Factores de crecimiento para el tratamiento de las úlceras del pie diabético
Resumen
Antecedentes
Las úlceras del pie son una complicación grave de la diabetes mellitus que a menudo provocan la amputación. Los factores de crecimiento derivados de las plaquetas sanguíneas, el endotelio o los macrófagos podrían ser un tratamiento potencial importante para estas heridas aunque también pueden conllevar riesgos.
Objetivos
Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los factores de crecimiento para las úlceras del pie en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2.
Métodos de búsqueda
En marzo de 2015 se realizó una búsqueda en el registro especializado del Grupo Cochrane de Heridas, el Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL) (The Cochrane Library), Ovid MEDLINE, Ovid MEDLINE (In‐Process y Other Non‐Indexed Citations, Ovid EMBASE y EBSCO CINAHL. No hubo restricciones con respecto al idioma, la fecha de publicación ni el ámbito de estudio.
Criterios de selección
Ensayos clínicos aleatorios en cualquier contexto que reclutaran a pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 diagnosticada con una úlcera del pie. Los ensayos fueron elegibles para inclusión cuando compararon un factor de crecimiento más atención estándar (p.ej. tratamiento con antibióticos, desbridamiento, apósitos de la herida) versus placebo o ningún factor de crecimiento más atención estándar, o cuando compararon diferentes factores de crecimiento entre sí. Como resultados primarios se consideraron la amputación del miembro inferior (mínimo de un dedo del pie), la cicatrización completa de la úlcera del pie y el tiempo hasta la cicatrización completa de la úlcera del pie diabético.
Obtención y análisis de los datos
Se seleccionaron los ensayos clínicos aleatorios, se evaluó el riesgo de sesgo y se extrajeron los datos por duplicado de forma independiente. Se calcularon los cocientes de riesgos (CR) para los resultados dicotómicos. Se midió la heterogeneidad estadística con la estadística I2 . Los análisis se evaluaron con el modelo de efectos fijos y de efectos aleatorios.
Resultados principales
Se identificaron 28 ensayos clínicos aleatorios con 2365 participantes. La causa de la úlcera del pie (neurológica, vascular, o combinada) se definió de forma deficiente en todos los ensayos. Los ensayos se realizaron en diez países. Los ensayos evaluaron 11 factores de crecimiento en 30 comparaciones: fórmula de cicatrización de la herida derivada de plaquetas, factor de crecimiento autólogo, factor de crecimiento alogénico derivado de plaquetas, factor de crecimiento de transformación β2, matriz de péptidos de ácido arginina‐glicina‐aspártico, factor de crecimiento humano recombinante derivado de plaquetas (becaplermina), factor de crecimiento epidérmico humano recombinante, factor de crecimiento de fibroblastos básico humano recombinante, factor de crecimiento endotelial vascular humano recombinante, lactoferrina humana recombinante y factor de crecimiento de fibroblastos acídico humano recombinante. La intervención tópica fue la vía de administración más frecuente. Todos los ensayos tuvieron poco poder estadístico y presentaron un alto riesgo de sesgo. La industria farmacéutica patrocinó el 50% de los ensayos.
Cualquier factor de crecimiento en comparación con placebo o ningún factor de crecimiento aumentó el número de participantes con cicatrización completa de la herida (345/657 [52,51%] versus 167/482 [34,64%]; CR 1,51; IC del 95%: 1,31 a 1,73; I2 = 51%, 12 ensayos; pruebas de baja calidad). El resultado se basa principalmente en la fórmula de cicatrización de la herida derivada de plaquetas (36/56 [64,28%] versus 7/27 [25,92%]; CR 2,45; IC del 95%: 1,27 a 4,74; I2 = 0%, dos ensayos) y en el factor de crecimiento humano recombinante derivado de plaquetas (becaplermina) (205/428 [47,89%] versus 109/335 [32,53%]; CR 1,47; IC del 95%: 1,23 a 1,76; I2= 74%, cinco ensayos).
En cuanto a la amputación del miembro inferior (mínimo de un dedo del pie), no hubo pruebas claras de una diferencia entre cualquier factor de crecimiento y placebo o ningún factor de crecimiento (19/150 [12,66%] versus 12/69 [17,39%]; CR 0,74; IC del 95%: 0,39 a 1,39; I2 = 0%, dos ensayos; pruebas de muy baja calidad). Un ensayo que incluyó a 55 participantes no mostró pruebas claras de una diferencia entre el factor de crecimiento endotelial vascular humano recombinante y placebo en cuanto a los días sin úlcera después del tratamiento para las úlceras del pie diabético (CR 0,64; IC del 95%: 0,14 a 2,94; valor de p 0,56; pruebas de baja calidad)
Aunque 11 ensayos informaron el tiempo hasta la cicatrización completa de las úlceras del pie en pacientes con diabetes, el metanálisis no fue posible para este resultado debido a las comparaciones únicas dentro de cada ensayo, el fracaso en el informe de los datos y el número alto de retiros. No se informaron datos sobre la calidad de vida. Los factores de crecimiento mostraron un aumento en la tasa de riesgo de eventos adversos en general en comparación con placebo o ningún factor de crecimiento (255/498 [51,20%] versus 169/332 [50,90%]; CR 0,83; IC del 95%: 0,72 a 0,96; I2 = 48%; ocho ensayos; pruebas de baja calidad). En general, los datos de seguridad se informaron de manera deficiente y pueden haber subestimado los eventos adversos.
Conclusiones de los autores
Esta revisión sistemática Cochrane analizó un grupo heterogéneo de ensayos que evaluaron 11 factores de crecimiento diferentes para las úlceras del pie diabético. Se encontraron pruebas que indican que los factores de crecimiento pueden aumentar la probabilidad de que ocurra la cicatrización completa de las úlceras del pie en pacientes con diabetes. Sin embargo, esta conclusión se basa en ensayos clínicos aleatorios con alto riesgo de errores sistemáticos (sesgo). La evaluación de la calidad de las pruebas disponibles (GRADE) mostró que se necesitan ensayos adicionales que investiguen el efecto de los factores de crecimiento antes de poder establecer conclusiones sólidas. Los perfiles de seguridad de los factores de crecimiento están poco claros. Los ensayos futuros se deben realizar de acuerdo a la declaración SPIRIT y se deben informar según la declaración CONSORT por investigadores independientes y mediante el uso de las recomendaciones de la Foundation of Patient‐Centered Outcomes Research.
PICO
Resumen en términos sencillos
Factores de crecimiento para el tratamiento de las úlceras del pie diabético
¿Qué son las úlceras del pie diabético?
Los pacientes que presentan diabetes mellitus (generalmente denominada "diabetes") pueden desarrollar heridas (úlceras) en los pies y los tobillos. La cicatrización de dichas úlceras del pie diabético puede tomar mucho tiempo, lo que puede afectar la calidad de vida de los pacientes con diabetes. En algunos pacientes, el fracaso en la cicatrización de estas úlceras puede contribuir a la necesidad de algún nivel de amputación en el pie. Cualquier tratamiento que promueva la cicatrización de las úlceras del pie diabético será valioso.
¿Qué son los factores de crecimiento?
Los factores de crecimiento son sustancias que se producen naturalmente en el cuerpo. Promueven el crecimiento de células nuevas y la cicatrización de las heridas. El tratamiento de las úlceras del pie diabético con factores de crecimiento puede mejorar la cicatrización de las úlceras.
Propósito de esta revisión
Esta revisión Cochrane trató de identificar los efectos beneficiosos y perjudiciales del tratamiento de las úlceras del pie diabético con factores de crecimiento además de la provisión de atención estándar (es decir, alivio de la presión, eliminación del tejido muerto de la herida, control de la infección y aplicación de apósitos).
Hallazgos de esta revisión
Los revisores realizaron búsquedas en la bibliografía médica hasta el 3 de marzo de 2015 e identificaron 28 ensayos médicos relevantes con 2365 participantes. Los ensayos se realizaron en diez países diferentes, en general en ámbitos ambulatorios. Todos los ensayos tuvieron números reducidos de participantes, lo que da lugar a una mayor probabilidad de sobrestimación de los efectos beneficiosos y subestimación de los efectos perjudiciales. La industria farmacéutica que produce estos factores de crecimiento patrocinó la mitad de los ensayos.
Los ensayos probaron 11 tipos diferentes de factor de crecimiento, generalmente mediante su aplicación en la superficie de la úlcera. Los factores de crecimiento no tuvieron efectos sobre el riesgo de amputación de un dedo del pie o más en comparación con cualquier otro factor de crecimiento, placebo (medicina falsa inactiva) o atención estándar sola (pruebas de cuatro ensayos). Sin embargo, en comparación con placebo o ningún factor de crecimiento, los factores de crecimiento parecieron dar lugar a que la cicatrización completa de las úlceras (cierre de la herida) fuese más probable (pruebas de 12 ensayos).
Deficiencias de los ensayos incluidos en esta revisión
Ninguno de los ensayos informó datos sobre la calidad de vida de los participantes. Los efectos perjudiciales causados por los tratamientos se informaron de manera deficiente, por lo que aún no se conoce el perfil de seguridad de los factores de crecimiento.
Está claro que se necesitan más ensayos para evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los factores de crecimiento en el tratamiento de las úlceras del pie diabético. Estos ensayos deben estar bien diseñados, ser realizados por investigadores independientes (no patrocinados por la industria) y deben tener un gran número de participantes. Deben informar resultados que sean de interés para los pacientes como: cuántas de las úlceras de los participantes cicatrizaron y cuánto tiempo tomó la cicatrización; cualquier nivel de amputación en el pie; calidad de vida; días sin úlcera después del tratamiento; y efectos perjudiciales causados por el tratamiento, incluida la existencia de cualquier riesgo potencial de cáncer.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Any growth factor compared with placebo or no growth factor for diabetic foot ulcer | ||||||
| Patient or population: foot ulcers in people with diabetes | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Placebo or no intervention | Any growth factor | |||||
| Complete wound closure | 346 per 10001 | 523 per 1000 | RR 1.51 | 1316 | ⊕⊕⊝⊝ | 1.‐ Growth factors investigated included autologous growth factor (1 trial); platelet‐derived wound healing formula (2 trials); recombinant human platelet‐derived growth factor (becaplermin) (5 trials), recombinant human basic fibroblast growth factor (2 trials), recombinant human epidermal growth factor (1 trial), and transforming growth factor (1 trial). 2.‐ Trials differed in quality. |
| Lower limb amputation (minimum of one toe) | 174 per 10001 | 123 per 1000 | RR 0.74 | 219 | ⊕⊝⊝⊝ | Platelet‐derived wound healing formula (1 trial), and recombinant human epidermal growth factor (1 trial) |
| Ulcer‐free days following treatment for diabetic foot ulcers (free from any recurrence) | See comment | See comment | Not estimable | 55 | See comment | Trial authors reported recurrence of ulcer in 27% (4/15) of participants receiving growth factor (recombinant human vascular endothelial growth factor) versus 33% (3/9) in placebo group. Hazard ratio was calculated using data transformation. |
| Time to complete healing of the diabetic foot ulcer | See comment | See comment | Not estimable | 0 | See comment | Meta‐analysis was not possible due to the unique comparisons within each trial, failure to report data, with or without a high rate of withdrawals. |
| Quality of life | See comment | See comment | Not estimable | 0 | See comment | None of the trials assessed this outcome. |
| Adverse events (non‐serious and serious) | 412 per 10001 | 404 per 1000 | RR 0.98 | 385 | ⊕⊕⊝⊝ | Recombinant human epidermal growth factor (1 trial), recombinant human platelet‐derived growth factor (1 trial), recombinant human vascular endothelial growth factor (1 trial), thrombin‐induced, platelet‐released platelet‐derived wound healing formula (1 trial). |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 Assumed risk is based on the risks for the control group in the meta‐analysis. | ||||||
Antecedentes
Ver Apéndice 1 para encontrar términos médicos y epidemiológicos.
Descripción de la afección
Se calcula que en 2011 aproximadamente 366 000 000 de personas presentaban diabetes, es decir el 7,0% de la población mundial (Bakker 2012a). Alrededor del 80% de estos pacientes viven en países de ingresos bajos o medios. Para 2030 se espera que la estimación global sea de 552 000 000, es decir, el 8,3% de la población adulta (Bakker 2012a). La aparición de úlceras del pie es una complicación grave de la diabetes mellitus (Boulton 2005; Lipsky 2004; Rathur 2007; Richard 2008; Sibbald 2008). El International Working Group on the Diabetic Foot define la úlcera del pie como una herida de espesor total que afecta el pie o el tobillo (Lavery 2008), o sea, "una herida que penetra a través de la dermis" (Schaper 2004). Una herida es una rotura en la integridad epitelial de la piel que se puede acompañar de una alteración de la estructura y la función del tejido normal subyacente (Enoch 2008).
Epidemiología de la úlcera del pie en los pacientes con diabetes
La proporción de úlceras del pie diabético entre los pacientes con diabetes mellitus varía en los estudios del 5% al 43% (Apéndice 2). Hay cuatro sistemas de clasificación para las úlceras del pie diabético que se resumen en el Apéndice 3 (Ince 2008; Lavery 1996; Schaper 2004; Wagner 1981). Los resultados de las úlceras del pie diabético se predicen de acuerdo al área de la úlcera, la presencia de enfermedad arterial periférica, la duración de la diabetes y la presencia de osteomielitis (infección del hueso) (Ince 2007; Lavery 2009; Oyibo 2001).
Hay una estrecha relación entre la presencia de una úlcera del pie diabético y la amputación de un dedo del pie o un miembro inferior (Boulton 2008; Bakker 2012b; Younes 2004). De hecho,Boulton 2008 y Bakker 2012a informaron que más del 85% de dichas amputaciones fueron precedidas por una úlcera activa del pie. La amputación es una complicación grave para los pacientes con una úlcera del pie diabético (Bartus 2004; Schaper 2012a), y es un factor de riesgo de mayor mortalidad (Izumi 2009). La incidencia de amputaciones es mayor en los pacientes con diabetes (rango: 0,64 a 5,25 por 1000 personas‐años) que en los pacientes sin diabetes (0,03 a 0,24 por 1000 personas‐años)(Schaper 2012a). La incidencia anual informada de amputación mayor en los países industrializados varía de 0,06 a 3,83 por 1000 pacientes diabéticos (Jeffcoate 2005). La incidencia varía entre los países, las razas y las comunidades (Jeffcoate 2005), sin embargo, existen inquietudes acerca de los métodos utilizados para calcular la incidencia y la prevalencia de la amputación en los pacientes con diabetes (Van Houtum 2008). La incidencia de nueva amputación en los pacientes diabéticos con antecedentes de amputación en dos años es de casi el 50% (Kanade 2007). La nueva amputación se podría deber a la selección deficiente del nivel de amputación original a causa de los esfuerzos para salvar la mayor parte posible de la extremidad inferior (Skoutas 2009).
Vías de la úlcera del pie diabético
Las causas más frecuentes de las úlceras del pie en los pacientes con diabetes son la neuropatía periférica (daño nervioso), la deformidad del pie, el traumatismo externo, la vasculopatía periférica y el edema periférico (Boulton 2008; Figueroa‐Romero 2008; Quattrini 2008; Schaper 2012b; Szabo 2009). Otros factores de riesgo significativos incluyen tener más de 75 años de edad, uso de insulina, un estado psicosocial deficiente, hiperqueratosis (espesamiento de la capa más externa de la piel), complicaciones macrovasculares y microvasculares y la duración de la diabetes(Chao 2009; Iversen 2008; Leymarie 2005).
Descripción de la intervención
Muchos estudios han experimentado con agentes biológicos con el objetivo de modificar la fisiopatología de las úlceras del pie diabético. Los factores de crecimiento son ejemplos de estos agentes biológicos y se consideran un adelanto tecnológico potencialmente importante en el área de la cicatrización de la herida(Papanas 2007).
Los factores de crecimiento son derivados de las plaquetas, el endotelio o los macrófagos e incluyen factor de estimulación de colonias de granulocitos, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento de transformación, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento endotelial vascular, factor de crecimiento similar a la insulina y factor de crecimiento de queratinocitos (Amery 2005; Barrientos 2008; Bennet 2003; Blair 2009; Cruciani 2009; Foster 2009; Galkoswka 2006; Grazul‐Bilska 2003; Rozman 2007; Smyth 2009). Los factores de crecimiento se administran de forma tópica (sobre la superficie) (Afshari 2005; Agrawal 2009; Bhansali 2009; Chen 2004; d'Hemecourt 1998; Driver 2006; Hanft 2008; Hardikar 2005; Holloway 1993; Jaiswal 2010; Kakagia 2007; Landsman 2010; Lyons 2007; Niezgoda 2005; Richard 1995; Robson 2002; Saldalamacchia 2004; Steed 1992; Steed 1995a; Steed 1995b; Steed 1996; Tan 2008; Tsang 2003; Uchi 2009; Viswanathan 2006; Wieman 1998a), o dentro la lesión (dentro de la herida) (Fernández‐Montequin 2007; Fernández‐Montequin 2009).
De qué manera podría funcionar la intervención
La cicatrización normal de la herida presenta cuatro fases: coagulación, inflamación, migración / proliferación y remodelación (Papanas 2008). Sheehan 2006 observó que una reducción del 53% o mayor del área de la úlcera del pie después de cuatro semanas de observación fue una variable predictiva consistente de cicatrización a las 12 semanas. Debido a que la cicatrización de la herida crónica puede estar limitada por una falta de los factores de crecimiento necesarios, la cicatrización se puede acelerar mediante el reemplazo o la estimulación de estos factores de crecimiento y así mejorar la formación de tejido de granulación, que precede la cicatrización, dentro de las heridas (Amery 2005; Barrientos 2008; Bennet 2003; Galkoswka 2006; Grazul‐Bilska 2003; Köveker 2000; Pradhan 2009; Viswanathan 2006). Ver Apéndice 4 sobre la capacidad de cicatrización de las heridas y de formación de tejido de los factores de crecimiento.
Por qué es importante realizar esta revisión
Las úlceras del pie diabético representan un problema generalizado e importante en los pacientes que presentan diabetes mellitus. Los problemas relacionados con el pie son responsables de hasta el 50% de los ingresos al hospital relacionados con la diabetes (Albert 2002; Boulton 2001; Boulton 2005). Las úlceras del pie causan una calidad de vida deficiente y a menudo dan lugar a la amputación de la extremidad inferior(Armstrong 2008; Boutoille 2008; Goodridge 2006; Herber 2007; Kinmond 2003; Meatherall 2005; Price 2004; Ribu 2008; Schaper 2012a; Valensi 2007). La amputación causa hospitalización prolongada, rehabilitación y una mayor necesidad de atención domiciliaria y servicios sociales(Ali 2008; Ashry 1998; Girod 2003; Habib 2010; Lantis 2009; Redekop 2004; Siriwardana 2007; Van Acker 2000; Viswanathan 2005; Willrich 2005). El tratamiento del pie diabético tiene consecuencias económicas importantes para los pacientes, sus familias y la sociedad (Jeffcoate 2003; Jeffcoate 2004; Milman 2001; Rathur 2007; Smith 2004), y la calidad de vida de los cuidadores también es insatisfactoria (Nabuurs‐Frassen 2005).
Varios ensayos clínicos aleatorios (ECA) han evaluado los efectos beneficiosos y perjudiciales de los factores de crecimiento para el tratamiento de las úlceras del pie diabético y necesitan una evaluación crítica en cuanto al riesgo de errores sistemáticos que pueden causar sesgo (o sea, podría causar la sobrestimación de los efectos beneficiosos y la subestimación de los efectos perjudiciales) y al riesgo de errores aleatorios (o sea, intervención del azar). Varias revisiones narrativas y metanálisis han evaluado la administración de factores de crecimiento para el tratamiento de las úlceras del pie diabético, aunque han sido propensos a errores (o sea, ausencia de una evaluación rigurosa de los riesgos de sesgo; ninguna evaluación o una evaluación insuficiente de los riesgos de errores aleatorios; ninguna evaluación de la heterogeneidad estadística; un informe deficiente de los métodos de búsqueda; y conflictos de intereses potenciales debido a que los autores de las revisiones también eran investigadores de los ensayos incluidos) (Hinchliffe 2008; Papanas 2008).
Una revisión sistemática de las pruebas más actualizadas, incluida una evaluación rigurosa de la calidad de dichas pruebas, puede ayudar a los médicos y a los investigadores clínicos a tomar decisiones fundamentadas acerca de la administración de factores de crecimiento para tratar las úlceras del pie diabético.
Objetivos
Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los factores de crecimiento para las úlceras del pie diabético en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Ensayos controlados aleatorios (ECA) en cualquier contexto.
Tipos de participantes
Adultos (> 18 años de edad) con una úlcera del pie diabético de cualquier etiología.
Tipos de intervenciones
Véase Apéndice 1.
Intervenciones experimentales
-
Fórmula de cicatrización de la herida derivada de plaquetas
-
Factor de crecimiento autólogo
-
Factor de crecimiento alogénico derivado de plaquetas
-
Factor de crecimiento de transformación β2
-
Matriz de péptidos de ácido arginina‐glicina‐aspártico (RGD)
-
Factor de crecimiento humano recombinante derivado de plaquetas (becaplermina)
-
Factor de crecimiento epidérmico recombinante humano
-
Factor de crecimiento de fibroblastos básico recombinante humano
-
Factor de crecimiento endotelial vascular humano recombinante (telbermina)
-
Lactoferrina recombinante humana
-
Factor de crecimiento de fibroblastos acídico humano recombinante
Además de recibir la intervención experimental (factores de crecimiento) los participantes también recibieron atención estándar (ver debajo).
Se excluyeron los ensayos de los factores estimulantes de colonias de granulocitos debido a que son el tema de otra revisión Cochrane (Cruciani 2009).
Intervenciones control
-
Atención estándar (por ejemplo, tratamiento con antibióticos, desbridamiento, apósitos de la herida) sola o más placebo.
Se observó si la atención estándar era administrada de forma similar a los grupos de intervención y se observó cualquier diferencia entre los grupos de intervención.
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
-
Cicatrización completa de la herida (definida como epitelialización del 100% o cierre de la piel sin drenaje).
-
Amputación del miembro inferior (mínimo de un dedo del pie).
-
Tiempo hasta la cicatrización completa de la úlcera del pie diabético.
Resultados secundarios
-
Días sin úlcera después del tratamiento para las úlceras del pie diabético (libres de cualquier recurrencia).
-
Calidad de vida (medida con una escala validada).
-
Eventos adversos: número y tipo de eventos adversos definidos como cualquier suceso médico indeseable (no necesariamente relacionado de forma causal con el tratamiento). Se informó por separado sobre los eventos adversos que dieron lugar, y que no dieron lugar, a la interrupción del tratamiento. Los eventos adversos graves se definieron de acuerdo a guías de la International Conference on Harmonisation (ICH) como cualquier evento que en cualquier dosis diera lugar a la muerte, fuese potencialmente mortal, requiriera hospitalización o la prolongación de la hospitalización existente, diera lugar a discapacidad persistente o significativa, o fuese un defecto / anomalía congénita, y cualquier evento médico importante que pudiese haber puesto en peligro al paciente o que requiriera intervención para prevenirlo (ICH‐GCP 1997). Todos los demás eventos adversos se consideraron no graves.
Results
Description of studies
Results of the search
We identified 424 references using our search strategies. Twenty‐eight trials (35 references) involving 2365 participants met our inclusion criteria (Afshari 2005; Agrawal 2009; Bhansali 2009; Chen 2004; d'Hemecourt 1998; Driver 2006; Fernández‐Montequin 2007; Fernández‐Montequin 2009; Hanft 2008; Hardikar 2005; Holloway 1993; Jaiswal 2010; Kakagia 2007; Landsman 2010; Lyons 2007; Niezgoda 2005; Richard 1995; Robson 2002; Saldalamacchia 2004; Steed 1992; Steed 1995a; Steed 1995b; Steed 1996; Tan 2008; Tsang 2003; Uchi 2009; Viswanathan 2006; Wieman 1998a). See Figure 1 for details of the flow of studies.
Study flow diagram.
Included studies
Tables of Characteristics of included studies show a detailed description of the studies.
Growth factors and populations assessed in the trials
The 28 RCTs reported 11 different growth factors compared with several different control interventions.
The experimental interventions included both non‐recombinant and recombinant growth factors. The non‐recombinant growth factors investigated were: platelet‐derived wound healing formula (Holloway 1993; Steed 1992); autologous growth factors (Driver 2006; Kakagia 2007; Saldalamacchia 2004); allogeneic platelet‐derived growth factor (Steed 1996); transforming growth factor β2 (Robson 2002); arginine‐glycine‐aspartic acid (RGD) peptide matrix (Steed 1995b). The recombinant growth factors were recombinant human platelet‐derived growth factor (Agrawal 2009; Bhansali 2009; d'Hemecourt 1998; Hardikar 2005; Jaiswal 2010; Landsman 2010; Niezgoda 2005; Steed 1995a; Wieman 1998a); recombinant human epidermal growth factors (Afshari 2005; Chen 2004; Fernández‐Montequin 2007; Fernández‐Montequin 2009; Tsang 2003; Viswanathan 2006); recombinant human basic fibroblast growth factors (Richard 1995; Tan 2008; Uchi 2009); recombinant human vascular endothelial growth factor (Hanft 2008); recombinant human lactoferrin (Lyons 2007); and recombinant human acidic fibroblast growth factor (Tan 2008).
Twenty trials compared growth factors against no growth factor or against placebo (without or with co‐interventions). The comparisons were: no growth factor (d'Hemecourt 1998; Fernández‐Montequin 2009; Jaiswal 2010; Saldalamacchia 2004); saline solution (Bhansali 2009; Driver 2006; Holloway 1993; Richard 1995; Steed 1992; Steed 1995b; Steed 1996); or placebo (Agrawal 2009; Hanft 2008; Hardikar 2005; Lyons 2007; Robson 2002; Steed 1995a; Uchi 2009; Viswanathan 2006; Wieman 1998a). The characteristics of the placebo were not sufficiently described in Agrawal 2009, Hardikar 2005, Steed 1995a, Uchi 2009, or Wieman 1998a. Accordingly, only four trials used an appropriate placebo (Hanft 2008; Lyons 2007; Robson 2002; Viswanathan 2006).
Two trials compared one growth factor versus another growth factor, or different doses of the same growth factor (with or without co‐interventions). Tan 2008 compared recombinant human acidic fibroblast growth factor versus recombinant human basic fibroblast growth factor. Fernández‐Montequin 2007 compared two doses of recombinant human epidermal growth factor, 75 µg and 25 µg.
Six trials compared growth factors versus other interventions (with or without co‐interventions): silver sulphadiazine (Afshari 2005); insulin (Chen 2004); oxidized regenerated cellulose/collagen biomaterial (Kakagia 2007); moisture‐regulating dressing (Landsman 2010); oasis wound matrix (Niezgoda 2005); and actovegin (Tsang 2003).
The co‐interventions used most frequently in both the experimental and the control groups were: wound debridement (Afshari 2005; Agrawal 2009; Bhansali 2009; d'Hemecourt 1998; Driver 2006; Fernández‐Montequin 2007; Fernández‐Montequin 2009; Hanft 2008; Hardikar 2005; Jaiswal 2010; Kakagia 2007; Lyons 2007;Robson 2002; Steed 1992;Steed 1995a; Steed 1995b; Tsang 2003; Uchi 2009; Wieman 1998a); wound dressing (Afshari 2005; Agrawal 2009; d'Hemecourt 1998; Hardikar 2005, Kakagia 2007; Landsman 2010; Lyons 2007;Robson 2002;Steed 1992;Steed 1995a; Tan 2008); antibiotics ‐ topical (Chen 2004), and systemic (Afshari 2005; d'Hemecourt 1998; Fernández‐Montequin 2007; Hardikar 2005; Lyons 2007;Viswanathan 2006); glycaemic control (Agrawal 2009; Chen 2004; Fernández‐Montequin 2007; Hardikar 2005;Richard 1995;Viswanathan 2006); and offloading of local pressure on the foot ulcer (Bhansali 2009; d'Hemecourt 1998; Driver 2006; Hanft 2008; Hardikar 2005; Jaiswal 2010; Landsman 2010; Lyons 2007; Niezgoda 2005; Richard 1995;Robson 2002;Steed 1992;Steed 1995a; Steed 1995b; Steed 1996). Two trials did not report the use of any co‐intervention (Holloway 1993; Saldalamacchia 2004).
Twenty‐six trials administered the intervention topically; two trials involving recombinant human epidermal growth factor used intralesional administration (Fernández‐Montequin 2007; Fernández‐Montequin 2009).
The intervention was administered: once daily in 12 trials (Afshari 2005; Agrawal 2009; Bhansali 2009; d'Hemecourt 1998; Hardikar 2005; Jaiswal 2010; Landsman 2010; Steed 1992; Steed 1995a; Steed 1996; Tan 2008; Uchi 2009); daily during the six weeks for which participants were inpatients, then twice a week for 12 weeks in one trial (Richard 1995); twice daily in three trials (Lyons 2007; Viswanathan 2006; Wieman 1998a); once a week in one trial (Niezgoda 2005); twice a week in two trials (Robson 2002; Steed 1995b); or three times a week on alternate days in three trials (Fernández‐Montequin 2007; Fernández‐Montequin 2009; Hanft 2008). Six trials did not report on the frequency of administration (Chen 2004; Driver 2006; Holloway 1993; Kakagia 2007; Saldalamacchia 2004; Tsang 2003).
The mean age of participants was 59.1 years (standard deviation (SD) ± 4.16), and most were male (66.6% (SD ± 16.1%)). Ten trials included participants with type 1 and type 2 diabetes mellitus (Driver 2006; Fernández‐Montequin 2007; Fernández‐Montequin 2009; Hanft 2008; Hardikar 2005; Jaiswal 2010; Landsman 2010; Niezgoda 2005; Viswanathan 2006; Wieman 1998a). Eighteen trials did not report the type of diabetes mellitus explicitly (Afshari 2005; Agrawal 2009; Bhansali 2009; Chen 2004; d'Hemecourt 1998; Hardikar 2005; Kakagia 2007; Lyons 2007; Richard 1995; Robson 2002; Saldalamacchia 2004; Steed 1992; Steed 1995a; Steed 1995b; Steed 1996; Tan 2008; Tsang 2003; Uchi 2009). Trials included participants with target foot ulcers at nine different sites (fore‐foot, mid‐foot, hind‐foot, internal and external edge, sole, plantar surface, ankle). Six trials included participants with neuropathic ulcers (Hardikar 2005; Lyons 2007; Richard 1995; Robson 2002; Steed 1992; Steed 1996). The remaining 22 trials did not report the cause of the foot ulcers. Generally, the trials were conducted in the out‐patient (ambulatory) setting.
Location of trials
The trials were conducted in ten countries: three in China (Chen 2004; Tan 2008; Tsang 2003); two in Cuba (Fernández‐Montequin 2007; Fernández‐Montequin 2009); one in Greece (Kakagia 2007); five in India (Agrawal 2009; Bhansali 2009; Hardikar 2005; Jaiswal 2010; Viswanathan 2006); one in Iran (Afshari 2005); one in Italy (Saldalamacchia 2004); one in Japan (Uchi 2009); and eleven in the USA (d'Hemecourt 1998; Driver 2006; Hanft 2008; Holloway 1993; Landsman 2010; Robson 2002; Steed 1992; Steed 1995a; Steed 1995b; Steed 1996; Wieman 1998a). One trial was conducted in both Canada and the USA (Niezgoda 2005), and another in both France and Italy (Richard 1995).
Trial methods
All trials were conducted using the parallel group trial design. Eighty‐two per cent of the trials (23/28) were conducted without reporting an a priori estimation of sample size. Trials were small with sample sizes ranging from 13 to 382 participants, with a median sample size of 60 and a mean of 87 (± SD 76). Fourteen trials had follow‐up periods of less than 20 weeks (range five to 18 weeks) (Afshari 2005; Agrawal 2009; Driver 2006; Fernández‐Montequin 2007; Fernández‐Montequin 2009; Hanft 2008; Jaiswal 2010; Kakagia 2007; Richard 1995; Saldalamacchia 2004; Steed 1995b; Tan 2008; Uchi 2009; Viswanathan 2006). Thirteen trials had a follow‐up of 20 weeks or more (range 20 weeks to 26 weeks) (Bhansali 2009; d'Hemecourt 1998; Hardikar 2005; Holloway 1993; Landsman 2010; Lyons 2007; Niezgoda 2005; Robson 2002; Steed 1992; Steed 1995a; Steed 1996; Tsang 2003; Wieman 1998a). One trial did not report length of follow‐up (Chen 2004). In the trials, the units of randomisation and analysis were the participants. In terms of assessing the stage of the ulcer ‐ trials variously used Wagner's classification, the University of Texas Diabetic classification, or the International Association Enterostomal Therapy classification for (Appendix 3). Appendix 9 shows the methods for assessing ulcer dimension.
Excluded studies
We excluded nine studies for the following reasons: case reports (Acosta 2006; Miller 1999; Tuyet 2009); non‐RCTs (Aminian 2000; Saad Setta 2011); case series (Embil 2000; Hong 2006); and phase IV study (post‐marketing surveillance study) (Mohan 2007; Yera‐Alos 2013). See the Characteristics of excluded studies table.
Ongoing trials
We identified six ongoing trials (NCT00521937; NCT00709514; NCT00915486; NCT00926068; NCT01060670; NCT01098357). Full details are shown in the table of Characteristics of ongoing studies.
Studies awaiting classification
Four citations are 'Awaiting classification' (Gomez‐Villa 2014; Morimoto 2013; Singla 2014; Young 1992; see Characteristics of studies awaiting classification for details).
Risk of bias in included studies
The risk of bias in the included trials is summarised in Figure 2 and Figure 3, and detailed in the Characteristics of included studies table.
Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Allocation
Random sequence generation
The risk of bias arising from the method of generation of the allocation sequence was considered to be low in eleven trials (Chen 2004; Driver 2006; Fernández‐Montequin 2007; Fernández‐Montequin 2009; Holloway 1993; Jaiswal 2010; Kakagia 2007; Niezgoda 2005; Robson 2002; Steed 1995a; Uchi 2009). The remaining 17 trials had unclear risk of bias for this domain.
Allocation concealment
The risk of bias arising from the method of allocation concealment was considered to be low in two trials (Niezgoda 2005; Uchi 2009). The remaining 26 trials had an unclear risk for this domain.
Blinding
The risk of bias due to lack of blinding of participants and personnel was rated as low in 11 trials (Fernández‐Montequin 2007; Fernández‐Montequin 2009; Hardikar 2005; Holloway 1993; Steed 1992; Steed 1995a; Steed 1995b; Steed 1996; Uchi 2009; Viswanathan 2006; Wieman 1998a). The risk of bias of performance bias was high in the remaining 17 trials.
In four trials outcome assessment was clearly reported as blinded, and detection bias was considered to be low (Fernández‐Montequin 2007; Hanft 2008; Richard 1995; Uchi 2009). Blinding of outcome assessors was unclear or not performed in the remaining 24 trials, so the risk of detection bias was considered to be high.
Incomplete outcome data
Risk of attrition bias was rated as low in six trials (Richard 1995; Robson 2002; Steed 1995a; Steed 1995b; Uchi 2009; Viswanathan 2006), but high in the remaining 22 trials.
Selective reporting
Risk of selective outcome reporting bias was rated as low in three trials (Agrawal 2009; Driver 2006; Richard 1995), two trials was rated as having unclear risk (Lyons 2007; Niezgoda 2005), and rated as high in the remaining 23 trials. It was mainly due to these trials neither measured nor reported complete wound closure or safety data.
Other potential sources of bias
Risk of other bias was rated as high in all 28 trials due to bias in the presentation of data or design bias.
Accordingly, all trials were considered to have an overall high risk of bias.
Effects of interventions
Primary outcomes
Complete wound closure (defined as 100% epithelialisation or skin closure without drainage)
Any growth factor versus placebo or no growth factor
Meta‐analysis of 12 trials showed that growth factors, when considered as a group, increased the incidence of complete wound healing compared with placebo or no growth factor (345/657 (52.51%) versus 167/482 (34.64%); RR fixed‐effect model 1.51 95% CI 1.31 to 1.73; I2 = 51%, low quality evidence due to limitation in design, execution or both, and inconsistency) (d'Hemecourt 1998; Hanft 2008; Hardikar 2005; Holloway 1993; Jaiswal 2010; Richard 1995; Robson 2002; Saldalamacchia 2004; Steed 1992; Steed 1995a; Uchi 2009; Viswanathan 2006; Wieman 1998a). See Analysis 1.1. Figure 4 shows a funnel‐plot of this meta‐analysis.
Funnel plot for comparison effect of any growth factor versus placebo or no growth factor on 100% complete wound closure.
P‐value (two tailed) for Egger's test = 0.43
Subgroup analysis of trials with follow‐up of less than 20 weeks compared to trials with follow‐up of 20 weeks or longer
Meta‐analysis of five trials with follow‐up of less than 20 weeks shows uncertainty due to imprecision (small sample size and low rate of event) in the proportion of complete wound healing comparing any growth factor versus placebo or no growth factor (102/167 (61.07%) versus 60/119 (50.42%); RR 1.24, 95% CI 1.00 to 1.55; I2 = 57%; P value 0.05) (Jaiswal 2010; Richard 1995; Saldalamacchia 2004; Uchi 2009; Viswanathan 2006). Meta‐analysis of seven trials with a follow‐up of 20 weeks or longer showed an increase in the incidence of complete wound healing comparing any growth factor versus placebo or no growth factor (243/490 (49.59%) versus 107/363 (29.47%); RR 1.65, 95% CI 1.38 to 1.98; I2 = 34%) (d'Hemecourt 1998; Hanft 2008; Hardikar 2005; Holloway 1993; Steed 1992; Steed 1995a; Wieman 1998a). The subgroup test showed high inconsistency between the two groups (I2 = 73.5%, P value 0.05). See Analysis 2.1.
Subgroup analysis by type of growth factor
One trial comparing autologous growth factor versus placebo or no growth factor showed inconclusive results regarding complete wound closure due to high imprecision (2/7 (28.57%) versus 1/7 (14.28%); RR 2.0, 95% CI 0.23 to 17.34; P value 0.53) (Saldalamacchia 2004). Meta‐analysis of two trials comparing platelet‐derived wound healing formula versus placebo showed a significant increase in the likelihood of participants with complete wound healing receiving growth factor (36/56 (64.28%) versus 7/27 (25.92%); RR 2.45, 95% CI 1.27 to 4.74, I2 = 0%) (Holloway 1993; Steed 1992). Meta‐analysis of five trials showed that recombinant human platelet‐derived growth factor (becaplermin) increased the proportion of the participants with complete wound healing compared with placebo (205/428 (47.89%) versus 109/335 (32.53%); RR 1.47, 95% CI 1.23 to 1.76, I2 = 74%) (d'Hemecourt 1998; Hardikar 2005; Jaiswal 2010; Steed 1995a; Wieman 1998a). Meta‐analysis of two trials comparing recombinant human basic fibroblast growth factor versus placebo or no growth factor showed inconclusive results regarding proportion of participants with complete wound healing (60/106 (56.60%) versus 27/59 (45.76%); RR 1.23, 95% CI 0.88 to 1.72, I2 = 62% P value 0.22) (Richard 1995; Uchi 2009). One trial comparing recombinant human epidermal growth factor versus placebo showed an increase in the incidence of complete wound healing using growth factor (25/29 (86.28%) versus 14/28 (50%); RR 1.72, 95% CI 1.16 to 2.57) (Viswanathan 2006). One trial comparing recombinant human vascular endothelial growth factor versus placebo showed no clear evidence of a difference regarding complete wound closure (15/29 (51.72%) versus 9/26 (34.61%); RR 1.49, 95% CI 0.79 to 2.82; P value 0.21) (Hanft 2008). The subgroup test showed no significant difference between the two groups (I2 = 0%, P value 0.55). However, the quality of the evidence showed in this subgroup analysis should be considered either low or very low. It is due to severe imprecision (wide confidence intervals) based on small sample size and low number of event (complete wound closure), inconsistency and limitations of design and execution of these trials. See Analysis 3.1.
Sensitivity analysis taking attrition into consideration
Eight of the 12 trials combined for this outcome reported the exact number of participants with missing data in the intervention and the control groups. These trials involved 1043 participants (d'Hemecourt 1998; Hanft 2008; Hardikar 2005; Holloway 1993; Steed 1995a; Uchi 2009; Viswanathan 2006; Wieman 1998a).
'Best‐worst case' scenario
In a best‐worst case scenario analysis where none of the drop‐outs/participants were lost from the experimental arm, but all of the drop‐outs/participants lost from the control arm experienced the outcome, including all randomised participants in the denominator, meta‐analysis of eight trials showed a higher likelihood of complete wound healing in the participants receiving any growth factor compared with those exposed to placebo or no growth factor (417/607 (68.69%) versus 142/436 (32.56%); RR 2.09, 95% CI 1.81 to 2.41; I2 = 57%; P value 0.00001).
'Worst‐best case' scenario
In a worst‐best case scenario analysis (all drop‐outs/participants lost from the experimental arm, but none from the control arm experienced the outcome, including all randomised participants in the denominator) we did not find clear evidence of a difference in the proportion of participants assigned to any growth factor with complete wound healing compared with placebo or no growth factor (318/607 (52.38%) versus 218/436 (50%); RR 1.05, 95% CI 0.93 to 1.19; I2 = 60%; P value 0.43).
A test for subgroup differences showed a significant difference (I² = 98.2%; P value 0.0001). See Analysis 4.1.
Individual growth factor versus active control
There is inconclusive evidence of a difference between autologous growth factor and oxidized regenerate cellulose/collagen biomaterial regarding complete wound healing (4/34 (11.76%) versus 2/17 (11.76%); RR 1.00, 95% CI 0.20 to 14.93; P value 1.00) (Kakagia 2007). One trial reported inconclusive effects when recombinant human platelet‐derived growth factor (becaplermin) was compared with OASIS Wound Matrix for achieving complete wound healing (10/36 (27.77%) versus 18/37 (48.64%); RR 0.57, 95% CI 0.31 to 1.06; P value 0.08) (Niezgoda 2005). There is not conclusive results when recombinant human epidermal growth factor was compared with silver sulphadiazine for reaching complete wound healing (7/30 (23.33%) versus 2/20 (10%); RR 2.33, 95% CI 0.54 to 10.11; P value 0.26) (Afshari 2005). There was a higher proportion of complete wound healing in participants allocated to recombinant human epidermal growth factor than those receiving actovegin (32/42 (76.19%) versus 8/19 (42.10%); RR 1.81, 95% CI 1.04 to 3.15; P value 0.04) (Tsang 2003).
Lower limb amputation (minimum of one toe)
No trials described the extent of the amputation (Fernández‐Montequin 2007; Fernández‐Montequin 2009; Holloway 1993; Tsang 2003).
Any growth factor versus placebo or no growth factor
Meta‐analysis of two trials showed no clear difference in number of lower limb amputations for growth factors, considered as a group, compared with placebo or no growth factor (19/150 (12.66%) versus 12/69 (17.39%); RR fixed‐effects model 0.74, 95% CI 0.39 to 1.39; I2 = 0%; P value 0.34, low quality evidence due to limitation in design, execution or both, and imprecision) (Fernández‐Montequin 2009; Holloway 1993). See Analysis 1.2.
Individual growth factor versus active control
One trial comparing recombinant human epidermal growth factor versus actovegin showed no clear evidence of a difference regarding the incidence of lower limb amputation (2/42 (4.76%) versus 2/19 (10.52%); RR 0.45, 95% CI 0.07 to 2.98; P value 0.41) (Tsang 2003). Meta‐analysis of two trials comparing two doses of recombinant human epidermal growth factor, 75 μg and 25 μg, showed no clear difference regarding lower limb amputation (15/76 (19.73%) versus 16/66 (24.24%); RR 0.82, 95% CI 0.44 to 1.52; I2 = 0%; P value 0.52) (Fernández‐Montequin 2007; Fernández‐Montequin 2009).
Time to complete healing of the diabetic foot ulcer
Fifteen trials assessed time to complete healing of the diabetic foot ulcer. However, no trial reported hazard ratios or information that would allow us to calculate it. Most trials did not state explicitly that all participants achieved complete healing (Bhansali 2009; Chen 2004; d'Hemecourt 1998; Driver 2006; Fernández‐Montequin 2007; Fernández‐Montequin 2009; Hanft 2008; Hardikar 2005; Holloway 1993; Niezgoda 2005; Robson 2002; Steed 1995a; Steed 1995b; Viswanathan 2006; Wieman 1998a), see Appendix 10 for details.
Secondary outcomes
Ulcer‐free days following treatment for diabetic foot ulcers (free from any recurrence)
One trial comparing recombinant human vascular endothelial growth factor (29 participants) versus placebo (26 participants) showed inconclusive difference in terms of ulcers‐free days following treatment (HR 0.64, 95% CI 0.14 to 2.94 P value 0.56) (Hanft 2008).
Quality of life
None of the included trials addressed quality of life.
Adverse events
Any growth factor versus placebo or no growth factor
Meta‐analysis of four trials reporting number of participants with events showed no clear evidence of a difference between all growth factors when considered as a group compared with placebo or no growth factor in terms of adverse events (non‐serious and serious) (109/232 (46.98%) versus 63/153 (41.17%); RR 0.98, 95% CI 0.79 to 1.22; I2 = 0%; P value 0.85, low quality evidence) (Fernández‐Montequin 2009; Hanft 2008; Hardikar 2005; Holloway 1993). See Analysis 1.4.
Individual growth factor versus placebo or no growth factor
One trial comparing arginine‐glycine‐aspartic acid peptide matrix with placebo reported adverse events as follows: "0.65 events per patient (N = 26) in arginine‐glycine‐aspartic acid peptide matrix compared with 1.16 (N = 29) in the placebo group" (Steed 1995b). One trial showed no clear difference in overall adverse events when recombinant human platelet‐derived growth factor (becaplermin) was compared with placebo (31/61 (50.81%) versus 34/57 (59.64%); RR 0.85, 95% CI 0.61 to 1.18; P value 0.34) (Steed 1995a).
One trial comparing recombinant human platelet‐derived growth factor versus placebo reported an incidence of serious adverse events similar across comparison groups (25%, 30% and 24% either recombinant human platelet‐derived growth factor 30 μg/g or 100 μg/g, and placebo, respectively (Wieman 1998a).
Meta‐analysis of two trials comparing recombinant human platelet‐derived growth factor (becaplermin) with placebo showed no clear difference between treatment groups in terms of: infection (35/95 (36.84%) versus 28/127 (22.04%); RR 1.57, 95% CI 0.37 to 6.71, I2 = 88%; P value 0.54); cellulitis (11/165 (6.66%) versus 17/127 (13.38%); RR 0.49, 95% CI 0.24 to 1.02, I2 = 0%; P value 0.06); peripheral oedema (9/165 (5.45%) versus 16/127 (12.59%); RR 0.44, 95% CI 0.20 to 0.96, I2 = 0%; P value 0.04); pain (17/165 (10.30%) versus 16/125 (12.8%); RR 0.78, 95% CI 0.41 to 1.49, I2 = 0%; P value 0.45); or skin ulceration (14/165 (8.48%) versus 10/127 (7.87%); RR 1.08, 95% CI 0.49 to 2.37, I2 = 0%; P value 0.85) (d'Hemecourt 1998; Steed 1995a). See Analysis 6.2 to Analysis 6.6.
Meta‐analysis of two trials comparing recombinant human basic fibroblast growth factor with placebo did not find a difference in terms of infection (3/106 (2.83%) versus 3/59 (5.08%); RR 0.77, 95% CI 0.18 to 3.29; I2 = 0%; P value 0.72) (Richard 1995; Uchi 2009). Analysis 7.2.
One trial showed no clear evidence of a difference between recombinant human basic fibroblast growth factor versus placebo in terms of adverse events (4/97 (4.12%) versus 3/51 (5.88%); RR 0.26, 95% CI 0.02 to 2.83; P value 0.27) (Uchi 2009). One trial showed no clear difference between recombinant human epidermal growth factor group and placebo in terms of any adverse event (65/101 (64.35%) versus 31/48 (64.58%); RR 1.00, 95% CI 0.77 to 1.29; P value 0.98), or any severe adverse event (8/101 (7.92%) versus 2/48 (4.16%); RR 1.90, 95% CI 0.42 to 8.61; P value 0.40) (Fernández‐Montequin 2009). One trial comparing recombinant human vascular endothelial growth factor with placebo showed inconclusive results in the incidence of adverse events during the six‐week treatment period (14/29 (48.27%) versus 13/26 (50%); RR 0.97, 95% CI 0.56 to 1.65; P value 0.90) or the 12‐week observation period (5/26 (19.23%) versus (6/23 (26.08%); RR 0.74, 95% CI 0.26 to 2.10; P value 0.57). This trial also did not show a conclusive difference in terms of serious adverse events during the six‐week treatment period (2/29 (6.89%) versus 3/26 (11.53%); RR 0.60, 95% CI 0.11 to 3.30; P value 0.56) or 12‐week observation period (3/26 (11.53%) versus 3/26 (11.53%); RR 1.00, 95% CI 0.22 to 4.50; P value 1.00) (Hanft 2008).
Individual growth factor versus active control
One trial comparing recombinant human platelet‐derived growth factor (becaplermin) with OASIS Wound Matrix did not find clear evidence of a difference in terms of treatment related events (10/36 (27.77%) versus 17/37 (45.94%); RR 0.60, 95% CI 0.32 to 1.14; P value 0.12) (Niezgoda 2005). One trial comparing different doses of recombinant human epidermal growth factor, 75 μg versus 25 μg, showed no difference in terms of burning sensation (5/23 (21.73%) versus 2/18 (11.11%); RR 1.96, 95% CI 0.43 to 8.94 P value 0.39; 41 participants), or local pain (4/23 (17.39%) versus 3/18 (16.66%); RR 1.04, 95% CI 0.27 to 4.08; P value 0.95; 41 participants) (Fernández‐Montequin 2007). One trial showed evidence of a difference in reduction of local wound pain in participants who received recombinant human acidic fibroblast growth factor compared with those who received recombinant human basic fibroblast growth factor (2/104 (1.92%) versus 6/35 (17.14%); RR 0.11, 95% CI 0.02 to 0.53; 9 P value 0.006) (Tan 2008).
Discusión
Resumen de los resultados principales
Esta revisión sistemática Cochrane de los factores de crecimiento para el tratamiento de las úlceras del pie en pacientes con diabetes incluyó 28 ensayos clínicos aleatorios con 2365 participantes. Los ensayos evaluaron 11 factores de crecimiento experimentales diferentes en comparación con varias intervenciones de control diferentes. En general, los ensayos presentaron un alto riesgo de sesgo y tuvieron poco poder estadístico. La mayoría de los ensayos, 82% (23/28), no informaron una estimación del tamaño de la muestra a priori. Las compañías farmacéuticas patrocinaron al menos 14 de los ensayos. Los ensayos se realizaron en diez países (Canadá, China, Cuba, Francia, Grecia, la India, Irán, Italia, Japón y los EE.UU.). En general los ensayos se realizaron en contextos ambulatorios. El informe de las características de los participantes en el ensayo se definió de forma deficiente con respecto al tipo de diabetes mellitus y a la etiología de la úlcera del pie diabético.
El metanálisis fue posible solamente en seis tipos de factores de crecimiento experimentales: factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento autólogo; fórmula de cicatrización de la herida derivada de plaquetas, factor de crecimiento humano recombinante derivado de plaquetas, factor de crecimiento de fibroblastos humano recombinante y factor de crecimiento epidérmico básico humano.
Fue posible realizar el metanálisis de los datos sobre los participantes del ensayo con una cicatrización completa de la herida. El metanálisis de 12 ensayos indicó que todos los factores de crecimiento, cuando se les consideró como un grupo, parecieron aumentar la proporción de participantes con cicatrización completa de la herida de forma significativa en comparación con placebo o ningún factor de crecimiento. La calidad de la estimación se calificó como baja debido a las limitaciones en el diseño y la realización de los ensayos incluidos, y a la inconsistencia (Resumen de los hallazgos para la comparación principal).
Fue posible realizar el metanálisis de los datos sobre la amputación del miembro inferior (mínimo de un dedo del pie). Un metanálisis de dos ensayos no mostró pruebas claras de que los factores de crecimiento, cuando se los consideró como un grupo, redujeran el riesgo de amputación del miembro inferior en comparación con placebo o ningún factor de crecimiento. La calidad de las pruebas se disminuyó a muy baja debido a las dificultades en el diseño y la realización de los ensayos incluidos y debido al tamaño de la muestra muy pequeño y al número muy reducido de eventos (Resumen de los hallazgos para la comparación principal). Otro metanálisis de dos ensayos que compararon dos dosis de factor de crecimiento epidérmico humano recombinante, 75 μg y 25 μg, no mostró una diferencia significativa entre las dos dosis.
Once ensayos informaron el tiempo hasta la cicatrización completa de la úlcera del pie diabético; sin embargo, el metanálisis no fue posible debido a las comparaciones únicas dentro de cada ensayo, el fracaso en el informe de los datos, con o sin una tasa alta de pérdidas. Un ensayo que comparó el factor de crecimiento endotelial vascular humano recombinante versus placebo mostró un resultado no concluyente en cuanto a los días sin úlcera después del tratamiento. Los ensayos no informaron datos sobre la calidad de vida. Los factores de crecimiento en comparación con placebo o ningún factor de crecimiento no mostraron diferencias en cuanto a ningún evento adverso. Sin embargo, en general, los datos de seguridad se informaron de manera deficiente y los eventos adversos pueden haberse subestimado. Las pruebas se consideraron de baja calidad debido a las limitaciones en el diseño y la realización, y al número reducido de eventos (Resumen de los hallazgos para la comparación principal).
Los ensayos con un seguimiento de 20 semanas o más parecieron ser más efectivos para aumentar el número de participantes que presentaron el cierre completo de la herida que los ensayos con un seguimiento de menos de 20 semanas. Sin embargo, no hubo una diferencia concluyente entre estos grupos.
Se realizó un análisis de subgrupos de los ensayos por tipo de factor de crecimiento. Hubo una diferencia no concluyente entre el factor de crecimiento versus placebo o ningún factor de crecimiento en cuanto al número de participantes que presentaron el cierre completo de la herida. Este hecho puede deberse al tamaño de la muestra pequeño y al número reducido de eventos.
En cuanto al cierre completo de la herida se encontró una diferencia clara entre el escenario del "mejor‐peor de los casos" y el escenario del "peor‐mejor de los casos" en los análisis de sensibilidad que consideraron el desgaste. Lo anterior se debe interpretar como inconsistencia debido a los datos faltantes.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
Esta revisión Cochrane encontró pruebas que indican que los factores de crecimiento pueden ser útiles para el aumento del cierre completo de la herida de las úlceras del pie en pacientes con diabetes, aunque esta conclusión se basa en ensayos clínicos aleatorios con un alto riesgo de sesgo debido a las dificultades en el diseño y la realización de los ensayos incluidos. Por lo tanto, y según los hallazgos GRADE, se necesitan estudios de investigación futuros para conocer con mayor certeza los efectos clínicos beneficiosos de los factores de crecimiento para el tratamiento de las úlceras del pie diabético. Además, no está claro el perfil de seguridad de todos los factores de crecimiento.
Los resultados de esta revisión se basan en los datos de ensayos que incluyeron una variedad amplia de participantes con comorbilidades diferentes y que recibieron diferentes enfoques terapéuticos. Dicha heterogeneidad disminuyó la calidad de las pruebas. No es posible descartar que las estimaciones de los efectos potenciales se hayan sobrestimado debido a la calidad metodológica deficiente (riesgos de sesgo, diseño, análisis y tamaño pequeño de información). Por lo tanto, estas tres variables, es decir, la heterogeneidad alta, las deficiencias en la metodología y el tamaño de la muestra pequeño y el número reducido de eventos, incluso después del metanálisis, disminuyeron la calidad de las pruebas. Además, no es posible excluir una subestimación de los efectos perjudiciales. Recientemente se ha planteado una advertencia en cuanto a la seguridad del factor de crecimiento humano recombinante derivado de plaquetas (becaplermina); la misma se relaciona con el riesgo de cáncer en los pacientes que utilizan tres tubos o más en comparación con los que no los utilizan (FDA 2008; Papanas 2010). Sin embargo, un estudio observacional informó que este factor de crecimiento no parece aumentar el riesgo de cáncer o de mortalidad por cáncer (Ziyadeh 2011), aunque claramente se necesitan datos adicionales de alta calidad.
Calidad de la evidencia
Se realizaron evaluaciones GRADE sobre los resultados de los metanálisis y de los ensayos no agrupados. No se consideró que los ensayos aportaran pruebas sólidas, principalmente debido a los tamaños de la muestra pequeños (incluso después del metanálisis), lo que genera intervalos de confianza amplios con una precisión baja de la estimación de los efectos de la intervención, y un alto riesgo de sesgo debido a la falta de métodos de asignación al azar adecuados, la falta de cegamiento, el desgaste alto y el informe poco claro de los resultados.
También fue necesario disminuir la calidad de las pruebas debido a la inconsistencia. No es posible rechazar un sesgo de detección potencial (la cicatrización de la herida es un resultado muy subjetivo) cuando no hay una evaluación de resultado cegada o la misma es incierta, aunque se deba a una definición clara de cierre completo de la herida.
Ver "Resumen de los hallazgos para la comparación principal" para una evaluación completa y la justificación de las calificaciones.
Esta revisión evaluó el impacto de los datos faltantes sobre el efecto de la intervención en cuanto al aumento de la proporción de participantes que presentaron el cierre completo de la herida (Análisis 4.1) mediante los escenarios del mejor/peor y /mejor de los casos. Si la cantidad de datos faltantes es grande, la conclusión sobre la diferencia entre los grupos de comparación no es válida (Hollis 1999). Esta revisión Cochrane encontró una diferencia significativa entre los subgrupos al comparar todos los ensayos, y los escenarios del mejor/peor y /mejor de los casos (Análisis 4.1).
Esta revisión Cochrane identificó los siguientes aspectos que se deben considerar al planificar los ensayos futuros: se debe evitar la información inconsistente en cuanto a la definición del porcentaje de cicatrización del cierre de la herida proporcionada por los informes del ensayo, las diferencias en las definiciones de los resultados y la inconsistencia en los resultados informados. Los ensayos deben adoptar un grupo acordado de resultados centrales para cada trastorno médico (Clarke 2007). Este enfoque puede reducir el impacto del sesgo de informe de resultado (Kirkham 2010).
El impacto del sesgo de informe de resultado se puede reducir mediante la adopción de las recomendaciones del The Patient‐Centered Outcomes Research Institute (PCORI)(PCORI 2012). Esta organización fue establecida por el Congreso de los Estados Unidos como una organización independiente y sin fines de lucro, creada para realizar investigaciones y proporcionar información acerca de las mejores pruebas disponibles con el objetivo de ayudar a los pacientes y a los profesionales sanitarios a tomar decisiones más fundamentadas. Las investigaciones del PCORI están destinadas a proporcionar a los pacientes una mejor comprensión de la prevención, el tratamiento y las opciones de atención disponibles y sobre la ciencia que apoya dichas opciones (Gabriel 2012; Basch 2012; PCORI 2012; Selby 2012).
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
Hay un grupo de sesgos denominados sesgos de búsqueda de significación (Ioannidis 2010),que incluyen el sesgo de publicación, el sesgo de informe de resultado selectivo, el sesgo de informe de análisis selectivo y el sesgo de fabricación. El sesgo de publicación representa una amenaza principal para la validez de las revisiones sistemáticas, en particular en las revisiones que incluyen ensayos pequeños. Sin embargo, esta revisión Cochrane presenta un bajo riesgo de sesgo de publicación debido a la búsqueda meticulosa de ensayos realizada y al hecho de que se estableció contacto por correo electrónico con los autores principales de algunos de los ensayos identificados. El sesgo de informe de resultado selectivo funciona mediante la supresión de la información acerca de resultados específicos y tiene semejanzas con el sesgo de publicación de estudios o ensayos completos, en cuanto a que los resultados "negativos" permanecen sin publicar (Ioannidis 2010). Fue sorprendente encontrar las pocas veces que se informaron las amputaciones o la mortalidad en los ensayos. Esta revisión Cochrane encontró que el 75% de los ensayos clínicos aleatorios incluidos presentó altos riesgos de informe de resultado selectivo. Por ejemplo, no se informaron los eventos adversos (Afshari 2005; Bhansali 2009; Chen 2004,Jaiswal 2010; Kakagia 2007; Landsman 2010; Saldalamacchia 2004; Steed 1992; Steed 1996; Tan 2008; Tsang 2003), o se informaron de manera deficiente en 16 ensayos (Hardikar 2005; Holloway 1993; Lyons 2007; Viswanathan 2006; Wieman 1998a). Estos 16 ensayos incorporaron el 55% de los participantes asignados al azar (1289/2365) incluidos en esta revisión. Esta revisión no encontró pruebas de asimetría del gráfico en embudo para el cierre completo de la herida (Figura 4).
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Los resultados de esta revisión son similares a los hallazgos de otras revisiones sistemáticas (Buchberger 2010; O'Meara 2000) y una revisión narrativa del cierre completo de la úlcera del pie diabético con el uso de factores de crecimiento (Wieman 1998b).
Study flow diagram.
Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Funnel plot for comparison effect of any growth factor versus placebo or no growth factor on 100% complete wound closure.
P‐value (two tailed) for Egger's test = 0.43
Comparison 1 Any growth factor versus placebo or no growth factor, Outcome 1 Complete wound closure.
Comparison 1 Any growth factor versus placebo or no growth factor, Outcome 2 Lower limb amputation (minimum of one toe).
Comparison 1 Any growth factor versus placebo or no growth factor, Outcome 3 Ulcer‐free days following treatment for diabetic foot ulcers (free from any recurrence).
Comparison 1 Any growth factor versus placebo or no growth factor, Outcome 4 Adverse events (non‐serious and serious).
Comparison 2 Any growth factor versus placebo or no growth factor (subgroup analysis of trials with follow‐up < 20 weeks versus follow‐up ≥ 20 weeks), Outcome 1 Participants with complete wound closure.
Comparison 3 Any growth factor versus placebo or no growth factor (subgroup analysis by type of growth factor), Outcome 1 Complete wound closure.
Comparison 4 Any growth factor versus placebo or no growth factor (sensitivity analyses considering attrition), Outcome 1 Complete wound closure.
Comparison 5 Platelet derived wound healing formula (PDWHF) versus control, Outcome 1 Complete wound closure.
Comparison 5 Platelet derived wound healing formula (PDWHF) versus control, Outcome 2 Lower limb amputation (minimum of one toe).
Comparison 6 Recombinant human platelet‐derived growth factor (rHuPDGF) versus placebo, Outcome 1 Complete wound closure.
Comparison 6 Recombinant human platelet‐derived growth factor (rHuPDGF) versus placebo, Outcome 2 Adverse event: infection.
Comparison 6 Recombinant human platelet‐derived growth factor (rHuPDGF) versus placebo, Outcome 3 Adverse event: cellulitis.
Comparison 6 Recombinant human platelet‐derived growth factor (rHuPDGF) versus placebo, Outcome 4 Adverse event: peripheral oedema.
Comparison 6 Recombinant human platelet‐derived growth factor (rHuPDGF) versus placebo, Outcome 5 Adverse event: pain.
Comparison 6 Recombinant human platelet‐derived growth factor (rHuPDGF) versus placebo, Outcome 6 Adverse event: skin ulceration.
Comparison 7 Recombinant human basic fibroblast growth factor (rHubFBGF) versus placebo, Outcome 1 Complete wound closure.
Comparison 7 Recombinant human basic fibroblast growth factor (rHubFBGF) versus placebo, Outcome 2 Adverse event: infection.
Comparison 8 Recombinant human epidermal growth factor versus active control, Outcome 1 Lower limb amputation (minimum of one toe).
| Any growth factor compared with placebo or no growth factor for diabetic foot ulcer | ||||||
| Patient or population: foot ulcers in people with diabetes | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Placebo or no intervention | Any growth factor | |||||
| Complete wound closure | 346 per 10001 | 523 per 1000 | RR 1.51 | 1316 | ⊕⊕⊝⊝ | 1.‐ Growth factors investigated included autologous growth factor (1 trial); platelet‐derived wound healing formula (2 trials); recombinant human platelet‐derived growth factor (becaplermin) (5 trials), recombinant human basic fibroblast growth factor (2 trials), recombinant human epidermal growth factor (1 trial), and transforming growth factor (1 trial). 2.‐ Trials differed in quality. |
| Lower limb amputation (minimum of one toe) | 174 per 10001 | 123 per 1000 | RR 0.74 | 219 | ⊕⊝⊝⊝ | Platelet‐derived wound healing formula (1 trial), and recombinant human epidermal growth factor (1 trial) |
| Ulcer‐free days following treatment for diabetic foot ulcers (free from any recurrence) | See comment | See comment | Not estimable | 55 | See comment | Trial authors reported recurrence of ulcer in 27% (4/15) of participants receiving growth factor (recombinant human vascular endothelial growth factor) versus 33% (3/9) in placebo group. Hazard ratio was calculated using data transformation. |
| Time to complete healing of the diabetic foot ulcer | See comment | See comment | Not estimable | 0 | See comment | Meta‐analysis was not possible due to the unique comparisons within each trial, failure to report data, with or without a high rate of withdrawals. |
| Quality of life | See comment | See comment | Not estimable | 0 | See comment | None of the trials assessed this outcome. |
| Adverse events (non‐serious and serious) | 412 per 10001 | 404 per 1000 | RR 0.98 | 385 | ⊕⊕⊝⊝ | Recombinant human epidermal growth factor (1 trial), recombinant human platelet‐derived growth factor (1 trial), recombinant human vascular endothelial growth factor (1 trial), thrombin‐induced, platelet‐released platelet‐derived wound healing formula (1 trial). |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 Assumed risk is based on the risks for the control group in the meta‐analysis. | ||||||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Complete wound closure Show forest plot | 12 | 1139 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.51 [1.31, 1.73] |
| 2 Lower limb amputation (minimum of one toe) Show forest plot | 2 | 219 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.74 [0.39, 1.39] |
| 3 Ulcer‐free days following treatment for diabetic foot ulcers (free from any recurrence) Show forest plot | 1 | Hazard Ratio (Fixed, 95% CI) | 0.64 [0.14, 2.94] | |
| 4 Adverse events (non‐serious and serious) Show forest plot | 4 | 385 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.98 [0.79, 1.22] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Participants with complete wound closure Show forest plot | 12 | 1139 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.51 [1.31, 1.73] |
| 1.1 Trials with length of follow‐up < 20 weeks | 5 | 286 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.24 [1.00, 1.55] |
| 1.2 Trials with length of follow up ≥ 20 weeks | 7 | 853 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.65 [1.38, 1.98] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Complete wound closure Show forest plot | 12 | 1137 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.50 [1.30, 1.73] |
| 1.1 Autologous growth factor (AGF) | 1 | 14 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 2.0 [0.23, 17.34] |
| 1.2 Platelet‐derived wound‐healing formula (PDWHF) | 2 | 83 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 2.45 [1.27, 4.74] |
| 1.3 Recombinant human platelet‐derived growth factor (rHuPDGF) | 5 | 763 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.47 [1.23, 1.76] |
| 1.4 Recombinant human basic fibroblast growth factor (rHubFBGF) | 2 | 165 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.23 [0.88, 1.72] |
| 1.5 Recombinant human epidermal growth factor (rHuEGF) | 1 | 57 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.72 [1.16, 2.57] |
| 1.6 Recombinant human vascular endothelial growth factor (rHuVEGF) | 1 | 55 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.49 [0.79, 2.82] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Complete wound closure Show forest plot | 12 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 1.1 All trials | 12 | 1139 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.51 [1.31, 1.73] |
| 1.2 Best‐worst case scenario | 8 | 1049 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 2.06 [1.79, 2.38] |
| 1.3 Worst‐best case scenario | 8 | 1043 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.05 [0.93, 1.19] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Complete wound closure Show forest plot | 2 | 83 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 2.45 [1.27, 4.74] |
| 2 Lower limb amputation (minimum of one toe) Show forest plot | 1 | 70 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 2.2 [0.11, 43.95] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Complete wound closure Show forest plot | 5 | 753 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.45 [1.21, 1.73] |
| 2 Adverse event: infection Show forest plot | 2 | 222 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 2.05 [1.41, 2.97] |
| 3 Adverse event: cellulitis Show forest plot | 2 | 292 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.49 [0.23, 1.01] |
| 4 Adverse event: peripheral oedema Show forest plot | 2 | 292 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.44 [0.20, 0.96] |
| 5 Adverse event: pain Show forest plot | 2 | 290 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.77 [0.41, 1.48] |
| 6 Adverse event: skin ulceration Show forest plot | 2 | 292 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.08 [0.49, 2.37] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Complete wound closure Show forest plot | 2 | 165 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.81 [0.59, 1.11] |
| 2 Adverse event: infection Show forest plot | 2 | 165 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.75 [0.18, 3.20] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Lower limb amputation (minimum of one toe) Show forest plot | 3 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 1.1 Recombinant human epidermal growth factor versus actovegin | 1 | 61 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.45 [0.07, 2.98] |
| 1.2 Recombinant human epidermal growth factor 75 μg dose versus 25 μg dose | 2 | 142 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.79 [0.43, 1.47] |
