Vitamina D para el tratamiento de la esclerosis múltiple
Editorial note
No update planned, no new version forthcoming
Resumen
Antecedentes
Esta revisión es una actualización de una revisión publicada anteriormente, "Vitamina D para el tratamiento de la esclerosis múltiple" (publicada en la Biblioteca Cochrane; 2010, número 12). La esclerosis múltiple (EM) se caracteriza por inflamación, desmielinización, pérdida axonal o neuronal y gliosis astrocítica en el sistema nervioso central (SNC), que puede resultar en niveles variables de discapacidad. Algunos estudios han aportado evidencia de una asociación entre la EM y niveles bajos de vitamina D y el beneficio derivado de la administración de suplementos.
Objetivos
Evaluar los efectos beneficiosos y la seguridad de los suplementos de vitamina D para la reducción de la actividad de la enfermedad en los pacientes con EM.
Métodos de búsqueda
Se realizaron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Esclerosis Múltiple y Enfermedades Raras del Sistema Nervioso Central (Cochrane Multiple Sclerosis and Rare Diseases of the CNS Specialized Register) hasta el 2 de octubre 2017 mediante contacto con el Especialista en Información con términos de búsqueda relevantes para esta revisión. Se incluyeron referencias identificadas en búsquedas exhaustivas en bases de datos electrónicas y en búsquedas manuales de revistas relevantes y de libros de resúmenes de conferencias.
Criterios de selección
Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) y cuasialeatorios que compararon la vitamina D con un placebo, la atención habitual o dosis bajas de vitamina D en los pacientes con EM. La vitamina D fue administrada como monoterapia o en combinación con calcio. Se permitieron las cointervenciones si se utilizaron por igual en todos los grupos de intervención.
Obtención y análisis de los datos
Dos revisores extrajeron los datos de forma independiente y evaluaron la calidad metodológica de los estudios, mientras otro revisor resolvió cualquier desacuerdo. Se expresaron los efectos del tratamiento como diferencias de medias (DM) para los resultados continuos (Expanded Disability Status Scale y número de lesiones T1 amplificadas con gadolinio en la resonancia magnética [RM]), como DM estandarizadas para la calidad de vida relacionada con la salud, como diferencias de tasas para la tasa anual de recaída y como diferencias de riesgos (DR) para los eventos adversos graves y leves, junto con los intervalos de confianza (IC) del 95%.
Resultados principales
Se identificaron 12 ECA que incorporaron 933 pacientes con EM; se asignaron al azar 464 al grupo de vitamina D y 469 al grupo comparador. 11 ensayos analizaron la vitamina D₃, y un ensayo estudió la vitamina D₂. La vitamina D₃ no tuvo ningún efecto sobre la tasa anual de recaída en el seguimiento de 52 semanas (diferencia de tasas ‐0,05; IC del 95%: ‐0,17 a 0,07; I² = 38%; cinco ensayos; 417 participantes; evidencia de calidad muy baja según los criterios GRADE); en la Expanded Disability Status Scale en el seguimiento de 52 semanas (DM ‐0,25; IC del 95%: ‐0,61 a 0,10; I² = 35%; cinco ensayos; 221 participantes; evidencia de muy baja calidad según los criterios GRADE); y en las lesiones T1 amplificadas con gadolinio en la RM en el seguimiento de 52 semanas (DM 0,02; IC del 95%: ‐0,45 a 0,48; I² = 12%; dos ensayos; 256 participantes; evidencia de muy baja calidad según los criterios GRADE). La vitamina D₃ no aumentó el riesgo de efectos adversos graves en un intervalo de 26 a 52 semanas de seguimiento (DR0,01; IC del 95%: ‐0,03 a 0,04; I² = 35%; ocho ensayos; 621 participantes; evidencia de baja calidad según los criterios GRADE) o efectos adversos leves en un intervalo de 26 a 96 semanas de seguimiento (DR 0,02; IC del 95%: ‐0,02 a 0,06; I² = 20%; ocho ensayos; 701 participantes; evidencia de baja calidad según los criterios GRADE). Tres estudios informaron de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) con diferentes escalas de CVRS. Un estudio informó que la vitamina D mejoró la calificación de los componentes psicológicos y sociales de la escala de CVRS pero no tuvo ningún efecto sobre los componentes físicos. Los otros dos estudios no encontraron ningún efecto de la vitamina D sobre la CVRS. Dos estudios informaron de fatiga utilizando diferentes escalas. Un estudio (158 participantes) informó que la vitamina D₃ redujo la fatiga en comparación con placebo en el seguimiento de 26 semanas. El otro estudio (71 participantes) no encontró ningún efecto sobre la fatiga en el seguimiento de 96 semanas. Siete estudios informaron de los niveles de citoquina, cuatro de la proliferación de linfocitos T y uno de los niveles de colagenasa intersticial, sin un patrón de cambio congruente en estos resultados inmunológicos. Los ensayos aleatorios incluidos en esta revisión no aportaron datos del tiempo hasta la primera recaída tratada, el número de participantes que requirieron hospitalización debido a progresión de la enfermedad, la proporción de participantes que seguían sin recaída, la función cognitiva ni los síntomas psicológicos.
Conclusiones de los autores
Hasta la fecha, la evidencia de muy baja calidad no indica ningún beneficio de la vitamina D para los resultados importantes para el paciente con EM. La vitamina D parece no tener ningún efecto sobre la recurrencia de la recaída, el empeoramiento de la discapacidad medida con la Expanded Disability Status Scale (EDSS) ni las lesiones en la RM. Los efectos sobre la calidad de vida relacionada con la salud y la fatiga son poco claros. La vitamina D₃ en las dosis y las duraciones de tratamiento usadas en los ensayos incluidos parecen ser seguros, aunque los datos disponibles son limitados. Es probable que siete estudios aporten evidencia adicional que puede incluirse en una actualización futura de esta revisión.
PICO
Resumen en términos sencillos
Vitamina D para el tratamiento de la esclerosis múltiple
Pregunta de la revisión
¿La administración de suplementos de vitamina D reduce la actividad de la enfermedad en los pacientes con esclerosis múltiple (EM)?
¿Cuál es el problema?
Varios estudios epidemiológicos, inmunológicos y genéticos informaron de una asociación entre los niveles bajos de vitamina D (niveles bajos de 25‐hidroxivitamina D) y la EM antes y después de que se inicie la enfermedad. En consecuencia, los pacientes con EM son cribados en cuanto a la deficiencia de vitamina D, y se administran preparados de vitamina D junto con el tratamiento inmunorregulador. No puede precisarse si la administración de suplementos de vitamina D mejora los resultados clínicos relevantes (recurrencia de la recaída, empeoramiento de la discapacidad) o la disminución del número de lesiones observadas en la resonancia magnética (RM).
¿Qué se hizo?
Se evaluaron los efectos beneficiosos y perjudiciales de la vitamina D en pacientes con EM. Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) y cuasialeatorios que compararon los efectos de los suplementos de vitamina D versus placebo, la atención habitual o dosis bajas de vitamina D.
¿Qué se encontró?
La búsqueda sistemática identificó 12 estudios que incorporaron a 933 pacientes con EM. La investigación informa de que la vitamina D no tiene ningún efecto sobre la recurrencia de la recaída, el empeoramiento de la discapacidad medida con la Expanded Disability Status Scale (EDSS) o nuevas lesiones T1 obtenidas por RM con contraste gadolinio. Los efectos sobre la calidad de vida relacionada con la salud y la fatiga son poco claros. La confianza en estos resultados es muy baja porque la vitamina D se ha evaluado sólo en unos pocos ensayos de pequeño tamaño que se consideró que presentaban un riesgo de sesgo alto. Los suplementos de vitamina D parecen ser seguros para los pacientes con EM incluidos en esta revisión, pero los datos disponibles son limitados.
Conclusiones
Para los pacientes con EM, los suplementos de vitamina D parecen no tener ningún efecto sobre los resultados clínicos relevantes o las nuevas lesiones en la RM. Los suplementos de vitamina D en las dosis y las duraciones de tratamiento usadas en los ensayos incluidos parecen ser seguros, aunque los datos disponibles son limitados. Hay siete ensayos en curso; es probable que aporten evidencia adicional para una actualización futura de esta revisión.
Actualidad de la evidencia
Esta evidencia se actualizó a octubre de 2017.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| [Vitamin D] compared with [Placebo] for [Multiple Sclerosis] | ||||||
| Patient or population: [People] with [Multiple Sclerosis] Settings: [Centers providing care for PwMS] Intervention: [Vitamin D] Comparison: [Placebo] | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No. of participants | Quality of the evidence | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Placebo | Vitamin D | |||||
| Annualised relapse rate (ARR) (number of relapses per patient per year) Follow‐up: 52 weeks | Mean ARR in the control group ranged from 0.28 to 0.45.a | Mean ARR in the intervention group was 0.05 lower (0.17 lower to 0.07 higher). | ‐ | 417 | ⊕⊝⊝⊝b,c | |
| Expanded Disability Status Scale (EDSS) score Follow‐up: 52 weeks | Mean EDSS score in the control group ranged from 1.6 to 3.6 on a 0 to 10‐point scale (best to worst).1 | Mean EDSS score in the intervention group was 0.25 lower (0.61 lower to 0.10 higher). | ‐ | 221 | ⊕⊝⊝⊝b,d | |
| MRI gadolinium‐enhancing T1 lesions Follow‐up: 52 weeks | Mean number of MRI lesions in the control group ranged from 0.1 to 0.36.1 | Mean number of MRI lesions in the intervention group was 0.02 higher (0.45 lower to 0.48 higher). | ‐ | 256 | ⊕⊝⊝⊝b,e | |
| Serious adverse events Follow‐up: range 26 to 52 weeks | 3 per 100 (10 events) | 6 per 100 (19 events) | Risk difference 0.01 (‐0.03 to 0.04) | 621 | ⊕⊕⊝⊝f,g | |
| Minor adverse events Follow‐up: range 26 to 96 weeks | 37 per 100 (130 events) | 40 per 100 (143 events) | Risk difference 0.02 (‐0.02 to 0.06) | 701 | ⊕⊕⊝⊝g,h | |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| aSource of assumed baseline risk was the range of outcomes in control groups of the trials included in the meta‐analysis bDowngraded by two levels because studies considered at serious or unclear risk of selection bias, performance and detection bias, and attrition bias cDowngraded by one level for imprecision: studied in only 5/12 studies not reaching the optimal information size dDowngraded by one level for imprecision: studied in only five small studies; the 95% CI of the pooled estimate includes both reduction and increase in disability score with vitamin D eDowngraded by one level for imprecision: studied in only 2 studies; the 95% CI of the pooled estimate includes both reduction and increase in MRI lesions with vitamin D fDowngraded by one level for serious risk of selective reporting: 4/12 studies did not report SAEs gDowngraded by one level for imprecision hDowngraded by one level for serious risk of selective reporting: minor adverse events were not collected through a systematic assessment | ||||||
Antecedentes
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) mediada por el sistema inmune. En estudios epidemiológicos se ha informado sobre una distribución geográfica característica de la EM, con una prevalencia de la enfermedad mínima en la línea ecuatorial y un aumento en las latitudes del norte o del sur (Simpson 2011). Esta distribución parecería ser apoyada por evidencia circunstancial que implica a factores ambientales de exposición inadecuada a la luz solar y falta de vitamina D como factores predisponentes para la EM (Freedman 2000; Ponsonby 2005). Un volumen grande de estudios epidemiológicos y genéticos informaron de una asociación entre los niveles séricos bajos de la 25‐hidroxivitamina D (25OHD) y la EM antes y después de que se active la enfermedad (Pierrot‐Deseilligny 2017). Los niveles séricos bajos de 25OHD (cerca de 50 nmol/l) se han asociado con una mayor incidencia de EM(Embry 2000; Munger 2006). Nielsen 2017 informó recientemente de un mayor riesgo de EM en los recién nacidos 15 a 30 años después, pero un estudio anterior no aportó ninguna evidencia de una asociación entre los niveles de vitamina D neonatal y el riesgo de enfermedad (Ueda 2014). Mowry 2010 y Soilu‐Hanninen 2005 informaron de una asociación positiva entre las concentraciones séricas bajas de 25OHD y la EM temprana o el síndrome clínicamente aislado (SCA). En estudios observacionales sobre suplementos de vitamina D en los pacientes con EM se han indicado que la tasa de recaída se redujo significativamente después de la administración de suplementos (Pierrot‐Deseilligny 2017).
Muchos factores, como la estación, el envejecimiento, la latitud, la adiposidad, la actividad física, el tabaco y la dieta, pueden afectar la asociación entre 25OHD y los resultados de salud, pero debido al gran número de factores y la inexactitud en la medición, los estudios observacionales quizá no puedan controlar del todo los efectos de los factores de confusión. Además, se ha producido un aumento constante en la lista de trastornos asociados con la 25OHD. Estos temas han planteado la pregunta de si la 25OHD baja podría ser el resultado, en lugar de la causa, de los trastornos fisiológicos en la EM (Autier 2014). En el informe sobre ingesta dietética de referencia de calcio y vitamina D emitido por el Institute of Medicine (IOM) en 2011, la naturaleza de la asociación entre los niveles de vitamina D y la EM se considera poco clara y la relación se estima asociativa en lugar de causal, es decir que no se ha comprobado la etiología (IOM 2011).
Descripción de la afección
La esclerosis múltiple se caracteriza por inflamación, desmielinización, pérdida axonal o neuronal y gliosis astrocítica en el SNC. La enfermedad se manifiesta en una amplia gama de cuadros clínicos y con un curso clínico variable. Las características clínicas habituales incluyen: pérdida de la visión, diplopía, debilidad motora, espasticidad, ataxia, temblor, pérdida o deterioro sensitivo, disfunción de esfínteres y deterioro cognitivo. El curso de la enfermedad es tan variable que algunos pacientes quedan discapacitados de manera significativa en un período muy corto, mientras que otros pueden vivir toda su vida con sólo una mínima o ninguna discapacidad. Pueden producirse en diferentes momentos interacciones complejas entre la susceptibilidad genética, los factores de riesgo ambientales, como las infecciones virales y los factores protectores, que podría resultar en el desarrollo de EM. La vitamina D puede actuar como uno de varios factores protectores.
Los investigadores informaron de muchos procesos de alteración inmunitaria que incluyen los linfocitos T y B y varias citoquinas en la EM (Thompson 2018). Las citoquinas son proteínas pequeñas importantes para la señalización de células con funciones cruciales para el desarrollo, la diferenciación y la regulación de las células inmunitarias. La gran mayoría de las citoquinas se sintetiza en los linfocitos T colaboradores (T helper, sigla en inglés Th). Entre las citoquinas proinflamatorias se encuentran la interleuquina 1 (IL)‐1, el factor de necrosis tumoral (FNT), el interferón gamma (IFN‐γ), IL‐12, IL‐17, IL‐18 y el factor estimulante de colonias de granulocitos‐macrófagos. La IL‐4, IL‐10, IL‐13, IFN‐α y el factor de crecimiento de transformación (TGF)‐β son citoquinas antiinflamatorias. Las citoquinas también pueden ser clasificadas según la respuesta inmunológica; las citoquinas tipo 1 (p.ej. FNT‐α, IFN‐γ) mejoran las respuestas inmunitarias celulares, y las citoquinas tipo 2 (p.ej. TGF‐β, IL‐4, IL‐10, IL‐13) favorecen las respuestas de anticuerpos. Se postula que la desregulación de la función de las citoquinas que causa un desajuste entre las funciones proinflamatorias e inmunosupresoras tiene una función central en la aparición de la enfermedad autoinmune. Algunas citoquinas, como IL‐2, FNT e interferones, son bien conocidas por promover las respuestas inmunes e inflamatorias, pero también cumplen funciones inmunosupresoras cruciales (O'Shea 2002). Se ha encontrado que la proteína metaloproteinasa 9 de la matriz (MMP9) está asociada con un gran número de procesos patológicos y se ha demostrado que cumple una función importante en la inmunopatogénesis de la EM (Mirshafiey 2014).
Descripción de la intervención
La vitamina D es una hormona esteroidea con efectos pleiotrópicos y específicos de tejido debido a la amplia expresión del receptor nuclear de vitamina D en muchos tejidos diferentes y el gran número de genes sobre los que ejerce su acción. La vitamina D es una vitamina liposoluble que está presente de forma natural en escasos alimentos (p.ej. pescado graso, aceite de hígado de pescado), se agrega a otros (p.ej. leche) y está disponible como suplemento dietético. También se produce de modo endógeno cuando los rayos ultravioletas de la luz solar alcanzan la piel y desencadenan la síntesis de vitamina D. La vitamina D obtenida mediante la exposición al sol, los alimentos y los suplementos es biológicamente inerte y debe experimentar dos hidroxilaciones en el organismo para su activación. La primera ocurre en el hígado y convierte la vitamina D a 25OHD, también conocida como calcidiol. La segunda se realiza principalmente en el riñón y se produce la 1,25‐dihidroxivitamina D fisiológicamente activa, también conocida como calcitriol(IOM 2010). La concentración sérica de 25OHD es el mejor indicador del estado de vitamina D. Tiene una vida media circulante bastante prolongada de 15 días; representa la vitamina D producida en la piel y la que se obtiene a partir de los alimentos y los suplementos. La 25OHD funciona como un biomarcador de la exposición, pero no está claro en qué medida los niveles 25OHD también sirven de biomarcador del efecto (es decir, la relación con los resultados o el estado de salud). Los niveles séricos de 25OHD no son indicadores de la cantidad de vitamina D almacenada en los tejidos corporales (IOM 2010).
Existe un amplio debate en torno a las concentraciones séricas de 25OHD asociadas con la deficiencia (p.ej. raquitismo), la adecuación para la salud ósea y otras enfermedades, como los trastornos autoinmunitarios(Holick 2011; IOM 2011; Rosen 2012). El comité del Institute of Medicine concluyó que los pacientes están en riesgo de deficiencia de vitamina D con una concentración sérica de 25OHD < 30 nmol/l (< 12 ng/ml)(IOM 2011). Algunos pacientes presentan un riesgo potencial de insuficiencia con niveles que varían de 30 a 50 nmol/l (12 a 20 ng/ml). Niveles ≥ 50 nmol/l (≥ 20 ng/ml) son suficientes para prácticamente todos los pacientes. El comité declaró que 50 nmol/l es el nivel sérico de 25OHD que cubre las necesidades del 97,5% de la población. Una concentración sérica > 125 nmol/l (> 50 ng/ml) se asocia con efectos adversos potenciales, como la hipercalcemia, la nefrolitiasis y calcificaciones vasculares (IOM 2011).
| Serum 25‐hydroxyvitamin D (25OHD) concentrations and healtha | Serum concentrations | |
|---|---|---|
| Health status | nmol/Lb | ng/mL |
| Associated with vitamin D deficiency, leading to rickets in infants and children and osteomalacia in adults | < 30 | < 12 |
| Generally considered inadequate for bone and overall health in healthy individuals | 30 to 50 | 12 to 20 |
| Generally considered adequate for bone and overall health in healthy individuals | ≥ 50 | ≥ 20 |
| Emerging evidence links potential adverse effects to such high levels, particularly > 150 nmol/L (> 60 ng/mL) | > 125 | > 50 |
aLas concentraciones séricas de 25OHD se informan tanto en nanomoles por litro (nmol/l) como en nanogramos por mililitro (ng/ml). b1 nmol/l = 0,4 ng/ml.
De qué manera podría funcionar la intervención
La vitamina D es importante para el crecimiento y el desarrollo normales del hueso mediados por la absorción del calcio de los alimentos y el depósito final en el tejido óseo. Además de la participación en el metabolismo óseo, algunos informes indican que la vitamina D ejerce otros mecanismos biológicos, incluida la acción de limitar la autoinmunidad mediante la supresión de respuestas inmunitarias inapropiadas; la regulación de los linfocitos T colaboradores, los linfocitos B y las células dendríticas(Danner 2016; Niino 2008); y la reducción de los niveles de las citoquinas inflamatorias a través del control de la expresión de genes (Danner 2016; Hupperts 2016). Se ha informado que la vitamina D participa en efectos protectores inmunorreguladores en el cerebro (Shirazi 2015), y que los niveles subóptimos de la vitamina D pueden contribuir a la degeneración y la inflamación axonal en los pacientes con EM (Sandberg 2016). Otros autores de ensayos informaron que la vitamina D tiene un efecto inmunorregulador directo sobre los linfocitos T de los pacientes con EM temprana y se asocia con una mejor función reguladora y supresora de linfocitos T (Bartosik‐Psujek 2010; Lysandropoulos 2011; Mahon 2003). Se ha observado que las dosis requeridas para ejercer un efecto inmunorregulador son mucho mayores que la dosis de ingesta diaria recomendada.
Por qué es importante realizar esta revisión
Se ha propuesto que los suplementos de vitamina D en dosis orales moderadas pueden administrarse en todos los tipos de pacientes con EM, incluido pacientes embarazadas (Wagner 2017), y se recomienda que en los países de zonas templadas, nunca se interrumpa la administración de suplementos ya que no hay ningún almacenamiento duradero de esta vitamina en el organismo (Pierrot‐Deseilligny 2017). Sin embargo, no se ha alcanzado consenso sobre el posible beneficio de la vitamina D en los pacientes con EM. El Comité IOM concluyó que la evidencia que indicaba que la vitamina D reduce el riesgo de los resultados de enfermedades crónicas no esqueléticas son inconsistentes y no concluyentes y no satisfacen los criterios para establecer relaciones de causa/efecto (IOM 2011). Esta falta de certeza con respecto a los efectos de la vitamina D en la EM se debe al número limitado de ensayos aleatorios que aporten evidencia de estudios de investigación que sea rigurosa y válida sobre el beneficio y la seguridad relativa del tratamiento. Un resumen de los resultados de revisión puede ayudar a aclarar la falta de certeza mencionada.
Objetivos
Evaluar los efectos beneficiosos y la seguridad de los suplementos de vitamina D para la reducción de la actividad de la enfermedad en los pacientes con EM.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Se buscaron ensayos controlados aleatorios (ECA) que consideraran el tratamiento de la EM. Se excluyeron los estudios cruzados porque es más probable que los efectos (de existir alguno) de la vitamina D se desarrollen durante un tiempo más prolongado y, por lo tanto, no puede definirse un período de lavado apropiado de manera clara.
Tipos de participantes
Se buscaron los participantes a partir de los 18 años de edad con un diagnóstico de EM según los criterios de diagnóstico de Schumacker (Schumacker 1965), Poser (Poser 1983) o McDonald (McDonald 2001; Polman 2005; Polman 2011). Se incluyeron todos los subgrupos de EM (recurrente‐remitente [EMRR], progresiva secundaria, progresiva primaria y progresiva recurrente), de forma independiente al género del individuo, el grado de discapacidad y la duración de la enfermedad.
Tipos de intervenciones
Se incluyeron todos los preparados de vitamina D de cualquier dosis, frecuencia, duración o vía de administración. La vitamina D puede compararse con un placebo, la atención habitual o dosis bajas de vitamina D. La vitamina D fue administrada como monoterapia o en combinación con calcio. Se permitieron las cointervenciones si se utilizaron por igual en todos los grupos de intervención.
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
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Número medio de recaídas por paciente por año o tasa anual de recaída
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Cambios en la puntuación de la Expanded Disability Status Scale (EDSS) (Kurtzke 1983)
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Número de participantes con cambio en la puntuación EDSS (es decir, al menos un punto para EDSS < 6,0 o 0,5 puntos para EDSS > 5,5 durante seis meses)
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Cambio medio en los parámetros de la resonancia magnética (RM) de la actividad de la enfermedad, incluidas las lesiones nuevas en las imágenes ponderadas como T2, lesiones preexistentes aumentadas en las imágenes ponderadas como T2 o lesiones amplificadas con gadolinio en las imágenes ponderadas en T1
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Tiempo transcurrido hasta la primera recaída tratada
-
Calidad de vida medida con escalas específicas de EM o genéricas validadas (p.ej. MS Quality of Life[MSQOL‐54] [Vickrey 1995]; Functional Assessment of MS (FAMS) [Cella 1996]; RAYS Scale [Rotstein 2000])
-
Eventos adversos (EA), según definieron los autores de los estudios, en los siguientes grupos:
-
Proporción de pacientes con al menos un evento adverso grave (EAG)
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Proporción de pacientes con EA leves (o tasa de EA, es decir número de EA por persona‐años)
-
Resultados secundarios
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Número de pacientes que requerían hospitalización debido a progresión de la enfermedad
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Proporción de participantes que continuaron sin recaída
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Funciones cognitivas: memoria, concentración medida con escalas validadas y específicas de la enfermedad (p.ej. la Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests) (Rao 1991)
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Síntomas físicos:
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Fatiga medida con escalas validadas (p.ej. Fatigue Severity Scale (FSS) (Krupp 1989); MS‐specific FSS (MFSS)(Schwartz 1993); Modified Fatigue Impact Scale (MFIS); escala analógica visual (EAV)(Krupp 1995))
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Espasticidad o espasmos medidos con la Escala Ashworth (Bohannon 1987)
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Función vesical, síntomas intestinales, recuento de síntomas informados por el paciente o cambio en los síntomas evaluados con cuestionarios validados
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Síntomas psicológicos: perfil de los estados de ánimo (McNair 1981); autoeficacia(Johnston 1995); autoestima (Rosenberg 1965); cambio en los síntomas psicológicos evaluados con cuestionarios validados (Johnston 1995)
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Concentración sérica de 25‐hidroxivitamina D (25OHD) y calcio
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Cambios en la densidad mineral ósea (DMO) durante el período de estudio
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Medidas de resultado inmunológicas:
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Media del cambio en el perfil de citoquinas
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Media del cambio en la respuesta de proliferación de linfocitos T
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Media del cambio en la actividad de metaloproteinasa 9 en plasma
-
Todos los resultados se evaluaron a seis meses (24/26 semanas), a 12 meses (48/52 semanas) y cada año posteriormente. Se consideró y evaluó por separado otro momento de la medición de los resultados.
Se dispone de un glosario (Tabla 1).
Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios
This review is an update of a previously published review (Jagannath 2010). We conducted a systematic search with no restrictions to identify all relevant published and unpublished RCTs. We included trials published in any language.
Búsquedas electrónicas
The Information Specialist searched the Trials Register of the Cochrane Multiple Sclerosis and Rare Diseases of the Central Nervous System Group (2 October 2017), which, among other sources, contains the following.
-
Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL; October 2017 to most recent issue).
-
MEDLINE (PubMed) (1966 to 2 October 2017).
-
Embase (Embase.com) (1974 to 2 October 2017).
-
Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) (EBSCO host) (1981 to 2 October 2017).
-
Latin American and Caribbean Health Science Information Database (LILACS) (Bireme) (1982 to 2 October 2017).
-
ClinicalTrial.gov (www.clinicaltrials.gov).
-
World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Portal (apps.who.int/trialsearch).
Information on the Trial Register of the Review Group and details of search strategies used to identify trials can be found in the "Specialised Register" section within the Cochrane Multiple Sclerosis and Rare Diseases of the Central Nervous System Group module.
We have listed in Appendix 1 the keywords used to search for studies for inclusion in this review.
Búsqueda de otros recursos
In addition, we used the following methods.
-
We screened the bibliographic references of identified studies or review articles to identify additional studies.
-
We screened abstract books of the main MS meetings (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), European Federation of Neurological Societies (EFNS), European Neurological Society (ENS), American Academy of Neurology (AAN), American Neurological Association (ANA)) from 1990 to 2017.
-
We contacted authors of relevant trials or reviews and other MS consumer societies and experts.
Obtención y análisis de los datos
Selección de los estudios
We used the search strategy described above to identify titles and abstracts of studies that might be relevant to the review. Two review authors (VJ and ZF) independently screened the titles and abstracts and discarded studies that were not applicable. We obtained full copies of all relevant and potentially relevant studies, those appearing to meet the inclusion criteria, and those for which data in the title and abstract were insufficient to allow a decision. The two review authors then independently assessed the full‐text papers and resolved disagreements on the eligibility of included studies through discussion and consensus, or through consultation with a third review author party (GVA). Review authors excluded all irrelevant records and noted details of studies and reasons for their exclusion in the Characteristics of excluded studies table.
Extracción y manejo de los datos
Two review authors (VJ and CDP) independently obtained and extracted data using a predetermined form designed for this purpose. If disagreement arose between the two review authors, we met to achieve consensus. If studies were reported in multiple publications, we extracted data from different publications and then combined them onto a single data extraction form, so no data were omitted.
We recorded on the data extraction form the following characteristics of included studies.
-
Methods.
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Participants.
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Interventions.
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Outcomes, including adverse events.
-
Funding source for studies.
Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos
Two review authors (VJ and ZF) independently assessed the risk of bias of included studies using Cochrane criteria (Deeks 2011). We assessed the following items: adequacy of sequence generation and allocation concealment; adequacy of blinding of participants, personnel, and outcome assessors; completeness of outcome data; and no selective outcome reporting. Another potential risk of bias that we considered was follow‐up at six months or sooner because these trials measured outcomes that were too short‐term to be clinically relevant for patients with MS. We planned to resolve discrepancies in judgement through discussion with a third review author (GVA); however this proved unnecessary. We judged the overall risk of bias of each included study according to the following criteria.
-
Low risk of bias (plausible bias unlikely to seriously alter the results) if all of the above criteria were met.
-
Unclear risk of bias (plausible bias that raises some doubt about the results) if one or more items were assessed as unclear.
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High risk of bias (plausible bias that seriously weakens confidence in the results) if one or more items did not meet the above criteria.
Medidas del efecto del tratamiento
For each pairwise comparison and each outcome at each time point, we expressed individual study results as rate difference for the ARR; mean difference (MD) for continuous outcomes (i.e. changes in EDSS score and number of MRI gadolinium‐enhancing T1 lesions); standardised MD (SMD) for HRQOL because included studies measured this outcome on different scales; and risk difference (RD) for serious adverse events and minor adverse events because some included studies reported no events in either group. We reported all measures together with their 95% confidence intervals (CIs). If we could not enter available data for analysis owing to missing values, we reported data in appropriate sections of the review and in the Additional tables.
Cuestiones relativas a la unidad de análisis
We included only studies using a parallel‐group design, so participants were randomised to intervention or control with subsequent analysis performed at the individual allocation level. We excluded cross‐over studies. Cluster and multi‐arm trials have not been carried out to evaluate vitamin D in MS.
Manejo de los datos faltantes
We contacted the principal investigator for Burton 2010 and were able to obtain missing data and to clarify some inconsistencies in the published article. Communication with the principal investigator of Lakatos 2000 revealed that only two participants with MS were included in the study, and separate data for them were unavailable. Achiron 2015 did not provide data on baseline HRQOL score, and email communication did not help in obtaining those data. Imputation was used to address missing data for standard deviations when possible, as recommended in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Revman calculator).
Evaluación de la heterogeneidad
Potential sources of heterogeneity included different participant baseline clinical characteristics, different vitamin D formulations, different doses, and different treatment durations. We examined the distribution of these characteristics in the included studies. We assessed for statistical heterogeneity by visually inspecting forest plots and by performing the Chi² test using an alpha of 0.05 for statistical significance, along with the I² statistic. I² values of 0% to 40% might not be important; 30% to 60% may indicate moderate heterogeneity; 50% to 90% may represent substantial heterogeneity; and 75% to 100% may show considerable heterogeneity (Deeks 2011).
Evaluación de los sesgos de notificación
In view of the difficulty of detecting and correcting for publication bias and other reporting biases, we conducted a comprehensive search for eligible studies and remained alert to duplication of data. We assessed within‐study reporting bias and judged a study to be at low risk if all of the study’s prespecified primary outcomes were reported as outlined in the study protocol. We were not able to assess the possibility of reporting bias using a funnel plot, as we included fewer than 10 studies in all analyses.
Síntesis de los datos
Pairwise meta‐analysis was feasible only for some outcome measures in the small number of included studies. We pooled data using a random‐effects model. We expressed dichotomous outcome results as RDs, continuous outcome results as MDs and SMDs, and count data as rate differences, together with 95% confidence intervals. We conducted pairwise meta‐analyses using Review Manager 5 software (RevMan 2017).
Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad
We planned to carry out subgroup analyses based on age, gender, type of MS, country of residence (based on sunlight exposure), co‐intervention with disease‐modifying drugs, and serum 25OHD levels. We aimed to take any statistical heterogeneity into account when interpreting the results, especially if we noted any variation in the direction of effect.
Análisis de sensibilidad
We considered risk of bias of included studies when interpreting evidence using the GRADE approach.
'Summary of findings' table
We present the main results of this review in a 'Summary of findings' (SoF) table, as recommended by Cochrane. The SoF table provides an overall grading of the quality of evidence related to each outcome based on GRADEpro GDT (www.gradepro.org; GRADEproGDT 2015). We graded the quality of evidence as high, moderate, low, or very low upon considering within‐study risk of bias, directness of evidence, heterogeneity, precision of effect estimates, and risk of publication bias. Assumed baseline risks used in calculating absolute risks were based on the range of outcomes measured in comparison groups in the included studies.
We present the following outcomes in the SoF.
-
ARR.
-
Change in EDSS score.
-
New MRI gadolinium‐enhancing T1 lesions.
-
Serious adverse events.
-
Minor adverse events.
Results
Description of studies
Results of the search
See Figure 1.
Study flow diagram.
We identified 386 citations through electronic searches conducted on 2 October 2017. We reviewed in detail 26 full‐text articles, which led to the inclusion of 20 articles of 11 unique studies. We found seven additional ongoing reports through searching clinicaltrials.gov (see Characteristics of ongoing studies).
Included studies
See Characteristics of included studies.
In this update we included 11 new studies (Achiron 2015; Ashtari 2016; Etemadir 2015; Golan 2013; Hupperts 2016; Kampman 2012; Mosayebi 2011; Shaygannejad 2012; Soilu‐Hanninen 2012; Sotirchos 2016; Stein 2011); these were not included in the previous published version of the review (Jagannath 2010). This update includes a total of 12 RCTs evaluating vitamin D in participants with MS.
Trial characteristics
All included trials used a parallel‐group design. Trials were conducted between 2006 and 2015. The earliest trial was published in 2010, and the most recent in 2016. Seven trials were not funded by industry. Trials were conducted in Iran (n = 4) (Ashtari 2016; Etemadir 2015; Mosayebi 2011; Shaygannejad 2012), Europe (n = 3) (Hupperts 2016; Kampman 2012; Soilu‐Hanninen 2012), North America (n = 2) (Burton 2010; Sotirchos 2016), Israel (n = 2) (Achiron 2015; Golan 2013), and Australia (n = 1) (Stein 2011).
Participants
Overall studies included 933 participants; 464 were randomised to the vitamin D group and 469 to the comparator group. The number of participants in each trial ranged from 23 in Stein 2011 to 232 in Hupperts 2016 (median 56). All studies, except Etemadir 2015, which evaluated pregnant women with RRMS, included participants of both genders with a relapsing‐remitting MS course, with age range between 18 and 60 years, most of whom were receiving ongoing immunomodulatory therapy. Of the 12 included trials, nine (75%) reported the baseline vitamin D status of participants based on serum 25‐hydroxyvitamin D levels. Participants in six trials had baseline 25‐hydroxyvitamin D levels at or above vitamin D adequacy (20 ng/mL) (Burton 2010; Hupperts 2016; Kampman 2012; Soilu‐Hanninen 2012; Sotirchos 2016; Stein 2011). Participants in the other three trials had baseline 25‐hydroxyvitamin D levels considered vitamin D insufficient (< 20 ng/mL) (Etemadir 2015; Golan 2013; Mosayebi 2011). Two trials reported baseline vitamin D status of participants as inclusion criteria only: Ashtari 2016 and Shaygannejad 2012 included participants with 25‐hydroxyvitamin D₃ serum levels < 85 ng/mL and > 40 ng/mL, respectively. Achiron 2015 did not report any data on the vitamin D status of participants. The main outcomes in these trials were relapse rate, disability worsening as measured by the EDSS, MRI lesions, quality of life, and adverse events.
Experimental interventions
Vitamin D₃
Five trials (with 93 participants) administered vitamin D as vitamin D₃. Four trials tested vitamin D₃ singly (Ashtari 2016; Etemadir 2015; Golan 2013; Mosayebi 2011), and one trial tested vitamin D₃ combined with calcium (Burton 2010). Four trials administered vitamin D₃ orally, and one trial administered it as an intramuscular injection (Mosayebi 2011). Two trials gave vitamin D₃ daily (Burton 2010; Golan 2013); the dose was 40,000 IU over 28 weeks, followed by 10,000 IU for 12 weeks, and further down‐titrated to 0 IU for 12 weeks in Burton 2010; and 4370 IU plus 800 IU over 52 weeks in Golan 2013. Ashtari 2016 treated participants with 50,000 IU of vitamin D₃ every five days for three months. Etemadir 2015 treated pregnant women with 50,000 IU of vitamin D₃ once a week from 12 to 16 weeks' gestation until delivery. Mosayebi 2011 gave 300,000 IU of vitamin D₃ by intramuscular injection once monthly for six months.
Vitamin D₃ ‐ cholecalciferol
Four trials (with 409 participants) administered vitamin D as vitamin D₃ (cholecalciferol). Two trials tested vitamin D₃ singly (Soilu‐Hanninen 2012; Sotirchos 2016); one trial tested vitamin D₃ combined with interferon beta‐1a (Rebif) (Hupperts 2016); and one trial tested vitamin D₃ combined with calcium (Kampman 2012). All trials administered vitamin D₃ orally. Two trials gave vitamin D₃ daily (Hupperts 2016; Sotirchos 2016); the dose was 6670 IU for four weeks followed by 14,007 IU for 44 weeks plus interferon beta‐1a (Rebif) 44 mcg three times a week in Hupperts 2016, and 10,000 IU for six months in Sotirchos 2016. Two trials administered vitamin D₃ at intervals. Kampman 2012 treated participants with 20,000 IU of vitamin D₃ per week for 96 weeks, and Soilu‐Hanninen 2012 gave vitamin D₃ supplementation of 20,000 IU once a week for one year.
Vitamin D₃ ‐ alfacalcidol (1α‐hydroxyvitamin D₃)
One trial (with 158 participants) administered vitamin D orally as alfacalcidol at a dose of 1 μg daily for six months (Achiron 2015).
Vitamin D₂
One trial (with 23 participants) administered vitamin D₂ orally at a test dose of 6000 IU + 1000 IU daily for a one‐year period (Stein 2011).
Calcitriol ‐ 1,25‐dihydroxyvitamin D
One trial (with 50 participants) administered vitamin D orally as calcitriol at a test dose of 0.25 μg daily, increased to 0.5 μg (20 IU) after two weeks for one year (Shaygannejad 2012).
Comparator interventions
Six trials used placebo (Ashtari 2016; Hupperts 2016; Kampman 2012; Mosayebi 2011; Shaygannejad 2012; Soilu‐Hanninen 2012); one trial used arachis oil (Achiron 2015); and one provided routine care (Etemadir 2015). Four trials compared high versus low doses of vitamin D (Burton 2010; Golan 2013; Sotirchos 2016; Stein 2011).
Follow‐up
Length of follow‐up was three months in Ashtari 2016; six months in Mosayebi 2011, Sotirchos 2016, and Stein 2011; eight months in Achiron 2015; 11 months in Hupperts 2016; 12 months in Burton 2010, Golan 2013, Shaygannejad 2012, and Soilu‐Hanninen 2012; and 22 months in Kampman 2012. Etemadir 2015 included pregnant women from 12 to 16 weeks' gestation until delivery and six months after delivery.
Ongoing studies
We identified seven ongoing RCTs (NCT01198132; NCT01440062; NCT01490502; NCT01753375; NCT01768039; NCT01817166; O'Connell 2013). We will include these studies in a future update of this review. The Characteristics of ongoing studies table provides details on the characteristics of these seven studies.
Excluded studies
See Characteristics of excluded studies.
We excluded six studies. Four were not randomised studies (Najafipoor 2015; Pierrot‐Deseilligny 2012; Shirvani‐Farsani 2015; Wingerchuk 2005). One study did not include the appropriate population; participants had received a diagnosis of systemic lupus erythematosus, MS, rheumatoid arthritis, or asthma bronchiale; and communication with the study author by email revealed that only two participants in the study had MS, and separate data for these participants were not available (Lakatos 2000). Røsjø 2017, which reported on an included trial (Kampman 2012), provided only data on antibodies against Epstein–Barr virus, which are outcome measures not included in the review.
Risk of bias in included studies
We have summarised risk of bias in Figure 2 and Figure 3. In the light of our predefined criteria (Assessment of risk of bias in included studies), we judged that five out of 12 (42%) trials were at unclear risk of bias (Achiron 2015; Hupperts 2016; Kampman 2012; Shaygannejad 2012; Soilu‐Hanninen 2012), and the remaining seven (58%) trials had high risk of bias for one or more of the components assessed.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
Allocation
Generation of the allocation sequence was adequate in four trials (Kampman 2012; Soilu‐Hanninen 2012; Sotirchos 2016; Stein 2011), but it was inadequate in two trials (Burton 2010; Etemadir 2015). The remaining six trials were described as randomised, but study authors did not describe the method used for sequence generation. We judged the method used for allocation concealment to be adequate in two trials (Achiron 2015; Hupperts 2016), inadequate in four trials (Burton 2010; Etemadir 2015; Golan 2013; Mosayebi 2011), and unclear in six trials (Ashtari 2016; Kampman 2012; Shaygannejad 2012; Soilu‐Hanninen 2012; Sotirchos 2016; Stein 2011).
Blinding
Seven trials adequately described the method of blinding. In three trials the method of blinding was unclear (Ashtari 2016; Golan 2013; Hupperts 2016), and two trials were not blinded (Burton 2010; Etemadir 2015).
Incomplete outcome data
Five trials did not adequately address incomplete data (Burton 2010; Etemadir 2015; Golan 2013; Sotirchos 2016; Stein 2011). For two trials (Hupperts 2016; Mosayebi 2011), information was insufficient to allow assessment of attrition bias. The remaining five trials adequately addressed incomplete outcome data.
Selective reporting
We judged eight trials to be at unclear risk of reporting bias because study authors made no mention of an a priori protocol or clinical trial registration information. We judged the remaining four trials to be at low risk of bias for this domain (Ashtari 2016; Burton 2010; Etemadir 2015; Sotirchos 2016).
Other potential sources of bias
Seven included trials appear to be free of other components that could put them at risk of bias. Four trials reported follow‐up of six months or less and we considered them to be at high risk of bias (Ashtari 2016; Mosayebi 2011; Sotirchos 2016; Stein 2011). One trial provided insufficient information to allow assessment of other potential sources of bias (Hupperts 2016).
Effects of interventions
See: Summary of findings 1 Summary of findings
summary of findings Table 1 provides overall estimates of effects of vitamin D compared with placebo, along with quality of available evidence for benefit outcomes (annualised relapse rate and EDSS scores over 52 weeks, the number of MRI gadolinium‐enhancing T1 lesions over 26 weeks), obtained through pairwise meta‐analyses.
Primary outcomes
Mean number of relapses per patient per year or annualised relapse rate (ARR)
See summary of findings Table 1, Analysis 1.1, and Table 2.
| ARR | Vitamin D | Control group | ||||
| Study ID | ARR | SD | n | ARR | SD | n |
| 0.26 | 0.62 | 25 | 0.45 | 0.59 | 21 | |
| 0.51 | 0.34 | 15 | 0.34 | 0.27 | 15 | |
| 0.14 | 0.04 to 0.24a | 35 | 0.08 | –0.02 to 0.18* | 33 | |
| 0.32 | 0.48 | 25 | 0.40 | 0.58 | 25 | |
| 0.28 | 0.59 | 113 | 0.39 | 0.83 | 116 | |
| 0.26 | 0.48 | 32 | 0.28 | 0.58 | 30 | |
a95% confidence interval
Five studies involving 417 participants (45% of those included in this review) reported the annualised relapse rate (ARR) at 52 weeks (Burton 2010; Golan 2013; Hupperts 2016; Shaygannejad 2012; Soilu‐Hanninen 2012). Researchers found that vitamin D did not reduce the number of relapses (rate difference ‐0.05, 95% confidence interval (CI) ‐0.17 to 0.07). The heterogeneity I² for this meta‐analysis was 38%, which we considered low. Using GRADE criteria, we considered the evidence to be of very low certainty, downgrading by two levels because we judged the evidence to be at serious risk of suffering from selection bias, performance bias, and attrition bias. We downgraded certainty an additional level for imprecision. A sixth study involving 68 participants (7% of those included in this review) measured ARR at 96 weeks and found no differences between groups (rate difference 0.06, 95% CI ‐0.08 to 0.20) (Kampman 2012). Two studies reported ARR, but the data were unsuitable for data extraction. Etemadir 2015 reported the mean number of relapses in pregnant women as 0.0 (standard deviation (SD) 0) (with six participants) in the intervention group and 0.4 (SD 0.5) (with nine participants) in the comparison group after six months of delivery. Achiron 2015 reported that the proportion of participants free of relapse was significantly higher in the alfacalcidol treatment arm than in the comparison arm (89.5% vs 67.1%, respectively; P = 0.007). Reduction in relapses with alfacalcidol became significant at four months of treatment and was sustained at six months (end of study). This beneficial effect was diminished at the follow‐up visit two months after alfacalcidol discontinuation.
Change in the Expanded Disability Status Scale (EDSS) score
See summary of findings Table 1 and Analysis 1.2.
Five studies involving 221 participants (24% of those included in this review) reported the EDSS score change at 52 weeks (Burton 2010; Etemadir 2015; Golan 2013; Shaygannejad 2012; Soilu‐Hanninen 2012). These studies found no differences in EDSS change between groups (mean difference (MD) ‐0.25, 95% CI ‐0.61 to 0.10). The heterogeneity I² for this meta‐analysis was 35%, which we considered low. We downgraded the certainty of the evidence by two levels because we judged the evidence to be at serious risk of suffering from selection bias, performance bias, and attrition bias. We downgraded certainty an additional level for imprecision, as the confidence interval of the pooled effect included both reduction and increase in disability score with vitamin D. Achiron 2015 and Mosayebi 2011 (217 participants) reported EDSS score at 26 weeks and found no differences between groups (MD ‐0.10, 95% CI ‐0.37 to 0.17). Kampman 2012 (68 participants) reported EDSS score at 96 weeks and found no differences between comparison groups (MD 0.35, 95% CI ‐0.21 to 0.91). Data from Stein 2011 (20 participants) were unsuitable for data extraction because the article reported median (interquartile ratio (IQR)) EDSS scores at six months. This study found that treatment with high‐dose vitamin D₂ was marginally associated with higher EDSS scores at the end of the study (P = 0.051).
Number of participants experiencing a change/reduction in the Expanded Disability Status Scale (EDSS) score
No trials reported this outcome.
Number of MRI gadolinium‐enhancing T1 lesions
See summary of findings Table 1 and Analysis 1.3.
Two studies involving 82 participants with multiple sclerosis (9% of the participants in this review) reported the number of MRI gadolinium‐enhancing T1 lesions over 26 weeks (Mosayebi 2011; Stein 2011), and two studies with 256 participants (27% of those included in this review) reported this number over 52 weeks (Hupperts 2016; Soilu‐Hanninen 2012). Mean differences were ‐0.09 (95% CI ‐0.52 to 0.34) and 0.02 (95% CI ‐0.45 to 0.48), respectively, at 26 and 52 weeks. Values for heterogeneity (I²) for timing of each outcome seem to show no evidence of heterogeneity.
Time to the first treated relapse
None of the included studies reported this outcome.
Quality of life (QOL) (validated and specific scales, i.e. MSQOL‐54, RAYS, FAMS)
See Analysis 1.4.
Three studies reported QOL outcomes using three different validated scales (Achiron 2015; Ashtari 2016Golan 2013). Achiron 2015 (158 participants; 17% of those included in this review) used the RAYS Scale and reported that vitamin D led to improvement in the psychological and social components of RAYS but had no effects on the physical components. Ashtari 2016 (94 participants; 10% of those included in this review) measured physical, mental, and sexual satisfaction and health change components of the MSQOL and found no difference in any component between comparison groups. Golan 2013 (45 participants; 5%) used the FAMS questionnaire, a functional assessment of MS, and found no differences between groups.
Serious adverse events (SAEs)
See summary of findings Table 1, Analysis 1.5, and Table 3.
| VigantOL oil plus interferon beta‐1a (Rebif) Number of participants with at least 1 SAE out of 113 participants | Placebo plus interferon beta‐1a (Rebif) Number of participants with at least 1 SAE out of 116 participants | |
| Number of participants with at least one SAE | 18/113 (15.9%) | 8/116 (6.9%) |
| Cardiac disorders/failure | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Gastrointestinal disorders | 3/113 (2.6%) | 1/116 (0.9%) |
| Cellulitis | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Eye infection | 0/113 | 1/116 (0.9%) |
| Pneumonia | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Pyelonephritis | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Overdose | 8/113 (7.1%) | 6/116 (5.2%) |
| Breast cancer | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Ovarian cancer | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Headache | 0/113 | 1/116 (0.9%) |
| Syncope | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Depression | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Menorrhagia | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Uterine polyp | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Hypertension | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
Events were not collected via systematic assessment.
Eight studies involving 621 participants (67% of those included in this review) reported SAEs (Achiron 2015; Burton 2010; Etemadir 2015; Golan 2013; Hupperts 2016; Shaygannejad 2012; Soilu‐Hanninen 2012; Sotirchos 2016). Combined analysis of the results of these eight trials yielded a combined risk difference of 0.01 (95% CI ‐0.03 to 0.04). The heterogeneity I² for this meta‐analysis was 35%, which we considered low. Using GRADE criteria, we downgraded the certainty of the evidence by two levels from high to low, in part because of imprecision, in part because of risk of selective reporting. Four of 12 studies did not report SAEs, and the absence of a protocol did not allow us to assess whether measurement of SAEs may have been planned but not reported. None of the participants in six trials experienced SAEs (Achiron 2015; Burton 2010; Etemadir 2015; Golan 2013; Shaygannejad 2012; Sotirchos 2016). In the Hupperts 2016 trial, 18 (16%) of the 113 participants in the intervention group and eight (7%) of the 116 participants in the placebo group experienced SAEs, and the risk difference in this trial was 0.09 (95% CI 0.01 to 0.17), suggesting that high‐dose vitamin D₃ supplementation is associated with significant serious adverse events (Table 3). Soilu‐Hanninen 2012 reported that one participant with erysipelas in the vitamin D group required intravenous antibiotics, as did two participants with elective hip surgery and elbow fracture in the placebo group. None of the eight studies that reported SAEs observed nephrolithiasis.
Minor adverse events
See summary of findings Table 1 and Analysis 1.6
Eight studies involving 701 participants (75% of those included in this review) reported minor adverse events (Achiron 2015; Burton 2010; Golan 2013; Hupperts 2016; Kampman 2012; Shaygannejad 2012; Soilu‐Hanninen 2012; Sotirchos 2016). Combined analysis of the results of these eight trials yielded a combined risk difference of 0.02 (95% CI ‐0.02 to 0.06). The heterogeneity I² for this meta‐analysis was 20%, which we considered low. Using GRADE criteria, we judged the certainty of the evidence as low. We downgraded by one level for risk of selective reporting because minor adverse events were not collected via a systematic assessment. We downgraded an additional level for imprecision. Burton 2010Golan 2013 and Kampman 2012 reported no adverse events with vitamin D and no withdrawals due to adverse events, suggesting that the intervention was tolerated well and resulted in no clinical or biochemical adverse effects in either intervention group. Shaygannejad 2012 reported adverse events in both groups that included diarrhoea, constipation, fever, fatigue, headache, and dyspepsia (12/25 in the placebo group vs 18/25 in the vitamin D group). Soilu‐Hanninen 2012 reported adverse events with no significant differences between groups. Study authors reported no hypercalcaemia or other biochemical abnormalities in the vitamin D group and reported minor adverse events such as lack of induction of the myxovirus resistance protein A, fever, and diarrhoea in 10/30 in the placebo group versus 10/32 in the vitamin D group. Sotirchos 2016 reported nausea in three participants (1/21 in the low‐vitamin D group vs 2/19 in the high‐vitamin D group) who withdrew from the study, and elevated serum calcium levels above the safe level of 10 mg/dL in one patient in the high‐vitamin D group who had to discontinue treatment, and in one patient with hypercalciuria in each group, all of whom were shifted to an alternate‐day treatment regimen. Ashtari 2016Etemadir 2015, and Stein 2011 reported no adverse events.
Secondary outcomes
Number of participants requiring hospitalisation owing to disease progression
No trials reported on this outcome.
Proportion of relapse‐free participants
Achiron 2015 found that alfacalcidol increased the proportion of relapse‐free participants compared with placebo (89% vs 67%, respectively; P = 0.007) at six months. Stein 2011 reported four relapses with high‐dose vitamin D₂ and none with low‐dose vitamin D₂ (P = 0.04).
Cognitive functions (memory, concentration)
No trials reported these outcomes.
Physical symptoms
Two studies reported fatigue using two different validated scales (Achiron 2015; Kampman 2012). Achiron 2015 used the Fatigue Impact Scale (FIS), and Kampman 2012 used the Fatigue Severity Scale (FSS). Results were different between the two studies. In Achiron 2015, the standardised mean difference (SMD) was ‐0.62 (95% CI ‐0.94 to ‐0.30), suggesting that alfacalcidol reduced fatigue compared with placebo at 26 weeks. Kampman 2012 found that cholecalciferol did not reduce fatigue at 96 weeks (SMD 0.13, 95% CI ‐0.34 to 0.61).
Psychological symptoms
No trials reported this outcome.
Serum levels of 25‐hydroxyvitamin D (25OHD)
In Table 4, we report 25OHD levels at baseline and during the intervention along with the range of vitamin D dose supplementation provided in the included trials. Three of the 12 included trials evaluated patients with mean 25OHD concentration less than 50 nmol/L at baseline and provided supplementation of 50 μg or more per day (Etemadir 2015; Golan 2013; Mosayebi 2011). The other trials reported mean 25OHD concentrations above 50 nmol/L at baseline among included participants.
| Study and country | Duration (months) | Participants included in trials (n) | Range of vitamin D₃ dose (µg) | Baseline 25OHD in intervention groups (nmol/L) | 25OHD during the intervention (nmol/L) | Number of clinical benefit outcomes assessed by trials (n) | Number of clinical benefit outcomes with significant improvement (n) |
| Achiron 2015 Israel | 8 | 158 | 1 per day | NR | NR | 4 | 3 |
| 3 | 94 | 1250 every 5 days | Median (IQR) 70.56 ± 72.45 | Median (IQR) | 1 | 0 | |
| 12 | 49 | 1000 per day over 6 months followed by 250 per day for 3 months, then down‐titrated to 0 for the last 3 months | Mean (range) 73 (38 to 146) | Mean 413 | 2 | 0 | |
| 12 | 43 | 1250 once a week | Mean (SD) 38.25 ± 7.25 | Mean (SD) 84.25 ± 38 | 2 | 2 | |
| 12 | 45 | 109.25 per day | Mean (SD) 48.2 ± 13.9 | Mean (SD) 122.6 ± 32 | 3 | 0 | |
| (Muris 2016) | 11 | 232 | 167 per day for 4 weeks increased to 350 per day for 44 weeks | Median (IQR) 60 (38 to 85) | Median (IQR) 231 (162 to 250) | 5 | 1 |
| 22 | 71 | 500 once a week | Mean (95% CI) 55.56 (46.87 to 64.26) | Mean (95% CI) 123.17 (112.99 to 133.36) | 5 | 0 | |
| 6 | 62 | 7500 every month as intramuscular injection | Mean 25 | Mean 140 | 1 | 0 | |
| 12 | 50 | Calcitriol 0.25 per day increased to 0.5 per day | NR | NR | 2 | 0 | |
| 12 | 66 | 500 once a week | Mean (range) 54 (19 to 82) | Mean (range) 110 (67 to 163) | 3 | 0 | |
| 6 | 40 | 250 per day | Mean (SD) 67 (22) | Mean (SD) 166 (46) | 0 | ‐ | |
| 6 | 23 | Vitamin D₂ 150 per day | Median (IQR) 59 (47 to 61) | Median (IQR) 120 (89 to 170) | 2 | 0 |
25OHD: 25‐hydroxyvitamin D
CI: confidence interval
IQR: interquartile ratio
NR: not reported
SD: standard deviation
Bone mineral density (BMD) changes during the study period
Steffensen 2011 (sub‐reference under Kampman 2012) reported on BMD changes at the hip, spine, and radius between baseline and end of study. At the hip, BMD decreased by 1.4% in the placebo group (95% CI ‐2.3 to ‐0.4; P = 0.006) and by 0.7% in the treatment group (95% CI ‐1.6 to 0.2; P = 0.118). Both groups showed bone loss in weight‐bearing bones among people with MS. At the spine, BMD decreased by 0.1% (95% CI ‐1.3 to 1.2) and by 0.3% (95% CI ‐1.2 to 0.7), and at the radius, data show an increase of 1.3% (95% CI ‐0.7 to 3.3) and 2.3% (95% CI 0.3 to 4.2) after 96 weeks, indicating no change in bone loss due to the intervention.
Cytokine profile, T‐lymphocyte proliferation response, and plasma metalloprotease‐9 activity
Ashtari 2015 and Toghianifar 2015 (sub‐references under Ashtari 2016) found no differences in anti‐inflammatory IL‐10 levels nor in pro‐inflammatory IL‐17 levels between vitamin D₃ and placebo groups. Burton 2010 compared T‐cell proliferative responses at first and final visits, 52 weeks apart, for all participants. The number of positive proliferative responses to antigenic stimulation decreased significantly in the treatment group during the trial (sign test; P = 0.002), with no change reported among controls. Data show no consistent patterns of change in cytokine levels between comparison groups. Golan 2013 reported that IL‐17 levels were significantly increased in the low‐dose group, while participants receiving high‐dose vitamin D had a heterogeneous IL‐17 response (Table 5). Mosayebi 2011 found that after six months, levels of peripheral blood mononuclear cell proliferation in the vitamin D treatment group were significantly lower than in the control group, and that levels of transforming growth factor‐beta and of anti‐inflammatory IL‐10 in the vitamin D treatment group were significantly higher than in the control group (Table 6). Røsjø 2015 (sub‐reference under Kampman 2012) reported no significant differences between vitamin D and placebo groups for any of the inflammation markers, including plasma metalloprotease‐9 activity (Table 7). Muris 2016 (sub‐reference under Hupperts 2016) measured levels of various cytokines to assess functional effects of vitamin D₃ on the T‐helper cell compartment. T cells within peripheral blood mononuclear cells were activated in vitro, and anti‐CD3 and cytokine levels were measured. Proportions of T‐helper subsets were not affected by vitamin D₃, except the proportion of IL‐4 T‐helper cells, which was decreased in the placebo group but not in the vitamin D₃ group. T‐cell cytokine secretion increased most notably for IL‐5 in the placebo group but not in the vitamin D₃ group. This study found that vitamin D₃ supplementation prevented an imbalance in cytokine production upon T‐cell activation (Table 8). Sotirchos 2016 found that high‐dose cholecalciferol supplementation exhibited in vivo immunomodulatory effects, which included reduced production of IL‐17 by CD41 T cells and decreased proportions of effector memory CD41 T cells, with a concomitant increase in central memory CD41 T cells and naive CD41 T cells (Table 9).
| Vitamin D₃ ‐ low dose (21 participants) | Vitamin D₃ ‐ high dose (24 participants) | |||
| Baseline | After 3 months of treatment | Baseline | After 3 months of treatment | |
| IFN‐γ (ρg/mL) | 0.20 (0.22) | 0.14 (0.2) | 0.51 (1.1) | 0.58 (1.3) |
| IL‐10 (ρg/mL) | Undetected | Undetected | Undetected | Undetected |
| IL‐7 (ρg/mL) | 4.01 (3.99) | 9.14 (9.9) | 5.8 (6.1) | 6.4 (6.7) |
Cytokine levels are given as means (SD).
IFN‐γ: interferon gamma
IL‐7: interleukin‐7
IL‐10: interleukin‐10
pg/mL: picogram/millilitre
| Vitamin D₃ (26 participants) | Placebo (33 participants) | |||
| Baseline | After 6 months | Baseline | After 6 months | |
| IFN‐γ (ρg/mL) | 2530 (230) | 2250 (143) | 2100 (98) | 1980 (120) |
| IL‐10 (ρg/mL) | 3600 (430) | 4950 (530)a | 3430 (312) | 3750 (325) |
| TGF‐β (ρg/mL) | 2.9 (1.68) | 5.2 (2.4)a | 3.1 (1.8) | 3.3 (2) |
Cytokine levels are given as means (SD).
aP value = 0.0001.
IFN‐γ: interferon gamma
IL‐10: interleukin‐10
pg/mL: picogram/millilitre
TGF‐β: tumour growth factor beta
| Mean change in inflammation markers from baseline to end of study in the vitamin D group and the placebo group | |||
| Røsjø 2015 (sub‐reference under Kampman 2012) | Vitamin D₃ (36 participants) | Placebo (32 participants) | Group difference crude change (P value) |
| ALCAM (ng/mL) | 4 (31) | 9 (22) | ‐5 (0.130) |
| CCL21 (pg/mL) | 66 (129) | 30 (115) | 36 (0.284) |
| CXCL16 (pg/mL) | 42 (224) | 47 (242) | ‐5 (0.763) |
| IL‐1Ra (pg/mL) | 98 (478) | ‐10 (115) | 108 (0.175) |
| MMP‐9 (ng/mL) | 170 (464) | 84 (529) | 86 (0.719) |
| OPG (pg/mL) | 43 (307) | ‐33 (228) | 76 (0.390) |
| OPN (ng/mL) | ‐1.4 (3.1) | ‐2.0 (2.5) | 0.5 (0.252) |
| PTX3 (pg/mL) | ‐39 (566) | ‐95 (458) | 56 (0.638) |
| sFRP3 (pg/mL) | 13 (3775) | 129 (736) | ‐115 (0.995) |
| sTND‐r1 (pg/mL) | 107 (164) | 83 (139) | 24 (0.589) |
| TGF‐β1 (ng/mL) | 0.0 (2.9) | 0.1 (2.2) | ‐0.1 (0.717) |
Levels of markers are given as mean change (SD); P value calculated by the Mann–Whitney test.
ALCAM: activated leucocyte cell adhesion molecule
CCL21: chemokine (C–C motif) ligand 21
CXCL16: chemokine (C–X–C motif) ligand 16
IL‐1Ra: interleukin‐1 receptor antagonist
MMP‐9: matrix metalloproteinase‐9
ng/mL: nanogram/millilitre
OPG: osteoprotegerin
OPN: osteopontin
pg/mL: picogram/millilitre
PTX3: pentraxin 3
sFRP3: secreted frizzled‐related protein 3
sTND‐r1: soluble tumour necrosis factor receptor 1
TGF‐β1: transforming growth factor beta 1
| Muris 2016 (sub‐reference under Hupperts 2016) | Effect of vitamin D₃ supplementation on cytokine production | ||||||
| Marker | Placebo plus IFN beta (Rebif) (23 participants) | Vitamin D₃ plus IFN‐beta (Rebif) (30 participants) | Log ratio | ||||
| Week 0 | Week 48 | P value | Week 0 | Week 48 | P value | P value | |
| IL‐10 (pg/mL) | 713.9 (397.5 to 1319.9) | 806.1 (391.7 to 1618.8) | 0.07 | 913.8 (646.3 to 1431.0) | 934.3 (548.1 to 1388.7) | 0.35 | 0.12 |
| IL‐4 (pg/mL) | 1.6 (0.6 to 3.0) | 1.8 (0.7 to 2.7) | 0.69 | 1.2 (0.8 to 4.0) | 1.6 (0.8 to 2.2) | 0.53 | 0.87 |
| IL‐5 (pg/mL) | 54.4 (22.5 to 171.9) | 105.5 (52.5 to 335.1) | 0.02 | 71.9(45.4 to 134.7) | 75.6 (45.8 to 145.1) | 0.47 | 0.06 |
| IFN‐γ (pg/mL) | 1451.4 (898.1) | 1365.4 (877.7) | 0.61 | 1673.1 (846.7) | 1562.4 (798.4) | 0.51 | 0.55 |
| IL‐17 (pg/mL) | 1112.2 (540.6 to 1713.7) | 1181.0 (683.4 to 2408.2) | 0.06 | 825.0 (456.4 to 2311.9) | 1233.1 (582.5 to 2504.3) | 0.76 | 0.72 |
| IL‐22 (pg/mL) | 261.3 (128.6 to 302.7) | 132.1 (58.0 to 434.2) | 0.49 | 181.8 (123.3 to 502.6) | 234.3 (116.7 to 390.0) | 0.81 | 0.09 |
| GM‐CSF (pg/mL) | 674.5 (391.3 to 903.1) | 843.9 (406.3 to 1456.0) | 0.06 | 737.4 (474.6 to 1054.1) | 765.7 (495.7 to 1038.4) | 0.98 | 0.68 |
| TNF‐α (pg/mL) | 499.3 (196.1 to 800.5) | 765.6 (479.7 to 1080.4) | 0.02 | 676.1 (434.7 to 1022.4) | 897.2 (428.2 to 1394.9) | 0.04 | 0.13 |
| LAP (pg/mL)) | 543.1 (410.2 to 674.0) | 894.6 (689.1 to 1097.7) | 0.001 | 762.0 (527.0 to 907.3) | 753.9 (549.8 to 942.2) | 0.98 | 0.01 |
| IFN‐γ/IL‐5 | 29.8 (3.6 to 50.0) | 17.7 (11.9 to 35.3) | 0.01 | 10.9 (2.4 to 28.6) | 15.1 (5.7 to 34.3) | 0.56 | 0.43 |
Cytokine production in supernatant of anti‐CD3 stimulated peripheral blood mononuclear cells in participants included in this review. Mean and standard deviation (paired t test) or median and range (Wilcoxon Rank test) and P value of 10log ratio week 48/week 0 (t test or Mann Whitney U test).
GM‐CSF: granulocyte‐macrophage colony–stimulating factor
IFN‐γ: interferon‐gamma
IL: interleukin
LAP: latency‐associated peptide
pg/mL: picogram/millilitre
TNF‐α: tumour necrosis factor‐α
| Immune cell subtype changes during the study, mean difference, % (95% CI) | ||
| Comparison of change during study between | P value | |
| IL‐17+CD4+ T cellsa | 2.68 (0.13 to 5.23) | 0.039 |
| IFN‐γ+CD4+ T cellsa | 5.32 (‐2.89 to 13.53) | 0.20 |
| IFN‐γ+ IL‐17+CD4+ T cellsa | 1.21 (‐0.66 to 3.07) | 0.20 |
| Effector memory CD4+ T cellsa | 8.24 (‐2.19 to 18.67) | 0.12 |
| Central memory CD4+ T cellsa | ‐8.08 (‐19.23 to 3.07) | 0.16 |
| Naive CD4+ T cellsb | ‐1.99 (‐6.0 to 2.02) | 0.33 |
| CD161+ CD4+ T cellsb | 0.48 (‐0.57 to 1.52) | 0.37 |
| CD85j+CD8+ T cellsb | 2.64 (‐0.18 to 5.46) | 0.066 |
aAfter stimulation with anti‐CD3/CD28 for 5 days followed by stimulation for 4 hours with phorbol myristate acetate and ionomycin
bAbsence of immune stimulation
CD: mature T‐helper cells express the surface protein CD4 and are referred to as CD4 T cells
IFN‐γ: interferon‐gamma
IL: interleukin
T cells: T‐helper cells
Subgroup and sensitivity analyses
We did not perform any predefined subgroup analyses (i.e. age, gender, type of MS, country of residence, disease‐modifying drug or immunomodulatory co‐therapy, serum 25(OH) vitamin D levels) nor sensitivity analyses, as we included an insufficient number of studies in this review.
Discusión
Resumen de los resultados principales
Esta revisión actualizada incluyó 12 ensayos controlados aleatorios (ECA) (con 933 participantes) que compararon los efectos de diferentes dosis de suplementos de vitamina D en forma de vitamina D₃ o vitamina D₂ versus placebo en los pacientes con esclerosis múltiple (EM) en una mediana de 52 semanas de seguimiento.
Los datos sobre la tasa anual de recaída (TAR) durante las 52 semanas desde la asignación al azar se obtuvieron de cinco ECA y 417 participantes. Se encontró que los suplementos de vitamina D no tuvieron ningún efecto claro sobre la reducción de la TAR de los participantes con EM que recibían fármacos modificadores de enfermedad. Sobre la base de los criterios GRADE, se evaluó la confianza en la evidencia para este resultado como muy baja debido a los considerables riesgos de sesgo e imprecisión. La evaluación de la progresión de la discapacidad se basó en los cambios en serie dentro del ensayo en la Expanded Disability Status Scale (EDSS). Los datos sobre este resultado primario 52 semanas desde la asignación al azar disponible de cinco ECA y 221 participantes, indican que los suplementos de vitamina D no fueron efectivos en la prevención del empeoramiento de la discapacidad. Sin embargo, este resultado debe interpretarse con cuidado porque la confianza en el resultado se calificó como "muy baja" según los criterios GRADE. La información de los efectos de la vitamina D sobre las lesiones en la resonancia magnética (RM) estaba disponible sólo para el número de lesiones T1 amplificadas con gadolinio en la RM que se informaron durante 26 semanas en dos estudios (82 participantes) y durante 52 semanas en otros dos estudios (256 participantes). Los suplementos de vitamina D no tuvieron ningún efecto sobre la reducción de las lesiones de RM amplificadas con gadolinio en comparación con placebo en ambas ocasiones. La vitamina D tuvo efectos muy inciertos sobre la calidad de vida relacionada con la salud; la evidencia para este resultado fue limitada. Se halló evidencia de certeza baja que mostró la ausencia de eventos adversos graves (EAG) informados en ocho estudios con 621 participantes. La vitamina D sola o combinada con suplementos de calcio no aumentó la nefrolitiasis ni tuvo efectos claros sobre los EAG ni sobre otros eventos adversos menores, según se informó en los estudios incluidos en esta revisión. Sin embargo, la información sobre los eventos adversos fue insuficiente y se informó de modo deficiente. Ninguno de los estudios incluidos informó del número de participantes con cambios en la puntuación de EDSS y el tiempo hasta la primera recaída tratada.
En cuanto a los resultados secundarios, la vitamina D no tuvo ningún efecto sobre los cambios de la densidad mineral ósea y efectos muy inciertos sobre la fatiga. Los regímenes de dosificación alta de la vitamina D parecen más efectivos para lograr niveles de 25‐hidroxivitamina adecuados o mayores de vitamina D (20 ng/ml). Siete estudios incluidos se centraron en los niveles de citoquinas, los niveles de marcadores inflamatorios o la proliferación de linfocitos T sin un modelo de cambio congruente en estos resultados inmunológicos después de la administración de suplementos de vitamina D. Ninguno de los estudios incluidos informó del número de participantes que requirieron hospitalización, la función cognitiva ni los síntomas psicológicos.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
En esta revisión actualizada, se incluyeron todos los ensayos aleatorios aptos hasta octubre 2017. Se realizaron cuatro ensayos en Irán (ingresos medios altos) y los otros ocho en países de ingresos altos (Australia, Canadá, Europa, Israel y Estados Unidos). Los ensayos incluyeron a participantes de ambos sexos. La mayoría de los participantes presentan EM recurrente‐remitente, de manera que es limitada la confianza para establecer alguna conclusión acerca de los pacientes con EM progresiva. Los ensayos incluidos examinaron a participantes con deficiencia de vitamina D y los que tenían niveles de vitamina D adecuados en el momento de ingreso al estudio; no se observó ninguna diferencia apreciable con respecto a este estado inicial en cuanto a los efectos de la vitamina D sobre los resultados evaluados en esta revisión. 11 de los 12 ensayos incluidos evaluaron la vitamina D₃, por lo que las conclusiones principales son relevantes a esta intervención.
Calidad de la evidencia
Hubo debilidades importantes en la mayoría de los estudios incluidos. Las fallas más frecuentes fueron métodos inadecuados o poco claros de la ocultación de la asignación, tasas de abandonos altas después de la asignación al azar e imprecisión. Con el uso de los criterios GRADE, se consideró que la certeza de la evidencia era muy baja para la tasa de recaída, el empeoramiento de la discapacidad y las lesiones T1 amplificadas con gadolinio en la RM medidas en el seguimiento de 52 semanas y de baja certeza para los eventos adversos graves y leves. Esta revisión no halló evidencia del beneficio de la vitamina D para los pacientes con EM, aunque se requiere una interpretación moderada de los resultados porque fue informado por pocos ensayos, de tamaño pequeño, que se consideraron en alto riesgo de sesgo.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
Se intentó limitar el sesgo en el proceso de revisión asegurando una búsqueda exhaustiva de estudios potencialmente elegibles, que incluyó las bases de datos y los registros de ensayos clínicos más importantes (no obstante, se recuperaron pocos estudios). Las evaluaciones independientes de los dos revisores de la elegibilidad de los estudios para la inclusión en esta revisión y el registro de los datos extraídos redujeron al mínimo la posibilidad de sesgos adicionales aparte de los detallados en las tablas de riesgo de sesgo. No se encontró ninguna evidencia sólida de la heterogeneidad en ninguno de los análisis de resultados primarios, lo que pueden enfatizar la consistencia de los resultados pero también podría plantear inquietudes, ya que estos esquemas de tratamiento y los grupos de comparación fueron diferentes entre los estudios incluidos. Los estudios incluidos usaron diferentes formas, dosis y duración de los suplementos de vitamina D. La mayoría usó vitamina D₃, un ensayo estudió la vitamina D₂, y en tres ensayos, a los participantes en el grupo del comparador se les permitió tomar dosis bajas de vitamina D. Finalmente, no pudo excluirse totalmente la presencia posible de sesgo de informe.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Se encontró que la vitamina D no tuvo ningún efecto sobre la actividad de la EM en la RM o la clínica, aunque estos resultados deben interpretarse con cuidado dada la muy baja certeza de la evidencia. Los resultados son compatibles con las conclusiones de otras revisiones publicadas (Autier 2014; CADTH 2016; Ganesh 2013; Hempel 2017; James 2013; Khosravi‐Largani 2018; Pozuelo‐Moyano 2013; Zheng 2018). CADTH 2016 incluyó cuatro revisiones sistemáticas, ocho ECA y tres estudios no aleatorios sobre la efectividad clínica de los suplementos de vitamina D para la prevención o el tratamiento de la EM. Se consideró que la evidencia para la mayoría de los resultados clínicos fue limitada y con frecuencia contradictoria debido a la significativa heterogeneidad entre los estudios. Los revisores concluyeron que los resultados del tratamiento de la EM con vitamina D fueron inconsistentes; la mayor parte de la evidencia no indicó efectos sobre las puntuaciones de discapacidad o las tasas de recaída. Los investigadores presentaron los resultados positivos y negativos para los factores inmunológicos, los estudios de imagenología y los resultados funcionales. Los datos de seguridad indican que la vitamina D en dosis alta fue bien tolerada y se asoció con un riesgo mínimo. Zheng 2018 publicó una revisión sistemática que incluyó seis ECA (todos incluidos en esta revisión) publicados hasta octubre 2017 (con 337 participantes), que informaron que la vitamina D como tratamiento adicional no tuvo ningún efecto terapéutico considerable sobre la EM según la puntuación EDSS (seis ECA; 318 participantes; diferencia de medias [DM] ‐0,01; IC del 95%: ‐0,34 a 0,33), pero aumentó la tasa anual de recaída en comparación con placebo (cinco ECA; 259 participantes; DM 0,05; IC del 95%: 0,01 a 0,1). Los revisores concluyeron que la vitamina D pareció no tener ningún efecto terapéutico sobre la puntuación EDSS o la tasa de recaída en los pacientes con EM. Hempel 2017 realizó una revisión sistemática con cinco ECA (todos incluidos en esta revisión) publicados hasta marzo 2015 (con 295 participantes). Los revisores encontraron que la vitamina D como tratamiento adicional no tuvo ningún efecto considerable sobre la puntuación en la EDSS (diferencia de medias estandarizada ‐0,15; IC del 95%: ‐0,33 a 0,02). James 2013 publicó una revisión sistemática con cinco ECA (todos incluidos en esta revisión) publicados hasta el 28 de setiembre 2012 (con 254 participantes). Los revisores informaron un odds ratio general para la recurrencia de la recaída de 0,98 (IC del 95%: 0,44 a 2,17) y concluyeron que no hubo ninguna asociación significativa entre el tratamiento con dosis alta de vitamina D y el riesgo relativo de recaída en la EM. Autier 2014 realizó una revisión sistemática actualizada y metanálisis de los suplementos de vitamina D para las afecciones no esqueléticas publicadas entre el 1 de enero 2013 y el 31 de mayo 2017 y buscó los ensayos publicados en cualquier momento hasta el 21 de mayo 2017, que no fueron incluidos en los metanálisis seleccionados. Esta revisión incluyó los metanálisis publicados por James 2013 y Hempel 2017 y concluyó que los suplementos de vitamina D no tuvieron ningún efecto sobre las tasas de recaída ni en los cambios en la puntuación de EDSS durante el ensayo. Khosravi‐Largani 2018 publicó una revisión narrativa y citó una revisión anterior para concluir que los ensayos disponibles no pudieron apoyar claramente la hipótesis de que el consumo de vitamina D puede controlar los resultados de la EM (Dörr 2013). Ganesh 2013 y Pozuelo‐Moyano 2013 informaron narrativamente de que algunos ensayos individuales en pacientes con fenotipos no especificados de EM o con EM recurrente‐remitente no indicaron ninguna diferencia de las tasas de recaída después del tratamiento con vitamina D de dosis alta, y estos revisores concluyeron que la evidencia para la vitamina D como un tratamiento para la EM no fue concluyente.
A pesar del conjunto de evidencia cada vez mayor que indica que la vitamina D tiene poca probabilidad de ser efectiva para los pacientes con EM, algunos autores de estudios apoyan firmemente el uso en la EM(Pierrot‐Deseilligny 2017; Wagner 2017), resaltando el beneficio informado por los estudios observacionales y la toxicidad relativamente baja. Para estos investigadores, la ausencia de beneficio observado en la mayoría de los ensayos debe atribuirse a que los participantes no presentaban una deficiencia suficiente de vitamina D al inicio, a la administración inadecuada de suplementos o a un período de tratamiento demasiado corto, así como a la baja calidad de los estudios.
La discrepancia entre los estudios epidemiológicos, que informaron una asociación entre la concentración sérica baja de 25OHD y la EM y los ensayos de intervención aleatorios, que no encontraron ningún beneficio de los suplementos de vitamina D para los pacientes con EM, puede explicarse a través de la presuposición de que la vitamina D baja no es una causa sino una consecuencia del estado de salud deficiente. Los procesos inflamatorios involucrados en la aparición de la enfermedad y el curso clínico reducirían la 25‐hidroxivitamina D (25OHD), que explicaría por qué se informan niveles bajos de vitamina D en diversos trastornos (Autier 2014).
Study flow diagram.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
Comparison 1: Vitamin D vs placebo, Outcome 1: Annualised relapse rate
Comparison 1: Vitamin D vs placebo, Outcome 2: EDSS
Comparison 1: Vitamin D vs placebo, Outcome 3: Number of MRI gadolinium‐enhancing T1 lesions
Comparison 1: Vitamin D vs placebo, Outcome 4: QOL
Comparison 1: Vitamin D vs placebo, Outcome 5: Serious adverse events
Comparison 1: Vitamin D vs placebo, Outcome 6: Minor adverse events
| [Vitamin D] compared with [Placebo] for [Multiple Sclerosis] | ||||||
| Patient or population: [People] with [Multiple Sclerosis] Settings: [Centers providing care for PwMS] Intervention: [Vitamin D] Comparison: [Placebo] | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No. of participants | Quality of the evidence | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Placebo | Vitamin D | |||||
| Annualised relapse rate (ARR) (number of relapses per patient per year) Follow‐up: 52 weeks | Mean ARR in the control group ranged from 0.28 to 0.45.a | Mean ARR in the intervention group was 0.05 lower (0.17 lower to 0.07 higher). | ‐ | 417 | ⊕⊝⊝⊝b,c | |
| Expanded Disability Status Scale (EDSS) score Follow‐up: 52 weeks | Mean EDSS score in the control group ranged from 1.6 to 3.6 on a 0 to 10‐point scale (best to worst).1 | Mean EDSS score in the intervention group was 0.25 lower (0.61 lower to 0.10 higher). | ‐ | 221 | ⊕⊝⊝⊝b,d | |
| MRI gadolinium‐enhancing T1 lesions Follow‐up: 52 weeks | Mean number of MRI lesions in the control group ranged from 0.1 to 0.36.1 | Mean number of MRI lesions in the intervention group was 0.02 higher (0.45 lower to 0.48 higher). | ‐ | 256 | ⊕⊝⊝⊝b,e | |
| Serious adverse events Follow‐up: range 26 to 52 weeks | 3 per 100 (10 events) | 6 per 100 (19 events) | Risk difference 0.01 (‐0.03 to 0.04) | 621 | ⊕⊕⊝⊝f,g | |
| Minor adverse events Follow‐up: range 26 to 96 weeks | 37 per 100 (130 events) | 40 per 100 (143 events) | Risk difference 0.02 (‐0.02 to 0.06) | 701 | ⊕⊕⊝⊝g,h | |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| aSource of assumed baseline risk was the range of outcomes in control groups of the trials included in the meta‐analysis bDowngraded by two levels because studies considered at serious or unclear risk of selection bias, performance and detection bias, and attrition bias cDowngraded by one level for imprecision: studied in only 5/12 studies not reaching the optimal information size dDowngraded by one level for imprecision: studied in only five small studies; the 95% CI of the pooled estimate includes both reduction and increase in disability score with vitamin D eDowngraded by one level for imprecision: studied in only 2 studies; the 95% CI of the pooled estimate includes both reduction and increase in MRI lesions with vitamin D fDowngraded by one level for serious risk of selective reporting: 4/12 studies did not report SAEs gDowngraded by one level for imprecision hDowngraded by one level for serious risk of selective reporting: minor adverse events were not collected through a systematic assessment | ||||||
| Arrhythmia | Any disturbance of the normal rhythmic beating of the heart |
| Cytokine | A small protein released by cells that has a specific effect on interactions or communications between cells, or on the behaviour of cells. Cytokines include interleukins, lymphokines, and cell signal molecules, such as tumour necrosis factor, and the interferons, which trigger inflammation and respond to infection |
| Demyelination | Damage to the myelin sheath of neurons |
| Metalloproteases | Proteolytic enzymes whose catalytic mechanism involves a metal, important in many aspects of biology, ranging from cell proliferation, differentiation, and remodelling of the extracellular matrix (ECM) to vascularisation and cell migration |
| Nephrolithiasis | The process of forming stones in the kidney, or lower down in the urinary tract |
| Osteoporosis | Thinning of the bones with reduction in bone mass due to depletion of calcium and bone proteins |
| Phytohaemagglutinin | Proteins isolated from the bean. They are used mainly in the study of immune mechanisms and in cell culture |
| ARR | Vitamin D | Control group | ||||
| Study ID | ARR | SD | n | ARR | SD | n |
| 0.26 | 0.62 | 25 | 0.45 | 0.59 | 21 | |
| 0.51 | 0.34 | 15 | 0.34 | 0.27 | 15 | |
| 0.14 | 0.04 to 0.24a | 35 | 0.08 | –0.02 to 0.18* | 33 | |
| 0.32 | 0.48 | 25 | 0.40 | 0.58 | 25 | |
| 0.28 | 0.59 | 113 | 0.39 | 0.83 | 116 | |
| 0.26 | 0.48 | 32 | 0.28 | 0.58 | 30 | |
| a95% confidence interval | ||||||
| VigantOL oil plus interferon beta‐1a (Rebif) Number of participants with at least 1 SAE out of 113 participants | Placebo plus interferon beta‐1a (Rebif) Number of participants with at least 1 SAE out of 116 participants | |
| Number of participants with at least one SAE | 18/113 (15.9%) | 8/116 (6.9%) |
| Cardiac disorders/failure | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Gastrointestinal disorders | 3/113 (2.6%) | 1/116 (0.9%) |
| Cellulitis | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Eye infection | 0/113 | 1/116 (0.9%) |
| Pneumonia | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Pyelonephritis | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Overdose | 8/113 (7.1%) | 6/116 (5.2%) |
| Breast cancer | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Ovarian cancer | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Headache | 0/113 | 1/116 (0.9%) |
| Syncope | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Depression | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Menorrhagia | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Uterine polyp | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Hypertension | 1/113 (0.9%) | 0/116 |
| Events were not collected via systematic assessment. | ||
| Study and country | Duration (months) | Participants included in trials (n) | Range of vitamin D₃ dose (µg) | Baseline 25OHD in intervention groups (nmol/L) | 25OHD during the intervention (nmol/L) | Number of clinical benefit outcomes assessed by trials (n) | Number of clinical benefit outcomes with significant improvement (n) |
| Achiron 2015 Israel | 8 | 158 | 1 per day | NR | NR | 4 | 3 |
| 3 | 94 | 1250 every 5 days | Median (IQR) 70.56 ± 72.45 | Median (IQR) | 1 | 0 | |
| 12 | 49 | 1000 per day over 6 months followed by 250 per day for 3 months, then down‐titrated to 0 for the last 3 months | Mean (range) 73 (38 to 146) | Mean 413 | 2 | 0 | |
| 12 | 43 | 1250 once a week | Mean (SD) 38.25 ± 7.25 | Mean (SD) 84.25 ± 38 | 2 | 2 | |
| 12 | 45 | 109.25 per day | Mean (SD) 48.2 ± 13.9 | Mean (SD) 122.6 ± 32 | 3 | 0 | |
| (Muris 2016) | 11 | 232 | 167 per day for 4 weeks increased to 350 per day for 44 weeks | Median (IQR) 60 (38 to 85) | Median (IQR) 231 (162 to 250) | 5 | 1 |
| 22 | 71 | 500 once a week | Mean (95% CI) 55.56 (46.87 to 64.26) | Mean (95% CI) 123.17 (112.99 to 133.36) | 5 | 0 | |
| 6 | 62 | 7500 every month as intramuscular injection | Mean 25 | Mean 140 | 1 | 0 | |
| 12 | 50 | Calcitriol 0.25 per day increased to 0.5 per day | NR | NR | 2 | 0 | |
| 12 | 66 | 500 once a week | Mean (range) 54 (19 to 82) | Mean (range) 110 (67 to 163) | 3 | 0 | |
| 6 | 40 | 250 per day | Mean (SD) 67 (22) | Mean (SD) 166 (46) | 0 | ‐ | |
| 6 | 23 | Vitamin D₂ 150 per day | Median (IQR) 59 (47 to 61) | Median (IQR) 120 (89 to 170) | 2 | 0 | |
| 25OHD: 25‐hydroxyvitamin D CI: confidence interval IQR: interquartile ratio NR: not reported SD: standard deviation | |||||||
| Vitamin D₃ ‐ low dose (21 participants) | Vitamin D₃ ‐ high dose (24 participants) | |||
| Baseline | After 3 months of treatment | Baseline | After 3 months of treatment | |
| IFN‐γ (ρg/mL) | 0.20 (0.22) | 0.14 (0.2) | 0.51 (1.1) | 0.58 (1.3) |
| IL‐10 (ρg/mL) | Undetected | Undetected | Undetected | Undetected |
| IL‐7 (ρg/mL) | 4.01 (3.99) | 9.14 (9.9) | 5.8 (6.1) | 6.4 (6.7) |
| Cytokine levels are given as means (SD). IFN‐γ: interferon gamma IL‐7: interleukin‐7 IL‐10: interleukin‐10 pg/mL: picogram/millilitre | ||||
| Vitamin D₃ (26 participants) | Placebo (33 participants) | |||
| Baseline | After 6 months | Baseline | After 6 months | |
| IFN‐γ (ρg/mL) | 2530 (230) | 2250 (143) | 2100 (98) | 1980 (120) |
| IL‐10 (ρg/mL) | 3600 (430) | 4950 (530)a | 3430 (312) | 3750 (325) |
| TGF‐β (ρg/mL) | 2.9 (1.68) | 5.2 (2.4)a | 3.1 (1.8) | 3.3 (2) |
| Cytokine levels are given as means (SD). aP value = 0.0001. IFN‐γ: interferon gamma IL‐10: interleukin‐10 pg/mL: picogram/millilitre TGF‐β: tumour growth factor beta | ||||
| Mean change in inflammation markers from baseline to end of study in the vitamin D group and the placebo group | |||
| Røsjø 2015 (sub‐reference under Kampman 2012) | Vitamin D₃ (36 participants) | Placebo (32 participants) | Group difference crude change (P value) |
| ALCAM (ng/mL) | 4 (31) | 9 (22) | ‐5 (0.130) |
| CCL21 (pg/mL) | 66 (129) | 30 (115) | 36 (0.284) |
| CXCL16 (pg/mL) | 42 (224) | 47 (242) | ‐5 (0.763) |
| IL‐1Ra (pg/mL) | 98 (478) | ‐10 (115) | 108 (0.175) |
| MMP‐9 (ng/mL) | 170 (464) | 84 (529) | 86 (0.719) |
| OPG (pg/mL) | 43 (307) | ‐33 (228) | 76 (0.390) |
| OPN (ng/mL) | ‐1.4 (3.1) | ‐2.0 (2.5) | 0.5 (0.252) |
| PTX3 (pg/mL) | ‐39 (566) | ‐95 (458) | 56 (0.638) |
| sFRP3 (pg/mL) | 13 (3775) | 129 (736) | ‐115 (0.995) |
| sTND‐r1 (pg/mL) | 107 (164) | 83 (139) | 24 (0.589) |
| TGF‐β1 (ng/mL) | 0.0 (2.9) | 0.1 (2.2) | ‐0.1 (0.717) |
| Levels of markers are given as mean change (SD); P value calculated by the Mann–Whitney test. ALCAM: activated leucocyte cell adhesion molecule CCL21: chemokine (C–C motif) ligand 21 CXCL16: chemokine (C–X–C motif) ligand 16 IL‐1Ra: interleukin‐1 receptor antagonist MMP‐9: matrix metalloproteinase‐9 ng/mL: nanogram/millilitre OPG: osteoprotegerin OPN: osteopontin pg/mL: picogram/millilitre PTX3: pentraxin 3 sFRP3: secreted frizzled‐related protein 3 sTND‐r1: soluble tumour necrosis factor receptor 1 TGF‐β1: transforming growth factor beta 1 | |||
| Muris 2016 (sub‐reference under Hupperts 2016) | Effect of vitamin D₃ supplementation on cytokine production | ||||||
| Marker | Placebo plus IFN beta (Rebif) (23 participants) | Vitamin D₃ plus IFN‐beta (Rebif) (30 participants) | Log ratio | ||||
| Week 0 | Week 48 | P value | Week 0 | Week 48 | P value | P value | |
| IL‐10 (pg/mL) | 713.9 (397.5 to 1319.9) | 806.1 (391.7 to 1618.8) | 0.07 | 913.8 (646.3 to 1431.0) | 934.3 (548.1 to 1388.7) | 0.35 | 0.12 |
| IL‐4 (pg/mL) | 1.6 (0.6 to 3.0) | 1.8 (0.7 to 2.7) | 0.69 | 1.2 (0.8 to 4.0) | 1.6 (0.8 to 2.2) | 0.53 | 0.87 |
| IL‐5 (pg/mL) | 54.4 (22.5 to 171.9) | 105.5 (52.5 to 335.1) | 0.02 | 71.9(45.4 to 134.7) | 75.6 (45.8 to 145.1) | 0.47 | 0.06 |
| IFN‐γ (pg/mL) | 1451.4 (898.1) | 1365.4 (877.7) | 0.61 | 1673.1 (846.7) | 1562.4 (798.4) | 0.51 | 0.55 |
| IL‐17 (pg/mL) | 1112.2 (540.6 to 1713.7) | 1181.0 (683.4 to 2408.2) | 0.06 | 825.0 (456.4 to 2311.9) | 1233.1 (582.5 to 2504.3) | 0.76 | 0.72 |
| IL‐22 (pg/mL) | 261.3 (128.6 to 302.7) | 132.1 (58.0 to 434.2) | 0.49 | 181.8 (123.3 to 502.6) | 234.3 (116.7 to 390.0) | 0.81 | 0.09 |
| GM‐CSF (pg/mL) | 674.5 (391.3 to 903.1) | 843.9 (406.3 to 1456.0) | 0.06 | 737.4 (474.6 to 1054.1) | 765.7 (495.7 to 1038.4) | 0.98 | 0.68 |
| TNF‐α (pg/mL) | 499.3 (196.1 to 800.5) | 765.6 (479.7 to 1080.4) | 0.02 | 676.1 (434.7 to 1022.4) | 897.2 (428.2 to 1394.9) | 0.04 | 0.13 |
| LAP (pg/mL)) | 543.1 (410.2 to 674.0) | 894.6 (689.1 to 1097.7) | 0.001 | 762.0 (527.0 to 907.3) | 753.9 (549.8 to 942.2) | 0.98 | 0.01 |
| IFN‐γ/IL‐5 | 29.8 (3.6 to 50.0) | 17.7 (11.9 to 35.3) | 0.01 | 10.9 (2.4 to 28.6) | 15.1 (5.7 to 34.3) | 0.56 | 0.43 |
| Cytokine production in supernatant of anti‐CD3 stimulated peripheral blood mononuclear cells in participants included in this review. Mean and standard deviation (paired t test) or median and range (Wilcoxon Rank test) and P value of 10log ratio week 48/week 0 (t test or Mann Whitney U test). GM‐CSF: granulocyte‐macrophage colony–stimulating factor IFN‐γ: interferon‐gamma IL: interleukin LAP: latency‐associated peptide pg/mL: picogram/millilitre TNF‐α: tumour necrosis factor‐α | |||||||
| Immune cell subtype changes during the study, mean difference, % (95% CI) | ||
| Comparison of change during study between | P value | |
| IL‐17+CD4+ T cellsa | 2.68 (0.13 to 5.23) | 0.039 |
| IFN‐γ+CD4+ T cellsa | 5.32 (‐2.89 to 13.53) | 0.20 |
| IFN‐γ+ IL‐17+CD4+ T cellsa | 1.21 (‐0.66 to 3.07) | 0.20 |
| Effector memory CD4+ T cellsa | 8.24 (‐2.19 to 18.67) | 0.12 |
| Central memory CD4+ T cellsa | ‐8.08 (‐19.23 to 3.07) | 0.16 |
| Naive CD4+ T cellsb | ‐1.99 (‐6.0 to 2.02) | 0.33 |
| CD161+ CD4+ T cellsb | 0.48 (‐0.57 to 1.52) | 0.37 |
| CD85j+CD8+ T cellsb | 2.64 (‐0.18 to 5.46) | 0.066 |
| aAfter stimulation with anti‐CD3/CD28 for 5 days followed by stimulation for 4 hours with phorbol myristate acetate and ionomycin bAbsence of immune stimulation CD: mature T‐helper cells express the surface protein CD4 and are referred to as CD4 T cells IFN‐γ: interferon‐gamma IL: interleukin T cells: T‐helper cells | ||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1.1 Annualised relapse rate Show forest plot | 6 | 485 | Rate Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐0.02 [‐0.13, 0.09] |
| 1.1.1 Follow‐up at 52 weeks | 5 | 417 | Rate Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐0.05 [‐0.17, 0.07] |
| 1.1.2 Follow‐up at 96 weeks | 1 | 68 | Rate Difference (IV, Random, 95% CI) | 0.06 [‐0.08, 0.20] |
| 1.2 EDSS Show forest plot | 8 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | Subtotals only | |
| 1.2.1 Follow‐up at 26 weeks | 2 | 217 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐0.10 [‐0.37, 0.17] |
| 1.2.2 Follow‐up at 52 weeks | 5 | 221 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐0.25 [‐0.61, 0.10] |
| 1.2.3 Follow‐up at 96 weeks | 1 | 68 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | 0.35 [‐0.21, 0.91] |
| 1.3 Number of MRI gadolinium‐enhancing T1 lesions Show forest plot | 4 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | Subtotals only | |
| 1.3.1 Follow‐up at 26 weeks | 2 | 82 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐0.09 [‐0.52, 0.34] |
| 1.3.2 Follow‐up at 52 weeks | 2 | 256 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | 0.02 [‐0.45, 0.48] |
| 1.4 QOL Show forest plot | 3 | Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | Totals not selected | |
| 1.4.1 QOL (Physical) | 1 | Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | Totals not selected | |
| 1.4.2 MSQOL (Mental) | 1 | Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | Totals not selected | |
| 1.4.3 MSQOL (Sexual satisfaction) | 1 | Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | Totals not selected | |
| 1.4.4 MSQOL (Health change) | 1 | Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | Totals not selected | |
| 1.4.5 FAMS QOL | 1 | Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | Totals not selected | |
| 1.4.6 RAYS Physical | 1 | Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | Totals not selected | |
| 1.4.7 RAYS Psychological | 1 | Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | Totals not selected | |
| 1.4.8 RAYS Social | 1 | Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | Totals not selected | |
| 1.5 Serious adverse events Show forest plot | 8 | 621 | Risk Difference (M‐H, Random, 95% CI) | 0.01 [‐0.03, 0.04] |
| 1.6 Minor adverse events Show forest plot | 8 | 701 | Risk Difference (M‐H, Random, 95% CI) | 0.02 [‐0.02, 0.06] |
