in this study all had PCOS. There was no evidence of a difference between the groups (OR 0.65, 95% CI 0.24 to 1.74; N = 82; low‐quality evidence). See Analysis 1.1; Figure 4.
Forest plot of comparison: 10,000 units hCG priming versus no priming, outcome: Live birth rate
Fadini 2009 reported total live birth rate, but information was not available for each individual group.
Chian 2000 reported on this outcome, but not per woman randomised (Table 1). The study authors found no evidence of a difference between groups, reporting on three live births from 13 cycles with hCG priming, and three live births from 11 cycles with no priming.
2.2 Miscarriage rate
Two studies reported miscarriage rate per woman randomised, and found no evidence of difference between the groups (OR 0.60, 95% CI 0.21 to 1.72; N = 282; I² = 0%; low quality evidence; Fadini 2009; Zheng 2012). See Analysis 1.2; Figure 5. Miscarriage rate was also subgrouped into PCOS status. One trial included women with PCOS (Zheng 2012); no evidence of treatment effect was seen (OR 0.75, 95% CI 0.24 to 2.39; N = 82). Women without PCOS were included in the other study, which also showed no evidence of treatment effect in this subgroup (OR 0.20, 95% CI 0.01 to 4.14; N = 200; Fadini 2009).
Forest plot of comparison: 10,000 units hCG priming versus no priming, outcome: Miscarriage rate
A sensitivity analysis to explore the miscarriage rate per pregnancy (rather than per woman randomised) increased the CI but did not change the outcome (OR 0.88, 95% CI 0.26 to 2.98; N = 52; I² = 0%).
Chian 2000 was not included in the formal analysis as results were not expressed per woman randomised. However, the study authors reported on two miscarriages from the five clinical pregnancies achieved with hCG priming, and no miscarriages in the three clinical pregnancies in which no priming was used.
Secondary outcomes:
2.3 Clinical pregnancy rate (defined as the presence of a fetal heart on ultrasound after six weeks gestation)
Two studies reported clinical pregnancy rate per woman randomised (Fadini 2009; Zheng 2012). However, they did not define it as the presence of a fetal heart on ultrasound after six weeks gestation, but rather as the presence of a gestational sac with or without a fetal heartbeat. Our findings, though inconclusive, suggested that hCG may be associated with a reduction in pregnancy rates (OR 0.52, 95% CI 0.26 to 1.03; 2 studies; N = 282; I² = 0%; low quality evidence). See Analysis 1.3; Figure 6.
Forest plot of comparison: 10,000 units hCG priming versus no priming, outcome: Clinical pregnancy rate.
The clinical pregnancy rates were also subgrouped by PCOS status. No evidence of treatment effect was seen with hCG priming in the study that included women with PCOS (OR 0.60, 95% CI 0.25 to 1.45; N = 82; Zheng 2012). There was also no evidence of treatment effect for this outcome in women without PCOS (OR 0.43, 95% CI 0.14 to 1.27; N = 200; Fadini 2009).
Chian 2000 also reported on this outcome, but results were not expressed per woman randomised, so could not be entered into the meta‐analysis. The study authors reported no evidence of a difference in clinical pregnancy rates between the two groups (Table 1).
2.4 Drug reactions
No studies reported on this outcome.
2.5 Adverse effects
No studies reported on this outcome.
2.6 Number of oocytes retrieved
Three studies reported the number of oocytes retrieved. Fadini 2009 reported that the number of retrieved oocytes in participants receiving 10,000 units hCG priming was 495 (mean 5.3 ± 4.1) versus 494 (mean 5.3 ± 4.2) in participants receiving no priming. There was no evidence of a difference between the groups (mean difference (MD) 0.00, 95% CI ‐1.15 to 1.15; 1 RCT; N = 200; low quality evidence; Analysis 1.4)
Zheng 2012 also found no evidence of a difference between groups for this outcome. The number of retrieved oocytes in participants receiving 10,000 units hCG priming was 552 (mean 13.8) versus 603 (mean 14.35) in participants with no priming. We were unable to calculate the mean difference as the standard deviations were not reported. The data from both these studies are presented in Table 2.
| no priming | 10,000 units hCG | no priming | 10,000 units hCG | |||
| No. of oocyte retrieval cycles | 93 | 93 | 42 | 40 | ||
| No. of oocytes retrieved Total (mean ± SD) | 494 (5.3 ± 4.2) | 495 (5.3 ± 4.1) | ns | 603 (14.35)a | 552 (13.80)a | ns |
| No. of mature oocytes (%) | 231/477 (48.4)b | 256/442 (57.9)b | ns | 255 (42.29)c | 306 (55.43)c | P = 0.00 |
| No. of oocytes fertilised (%) | 142/183 (77.6) | 138/193 (71.5) | ns | 167 (65.49) | 194 (63.40) | ns |
| No. of oocytes cleaved (%) | not reported | not reported | 166 (99.10) | 192 (98.97) | ns | |
| No. of embryos implanted (%) | 12/130 (9.2) | 5/125 (4.0) | ns | 28 (32.56) | 23 (32.86) | ns |
Outcome data that was unable to be pooled for meta‐analysis
ns = non significant
a = No standard deviation (SD) reported for this study outcome
b = after 30 hours
c = after 32 hours
Chian 2000 also reported no evidence of a difference between the groups for this outcome, though these results were not expressed per woman randomised (Table 1).
2.7 Mean percentage of mature oocytes at 0 hours as a proportion of oocytes retrieved
No studies reported on this outcome.
2.8 Mean percentage of oocytes at metaphase II after 24 hours as a proportion of oocytes retrieved
No studies reported on this outcome.
2.9 Mean percentage of oocytes at metaphase II after 48 hours as a proportion of oocytes retrieved
The two studies that calculated maturation rates per woman randomised did not report this at 48 hours, and were not comparable enough to be pooled in a meta‐analysis (Fadini 2009; Zheng 2012). Zheng 2012 found evidence of an improvement in the maturation rates of oocytes at 32 hours in the hCG primed group (55.43% with 10,000 units hCG priming versus 42.29% with no priming; P = 0.000). Fadini 2009 reported on maturation rates at 30 hours (as a proportion of the total oocytes, but excluding degenerated oocytes that had been discarded). They found evidence of an improvement in maturation rates with hCG priming (57.9% with 10,000 units hCG priming versus 48.4% with no priming; P = 0.002). The data for both of these studies are presented in Table 2.
Chian 2000 also reported evidence of an improvement in maturation rates at 48 hours with hCG priming, though results were not expressed per woman randomised (Table 1).
2.10 Mean percentage of oocytes fertilised as a proportion of mature oocytes available
Two studies reported on this outcome per woman randomised; neither found evidence of a difference between the groups with hCG priming. Zheng 2012 reported fertilisation rates of 63.4% with 10,000 units hCG priming versus 65.49% with no priming; P = not significant. Fadini 2009 reported fertilisation rates of 71.5% with 10,000 units hCG priming versus 77.6% with no priming; P = not significant. However, it should be noted that no more than three oocytes per cycle could be used in this study, according to Italian law. Therefore, the fertilisation rates were not calculated as the proportion of total mature oocytes available. The data for both studies are presented in Table 2.
The study authors in Chian 2000 did not find evidence of a difference between the groups for this outcome, though results were not expressed per woman randomised (Table 1).
2.11 Mean percentage of embryos cleaved as a proportion of oocytes fertilised
Zheng 2012 was the only study that reported on this outcome per woman randomised, and found no evidence of a difference between the groups (98.97% with 10,000 units hCG priming versus 99.10% with no priming; P = not significant; Table 2).
Chian 2000, although not reporting results per woman randomised, also found no evidence of a difference between the groups for this outcome (Table 1).
2.12 Mean percentage of embryos implanted as a proportion of embryos transferred
Two studies reported on this outcome. Zheng 2012 reported no evidence of a difference in implantation rates (32.86% with 10,000 units hCG priming versus 32.56% with no priming; P = not significant). Fadini 2009 also reported no evidence of a difference between groups for this outcome (4.0% with 10,000 units hCG priming versus 9.2% with no priming; P = not significant). The results from these studies are presented in Table 2.
3. Comparison of different doses of hCG
Only one of the included studies reported on this intervention. Gulekli 2004 compared 20,000 units hCG priming versus 10,000 units hCG priming.
Primary outcome
3.1 Live birth rate (defined as a live birth rate after 24 completed weeks gestation)
This outcome was not reported.
3.2 Miscarriage rate
This outcome was not reported.
Secondary outcomes:
3.3 Clinical pregnancy rate (defined as the presence of a fetal heart on ultrasound after six weeks gestation)
There was no evidence of a difference between the groups in the number of clinical pregnancies, although the actual figures were not reported.
3.4 Drug reactions
This outcome was not reported.
3.5 Adverse events
This outcome was not reported.
3.6 Number of oocytes retrieved
There was no evidence of a difference between the groups in the mean number of immature oocytes retrieved (151 immature oocytes in the nine women treated with 20,000 units hCG priming and 180 immature oocytes in the 14 women treated with 10,000 units hCG priming; P value was not reported).
3.7 Mean percentage of mature oocytes at 0 hours as a proportion of oocytes retrieved
This outcome was not reported.
3.8 Mean percentage of oocytes at metaphase II after 24 hours as a proportion of oocytes retrieved
No evidence of a difference between the groups was seen in maturation rates at 24 hours with 20,000 units hCG compared to 10,000 units hCG (53.0% versus 56.7%; P = 0.44).
3.9 Mean percentage of oocytes at metaphase II after 48 hours as a proportion of oocytes retrieved
No evidence of a difference between the groups was seen in maturation rates at 48 hours with 20,000 units hCG compared to 10,000 units hCG (74.2% versus 70.5%; P = 0.46).
3.10 Mean percentage of oocytes fertilised as a proportion of mature oocytes available
The study authors reported that fertilisation rates were significantly lower with 20,000 units hCG compared to 10,000 units (58.9% versus 71.7%; P = 0.03).
3.11 Mean percentage of embryos cleaved as a proportion of oocytes fertilised
No evidence of a difference between the groups was seen in cleavage rate with 20,000 units hCG compared to 10,000 units (87.9% versus 90.1%; P = 0.62).
3.12 Mean percentage of embryos implanted as a proportion of embryos transferred
This outcome was not reported.
4. Comparison of different timing of hCG
No studies reported on this comparison
Discusión
Resumen de los resultados principales
Esta revisión Cochrane estuvo orientada a evaluar la efectividad y la seguridad de la preparación con gonadotrofina coriónica humana (hCG) en las pacientes sometidas a tratamiento de maduración in vitro (MIV) para lograr embarazos clínicos y nacidos vivos. Se incluyeron cuatro estudios con un total de 522 mujeres. Tres estudios compararon 10 000 unidades de hCG con ninguna preparación. Un estudio comparó diferentes dosis de hCG (20 000 unidades versus 10 000 unidades). Excepto en el estudio más grande, el número de pacientes en los ensayos generalmente fue pequeño.
Para la comparación de la preparación con 10 000 unidades de hCG versus ninguna preparación, no hubo pruebas de una diferencia entre los grupos en la tasa de nacidos vivos, la tasa de abortos espontáneos ni la tasa de embarazos clínicos. Sin embargo, los resultados para el embarazo clínico, aunque no concluyentes, indicaron que la hCG puede asociarse con una reducción de las tasas de embarazos. Ningún estudio informó sobre las reacciones a los fármacos ni los efectos adversos.
Sólo un estudio comparó diferentes dosis de preparación con hCG (20 000 unidades versus 10 000 unidades [Gulekli 2004]). No se informó la tasa de nacidos vivos ni la tasa de abortos espontáneos. No se encontró diferencias en la tasa clínica de embarazos.
La calidad de las pruebas de los estudios incluidos fue baja; las limitaciones principales fueron la falta de cegamiento y la imprecisión.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
Uno de los resultados primarios, la tasa de nacidos vivos por paciente asignada al azar, sólo se informó en un estudio (Zheng 2012). Para las pacientes, este sea probablemente el resultado más importante. Fadini 2009 realizó observaciones sobre el número total de nacidos vivos, pero no presentó el número por grupo de tratamiento. El otro resultado primario de tasa de abortos espontáneos se informó en dos de los estudios (Fadini 2009; Zheng 2012).
En el protocolo, se había indicado que se incluirían otras dos comparaciones: estudios que comparan la preparación con hCG versus placebo y estudios que comparan la sincronización para la preparación con hCG. Sin embargo, no se encontró ningún estudio que investigara estas comparaciones.
Sólo cuatro estudios tuvieron datos relevantes para la pregunta de la revisión. Las poblaciones de los estudios fueron similares en edad, y todas las pacientes eran menores de 41 años. Sin embargo, hubo variación en el tipo de subfertilidad. Tres estudios sólo incluyeron pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOPQ), mientras que en un estudio, éste era un criterio de exclusión (Fadini 2009). Fadini 2009 fue el estudio incluido de mayor tamaño y su aporte a los resultados fue significativo. Dado que la MIV parece ser sumamente apropiada para las pacientes con SOPQ (que presentan un mayor riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica [SHEO]), algunos de los resultados serán menos aplicables a este grupo de pacientes. Para superar esta situación, se realizó el análisis de subgrupos para los resultados de tasa de abortos espontáneos y tasa de embarazos clínicos. El resultado de la tasa de nacidos vivos sólo fue informado por Zheng 2012, que incluyó únicamente a pacientes con SOPQ.
Calidad de la evidencia
Los ensayos incluidos variaron en la calidad de su metodología. Todos los estudios incluidos informaron el método de la asignación al azar y, por lo tanto, se consideraron en bajo riesgo de sesgo para este dominio. Ningún estudio informó la ocultación suficiente de la asignación ni el cegamiento adecuado de los participantes. En tres estudios, el comparador fue ninguna preparación, aunque habría sido posible usar un placebo. Sólo un estudio informó cegamiento del médico y del embriólogo. Las evaluaciones de "Riesgo de sesgo" se resumen en la Figura 1 y la Figura 2.
La calidad de las pruebas se calificó mediante el método GRADE. En general, la calidad general de las pruebas fue baja. Las razones principales fueron la ausencia de cegamiento y la imprecisión.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
El objetivo fue recuperar todos los estudios elegibles. Sin embargo, podría haber algunos estudios que no se hubieran publicado aún en el momento de la búsqueda. Se solicitó información adicional a algunos autores de ensayos. No siempre se recibió una respuesta, pero las solicitudes pueden no haber llegado a la persona relevante. Aunque en el protocolo se indicó que se realizarían análisis de subgrupos, los datos insuficientes impidieron su realización. Sin embargo, se realizó un análisis adicional de subgrupos del estado de SOPQ, que no se había programado originalmente en el protocolo. Debido al reducido número de estudios incluidos, no fue posible diseñar un gráfico en embudo (funnel plot), por lo que no se pudo estimar el posible sesgo de publicación.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
No se identificó ninguna otra revisión sistemática que abordara este tema. Sin embargo, en una revisión bibliográfica se han considerado los efectos y el momento adecuado de la estimulación con hCG (Reinblatt 2011). Se informó sobre uno de los estudios incluidos, que demostró una mejoría en la tasa de maduración con la preparación con 10 000 unidades de hCG (Chian 2000). Sin embargo, esta estrategia no se tradujo en mayores tasas de embarazo, y esta revisión también informó sobre los estudios que lograron tasas de embarazos adecuadas sin la hCG. Se concluyó que la administración de hCG sola para estimular la maduración fue beneficiosa en las pacientes con SOPQ, pero que podría no ser el caso en las pacientes con ovulación normal. Esta mejoría posible en la tasa de maduración fue compatible con la tendencia informada en la presente revisión. También se observó una mejoría en el estudio que sólo incluyó a pacientes sin SOPQ (Fadini 2009). Sin embargo, ninguno de estos resultados podría introducirse en el metanálisis. Dado que la calidad de la evidencia era baja, estos resultados deben interpretarse con precaución.
El efecto de la sincronización entre la estimulación con hCG y la recuperación de ovocitos se investigó en un estudio retrospectivo que comparó una espera luego de la preparación de 35 horas con 38 horas antes de la recuperación de ovocitos (Son 2008). El intervalo más prolongado luego de la hCG dio lugar a un número mayor de ovocitos madurados, pero no se tradujo en una tasa de división ni fertilización mayor. Se concluyó que el término de 38 horas parecía maximizar las perspectivas de recuperar un folículo maduro, aunque se admitió que este hecho no se había investigado en un ensayo aleatorio. En términos generales, los autores destacaron la necesidad de más estudios prospectivos y bien diseñados y así establecer el método ideal para la preparación de los ovocitos y la sincronización de la recuperación. Este hecho está de acuerdo con las conclusiones de la presente revisión.
Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias domain presented as percentages across all included studies.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias domain for each included study.
Study Flow Diagram
Forest plot of comparison: 10,000 units hCG priming versus no priming, outcome: Live birth rate
Forest plot of comparison: 10,000 units hCG priming versus no priming, outcome: Miscarriage rate
Forest plot of comparison: 10,000 units hCG priming versus no priming, outcome: Clinical pregnancy rate.
Comparison 1 10,000 units hCG priming versus no priming, Outcome 1 Live birth rate.
Comparison 1 10,000 units hCG priming versus no priming, Outcome 2 Miscarriage rate.
Comparison 1 10,000 units hCG priming versus no priming, Outcome 3 Clinical pregnancy rate.
Comparison 1 10,000 units hCG priming versus no priming, Outcome 4 Number of oocytes retrieved.
| HCG priming versus no priming in women undergoing IVM treatment for subfertility | ||||||
| Population: Subfertile women undergoing in vitro maturation | ||||||
| Outcomes | Anticipated absolute effects* (95% CI) | Relative effect | No. of participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Risk with no priming | Risk with 10,000 units hCG | |||||
| Live Birth Rate | Moderate (median) risk | OR 0.65 | 82 | ⊕⊕⊝⊝ | ||
| 310 per 1000 | 226 per 1000 | |||||
| Miscarriage Rate | Moderate (median) risk | OR 0.60 | 282 | ⊕⊕⊝⊝ | ||
| 70 per 1000 | 43 per 1000 | |||||
| Clinical Pregnancy Rate | Moderate (median) risk | OR 0.52 | 282 | ⊕⊕⊝⊝ | ||
| 225 per 1000 | 131 per 1000 | |||||
| Adverse events and drug reactions | No study reported data on any adverse events (apart from miscarriage) nor on drug reactions | |||||
| *The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1. Downgraded one level due to serious imprecision ‐ low total number of events. Confidence intervals compatible with no difference between the arms, or with benefit in either arm. 2. Downgraded one level due to serious risk of bias ‐ high risk of performance bias in all studies, as participants not blinded (as placebo not used) | ||||||
| no priming | 10,000 units hCG | ||
| Cycles | 11 | 13 | |
| No. of retrieved oocytes (mean ± SE) | 81 (7.4 ± 5.2) | 102 (7.8 ± 3.9) | ns |
| No. of oocytes matured at 48 hours (%) | 56 (69.1) | 86 (84.3) | P < 0.05 |
| No of oocytes fertilised (%) | 47 (83.9) | 78 (90.7) | ns |
| No. of oocytes cleaved (%) | 45 (95.7) | 74 (94.9) | ns |
| No. of embryos transferred (mean ± SE) | 27 (2.5 ± 1.1) | 36 (2.8 ± 0.9) | ns |
| No. of clinical pregnancies (%) | 3 (27.3) | 5 (38.5) | ns |
| Data from study in which results were not expressed per woman randomised ns = non significant | |||
| no priming | 10,000 units hCG | no priming | 10,000 units hCG | |||
| No. of oocyte retrieval cycles | 93 | 93 | 42 | 40 | ||
| No. of oocytes retrieved Total (mean ± SD) | 494 (5.3 ± 4.2) | 495 (5.3 ± 4.1) | ns | 603 (14.35)a | 552 (13.80)a | ns |
| No. of mature oocytes (%) | 231/477 (48.4)b | 256/442 (57.9)b | ns | 255 (42.29)c | 306 (55.43)c | P = 0.00 |
| No. of oocytes fertilised (%) | 142/183 (77.6) | 138/193 (71.5) | ns | 167 (65.49) | 194 (63.40) | ns |
| No. of oocytes cleaved (%) | not reported | not reported | 166 (99.10) | 192 (98.97) | ns | |
| No. of embryos implanted (%) | 12/130 (9.2) | 5/125 (4.0) | ns | 28 (32.56) | 23 (32.86) | ns |
| Outcome data that was unable to be pooled for meta‐analysis ns = non significant a = No standard deviation (SD) reported for this study outcome b = after 30 hours c = after 32 hours | ||||||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Live birth rate Show forest plot | 1 | 82 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.65 [0.24, 1.74] |
| 1.1 Women with PCOS | 1 | 82 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.65 [0.24, 1.74] |
| 2 Miscarriage rate Show forest plot | 2 | 282 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.60 [0.21, 1.72] |
| 2.1 Women with PCOS | 1 | 82 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.75 [0.24, 2.39] |
| 2.2 Women without PCOS | 1 | 200 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.20 [0.01, 4.14] |
| 3 Clinical pregnancy rate Show forest plot | 2 | 282 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.52 [0.26, 1.03] |
| 3.1 Women with PCOS | 1 | 82 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.6 [0.25, 1.45] |
| 3.2 Women without PCOS | 1 | 200 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.43 [0.14, 1.27] |
| 4 Number of oocytes retrieved Show forest plot | 1 | 200 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | 0.0 [‐1.15, 1.15] |
