Esteroides inhalados con y sin formoterol habitual para el asma: eventos adversos graves
Resumen
Antecedentes
La evidencia epidemiológica indicó una conexión entre la administración de agonistas beta2 y el aumento de la mortalidad por asma. Ha habido mucho debate acerca de si la administración habitual (diaria) de agonistas beta2 de acción prolongada (ABAP) es segura cuando estos fármacos se utilizan en combinación con corticosteroides inhalados (CSI). Esta revisión Cochrane actualizada incluye los resultados de dos ensayos grandes que reclutaron a 23 422 adolescentes y adultos por mandato de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos.
Objetivos
Evaluar el riesgo de mortalidad y de eventos adversos graves no mortales (EAG) en los ensayos que asignaron al azar a los participantes con asma crónica al formoterol habitual y corticosteroides inhalados versus la misma dosis de corticosteroides inhalados solos.
Métodos de búsqueda
Se identificaron ensayos aleatorizados mediante el uso del Registro Especializado de Ensayos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group). Se verificaron los sitios web de los registros de ensayos clínicos en busca de datos de ensayos no publicados, así como las presentaciones de la FDA en relación con el formoterol. La fecha de la búsqueda más reciente fue febrero 2019.
Criterios de selección
Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con un diseño paralelo realizados en adultos, niños o ambos con asma de cualquier gravedad que recibieron tratamiento habitual con formoterol y CSI (separados o combinados) versus la misma dosis de CSI durante al menos 12 semanas.
Obtención y análisis de los datos
Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar previstos por Cochrane. Se obtuvieron datos no publicados sobre la mortalidad y los EAG por parte de los patrocinadores de los estudios. Se evaluó la confianza en la evidencia mediante las recomendaciones GRADE. Los resultados primarios fueron la mortalidad por todas las causas y los eventos adversos graves no mortales por todas las causas.
Resultados principales
Se encontraron 42 estudios elegibles para la inclusión y se incluyeron 39 estudios en los análisis: 29 estudios incluyeron a 35 751 adultos y 10 estudios incluyeron a 4035 niños y adolescentes. Los corticosteroides inhalados incluyeron beclometasona (dosis diaria medida de 200 a 800 µg), budesonida (200 a 1600 µg), fluticasona (200 a 250 µg) y mometasona (200 a 800 µg). La dosis medida de formoterol varió de 12 a 48 µg diarios. En la mayoría de los estudios se utilizaron CSI de combinación fija. Se consideró que el riesgo de sesgo de selección, de sesgo de realización y de sesgo de deserción fue bajo; sin embargo, la mayoría de los estudios no informaron una evaluación independiente de las causas de los EAG.
Muertes
Diecisiete de 18 645 adultos que recibieron formoterol y CSI y 13 de 17 106 adultos que recibieron CSI de forma habitual murieron por cualquier causa. El odds ratio (OR) de Peto agrupado fue de 1,25 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,61 a 2,56; evidencia de certeza moderada), lo que equivale a una muerte por cada 1000 adultos tratados con CSI solos durante 26 semanas; el riesgo correspondiente entre los adultos que recibieron formoterol y CSI también fue de una muerte (IC del 95%: 0 a 2 muertes). No se informaron muertes en los ensayos en niños y adolescentes (4035 participantes) (evidencia de certeza baja).
En cuanto a las muertes relacionadas con el asma, ningún niño ni adolescente murió a causa del asma, aunque tres de 12 777 adultos en el grupo de tratamiento de formoterol y CSI murieron a causa del asma (evidencia de certeza baja para ambos).
Eventos adversos graves no mortales
Un total de 401 adultos experimentaron un EAG no mortal por cualquier causa al recibir formoterol con CSI, en comparación con 369 adultos que recibieron CSI de forma habitual. El OR de Peto agrupado fue de 1,00 (IC del 95%: 0,87 a 1,16; evidencia de certeza alta, 29 estudios, 35 751 adultos). Por cada 1000 adultos tratados con CSI solos durante 26 semanas, 22 adultos tuvieron un EAG; el riesgo correspondiente para los que recibieron formoterol y CSI también fue de 22 adultos (IC del 95%: 19 a 25).
Treinta de 2491 niños y adolescentes experimentaron un EAG de cualquier causa al recibir formoterol con CSI, en comparación con 13 de 1544 niños y adolescentes que recibieron CSI solos. El OR de Peto agrupado fue de 1,33 (IC del 95%: 0,71 a 2,49; evidencia de certeza moderada, 10 estudios, 4035 niños y adolescentes). Por cada 1000 niños y adolescentes tratados con CSI solos durante 12,5 semanas, 8 tuvieron un EAG no mortal; el riesgo correspondiente entre los que recibieron formoterol y CSI fue de 11 niños y adolescentes (IC del 95%: 6 a 21).
Eventos adversos graves relacionados con el asma
Noventa adultos experimentaron un EAG no mortal relacionado con el asma al recibir formoterol y CSI, comparado con 102 que recibieron CSI solos. El OR de Peto agrupado fue de 0,86 (IC del 95%: 0,64 a 1,14; evidencia de certeza moderada, 28 estudios, 35 158 adultos). Por cada 1000 adultos tratados con CSI solos durante 26 semanas, seis adultos tuvieron un EAG no mortal relacionado con el asma; el riesgo correspondiente para los que recibieron formoterol y CSI fue de 5 adultos (IC del 95%: 4 a 7).
Entre los niños y adolescentes, nueve experimentaron un EAG no mortal relacionado con el asma al recibir formoterol y CSI, en comparación con cinco que recibieron CSI solos. El OR de Peto agrupado fue 1,18 (IC del 95%: 0,40 a 3,51; evidencia de certeza muy baja, 10 estudios, 4035 niños y adolescentes). Por cada 1000 niños y adolescentes tratados con CSI solos durante 12,5 semanas, 3 tuvieron un EAG no mortal relacionado con el asma; el riesgo correspondiente con formoterol y CSI fue 4 (IC del 95%: 1 a 11).
Conclusiones de los autores
No se encontraron diferencias en el riesgo de muerte (por todas las causas o relacionadas con el asma) en los adultos que recibieron formoterol y CSI combinados versus CSI solos (evidencia de certeza moderada a baja). No se informaron muertes en niños y adolescentes. El riesgo de muerte al recibir cualquiera de los dos tratamientos fue muy bajo, aunque no es posible tener seguridad en cuanto a si hay una diferencia en la mortalidad al administrar formoterol de forma adicional a los CSI (evidencia de certeza baja).
No se encontraron diferencias en el riesgo de EAG no mortales de cualquier causa en adultos (evidencia de certeza alta). Una versión anterior de la revisión había mostrado un menor riesgo de EAG relacionados con el asma en adultos que recibían formoterol y CSI combinados; sin embargo, la inclusión de estudios nuevos ya no muestra una diferencia entre los tratamientos (evidencia de certeza moderada).
El número informado de niños y adolescentes con EAG fue escaso, por lo que aún hay dudas en cuanto a este grupo etario.
Se incluyeron los resultados de estudios grandes ordenados por la FDA. Las decisiones clínicas y la información proporcionada a los pacientes sobre el uso habitual de formoterol y CSI deben considerar el equilibrio entre los beneficios sintomáticos conocidos del formoterol y los CSI frente al grado de incertidumbre restante asociado con los posibles efectos perjudiciales.
PICO
Resumen en términos sencillos
Tratamiento habitual con formoterol y esteroides inhalados para el asma crónica: eventos adversos graves
Pregunta de la revisión
¿Es seguro agregar formoterol habitual a los corticosteroides inhalados (CSI) en adultos o niños con asma?
Antecedentes
El asma es una enfermedad de los pulmones. Los síntomas incluyen sibilancias, disnea y opresión torácica. Dos características principales del asma son la inflamación y la broncoconstricción (tensión de los músculos alrededor de pequeños conductos en los pulmones) subyacentes. La inflamación se puede tratar con inhaladores de esteroides diarios. La broncoconstricción se puede tratar con un agonista beta2para relajar los músculos. Este fármaco abre las vías respiratorias y facilita la respiración. Los agonistas beta2 se pueden utilizar de dos maneras: para aliviar los síntomas de opresión torácica ("agonistas beta2 de acción corta") y para ayudar a prevenir la aparición de síntomas ("agonistas beta2 de acción prolongada" o ABAP).
Cuando el asma no es controlada con CSI en dosis diarias bajas, muchas guías para el asma recomiendan la administración diaria de ABAP adicionales, como el formoterol. Existe seguridad en cuanto a que los ABAP mejoran la función pulmonar, los síntomas, la calidad de vida y las exacerbaciones. Sin embargo, desde hace mucho tiempo existe controversia sobre la seguridad de estos fármacos para los pacientes con asma. Lo anterior es lo que se deseaba explorar en esta revisión al centrar el interés en los efectos perjudiciales graves y poco frecuentes. Los mismos se definen como eventos que ponen en peligro la vida, requieren el ingreso a hospital o la prolongación de la hospitalización existente, o dan lugar a una discapacidad o incapacidad persistente o significativa o a un defecto congénito.
Resultados clave
Se analizaron los datos de 29 estudios en 35 751 adultos y de 10 estudios en 4035 niños de hasta 17 años de edad. Los participantes de los estudios presentaban asma de diferente gravedad, y la mayoría había recibido tratamiento previo habitual con CSI (con un amplio rango de dosis). Hubo muy pocos niños en los estudios como para poder tener seguridad en cuanto a los efectos en los niños.
Se informó sobre 30 muertes en 35 751 adultos. Diecisiete de estas muertes se informaron en participantes que recibían formoterol y CSI, y 13 muertes en participantes que recibían CSI solos. Tres muertes informadas en adultos que recibían formoterol y CSI se debieron al asma, aunque no hubo muertes por asma con los CSI solos. No se informaron muertes en niños de hasta 17 años de edad.
El número de pacientes que experimentaron efectos perjudiciales graves por cualquier causa fue similar en adultos que recibieron o no formoterol. Aunque no hubo diferencias en el riesgo de efectos perjudiciales graves en los adultos con asma que recibieron formoterol de forma habitual combinados con CSI en comparación con CSI solos, no fue posible excluir de forma fiable una reducción o un aumento del riesgo de eventos en comparación con la administración de CSI solos.
Calidad de la evidencia
Hubo certeza moderada con respecto a los datos en adultos, pero menos certeza con respecto a los efectos del agregado de formoterol a los CSI en los niños. Debido al número escaso de muertes que ocurrieron en los estudios, aún no se cuenta con información suficiente para poder medir con precisión el riesgo de agregar formoterol a los CSI sobre el número de muertes.
Casi todos los ensayos fueron patrocinados por fabricantes de fármacos.
Otras preocupaciones fueron que la causa de los eventos adversos graves (es decir, si fueron juzgados por los autores de los ensayos como relacionados con el asma o no) no fue evaluada de forma independiente, y puede haber sido posible saber de qué grupo de tratamiento provenía el paciente que experimentó el evento adverso. Aunque los pacientes del ensayo no sabían si se les había administrado un medicamento simulado o el tratamiento activo, el formoterol tiene un efecto bastante grande sobre los síntomas. Este hecho dio lugar a que pudieran saber quién estaba tomando formoterol. No fue posible saber si lo anterior ocurrió o no, por lo que principalmente se consideraron los eventos por todas las causas, que no requieren una evaluación de la causa.
Conclusiones
No es posible establecer con seguridad que el agregado de formoterol a los CSI no conlleva ningún riesgo de aumento del número de muertes en comparación con los CSI solos. Por otro lado, no se encontró evidencia concluyente de un aumento en los efectos perjudiciales graves. Ocurrieron tres muertes relacionadas con el asma en un total de 12 777 adultos tratados con formoterol en combinación con CSI. No se encontró evidencia concluyente en cuanto al riesgo de efectos perjudiciales graves no mortales atribuidos al asma cuando el formoterol se combinó con CSI en adultos.
Este resumen en términos sencillos se actualizó hasta febrero 2019.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Formoterol and ICS compared to same‐dose ICS for chronic asthma | ||||||
| Patient or population: adults with chronic asthma Setting: community; most were multicentre studies, of which 10 studies were conducted in the USA. Other multicentre studies were conducted in at least 2 to 27 countries including Argentina, Australia, Belgium, Brazil, Canada, Czech Republic, Chile, Finland, France, Germany, Hungary, Ireland, Luxembourg, Mexico, Norway, the Philippines, Poland, Spain, Thailand, and the UK. 2 single‐centre studies were conducted in Japan and Russia. | ||||||
| Outcomes | Anticipated absolute effects* (95% CI) | Relative effect | № of participants | Certainty of the evidence | Comments | |
| Risk with same‐dose ICS | Risk with formoterol and ICS | |||||
| All‐cause mortality Follow‐up: 26 weeks | 1 per 1000 | 1 per 1000 | OR 1.25 | 35,751 | ⊕⊕⊕⊝ | |
| All‐cause non‐fatal serious adverse events Follow‐up: 26 weeks | 22 per 1000 | 22 per 1000 | OR 1.00 | 35,751 | ⊕⊕⊕⊕ | The upper confidence interval of the absolute risk with formoterol and ICS resulted in 3 more adults per 1000 experiencing an SAE compared to ICS treatment alone (i.e. 25 minus 22). |
| Asthma mortality Follow‐up: 26 weeks | No deaths | Pooled risk difference 0.0003 (−0.0007 to 0.0013) | Not estimable | 24,022 | ⊕⊕⊝⊝ | There were 3 deaths in the LABA + ICS treatment arm for this outcome. |
| Asthma‐related non‐fatal serious adverse events Follow‐up: 26 weeks | 6 per 1000 | 5 per 1000 | OR 0.86 | 35,158 | ⊕⊕⊕⊝ | The upper confidence interval of the absolute risk with formoterol and ICS resulted in 1 more adults per 1000 experiencing an SAE compared to ICS treatment alone (i.e. 7 minus 6). |
| *The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1We downgraded the evidence for this outcome by 1 due to wide upper confidence interval of the absolute risk. | ||||||
| Formoterol and ICS compared to same‐dose ICS for chronic asthma | ||||||
| Patient or population: children and adolescents with chronic asthma Setting: community; all were multicentre studies, with 4 studies conducted in the USA and 1 study in the UK. Other studies were conducted in at least 7 countries including Argentina, Australia, Belgium, Brazil, Bulgaria, Czech Republic, Denmark, France, Germany, Hungary, India, Mexico, Poland, Romania, Russian Federation, South Africa, Spain, Switzerland, and Ukraine. | ||||||
| Outcomes | Anticipated absolute effects* (95% CI) | Relative effect | № of participants | Certainty of the evidence | Comments | |
| Risk with same‐dose ICS | Risk with formoterol and ICS | |||||
| All‐cause mortality Follow‐up: 12.5 weeks | No deaths | No deaths | Pooled risk difference 0.0000 (95% CI −0.0034 to 0.0034) | 4035 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| All‐cause non‐fatal serious adverse events Follow‐up: 12.5 weeks | 8 per 1000 | 11 per 1000 | OR 1.33 | 4035 | ⊕⊕⊕⊝ | The upper confidence interval of the absolute risk with formoterol and ICS resulted in 13 more children and adolescents per 1000 experiencing an SAE compared to ICS alone (i.e. 21 minus 8). |
| Asthma‐related mortality Follow‐up: 12.5 weeks | No deaths | No deaths | Pooled risk difference 0.0000 (95% CI −0.0034 to 0.0034) | 4035 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| Asthma‐related non‐fatal serious adverse events Follow‐up: 12.5 weeks | 3 per 1000 | 4 per 1000 | OR 1.18 | 4035 | ⊕⊝⊝⊝ | The upper confidence interval of the absolute risk with formoterol and ICS resulted in 8 more children and adolescents per 1000 experiencing an SAE compared to ICS alone (i.e. 11 minus 3). |
| *The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1We downgraded the evidence for this outcome by 2 due to no deaths and uncertainty of treatment. | ||||||
Antecedentes
Descripción de la afección
Cuando el asma no se controla con dosis bajas de corticosteroides inhalados (CSI) solos, muchas guías sobre el asma recomiendan la administración adicional de agonistas beta2 de acción prolongada (ABAP). Varias revisiones Cochrane han considerado la eficacia de los ABAP además de los CSI, Ducharme 2010b; Ni Chroininin 2009a, en comparación con placebo (Walters 2007), agonistas beta2de acción corta (ABAC) (Walters 2002) y antagonistas de los receptores de leucotrieno (ARLT) (Ducharme 2011a). También se ha examinado la eficacia de los ABAP en comparación con dosis mayores de CSI (Ducharme 2010a). Se demostraron los efectos beneficiosos de los ABAP sobre la función pulmonar, los síntomas, la calidad de vida y las exacerbaciones que requieren corticosteroides orales (CSO).
Descripción de la intervención
En la actualidad hay ABAP disponibles para el tratamiento del asma: salmeterol y formoterol (también conocido como eformoterol). Estos dos fármacos han mostrado diferencias en la velocidad de inicio y en la actividad de los receptores y se utilizan de diferentes maneras: el salmeterol tiene un inicio de acción más lento que el salbutamol (Beach 1992) y, por lo tanto, no es adecuado para su uso como fármaco de alivio, mientras que el formoterol en combinación con CSI se puede utilizar para el mantenimiento y el alivio de los síntomas (MART). "The Fenoterol Story" es un recordatorio de que no todos los agonistas beta2 pueden conllevar los mismos riesgos (Pearce 2007); por lo tanto, debido a las posibles diferencias en los efectos adversos entre el salmeterol y el formoterol, los dos fármacos se consideraron por separado.
De qué manera podría funcionar la intervención
Desde la publicación de SMART 2006, ha habido mucho debate en cuanto a la interacción entre los CSI y los ABAP con respecto a los eventos adversos graves (EAG). Este estudio no asignó al azar a los participantes a los CSI, sin embargo, se realizó un análisis de subgrupos de los resultados sobre la base de la administración de CSI al inicio del estudio. Es tentador encontrar tranquilidad por el hecho de que no se observó un aumento estadísticamente significativo en la mortalidad relacionada con el asma en el subgrupo que utilizó CSI, aunque ésta no es la manera correcta de examinar la interacción (Altman 2003), y no se realizó ninguna evaluación durante el ensayo en relación con el uso real de CSI durante el curso del estudio.
Sigue habiendo preocupación de que el beneficio sintomático obtenido con el tratamiento con ABAP podría dar lugar a una subestimación de la gravedad de la crisis en el asma aguda, y podría aumentar las muertes relacionadas con el asma. Además, el tratamiento habitual con agonistas beta2 puede producir tolerancia a los efectos broncodilatadores, y este fenómeno podría ser más marcado con los compuestos de acción más prolongada en contraposición con los de acción más corta (Lipworth 1997). Se han propuesto varios mecanismos moleculares para explicar los posibles efectos perjudiciales para los pacientes que reciben agonistas beta2 a largo plazo, incluida la disminución de la regulación de los receptores y la desensibilización (Giembycz 2006)
Por qué es importante realizar esta revisión
Hace ya mucho tiempo que existe controversia en cuanto al uso habitual de agonistas beta2 en el asma, que aún se observa. Sears 1986 indicó que el uso excesivo de ABAC podría haber contribuido, directa o indirectamente, a un aumento de las muertes por asma en Nueva Zelanda entre 1960 y 1980. Los autores observaron que "la mayoría de las muertes se asociaron con una evaluación deficiente, la subestimación de la gravedad y el tratamiento inapropiado (una dependencia excesiva en los broncodilatadores y un uso escaso de corticosteroides sistémicos) y demoras para solicitar ayuda".
Sears 2009 observó los factores de confusión relacionados con la gravedad en los datos del estudio RELIEF, donde la tasa de EAG relacionados con el asma fue significativamente más alta en ambos brazos del estudio entre los participantes que recibieron CSI en comparación con los que no recibieron CSI. Esto último constituye una amenaza grave para cualquier conclusión basada en los datos observacionales cuando se evalúa la interacción entre los CSI y el formoterol. En consecuencia, se deben revisar de manera sistemática todos los datos disponibles de los ensayos controlados que asignaron al azar a los pacientes al tratamiento habitual con formoterol combinado con CSI, y considerar todos los EAG (mortales y no mortales), independientemente de si los investigadores creen que están o no relacionados con el fármaco del ensayo.
Dos revisiones sistemáticas han considerado el impacto de los ABAP sobre la mortalidad por todas las causas y los EAG. Cates 2008 evaluó el salmeterol y Cates 2012 el formoterol. Ambas revisiones consideraron los ABAP asignados al azar sin CSI adicionales y describieron un aumento de los riesgos de EAG no mortales.
Recientemente se ha actualizado una revisión (Cates 2018) que compara el salmeterol habitual asignado en combinación con CSI (en un solo inhalador o en inhaladores separados) versus CSI solos, y se ha publicado un resumen de la seguridad del formoterol o el salmeterol habitual en los niños (Cates 2012a).
El enfoque de esta revisión se centra en el formoterol habitual asignado en combinación con CSI (en un solo inhalador o en inhaladores separados) en comparación con CSI solos. Debido a la dificultad que implica decidir si los eventos adversos están relacionados con el asma, esta revisión se centró en los estudios que capturaron la mortalidad y los EAG y registra tanto los resultados por todas las causas como los que los investigadores de los ensayos consideraron eventos relacionados con el asma.
Objetivos
Evaluar los riesgos de mortalidad y EAG no mortales en los ensayos que asignaron al azar a los participantes con asma crónica a la administración habitual de formoterol y corticosteroides inhalados versus la misma dosis de corticosteroides inhalados solos.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados (ECA) de diseño paralelo, con o sin cegamiento.
Tipos de participantes
Se incluyeron participantes de cualquier grupo etario con un diagnóstico clínico de asma, sin limitaciones en cuanto a la gravedad de la enfermedad ni el tratamiento anterior o actual. Se excluyeron los estudios sobre el asma aguda y el broncoespasmo inducido por el ejercicio.
Tipos de intervenciones
Se incluyeron estudios que comparaban CSI y formoterol con CSI solos. Se incluyeron estudios en los que los tratamientos se administraron de forma habitual una o dos veces al día durante un período ≥ 12 semanas en cualquier dosis y con cualquier dispositivo único o separado (es decir, inhalador de dosis medida de clorofluorocarburo [IDM‐CFC], inhalador de dosis medida de hidrofluoroalcano [IDM‐HFA] o inhalador de polvo seco [IPS]). Se incluyeron estudios en los que los grupos de comparación recibieron la misma dosis y el mismo tipo de corticosteroide inhalado. Se permitió la cointervención con antagonistas de los receptores de leucotrieno (ARLT), cromones o teofilina, siempre y cuando no formaran parte de la intervención asignada al azar y, por lo tanto, no fueran sistemáticamente diferentes entre los grupos.
Se excluyeron los estudios que asignaron al azar a los participantes al formoterol con CSI para el uso intermitente como fármaco de alivio o los estudios que compararon diferentes dosis de formoterol o diferentes dispositivos de administración o propulsores sin un brazo de placebo. También se excluyeron los estudios en los que se utilizaron CSI en todos los participantes como tratamiento de base (en lugar de una intervención asignada al azar).
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
-
Mortalidad por todas las causas.
-
EAG no mortales por todas las causas.
Resultados secundarios
-
Mortalidad relacionada con el asma.
-
EAG no mortales relacionados con el asma.
-
Mortalidad relacionada con enfermedades respiratorias.
-
EAG no mortales relacionados con enfermedades respiratorias.
-
Mortalidad relacionada con problemas cardiovasculares
-
EAG no mortales relacionados con problemas cardiovasculares.
-
Eventos no mortales, con riesgo para la vida, relacionados con el asma (intubación o ingreso a cuidados intensivos).
-
Eventos no mortales, con riesgo para la vida, relacionados con enfermedades respiratorias (intubación o ingreso a cuidados intensivos).
No se subagruparon los resultados según la opinión de los investigadores acerca de si estaban relacionados con el fármaco del ensayo.
Para la definición de un EAG no mortal, ver el Apéndice 1.
Results
Description of studies
Results of the search
We included a total of 27 trials from the previous version of this review (21 trials included in the 2008 update, and a further six trials from the 2012 update search) (Cates 2012). The current update covers the period from 2011 to 2019. We identified a further 454 abstracts, of which 48 were considered as potentially relevant to this review. Full‐text assessment led to the inclusion of 33 studies that met the inclusion criteria. Fifteen of the 33 studies were identified as new trials (Corren 2013; EudraCT 2010‐020602‐14‐DE; Matsunaga 2013; Murphy 2015; Nathan 2012; NCT01475032; Paggiaro 2016; Pearlman 2013; Pearlman 2017; Pertseva 2013; Peters 2016; Ploszczuk 2014; Samson 2012; Stirbulov 2012; Weinstein 2019). The remaining 18 studies included 16 additional references for the 15 new trials (13 conference abstracts, two ClinicalTrials.gov references, and one further publication for Ploszczuk 2014), and two ongoing trials (Ongoing studies),
Twelve of the 15 trials included adults taking regular formoterol in combination with either beclomethasone, budesonide, fluticasone, or mometasone (Corren 2013; EudraCT 2010‐020602‐14‐DE; Matsunaga 2013; Murphy 2015; Nathan 2012; Paggiaro 2016; Pearlman 2013; Pertseva 2013; Peters 2016; Samson 2012; Stirbulov 2012; Weinstein 2019). The remaining three trials of formoterol in combination with either budesonide or fluticasone involved children (NCT01475032; Pearlman 2017; Ploszczuk 2014).
Three of the trials in adults did not report outcome data, and although they met the inclusion criteria, they were not included in the analyses (Paggiaro 2016; Samson 2012; Stirbulov 2012).
With the studies from the previous updates and current update, we have included a total of 42 trials (Characteristics of included studies), of which 39 are included in the analyses (Figure 1).
Study flow diagram: review update.
Included studies
The 42 studies included in this review are described in detail in Characteristics of included studies, and a summary of the daily metered dose of beclomethasone, budesonide, fluticasone, or mometasone in addition to formoterol used in each trial is provided in Table 1 for adults and Table 2 for children. To avoid confusion, all delivered doses in these tables have been converted to an equivalent metered dose (so budesonide/formoterol (Symbicort) 320/9 µg is a delivered dose that is equivalent to a metered dose of budesonide 400 µg and formoterol 12 µg).
| Study ID | Age (years) | N on formoterol/ICS | N on ICS alone | Daily metered dose (µg), (steroid) | Daily metered dose formoterol (µg) | Once daily | Twice daily | Combined inhalers | Separate inhalers | DPI | pMDI | Duration (weeks) |
| 12+ | 377 | 364 | 800 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 52 | ||||
| 18+ | 352 | 171 | 400 (BUD) | 12 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | |||
| 18+ | 111 | 114 | 400 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 12+ | 123 | 121 | 400 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 12+ | 110 | 113 | 500 (FP) | 20 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 12+ | 312 | 153 | 400 (BUD) | 12/24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | |||
| 18+ | 192 | 184 | 800 (BEC) | 24 | ✓ | ✓ | 12 | |||||
| 12+ | 341 | 115 | 1600 (BUD) | 48 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 24 | |||
| 18+ | 409 | 207 | 200 (BUD) | 12 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | |||
| 20+ | 15 | 15 | 400 (BUD) | 12 | ✓ | ✓ | ✓ | 24 | ||||
| 12+ | 182 | 188 | 200 (MOM) | 20 | ✓ | ✓ | 26 | |||||
| 12+ | 462 | 217 | 800 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | |||
| 12+ | 71 | 143 | 800 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 12+ | 12191 | 192 | 400 (MOM) | 20 | ✓ | ✓ | ✓ | 26 | ||||
| 12+ | 115 | 117 | 200 (FP) | 20 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 12+ | 239 | 109 | 400 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||
| 18+ | 554 | 550 | 400 (BUD) | 12 | ✓ | ✓ | ✓ | 52 | ||||
| 18+ | 315 | 312 | 800 (BUD) | 12 | ✓ | ✓ | ✓ | 52 | ||||
| 18+ | 210 | 213 | 200 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 52 | ||||
| 18+ | 215 | 214 | 800 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 52 | ||||
| 12+ | 119 | 119 | 200 (FP) | 20 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 12+ | 146 | 292 | 500 (FP) | 20 | ✓ | ✓ | 12 | |||||
| 12+ | 443 | 133 | 1600 (BUD) | 48 | ✓ | ✓ | ✓ | 52 | ||||
| 12+ | 4201 | 4201 | 800 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 26 | ||||
| 12+ | 1645 | 1646 | 400 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 26 | ||||
| 12+ | 250 | 255 | 800 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 24 | ||||
| 16+ | 301 | 145 | 200 (BUD) | 12/24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | |||
| 12+ | 156 | 155 | 800 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | |||
| 12+ | 255 | 240 | 800 (MOM) | 20 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 12+ | 5868 | 5861 | 400 or 800 (MOM) | 20 | ✓ | ✓ | ✓ | 26 | ||||
| 12+ | 127 | 123 | 800 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 18+ | 238 | 124 | 800 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 |
Abbreviations: BEC: beclomethasone; BUD: budesonide; DPI: dry powder inhaler; FP: fluticasone propionate; ICS: inhaled corticosteroids; MOM: mometasone; pMDI: pressurised metered dose inhaler.
| Study ID | Age (years) | N on formoterol/ICS | N on ICS alone | Daily metered dose (µg), (steroid) | Daily metered dose formoterol (µg) | Once daily | Twice daily | Combined inhalers | Separate inhalers | DPI | pMDI | Duration (weeks) |
| 6 to 11 | 415 | 207 | 200 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | |||
| 5 to 12 | 421 | 213 | 200 (BEC) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 6 to 12 | 183 | 90 | 400 (BUD) | 12/24 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 2 to 11 | 169 | 172 | 200 (FP) | 20 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 4 to 11 | 417 | 213 | 400 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | |||
| 11 to 17 | 136 | 134 | 400 (BUD) | 12 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 6 to 15 | 128 | 145 | 200 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 6 to 11 | 123 | 63 | 400 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 26 | |||
| 6 to 15 | 352 | 169 | 200 (BUD) | 12/24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | |||
| 4 to 17 | 148 | 138 | 400 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 |
Abbreviations: BEC: beclomethasone; BUD: budesonide; DPI: dry powder inhaler; FP: fluticasone propionate; ICS: inhaled corticosteroids; MOM: mometasone; pMDI: pressurised metered dose inhaler.
Table 1 and Table 2 also indicate whether each study randomly assigned participants to once‐ or twice‐daily formoterol; used combined or separate inhalers; and delivered the medication using dry powder inhaler (DPI) or pressurised metred‐dose inhalers (pMDIs). Some trials had more than two arms and so featured more than one option in each of these cases. Because OPTIMA (O'Byrne 2001), FACET (Pauwels 1997), and Peters 2016 randomly assigned participants to higher and lower doses of budesonide, each has been considered as two separate comparisons.
All the trials on beclomethasone and formoterol were sponsored by Chiesi Farmaceutica (EudraCT 2010‐020602‐14‐DE; NCT01475032; Paggiaro 2016); trials on budesonide and formoterol were sponsored or supported by AstraZeneca, Ache Laboratorios Farmaceuticos, the Japanese Society for the Promotion of Science, and Medical University of Lodz (Brown 2012; Buhl 2003; Chuchalin 2002; Corren 2007; D5896C00001; Jenkins 2006; Kuna 2006; Matsunaga 2013; Morice 2007; Morice 2008; Murphy 2015; Noonan 2006; O'Byrne 2001; Pauwels 1997; Pearlman 2017; Peters 2008; Pohunek 2006; Price 2002; SD‐039‐0714; SD‐039‐0718; SD‐039‐0719; SD‐039‐0725; SD‐039‐0726; Stirbulov 2012; Tal 2002; Zetterstrom 2001); and all the trials on mometasone and formoterol were sponsored by Merck or Schering‐Plough (Meltzer 2012; Nathan 2010; Weinstein 2010; Weinstein 2019). Trials on fluticasone and formoterol were sponsored by Mundipharma Research Ltd, Skyepharma, and Skyepharma/Abbott Respiratory LLC (Corren 2013; Nathan 2010; Pearlman 2013; Pertseva 2013; Ploszczuk 2014).
Adults
We included 29 trials with a total of 37,984 adults (aged 12 years and over) (Brown 2012; Buhl 2003; Chuchalin 2002; Corren 2007; Corren 2013; D5896C00001; EudraCT 2010‐020602‐14‐DE; Jenkins 2006; Kuna 2006; Matsunaga 2013; Meltzer 2012; Morice 2007; Murphy 2015; Nathan 2010; Nathan 2012; Noonan 2006; O'Byrne 2001; Paggiaro 2016; Pauwels 1997; Pearlman 2013; Pertseva 2013; Peters 2008; Peters 2016; Price 2002; Samson 2012; SD‐039‐0714; SD‐039‐0726; Spector 2012; Stirbulov 2012; Weinstein 2010; Weinstein 2019; Zangrilli 2011; Zetterstrom 2001). Eleven of these trials enrolled adults aged 18 years and over (Buhl 2003; Chuchalin 2002; Kuna 2006; Matsunaga 2013; O'Byrne 2001; Paggiaro 2016; Pauwels 1997; Samson 2012; Stirbulov 2012; Weinstein 2010; Zetterstrom 2001).
Participants mostly had forced expiratory volume in 1 second (FEV1) < 80% predicted. The mean age of participants was 34 years (so although small numbers of adolescents may have been included, we have reported these as adult studies). None of these studies reported separate results for adolescents, so all participants in these studies have been analysed as adults.
The weighted mean duration of the adult trials was 26 weeks. The daily metered dose of formoterol used ranged from 12 to 24 µg, with the exception of Jenkins 2006 and Peters 2008, who used 48 µg daily (which remains within the licensed daily dosage range). The daily metered doses of beclomethasone were 800 µg; budesonide ranged from 200 to 1600 µg; fluticasone ranged from 200 to 500 µg; and mometasone from 200 to 800 µg (see Table 1).
Children and adolescents
We included 10 trials in children and adolescents, which involved 4035 participants in the following age ranges: Morice 2008, 6 to 11 years old; NCT01475032, 2 to 11; Pearlman 2017, 6 to 12; Ploszczuk 2014, 5 to 12; Pohunek 2006, 4 to 11; SD‐039‐0714, 11 to 17; SD‐039‐0718, 6 to 15; SD‐039‐0719, 6 to 11; SD‐039‐0725, 6 to 15; and Tal 2002, 4 to 17. In all studies, the mean age of participants was younger than 18 years and mostly had FEV1 < 80% predicted.
The weighted mean duration of studies of children and adolescents was 12.5 weeks. The daily metered dose of formoterol was 12 to 24 µg. The daily metered dose of budesonide was 200 to 400 µg, and fluticasone daily dose was 200 µg (see Table 2).
Excluded studies
We excluded 74 studies with reasons described in Characteristics of excluded studies.
Risk of bias in included studies
An overview of the risk of bias in individual studies is provided in Figure 2; support for judgements in individual studies are shown in Characteristics of included studies.
Methodological quality summary: review authors' judgements about each methodological quality item for each included study.
Allocation
We assessed 23 studies as at low risk of bias for random sequence generation and 15 studies as at low risk of bias for allocation concealment. We found limited information available from paper publications or web reports on sequence generation or allocation concealment, but have considered that this is unlikely to be a source of bias because the studies were sponsored, and standard methodology would have been used to minimise the risk of selection bias. We therefore judged the risk of selection bias as low, although sequence generation and allocation concealment are marked as unclear in many of the studies in Figure 2.
Blinding
All of the studies were double‐blind with the exception of Matsunaga 2013 and SD‐039‐0719, both of which were open‐label studies. We regarded the overall risk of performance and detection bias as low for the all‐cause events.
Independent outcome assessment (detection bias)
We were concerned that bias might have been introduced in the attribution of asthma as the cause of serious events, as this was not independently assessed in some of the included studies. Although the trials were double‐blind, formoterol can have a big impact on asthma symptoms, and those who decided on the cause of the events may have guessed which treatment was being given.
Incomplete outcome data
The rate of withdrawals and dropouts was clearly reported and was generally less than 20% for randomly assigned participants; these rates were similar in the arms of each study. However, Spector 2012 reported more withdrawals on budesonide alone (34% compared with 24% on combination treatment), so we judged this study to be at high risk of attrition bias.
Selective reporting
Data were obtained from or provided by the sponsor for fatal and non‐fatal SAEs by treatment group and causation for all studies, except for Paggiaro 2016; Samson 2012; Stirbulov 2012, which did not include details of either all‐cause or asthma‐related SAEs.
Other potential sources of bias
The majority of included studies were sponsored by manufacturers of combination products, but we did not regard sponsorship as necessarily increasing the risk of bias when studies were well designed.
Effects of interventions
See: Summary of findings for the main comparison Regular formoterol and ICS compared to same‐dose ICS in adults with asthma; Summary of findings 2 Regular formoterol and ICS compared to same‐dose ICS in children and adolescents with asthma
Primary outcomes
All‐cause mortality
Adults
We included 29 studies in the analysis (participants = 35,751). Three studies compared low‐ and high‐dose formoterol plus ICS with ICS alone (O'Byrne 2001; Pauwels 1997; Peters 2016). In the analysis, each treatment dose from the three studies was reported separately (resulting in 32 estimates of treatment effect), and the number of participants in the ICS only treatment group was halved (when necessary) to avoid double‐counting.
Seventeen deaths were reported in 18,645 participants taking formoterol with ICS, and 13 deaths occurred out of 17,106 participants taking ICS alone. These trials were combined with the use of the Peto odds ratio (as no continuity correction for zero cells is required). The Peto OR of all‐cause mortality with formoterol was 1.25 (95% confidence interval (CI) 0.61 to 2.56; 29 studies; 35, 751 participants ; I2 = 0%; Figure 3; Analysis 1.1; Table 3). This means that for every 1000 adults treated for 26 weeks, one death occurred on ICS alone, and the corresponding risk for formoterol and ICS was also one death (95% CI 0 to 2). We assessed this evidence as of moderate certainty because only 30 deaths occurred in total across all of the trials (summary of findings Table for the main comparison). We were, therefore, unable to conclude with high certainty that regular formoterol with ICS is as safe as regular ICS alone.
Forest plot of comparison: 1 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS, outcome: 1.1 All‐cause mortality.
| Peto OR meta‐analysis: regular formoterol in addition to regular ICS versus ICS alone | |||||||
| N events F/ICS | Total N F/ICS | N events ICS | Total N ICS | Peto OR | CI start | CI end | |
| All‐cause mortality | |||||||
| Adults | 17 | 18,645 | 13 | 17,106 | Peto OR 1.25 | 0.61 | 2.56 |
| Children and adolescents | 0 | 2491 | 0 | 1544 | ‐ | ‐ | ‐ |
| All‐cause non‐fatal serious adverse events | |||||||
| Adults | 401 | 18,645 | 369 | 17,106 | OR 1.00 | 0.87 | 1.16 |
| Children and adolescents | 30 | 2491 | 13 | 1544 | OR 1.33 | 0.71 | 2.49 |
| Asthma‐related mortality | |||||||
| Adults | 3 | 12,777 | 0 | 11,245 | ‐ | ‐ | ‐ |
| Children and adolescents | 0 | 2491 | 0 | 1544 | ‐ | ‐ | ‐ |
| Asthma‐related serious adverse events | |||||||
| Adults | 90 | 18,353 | 102 | 16,805 | Peto OR 0.86 | 0.64 | 1.14 |
| Children and adolescents | 9 | 2491 | 5 | 1544 | Peto OR 1.18 | 0.40 | 3.51 |
Abbreviations: CI: confidence interval; ICS: inhaled corticosteroids; F: formoterol; N: number of participants; OR: odds ratio.
Reports on the cause of each death are documented in Table 4.
| Study ID | Age (years) | Treatment given | Cause of death (N) |
| 18+ | Formoterol and budesonide | Cardiac arrest (1) | |
| 18+ | Formoterol and budesonide (separate inhalers) | Status asthmaticus, followed by septic shock (1) | |
| 18+ | Formoterol and budesonide (separate inhalers) | Suicide (1) | |
| 18+ | Formoterol and budesonide | Suicide (1) | |
| 12+ | Formoterol and budesonide | Cerebrovascular accident (1) | |
| 12+ | Budesonide | Homicide (1) | |
| 12+ | Formoterol and mometasone | Uterine leiomyosarcoma (1) | |
| 12+ | Formoterol and budesonide | Pulmonary embolus (but the death occurred after the control budesonide arm was discontinued so was not included in the meta‐analysis) (1) | |
| 12+ | Formoterol and budesonide (low dose) | Road traffic accident (1), suicide (1) | |
| 12+ | Formoterol and budesonide (high dose) | Acute myocardial infarction (1), electric shock (1), asthma‐related death (2) | |
| 12+ | Budesonide (low dose) | Pancytopenia (1), cerebrovascular event (1), pneumonitis (1) | |
| 12+ | Budesonide (high dose) | Coronary artery insufficiency (1), myocardial ischaemia (1), death of unknown cause* (1), road traffic accident (1), cerebrovascular event (1) | |
| 12+ | Mometasone and formoterol | Suicide (1), cardiomyopathy (1), coronary artery thrombosis (1), chronic obstructive pulmonary disease (1), ischaemic stroke (1) | |
| 12+ | Mometasone | Suicide (1), pulmonary embolism (1), gastrointestinal necrosis (1), pneumonia (1) |
*The participant died at home suddenly, with no history of exacerbation or other adverse or serious adverse event, and without consulting a health practitioner.
Abbreviations: N: number of participants.
Children and adolescents
No deaths were reported in trials on children and adolescents treated with formoterol and ICS or ICS alone (Figure 3; Analysis 1.1). As it was not possible to calculate the OR from the data, we used the pooled risk difference (RD) to assess the data (RD 0.0000, 95% CI −0.0034 to 0.0034; 10 studies; 4035 participants ) (Table 5). This means that for every 1000 children treated with formoterol and ICS for 12.5 weeks, the 95% CI was compatible with a possible increase or decrease of three deaths. We assessed this evidence as of low certainty because no deaths were reported across the trials (summary of findings Table 2; Figure 3). We were unable to conclude that regular formoterol with ICS is as safe as regular ICS alone in terms of mortality, but the fact that there were no deaths is reassuring in terms of low mortality risks in trials on children in both groups.
| Risk difference meta‐analysis: regular formoterol in addition to regular ICS versus ICS alone | |||||||
| N events F/ICS | Total N F/ICS | N events ICS | Total N ICS | Risk difference | CI start | CI end | |
| All‐cause mortality | |||||||
| Adults | 17 | 18,645 | 13 | 17,106 | 0.0002 | −0.0007 | 0.0010 |
| Children and adolescents | 0 | 2491 | 0 | 1544 | 0.0000 | −0.0034 | 0.0034 |
| All‐cause non‐fatal serious adverse events | |||||||
| Adults | 401 | 18,645 | 369 | 17,106 | 0.0001 | −0.0030 | 0.0031 |
| Children and adolescents | 30 | 2491 | 13 | 1544 | 0.0033 | −0.0035 | 0.0101 |
| Asthma‐related mortality | |||||||
| Adults | 3 | 12,777 | 0 | 11,245 | 0.0003 | −0.0007 | 0.0013 |
| Children and adolescents | 0 | 2491 | 0 | 1544 | 0.0000 | −0.0034 | 0.0034 |
| Asthma‐related serious adverse events | |||||||
| Adults | 90 | 18,353 | 102 | 16,805 | −0.0009 | −0.0025 | 0.0008 |
| Children and adolescents | 9 | 2491 | 5 | 1544 | 0.0006 | −0.0046 | 0.0057 |
Abbreviations: CI: confidence interval; F: formoterol; ICS: inhaled corticosteroid; N: number of participants.
The test for subgroup interaction between adults and children was not possible as there were no deaths in children.
All‐cause non‐fatal serious adverse events
A non‐fatal SAE is generally defined as an event that falls into any of the following categories.
-
Is life‐threatening.
-
Requires inpatient hospitalisation or prolongation of existing hospitalisation.
-
Results in persistent or significant disability/incapacity.
-
Is a congenital anomaly/birth defect.
This is further explained in Appendix 1, and AstraZeneca has confirmed that this definition was used in its included trials (even though this often was not made explicit in the paper reports).
Adults
We included 29 studies in the analysis (35,751 participants). Three studies compared low‐ and high‐dose formoterol plus ICS with a placebo treatment (O'Byrne 2001; Pauwels 1997; Peters 2016). In the analysis, each treatment dose from the three studies was reported separately (resulting in 32 estimates of treatment effect).
The number of adults experiencing one or more non‐fatal SAEs was very similar when formoterol was randomly assigned with ICS in comparison with ICS alone. One or more non‐fatal SAEs occurred in 401 out of 18,645 (2.1%) participants on regular formoterol with ICS and in 369 out of 17,106 (2.1%) participants on ICS alone. The Peto OR was 1.00 (95% CI 0.87 to 1.16; 29 studies; 35,751 participants; I2 = 0%; Figure 4; Analysis 1.2). For every 1000 adults treated for 26 weeks, 22 on ICS alone experienced an SAE; the corresponding risk for formoterol and ICS was also 22 (95% CI 19 to 25; summary of findings Table for the main comparison). We assessed this evidence as of high certainty. The 95% CI for the absolute risk with formoterol and ICS indicates that, at most, three extra or three less adults per 1000 people may experience a non‐fatal SAE compared to ICS alone.
Forest plot of comparison: 1 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS (Peto OR), outcome: 1.2 All‐cause non‐fatal serious adverse events.
Children and adolescents
More children and adolescents randomised to formoterol and ICS reported non‐fatal SAEs, but the OR was not statistically significant. Non‐fatal SAEs were reported amongst 30 out of 2491 children and adolescents (1.2%) on regular formoterol and ICS compared to 13 out of 1544 (0.8%) children and adolescents randomised to ICS alone.
The OR was 1.33 (95% CI 0.71 to 2.49; 10 studies; 4035 participants; ; I2 = 5%; Analysis 1.2). For every 1000 children and adolescents treated for 12.5 weeks, 8 children experienced an SAE on ICS alone; the corresponding risk on formoterol and ICS was 11 children and adolescents (95% CI 6 to 21). We assessed this evidence as of moderate certainty because the 95% CI showed that there were up to 13 more, or two less children and adolescents on formoterol and ICS who may suffer an SAE in comparison with 8 per 1000 on ICS alone (summary of findings Table 2).
The test for subgroup interaction between adults and children and adolescents did not find a significant impact of age on treatment effect during analysis as Peto OR (test for subgroup differences: Chi2 = 0.72, df = 1, P = 0.40, I2 = 0%; see Figure 4; Analysis 1.2).
Secondary outcomes
Asthma‐related mortality
Adults
Twenty‐eight studies involving 24,022 adults reported the number of asthma‐related deaths. One study did not report this outcome and was not included in the analysis (Meltzer 2012). Three studies compared low‐ and high‐dose formoterol plus ICS with a placebo treatment (O'Byrne 2001; Pauwels 1997; Peters 2016). In the analysis, each treatment dose from the three studies was reported separately (resulting in 31 estimates of treatment effect).
Although it was not originally reported as an asthma‐related death in the trial report, one death in O'Byrne 2001 (OPTIMA) was subsequently attributed to status asthmaticus and septic shock in a subsequent meta‐analysis (Sears 2009). The full report on the cause of death provided by the sponsors stated: "One of the deaths occurred in a 35 year old female after an 8 day hospitalisation for a severe asthma attack leading to intubation, ventilation, and nosocomial pneumonia with septic shock". Two deaths occurred in Peters 2016, which were also attributed to asthma in the high‐dose budesonide/formoterol arm (Figure 5; Analysis 1.3; Table 4). There were, therefore, three asthma‐related deaths in the formoterol and ICS treatment arm across all of the studies. We analysed the data using the pooled RD (as most studies had no deaths in either arm); the pooled RD was 0.0003 (95% CI −0.0007 to 0.0013; 28 studies; 24,022 participants; I2 = 0%) at 26 weeks. This means that for every 1000 adults, there was a maximum of one more death potentially attributed to formoterol and ICS compared with ICS alone (summary of findings Table for the main comparison). We assessed this evidence as of low certainty because there were only a total of three deaths due to asthma and because of imprecision. We were, therefore, unable to determine with certainty whether formoterol with ICS is as safe as regular ICS alone.
Forest plot of comparison: 1 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS (Peto OR), outcome: 1.3 Asthma mortality.
Children and adolescents
No asthma‐related deaths occurred amongst 4035 children and adolescents either on formoterol and ICS or ICS alone at 12.5 weeks. We analysed the data using the pooled RD, which was 0.0000 (95% CI −0.0034 to 0.0034) (Figure 5; Analysis 1.3; Table 4). We assessed this evidence as of low certainty because there were no deaths from asthma in children and adolescents (summary of findings Table 2).
The test for subgroup interaction between adults and children and adolescents did not find a significant impact of age on treatment effect during analysis as RD (test for subgroup differences: Chi2 = 0.02, df = 1, P = 0.89, I2 = 0%).
Asthma‐related non‐fatal serious adverse events
Adults
We included 27 studies involving 35,158 adults in the analysis. Two studies did not report this outcome and were not included in the analysis (Corren 2013; Meltzer 2012). Three studies compared low‐ and high‐dose formoterol plus ICS with a placebo treatment (O'Byrne 2001; Pauwels 1997; Peters 2016). In the analysis, each treatment dose from the three studies was reported separately (resulting in 30 estimates of treatment effect).
The number of adults experiencing one or more asthma‐related non‐fatal SAEs was lower in participants randomised to receive formoterol and ICS compared to those receiving ICS alone. However, the difference was not statistically significant when analysed as either the Peto OR or the RD. A total of 90 out of 18,353 (0.49%) participants on regular formoterol and ICS and 102 out of 16,805 (0.6%) participants on ICS alone suffered an asthma‐related SAE. The Peto OR was 0.86 (95% CI 0.64 to 1.14; 27 studies; 35,158 participants; I2 = 0%; Figure 6; Analysis 1.4). This means that for every 1000 adults treated for 26 weeks, six experienced an asthma‐related non‐fatal SAE on ICS alone; the corresponding risk on formoterol and ICS was five adults (95% CI 4 to 7). We assessed this evidence as of moderate certainty due to the lack of independent assessment of causation of SAEs in most of the studies (see summary of findings Table for the main comparison and sensitivity analysis below).
Forest plot of comparison: 1 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS, outcome: 1.4 Asthma‐related non‐fatal serious adverse events.
Children and adolescents
In trials in participants who were younger than 18 years of age, the results were again more heterogeneous. Nine young people out of 2491 (0.36%) on regular formoterol and ICS and five out of 1544 (0.32%) on ICS alone suffered an asthma‐related SAE. The confidence interval around the increased odds of SAEs related to asthma was wide and not statistically significant (Peto OR 1.18, 95% CI 0.40 to 3.51; 10 studies; 4035 participants; I2 = 59%; Figure 6; Analysis 1.4). The pooled RD was 0.0006 (95% CI −0.0046 to 0.0057; Table 5; Analysis 2.4). There were three children and adolescents per 1000 on ICS alone with a serious adverse event related to asthma over 12.5 weeks, whilst we would expect four per 1000 on combination therapy (95% CI 1 to 11 per 1000). We assessed this evidence as of very low certainty because of the wide upper confidence interval of the absolute risk in the formoterol and ICS treatment arm; lack of independent assessment of causation of SAEs; and unexplained heterogeneity between trial results (summary of findings Table 2).
The test for subgroup interaction between adults and children and adolescents did not find a significant impact of age on treatment effect during analysis as Peto OR (test for subgroup differences: Chi2 = 0.32, df = 1, P = 0.57, I2 = 0%).
Other secondary outcomes
We did not identify data for other proposed secondary outcomes (e.g. respiratory‐related mortality, respiratory‐related non‐fatal SAEs, cardiovascular‐related mortality, cardiovascular‐related non‐fatal SAEs, or respiratory‐related non‐fatal life‐threatening events) either because it was not possible to obtain outcome data or the outcome was not measured in the study.
Weinstein 2019 reported asthma‐related hospitalisations (defined as a stay of 24 hours or longer in a hospital, emergency department, or equivalent urgent care facility) in 39 out of 5868 adults on formoterol and ICS, and 32 out of 5861 adults on ICS alone at 26 weeks. The hazard ratio for the time to first serious asthma outcome on ICS and formoterol compared to ICS alone was 1.22 (95% CI 0.76 to 1.94).
One intubation (ICS‐only group; O'Byrne 2001) was reported. Weinstein 2019 reported no asthma‐related intubations at 26 weeks of ICS and formoterol or ICS alone.
Sensitivity analyses
Risk of bias
No deaths occurred in adults or children and adolescents in the unblinded studies (Matsunaga 2013; SD‐039‐0719), so exclusion of this study resulted in no difference in mortality outcomes. When these studies were excluded for non‐fatal SAEs, the Peto OR in adults did not change; however, in children and adolescents the Peto OR increased to 1.40 (95% CI 0.73 to 2.68, I2 = 45%). A funnel plot did not suggest obvious asymmetry related to publication bias (Figure 7).
Funnel plot of comparison: 1 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS (Peto OR), outcome: 1.2 All‐cause non‐fatal serious adverse events.
In adults, when we considered those studies with independent assessment of causation there was little difference in asthma mortality (RD 0.0003, 95% CI −0.0006 to 0.0012; 8 studies; 13,414 participants; I2 = 0%) in comparison to the result from all studies (RD 0.0003, 95% CI −0.0007 to 0.0013; 28 studies; 24,022 participants ; I2 = 0%) (Analysis 3.1). However, considering only the studies with independent outcome assessment moved the impact on non‐fatal asthma‐related SAEs towards the null (Peto OR 1.01, 95% CI 0.65 to 1.56; 7 studies; 13,191 participants; I2 = 0%) compared to the result from all the studies (Peto OR 0.86, 95% CI 0.64 to 1.14; 27 studies; 35,158 participants; I2 = 0%) (Analysis 3.2).
There were not enough events in children and adolescents to carry out sensitivity analysis on detection bias for the asthma‐related outcomes.
Restricting results to combined inhalers only
We considered the data for non‐fatal SAEs for sensitivity analysis by removing studies in which adults or children and adolescents were given separate inhalers. There were no great changes in results of the analysis in either adults or children and adolescents when compared to the full data set (Table 6).
| Full data set | Independent outcome assessment | Excluding separate inhalers | |
| Peto OR (adults) | (Peto OR 0.86, 95% CI 0.64 to 1.14; participants = 35,158; studies = 30) | (Peto OR 1.01, 95% CI 0.65 to 1.56; participants = 13,191; studies = 7) | (Peto OR 0.94, 95% CI 0.69 to 1.28; participants = 30,679; studies = 30) |
| Peto OR (children) | (Peto OR 1.18, 95% CI 0.40 to 3.51; participants = 4035; studies = 10) | Insufficient data | (Peto OR 1.18, 95% CI 0.40 to 3.51; participants = 4035; studies = 10) |
Abbreviations: CI: confidence interval; OR: odds ratio.
Methods of analysis
The analysis results were not sensitive to effect measure or choice of model. The primary outcomes were also analysed using Mantel‐Haenszel fixed‐effect and random‐effects models. The result of a fixed‐effect model for mortality was OR 1.17 (95% CI 0.60 to 2.29; Analysis 4.1). This method uses a correction for zero cells, which means that the pooled OR is smaller than the Peto OR, because the addition of 0.5 to all cells when the arms have similar numbers randomly assigned will generate an OR of 3 when only one event is reported. When outcomes are very sparse (as for mortality), the results are entirely dependent on the size of the zero cell adjustment and whether the treatment arms are balanced.
For all‐cause SAEs in adults , the Mantel‐Haenszel fixed‐effect (OR 1.00, 95% CI 0.87 to 1.16) and random‐effects models (OR 0.99, 95% CI 0.86 to 1.14) yielded results identical to those obtained by the Peto method. As for asthma‐related SAEs in adults, the Mantel‐Haenszel fixed‐effect (OR 0.85, 95% CI 0.65 to 1.12) and random‐effects models (OR 0.88, 95% CI 0.66 to 1.16) provided results that were very similar to those obtained when the Peto model was used. Analyses were also carried out using the risk difference for following outcomes: all‐cause mortality, all‐cause non‐fatal SAEs, and asthma‐related non‐fatal SAEs (see Table 5).
Dose of formoterol
The dose of formoterol used in all studies was within the licensed daily dose, so no sensitivity analysis was required to exclude unlicensed doses.
Subgroup analyses
The studies did not show a difference in all‐cause SAEs in adults between subgroups when they were classified according to the ICS type that was used (see Analysis 5.1). This was the only outcome with sufficient data to justify subgroup analysis on the basis of ICS type and dose of budesonide.
Although the results for adults and children and adolescents showed opposite directions of effect for non‐fatal SAEs (both all‐cause and asthma‐related), the confidence intervals were wide and the test for interaction did not show a significant interaction of treatment effect and age.
Discusión
Resumen de los resultados principales
Los IC para la mortalidad por todas las causas en adultos indican que por cada 1000 pacientes tratados de forma habitual con formoterol y CSI en comparación con CSI solos, se puede esperar entre una muerte más y una menos en los adultos que recibieron formoterol además de CSI durante un promedio de 26 semanas de tratamiento. El OR de Peto agrupado para los adultos fue de 1,25 (IC del 95%: 0,61 a 2,56; evidencia de certeza moderada) y no pudo calcularse para los niños y adolescentes debido a que no se informaron muertes en este grupo (evidencia de certeza baja) (Resumen de resultados; tabla 1; Resumen de resultados; tabla 2).
Con respecto a los EAG no mortales en adultos, por cada 1000 adultos tratados durante 26 semanas, 22 que recibieron CSI solos experimentaron un EAG; el riesgo correspondiente para el formoterol y los CSI fue de 22 adultos (IC del 95%: 19 a 25). El OR de Peto fue de 1,00 (IC del 95%: 0,87 a 1,16; evidencia de certeza alta) (Resumen de resultados, tabla 1).
En niños y adolescentes, por cada 1000 niños y adolescentes tratados durante 12,5 semanas, 8 experimentaron un EAG con CSI solos; el riesgo correspondiente al recibir formoterol y CSI fue de 11 niños y adolescentes (IC del 95%: 6 a 21; evidencia de certeza moderada) (Resumen de resultados, tabla 2).
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
Los estudios reclutaron principalmente a adultos (la mayoría con VEF1 < 80% teórico) asignados al azar a diferentes dosis autorizadas de formoterol y CSI durante aproximadamente 22 semanas (Tabla 1, Resumen de resultados, tabla 1). La cantidad menor de estudios en niños y adolescentes (en su mayoría con VEF1 < 80% teórico) hasta los 18 años de edad fue de menor duración, con estudios que duraron hasta 12 semanas (Tabla 1; Resumen de resultados, tabla 2).
Con el agregado de estudios nuevos que se obtuvieron a partir de la búsqueda para la actualización de 2019; el número de adultos en esta revisión ha aumentado a 37 984; y el número de niños y adolescentes ha aumentado a 4035. Aún hay dudas en cuanto a los riesgos de la administración de formoterol además de CSI para los niños y adolescentes, debido a que no hubo eventos o el número de eventos para todos los resultados fue escaso. Con respecto a los datos de los adultos, en general hubo más participantes debido a la inclusión de dos estudios grandes identificados en la actualización de 2019 (Peters 2016; Weinstein 2019). La inclusión de los resultados de estos dos estudios en esta actualización de la revisión de 2019 ha resultado en una mejor precisión de los análisis generales. Sin embargo, no fue posible concluir con certeza alta que el formoterol y los CSI presentan la misma seguridad que los CSI solos.
Una investigación adicional de la evidencia en un gráfico en embudo sugirió que no había sesgo de publicación que pudiera haber contribuido al resultado incierto (Figura 7). Se incluyeron tres ensayos adicionales nuevos en adultos en la revisión, pero no en los análisis, ya que no informaban datos para los resultados investigados en esta revisión (Paggiaro 2016; Samson 2012; Stirbulov 2012).
La mayoría de los ensayos nuevos eran estudios multicéntricos que incluían a participantes de los EE.UU., Sudamérica y Europa. Un ensayo nuevo era un estudio de un solo centro que reclutó a participantes en Japón (Matsunaga 2013); dos ensayos incluidos en la actualización de 2012 se centraron en adultos afroamericanos (Brown 2012; Spector 2012); y un ensayo estudió a adultos hispanos (Zangrilli 2011), por lo que la diversidad de grupos étnicos representados ahora es mayor. Sin embargo, sigue habiendo muy pocos datos separados sobre los participantes adolescentes reclutados en cualquiera de los ensayos de adultos o adolescentes, a pesar del hecho de que los grandes ensayos iniciados por la FDA (Chowdhury 2011) debían informar los datos sobre los adolescentes por separado.
Certeza de la evidencia
Se evaluó el riesgo de sesgo para todos los estudios incluidos (Resumen de resultados, tabla 1; Resumen de resultados, tabla 2). Casi todos los estudios fueron doble ciego, y aunque la ocultación de la asignación no se informó de manera adecuada, probablemente lo fue, debido a que todos los ensayos fueron patrocinados o apoyados por los fabricantes de los productos. La falta de cegamiento de los participantes o de los profesionales de la salud o de los evaluadores de resultados fue un problema en algunos estudios, cuya calidad se disminuyó en consecuencia. Debido a que los ensayos se realizaron con fines regulatorios, la obtención de datos de los EAG se habría evaluado con el uso de definiciones uniformes a través de todos los estudios.
Para los eventos relacionados con el asma, se consideró un aumento del riesgo de sesgo cuando los estudios no realizaban una evaluación independiente de las causas de los eventos, lo cual puede haber introducido sesgo si los investigadores tenían un umbral alto para clasificar los eventos como relacionados con el asma. Sin embargo, se habría esperado que dicho sesgo disminuyera cualquier diferencia observada en los eventos relacionados con el asma.
El nivel de heterogeneidad dentro del subgrupo de ensayos pediátricos fue significativo (I2 = 59%) para los EAG no mortales relacionados con el asma, y no se pudo explicar con facilidad. Incluso con el agregado de tres estudios de la actualización de 2019; aún no se conoce si la administración de formoterol fue beneficiosa o perjudicial, debido a que los IC de dos estudios no se superpusieron (Morice 2008; Tal 2002), y la dirección del efecto de estos dos estudios mostró beneficios, Morice 2008; y efectos perjudiciales, Tal 2002.
La certeza de la evidencia se consideró alta a baja para la evidencia relacionada con los adultos (Resumen de resultados, tabla 1). Para los resultados que se calificaron como de certeza moderada o baja, se realizó una disminución de un punto debido al intervalo de confianza superior amplio del riesgo absoluto, la cantidad muy escasa de eventos en el brazo de tratamiento con CSI o la falta de una evaluación independiente de las causas de los EAG. La certeza de la evidencia para los resultados informados en niños y adolescentes se consideró de moderada a muy baja (Resumen de resultados, tabla 2). La evidencia para la mortalidad por todas las causas se disminuyó en dos puntos debido a la ausencia de muertes y a la incertidumbre del tratamiento. Otros resultados se disminuyeron en un punto debido a los intervalos de confianza amplios, la falta de evaluación independiente de las causas de los EAG o la heterogeneidad no explicada entre los ensayos.
Agregado de nuevos ensayos
La actualización de 2019 de esta revisión incluyó cinco ensayos nuevos que examinaron la combinación de formoterol y fluticasona en 1856 adultos, Corren 2013; Nathan 2012; Pearlman 2013; Pertseva 2013 y 512 niños (Ploszczuk 2014). Aunque el número de participantes en los estudios incluidos fue suficiente, no se observaron suficientes eventos para determinar la seguridad de esta combinación en comparación con otras combinaciones de CSI y formoterol en niños, adolescentes y adultos. También se incluyeron dos ensayos nuevos que compararon beclometasona y formoterol en adultos (EudraCT 2010‐020602‐14‐DE; Paggiaro 2016). No fue posible hacer ninguna inferencia con respecto al tratamiento con beclometasona más formoterol, debido a que no se observaron eventos en un ensayo (EudraCT 2010‐020602‐14‐DE) y un ensayo no informó los resultados de seguridad en su publicación (Paggiaro 2016). Se identificaron seis estudios adicionales nuevos para la combinación de budesonida y formoterol en comparación con budesonida sola en adultos y niños (Matsunaga 2013; Murphy 2015; NCT01475032; Pearlman 2017; Peters 2016; Stirbulov 2012). De los resultados en los adultos, Stirbulov 2012 no se incluyó en el análisis debido a que los resultados no se informaron en la publicación.
Un ensayo grande con 11 729 participantes que estaba en curso en el momento de la actualización de 2012 ahora se ha incluido en la actualización de 2019 para la comparación de formoterol y mometasona combinados versus mometasona sola en adultos (Weinstein 2019), sin embargo, a pesar del agregado de la evidencia nueva, no fue posible determinar con certeza alta que la administración de CSI y formoterol es segura en comparación con los CSI solos.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
La selección del mejor método para combinar los estudios con eventos poco frecuentes es polémica cuando las tasas de eventos son bajas (mucho más si se consideran las correcciones necesarias para calcular los OR cuando no hubo eventos) (Sweeting 2004). Fue evidente durante el transcurso de la revisión que los OR agrupados dependían mucho del ajuste del cero utilizado en los métodos de la varianza inversa y de Mantel‐Haenszel; por lo tanto, se utilizó el OR de Peto ni las DR para informar sobre los resultados de esta revisión. El desequilibrio entre los brazos del ensayo nunca es mayor que dos a uno, por lo tanto, el sesgo probable con el uso del OR de Peto es pequeño (Sweeting 2004).
De igual manera, la decisión de restringir la revisión a los ensayos que asignaron al azar a los participantes al formoterol más CSI (es decir, excluyendo los ensayos que asignaron al azar a los pacientes al formoterol o al placebo aunque estaban recibiendo CSI de base) influyó en los estudios incluidos. Esta decisión reduce el riesgo de sesgo que puede surgir si los participantes interrumpen la medicación habitual de esteroides inhalados cuando se sienten mejor mientras reciben el tratamiento asignado al azar. Lo anterior presupone un riesgo similar de EAG cuando el formoterol y la budesonida se administran con un único inhalador y cuando el formoterol se introduce al tratamiento con CSI con un inhalador diferente, si ambos tratamientos se asignan al azar en un ensayo controlado.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Mortalidad
Se informaron más muertes en la revisión Cochrane de los ensayos que compararon el formoterol con placebo (Cates 2012), y en la presente revisión que comparó formoterol con CSI versus la misma dosis de CSI, en participantes que fueron asignados al azar al formoterol (con o sin CSI; Tabla 4), aunque cualquier resultado puede haber ocurrido por azar. Esto causa inquietud ya que, aunque puede parecer que muchas de las muertes no estaban relacionadas con el asma, es difícil asegurar cuál es la causa exacta de la muerte; además, la clasificación de la causa de muerte no es directa. Por ejemplo, el participante que murió durante el ensayo OPTIMA, O'Byrne 2001; fue registrado por los autores como fallecido por shock séptico, aunque en Sears 2009 fue catalogado como fallecido por estado asmático y shock séptico, mientras que el niño de 13 años que murió en Von Berg 2003 está catalogado en Sears 2009 como fallecido por insuficiencia respiratoria, aunque el artículo inicial informó que la causa de la muerte fue hemorragia subaracnoidea. Sears 2009 no informa la mortalidad por todas las causas en el subgrupo de ensayos en participantes que recibieron formoterol de forma habitual y CSI de mantenimiento; el análisis primario sobre la mortalidad por todas las causas incluyó el estudio RELIEF, que permitió un ABAP habitual en ambos brazos y, por lo tanto, no se incluyó en esta revisión. El cociente de riesgos ajustado de la mortalidad por todas las causas en Sears 2009 es de 1,79 (IC del 95%: 0,80 a 4,00) cuando se consideran los estudios con cualquier CSI inicial; la regresión logística condicional se ajustó para el efecto del ensayo (datos en archivo proporcionados por AstraZeneca).
Solo se informaron tres muertes relacionadas con el asma en los adultos en esta revisión, aunque el resumen de Sears 2009 identificó dos muertes adicionales relacionadas con el asma de la base de datos de AstraZeneca de ensayos en los que los participantes recibían CSI de mantenimiento; las tres muertes ocurrieron en participantes que habían sido asignados al azar a formoterol habitual.
Se informaron seis muertes adicionales cuando el formoterol y los CSI se compararon con dosis mayores de CSI, tres en cada brazo (Jaeschke 2008).
Se establece la conclusión de que aunque la precisión ha aumentado con el agregado de dos ensayos grandes (Peters 2016 y Weinstein 2019), se está de acuerdo con la conclusión de Sears 2009 de que todavía es insuficiente para concluir que no hay un aumento de la mortalidad con la administración de formoterol junto con CSI.
Eventos adversos graves no mortales por todas las causa
La información derivada de los ensayos en niños y adolescentes en esta revisión es insuficiente para poder determinar si el aumento del riesgo de EAG no mortales encontrados con formoterol solo en Cates 2012 (OR de Peto 2,48; IC del 95%: 1,27 a 4,83) se suprime al agregar CSI (OR de Peto 1,33; IC del 95%: 0,71 a 2,49), ya que la superposición en los IC da lugar a resultados negativos de la prueba para la interacción (prueba para las diferencias entre subgrupos): Chi 2 = 8,41; df = 8; P = 0,39; I2 = 5%) (Figura 4). Esto se discute más a fondo en el resumen de la seguridad del formoterol o el salmeterol habitual en los niños (Cates 2012a), y está de acuerdo con los hallazgos de McMahon 2011; que informó una asociación significativa entre una edad más temprana y un mayor riesgo de EAG no mortales por todas las causas con la monoterapia con formoterol o salmeterol, pero no una asociación significativa de la edad con los inhaladores combinados.
Study flow diagram: review update.
Methodological quality summary: review authors' judgements about each methodological quality item for each included study.
Forest plot of comparison: 1 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS, outcome: 1.1 All‐cause mortality.
Forest plot of comparison: 1 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS (Peto OR), outcome: 1.2 All‐cause non‐fatal serious adverse events.
Forest plot of comparison: 1 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS (Peto OR), outcome: 1.3 Asthma mortality.
Forest plot of comparison: 1 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS, outcome: 1.4 Asthma‐related non‐fatal serious adverse events.
Funnel plot of comparison: 1 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS (Peto OR), outcome: 1.2 All‐cause non‐fatal serious adverse events.
Comparison 1 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS (Peto OR, OR, risk difference), Outcome 1 All‐cause mortality.
Comparison 1 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS (Peto OR, OR, risk difference), Outcome 2 All‐cause non‐fatal serious adverse events.
Comparison 1 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS (Peto OR, OR, risk difference), Outcome 3 Asthma mortality.
Comparison 1 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS (Peto OR, OR, risk difference), Outcome 4 Asthma‐related non‐fatal serious adverse events.
Comparison 2 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS (risk difference), Outcome 1 All‐cause mortality.
Comparison 2 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS (risk difference), Outcome 2 All‐cause non‐fatal serious adverse events.
Comparison 2 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS (risk difference), Outcome 3 Asthma mortality.
Comparison 2 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS (risk difference), Outcome 4 Asthma‐related non‐fatal serious adverse events.
Comparison 3 Sensitivity analysis for adults: formoterol and ICS versus same‐dose ICS (risk difference, Peto OR), Outcome 1 Asthma mortality.
Comparison 3 Sensitivity analysis for adults: formoterol and ICS versus same‐dose ICS (risk difference, Peto OR), Outcome 2 Asthma‐related non‐fatal serious adverse events.
Comparison 4 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS (fixed‐effect versus random‐effects), Outcome 1 All‐cause mortality.
Comparison 4 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS (fixed‐effect versus random‐effects), Outcome 2 All‐cause non‐fatal serious adverse events.
Comparison 4 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS (fixed‐effect versus random‐effects), Outcome 3 Asthma mortality.
Comparison 4 Formoterol and ICS versus same‐dose ICS (fixed‐effect versus random‐effects), Outcome 4 Asthma‐related non‐fatal serious adverse events.
Comparison 5 Subgroup analysis for different LABA + ICS combinations, Outcome 1 All‐cause serious adverse events.
| Formoterol and ICS compared to same‐dose ICS for chronic asthma | ||||||
| Patient or population: adults with chronic asthma Setting: community; most were multicentre studies, of which 10 studies were conducted in the USA. Other multicentre studies were conducted in at least 2 to 27 countries including Argentina, Australia, Belgium, Brazil, Canada, Czech Republic, Chile, Finland, France, Germany, Hungary, Ireland, Luxembourg, Mexico, Norway, the Philippines, Poland, Spain, Thailand, and the UK. 2 single‐centre studies were conducted in Japan and Russia. | ||||||
| Outcomes | Anticipated absolute effects* (95% CI) | Relative effect | № of participants | Certainty of the evidence | Comments | |
| Risk with same‐dose ICS | Risk with formoterol and ICS | |||||
| All‐cause mortality Follow‐up: 26 weeks | 1 per 1000 | 1 per 1000 | OR 1.25 | 35,751 | ⊕⊕⊕⊝ | |
| All‐cause non‐fatal serious adverse events Follow‐up: 26 weeks | 22 per 1000 | 22 per 1000 | OR 1.00 | 35,751 | ⊕⊕⊕⊕ | The upper confidence interval of the absolute risk with formoterol and ICS resulted in 3 more adults per 1000 experiencing an SAE compared to ICS treatment alone (i.e. 25 minus 22). |
| Asthma mortality Follow‐up: 26 weeks | No deaths | Pooled risk difference 0.0003 (−0.0007 to 0.0013) | Not estimable | 24,022 | ⊕⊕⊝⊝ | There were 3 deaths in the LABA + ICS treatment arm for this outcome. |
| Asthma‐related non‐fatal serious adverse events Follow‐up: 26 weeks | 6 per 1000 | 5 per 1000 | OR 0.86 | 35,158 | ⊕⊕⊕⊝ | The upper confidence interval of the absolute risk with formoterol and ICS resulted in 1 more adults per 1000 experiencing an SAE compared to ICS treatment alone (i.e. 7 minus 6). |
| *The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1We downgraded the evidence for this outcome by 1 due to wide upper confidence interval of the absolute risk. | ||||||
| Formoterol and ICS compared to same‐dose ICS for chronic asthma | ||||||
| Patient or population: children and adolescents with chronic asthma Setting: community; all were multicentre studies, with 4 studies conducted in the USA and 1 study in the UK. Other studies were conducted in at least 7 countries including Argentina, Australia, Belgium, Brazil, Bulgaria, Czech Republic, Denmark, France, Germany, Hungary, India, Mexico, Poland, Romania, Russian Federation, South Africa, Spain, Switzerland, and Ukraine. | ||||||
| Outcomes | Anticipated absolute effects* (95% CI) | Relative effect | № of participants | Certainty of the evidence | Comments | |
| Risk with same‐dose ICS | Risk with formoterol and ICS | |||||
| All‐cause mortality Follow‐up: 12.5 weeks | No deaths | No deaths | Pooled risk difference 0.0000 (95% CI −0.0034 to 0.0034) | 4035 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| All‐cause non‐fatal serious adverse events Follow‐up: 12.5 weeks | 8 per 1000 | 11 per 1000 | OR 1.33 | 4035 | ⊕⊕⊕⊝ | The upper confidence interval of the absolute risk with formoterol and ICS resulted in 13 more children and adolescents per 1000 experiencing an SAE compared to ICS alone (i.e. 21 minus 8). |
| Asthma‐related mortality Follow‐up: 12.5 weeks | No deaths | No deaths | Pooled risk difference 0.0000 (95% CI −0.0034 to 0.0034) | 4035 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| Asthma‐related non‐fatal serious adverse events Follow‐up: 12.5 weeks | 3 per 1000 | 4 per 1000 | OR 1.18 | 4035 | ⊕⊝⊝⊝ | The upper confidence interval of the absolute risk with formoterol and ICS resulted in 8 more children and adolescents per 1000 experiencing an SAE compared to ICS alone (i.e. 11 minus 3). |
| *The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1We downgraded the evidence for this outcome by 2 due to no deaths and uncertainty of treatment. | ||||||
| Study ID | Age (years) | N on formoterol/ICS | N on ICS alone | Daily metered dose (µg), (steroid) | Daily metered dose formoterol (µg) | Once daily | Twice daily | Combined inhalers | Separate inhalers | DPI | pMDI | Duration (weeks) |
| 12+ | 377 | 364 | 800 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 52 | ||||
| 18+ | 352 | 171 | 400 (BUD) | 12 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | |||
| 18+ | 111 | 114 | 400 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 12+ | 123 | 121 | 400 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 12+ | 110 | 113 | 500 (FP) | 20 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 12+ | 312 | 153 | 400 (BUD) | 12/24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | |||
| 18+ | 192 | 184 | 800 (BEC) | 24 | ✓ | ✓ | 12 | |||||
| 12+ | 341 | 115 | 1600 (BUD) | 48 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 24 | |||
| 18+ | 409 | 207 | 200 (BUD) | 12 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | |||
| 20+ | 15 | 15 | 400 (BUD) | 12 | ✓ | ✓ | ✓ | 24 | ||||
| 12+ | 182 | 188 | 200 (MOM) | 20 | ✓ | ✓ | 26 | |||||
| 12+ | 462 | 217 | 800 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | |||
| 12+ | 71 | 143 | 800 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 12+ | 12191 | 192 | 400 (MOM) | 20 | ✓ | ✓ | ✓ | 26 | ||||
| 12+ | 115 | 117 | 200 (FP) | 20 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 12+ | 239 | 109 | 400 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||
| 18+ | 554 | 550 | 400 (BUD) | 12 | ✓ | ✓ | ✓ | 52 | ||||
| 18+ | 315 | 312 | 800 (BUD) | 12 | ✓ | ✓ | ✓ | 52 | ||||
| 18+ | 210 | 213 | 200 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 52 | ||||
| 18+ | 215 | 214 | 800 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 52 | ||||
| 12+ | 119 | 119 | 200 (FP) | 20 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 12+ | 146 | 292 | 500 (FP) | 20 | ✓ | ✓ | 12 | |||||
| 12+ | 443 | 133 | 1600 (BUD) | 48 | ✓ | ✓ | ✓ | 52 | ||||
| 12+ | 4201 | 4201 | 800 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 26 | ||||
| 12+ | 1645 | 1646 | 400 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 26 | ||||
| 12+ | 250 | 255 | 800 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 24 | ||||
| 16+ | 301 | 145 | 200 (BUD) | 12/24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | |||
| 12+ | 156 | 155 | 800 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | |||
| 12+ | 255 | 240 | 800 (MOM) | 20 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 12+ | 5868 | 5861 | 400 or 800 (MOM) | 20 | ✓ | ✓ | ✓ | 26 | ||||
| 12+ | 127 | 123 | 800 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 18+ | 238 | 124 | 800 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | |||
| Abbreviations: BEC: beclomethasone; BUD: budesonide; DPI: dry powder inhaler; FP: fluticasone propionate; ICS: inhaled corticosteroids; MOM: mometasone; pMDI: pressurised metered dose inhaler. | ||||||||||||
| Study ID | Age (years) | N on formoterol/ICS | N on ICS alone | Daily metered dose (µg), (steroid) | Daily metered dose formoterol (µg) | Once daily | Twice daily | Combined inhalers | Separate inhalers | DPI | pMDI | Duration (weeks) |
| 6 to 11 | 415 | 207 | 200 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | |||
| 5 to 12 | 421 | 213 | 200 (BEC) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 6 to 12 | 183 | 90 | 400 (BUD) | 12/24 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 2 to 11 | 169 | 172 | 200 (FP) | 20 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 4 to 11 | 417 | 213 | 400 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | |||
| 11 to 17 | 136 | 134 | 400 (BUD) | 12 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 6 to 15 | 128 | 145 | 200 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| 6 to 11 | 123 | 63 | 400 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 26 | |||
| 6 to 15 | 352 | 169 | 200 (BUD) | 12/24 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | |||
| 4 to 17 | 148 | 138 | 400 (BUD) | 24 | ✓ | ✓ | ✓ | 12 | ||||
| Abbreviations: BEC: beclomethasone; BUD: budesonide; DPI: dry powder inhaler; FP: fluticasone propionate; ICS: inhaled corticosteroids; MOM: mometasone; pMDI: pressurised metered dose inhaler. | ||||||||||||
| Peto OR meta‐analysis: regular formoterol in addition to regular ICS versus ICS alone | |||||||
| N events F/ICS | Total N F/ICS | N events ICS | Total N ICS | Peto OR | CI start | CI end | |
| All‐cause mortality | |||||||
| Adults | 17 | 18,645 | 13 | 17,106 | Peto OR 1.25 | 0.61 | 2.56 |
| Children and adolescents | 0 | 2491 | 0 | 1544 | ‐ | ‐ | ‐ |
| All‐cause non‐fatal serious adverse events | |||||||
| Adults | 401 | 18,645 | 369 | 17,106 | OR 1.00 | 0.87 | 1.16 |
| Children and adolescents | 30 | 2491 | 13 | 1544 | OR 1.33 | 0.71 | 2.49 |
| Asthma‐related mortality | |||||||
| Adults | 3 | 12,777 | 0 | 11,245 | ‐ | ‐ | ‐ |
| Children and adolescents | 0 | 2491 | 0 | 1544 | ‐ | ‐ | ‐ |
| Asthma‐related serious adverse events | |||||||
| Adults | 90 | 18,353 | 102 | 16,805 | Peto OR 0.86 | 0.64 | 1.14 |
| Children and adolescents | 9 | 2491 | 5 | 1544 | Peto OR 1.18 | 0.40 | 3.51 |
| Abbreviations: CI: confidence interval; ICS: inhaled corticosteroids; F: formoterol; N: number of participants; OR: odds ratio. | |||||||
| Study ID | Age (years) | Treatment given | Cause of death (N) |
| 18+ | Formoterol and budesonide | Cardiac arrest (1) | |
| 18+ | Formoterol and budesonide (separate inhalers) | Status asthmaticus, followed by septic shock (1) | |
| 18+ | Formoterol and budesonide (separate inhalers) | Suicide (1) | |
| 18+ | Formoterol and budesonide | Suicide (1) | |
| 12+ | Formoterol and budesonide | Cerebrovascular accident (1) | |
| 12+ | Budesonide | Homicide (1) | |
| 12+ | Formoterol and mometasone | Uterine leiomyosarcoma (1) | |
| 12+ | Formoterol and budesonide | Pulmonary embolus (but the death occurred after the control budesonide arm was discontinued so was not included in the meta‐analysis) (1) | |
| 12+ | Formoterol and budesonide (low dose) | Road traffic accident (1), suicide (1) | |
| 12+ | Formoterol and budesonide (high dose) | Acute myocardial infarction (1), electric shock (1), asthma‐related death (2) | |
| 12+ | Budesonide (low dose) | Pancytopenia (1), cerebrovascular event (1), pneumonitis (1) | |
| 12+ | Budesonide (high dose) | Coronary artery insufficiency (1), myocardial ischaemia (1), death of unknown cause* (1), road traffic accident (1), cerebrovascular event (1) | |
| 12+ | Mometasone and formoterol | Suicide (1), cardiomyopathy (1), coronary artery thrombosis (1), chronic obstructive pulmonary disease (1), ischaemic stroke (1) | |
| 12+ | Mometasone | Suicide (1), pulmonary embolism (1), gastrointestinal necrosis (1), pneumonia (1) | |
| *The participant died at home suddenly, with no history of exacerbation or other adverse or serious adverse event, and without consulting a health practitioner. Abbreviations: N: number of participants. | |||
| Risk difference meta‐analysis: regular formoterol in addition to regular ICS versus ICS alone | |||||||
| N events F/ICS | Total N F/ICS | N events ICS | Total N ICS | Risk difference | CI start | CI end | |
| All‐cause mortality | |||||||
| Adults | 17 | 18,645 | 13 | 17,106 | 0.0002 | −0.0007 | 0.0010 |
| Children and adolescents | 0 | 2491 | 0 | 1544 | 0.0000 | −0.0034 | 0.0034 |
| All‐cause non‐fatal serious adverse events | |||||||
| Adults | 401 | 18,645 | 369 | 17,106 | 0.0001 | −0.0030 | 0.0031 |
| Children and adolescents | 30 | 2491 | 13 | 1544 | 0.0033 | −0.0035 | 0.0101 |
| Asthma‐related mortality | |||||||
| Adults | 3 | 12,777 | 0 | 11,245 | 0.0003 | −0.0007 | 0.0013 |
| Children and adolescents | 0 | 2491 | 0 | 1544 | 0.0000 | −0.0034 | 0.0034 |
| Asthma‐related serious adverse events | |||||||
| Adults | 90 | 18,353 | 102 | 16,805 | −0.0009 | −0.0025 | 0.0008 |
| Children and adolescents | 9 | 2491 | 5 | 1544 | 0.0006 | −0.0046 | 0.0057 |
| Abbreviations: CI: confidence interval; F: formoterol; ICS: inhaled corticosteroid; N: number of participants. | |||||||
| Full data set | Independent outcome assessment | Excluding separate inhalers | |
| Peto OR (adults) | (Peto OR 0.86, 95% CI 0.64 to 1.14; participants = 35,158; studies = 30) | (Peto OR 1.01, 95% CI 0.65 to 1.56; participants = 13,191; studies = 7) | (Peto OR 0.94, 95% CI 0.69 to 1.28; participants = 30,679; studies = 30) |
| Peto OR (children) | (Peto OR 1.18, 95% CI 0.40 to 3.51; participants = 4035; studies = 10) | Insufficient data | (Peto OR 1.18, 95% CI 0.40 to 3.51; participants = 4035; studies = 10) |
| Abbreviations: CI: confidence interval; OR: odds ratio. | |||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 All‐cause mortality Show forest plot | 39 | 39786 | Peto Odds Ratio (Peto, Fixed, 95% CI) | 1.25 [0.61, 2.56] |
| 1.1 Adults | 29 | 35751 | Peto Odds Ratio (Peto, Fixed, 95% CI) | 1.25 [0.61, 2.56] |
| 1.2 Children and adolescents | 10 | 4035 | Peto Odds Ratio (Peto, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 2 All‐cause non‐fatal serious adverse events Show forest plot | 39 | 39786 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.02 [0.89, 1.17] |
| 2.1 Adults | 29 | 35751 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.00 [0.87, 1.16] |
| 2.2 Children and adolescents | 10 | 4035 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.33 [0.71, 2.49] |
| 3 Asthma mortality Show forest plot | 38 | 28057 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.00 [‐0.00, 0.00] |
| 3.1 Adults | 28 | 24022 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.00 [‐0.00, 0.00] |
| 3.2 Children and adolescents | 10 | 4035 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [‐0.00, 0.00] |
| 4 Asthma‐related non‐fatal serious adverse events Show forest plot | 37 | 39193 | Peto Odds Ratio (Peto, Fixed, 95% CI) | 0.87 [0.66, 1.15] |
| 4.1 Adults | 27 | 35158 | Peto Odds Ratio (Peto, Fixed, 95% CI) | 0.86 [0.64, 1.14] |
| 4.2 Children and adolescents | 10 | 4035 | Peto Odds Ratio (Peto, Fixed, 95% CI) | 1.18 [0.40, 3.51] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 All‐cause mortality Show forest plot | 39 | 39786 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.00 [‐0.00, 0.00] |
| 1.1 Adults | 29 | 35751 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.00 [‐0.00, 0.00] |
| 1.2 Children and adolescents | 10 | 4035 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [‐0.00, 0.00] |
| 2 All‐cause non‐fatal serious adverse events Show forest plot | 39 | 39786 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.00 [‐0.00, 0.00] |
| 2.1 Adults | 29 | 35751 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.00 [‐0.00, 0.00] |
| 2.2 Children and adolescents | 10 | 4035 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.00 [‐0.00, 0.01] |
| 3 Asthma mortality Show forest plot | 38 | 28057 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.00 [‐0.00, 0.00] |
| 3.1 Adults | 28 | 24022 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.00 [‐0.00, 0.00] |
| 3.2 Children and adolescents | 10 | 4035 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [‐0.00, 0.00] |
| 4 Asthma‐related non‐fatal serious adverse events Show forest plot | 37 | 39193 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | ‐0.00 [‐0.00, 0.00] |
| 4.1 Adults | 27 | 35158 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | ‐0.00 [‐0.00, 0.00] |
| 4.2 Children and adolescents | 10 | 4035 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.00 [‐0.00, 0.01] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Asthma mortality Show forest plot | 28 | 24022 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.00 [‐0.00, 0.00] |
| 1.1 Independent outcome assessment | 7 | 13414 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.00 [‐0.00, 0.00] |
| 1.2 No reported independent outcome assessment | 21 | 10608 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.00 [‐0.00, 0.00] |
| 2 Asthma‐related non‐fatal serious adverse events Show forest plot | 27 | 35158 | Peto Odds Ratio (Peto, Fixed, 95% CI) | 0.86 [0.64, 1.14] |
| 2.1 Independent outcome assessment | 6 | 13191 | Peto Odds Ratio (Peto, Fixed, 95% CI) | 1.01 [0.65, 1.56] |
| 2.2 No reported independent outcome assessment | 21 | 21967 | Peto Odds Ratio (Peto, Fixed, 95% CI) | 0.76 [0.52, 1.10] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 All‐cause mortality Show forest plot | 39 | 39786 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.17 [0.60, 2.29] |
| 1.1 Adults | 29 | 35751 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.17 [0.60, 2.29] |
| 1.2 Children and adolescents | 10 | 4035 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 2 All‐cause non‐fatal serious adverse events Show forest plot | 39 | 39786 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.02 [0.89, 1.17] |
| 2.1 Adults | 29 | 35751 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.00 [0.87, 1.16] |
| 2.2 Children and adolescents | 10 | 4035 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.33 [0.71, 2.49] |
| 3 Asthma mortality Show forest plot | 38 | 28057 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.00 [‐0.00, 0.00] |
| 3.1 Adults | 28 | 24022 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.00 [‐0.00, 0.00] |
| 3.2 Children and adolescents | 10 | 4035 | Risk Difference (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [‐0.00, 0.00] |
| 4 Asthma‐related non‐fatal serious adverse events Show forest plot | 37 | 39193 | Peto Odds Ratio (Peto, Fixed, 95% CI) | 0.87 [0.66, 1.15] |
| 4.1 Adults | 27 | 35158 | Peto Odds Ratio (Peto, Fixed, 95% CI) | 0.86 [0.64, 1.14] |
| 4.2 Children and adolescents | 10 | 4035 | Peto Odds Ratio (Peto, Fixed, 95% CI) | 1.18 [0.40, 3.51] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 All‐cause serious adverse events Show forest plot | 28 | 35246 | Peto Odds Ratio (Peto, Fixed, 95% CI) | 1.01 [0.87, 1.16] |
| 1.1 High‐dose budesonide in adults | 10 | 12618 | Peto Odds Ratio (Peto, Fixed, 95% CI) | 1.07 [0.85, 1.36] |
| 1.2 Moderate‐dose budesonide in adults | 11 | 8144 | Peto Odds Ratio (Peto, Fixed, 95% CI) | 0.94 [0.69, 1.28] |
| 1.3 Beclomethasone | 1 | 376 | Peto Odds Ratio (Peto, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 1.4 Mometasone | 4 | 12977 | Peto Odds Ratio (Peto, Fixed, 95% CI) | 0.99 [0.78, 1.24] |
| 1.5 Fluticasone | 4 | 1131 | Peto Odds Ratio (Peto, Fixed, 95% CI) | 0.92 [0.20, 4.16] |
