Administración de suplementos de yodo para prevenir la mortalidad y los desenlaces adversos del neurodesarrollo en recién nacidos prematuros
Resumen
Antecedentes
Las soluciones nutritivas parenterales, las leches maternizadas artificiales y la leche humana materna contienen una escasa cantidad de yodo y no cumplen con las ingestas recomendadas para recién nacidos prematuros. La carencia de yodo puede exacerbar la hipotiroxinemia transitoria en recién nacidos prematuros y esto puede asociarse con desenlaces adversos neonatales y a más largo plazo.
Objetivos
Evaluar la evidencia proveniente de ensayos controlados aleatorios que indica que la administración de suplementos dietéticos con yodo reduce la mortalidad y la morbilidad en recién nacidos prematuros.
Métodos de búsqueda
Se utilizó la estrategia de búsqueda estándar del Grupo Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal Group) para buscar en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL 2018, número 1), Ovid MEDLINE, Ovid Embase, Ovid Maternity & Infant Care Database, y en CINAHL hasta febrero 2018. Se buscaron ensayos controlados aleatorios y ensayos cuasialeatorios en bases de datos de ensayos clínicos, actas de congresos y listas de referencias de artículos recuperados.
Criterios de selección
Ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios que compararon la administración de suplementos enterales o parenterales con yodo (como sal de yoduro) frente a placebo o ninguna administración de suplementos en recién nacidos prematuros.
Obtención y análisis de los datos
Dos autores de la revisión de forma independiente evaluaron la elegibilidad de los ensayos y el riesgo de sesgo, y extrajeron los datos. Los efectos del tratamiento se analizaron como se informó en los ensayos individuales y se notificaron los cocientes de riesgos (CR) y las diferencias de riesgos de los datos dicotómicos, y las diferencias de medias (DM) de los datos continuos, con intervalos de confianza (IC) del 95%. En los metanálisis se utilizó un modelo de efectos fijos y se programó explorar las posibles causas de heterogeneidad en los análisis de sensibilidad. Se utilizaron los criterios GRADE para evaluar la calidad de la evidencia.
Resultados principales
Dos ensayos controlados aleatorios cumplieron con los criterios de elegibilidad. Ambos ensayos usaron los métodos para limitar el sesgo, como la ocultación de la asignación y el cegamiento de los médicos y los investigadores respecto de la intervención asignada. Los ensayos inscribieron a 1394 recién nacidos. Un ensayo reclutó a 1273 participantes. La mayoría de los participantes nacieron muy prematuros (menos de 32 semanas de gestación) y cerca de un tercio fueron sumamente prematuros (menos de 28 semanas de gestación). Los análisis no encontraron ningún efecto de la administración de suplementos de yodo en la mortalidad antes del alta hospitalaria (CR típico 1,01; IC del 95%: 0,72 a 1,42; DR típica 0,00; IC del 95%: ‐0,03 a 0,03; dos estudios, 1380 recién nacidos) ni en las evaluaciones del neurodesarrollo a los dos años postérmino (puntuaciones compuestas del dominio principal de las Bayley Scales of Infant and Toddler Development, Third Edition: cognitiva: DM –0,30; IC del 95%: –2,44 a 1,84; motriz: DM 0,20; IC del 95%: –2,15 a 2,55; idioma: DM –0,10; IC del 95%: –2,50 a 2,30; un estudio, 1259 recién nacidos). No hubo diferencias en la proporción de recién nacidos que murieron o tenían una puntuación compuesta menor que 85 en cualquier dominio principal de Bayley (CR 1,05; IC del 95%: 0,94 a 1,17; DR 0,02; IC del 95%: ‐0,03 a 0,08; un estudio, 1259 recién nacidos), o tuvieron deficiencia visual (CR 0,63; IC del 95%: 0,28 a 1,45; DR ‐0,01; IC del 95%: ‐0,03 a 0,01; un estudio, 1092 recién nacidos) o deficiencia auditiva (CR 1,05; IC del 95%: 0,51 a 2,16; DR 0,00; IC del 95%: ‐0,02 a 0,02, un estudio, 1093 recién nacidos). Se utilizaron los criterios GRADE para determinar que la evidencia de los efectos en la mortalidad y los resultados de neurodesarrollo eran de certeza alta.
Conclusiones de los autores
Los datos disponibles del ensayo, principalmente de un amplio estudio multicéntrico de calidad alta publicado en 2017, no revelan evidencia de efectos beneficiosos con la administración de suplementos de yodo para los recién nacidos prematuros. Dada la certeza alta de estas estimaciones del efecto, es poco probable que los ensayos adicionales de esta intervención y en esta población se consideren prioridades de investigación.
PICO
Resumen en términos sencillos
Administración de suplementos de yodo para prevenir la mortalidad y los desenlaces adversos del neurodesarrollo en recién nacidos prematuros
Pregunta de la revisión: La administración de suplementos de yodo en recién nacidos prematuros, ¿reduce el riesgo de muerte o mejora el desarrollo del cerebro?
Antecedentes: Los neonatos que nacen prematuros (varias semanas antes) no podrían recibir las cantidades recomendadas de yodo con la dieta, ya que tanto la leche humana materna antes del término como la nutrición administrada por goteo en el hospital no contienen suficiente yodo para satisfacer las mayores necesidades. La carencia de yodo puede afectar la producción de hormonas tiroideas que son importantes para el desarrollo del cerebro y de los pulmones en los recién nacidos. Debido a la preocupación de que la carencia de yodo pueda ser perjudicial, se examinó toda la evidencia disponible de los ensayos clínicos que evaluaron los efectos de la administración de suplementos de yodo en recién nacidos prematuros.
Características de los estudios: La evidencia está actualizada hasta febrero de 2018. Se hallaron dos ensayos relevantes (con 1394 recién nacidos). Ambos ensayos usaron métodos fiables para garantizar que los resultados no estuvieran sesgados.
Resultados clave: El análisis de los datos de estos ensayos demostró que la administración de suplementos de yodo en recién nacidos prematuros no afecta las probabilidades de muerte ni mejora el desarrollo del cerebro a más largo plazo. Esta evidencia fue muy fiable.
Conclusiones: La evidencia actualmente disponible indica que la administración habitual de suplementos de yodo no representa beneficios importantes para los recién nacidos prematuros.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Iodine supplementation compared to control for the prevention of mortality and adverse neurodevelopmental outcomes in preterm infants | |||||
| Outcomes | № of participants | Certainty of the evidence | Relative effect | Anticipated absolute effects* (95% CI) | |
| Risk with control | Risk difference with Iodine supplementation | ||||
| Mortality before hospital discharge | 1380 | ⊕⊕⊕⊕ | RR 1.01 (0.72 to 1.42) | Study population | |
| 87 per 1000 | 1 more per 1000 | ||||
| Bayley‐III Cognitive composite score at 2 years of age corrected for prematurity | 1259 | ⊕⊕⊕⊕ | — | The mean Bayley‐III Cognitive composite score at 2 years of age corrected for prematurity was 89.2 | MD 0.3 lower |
| Bayley‐III Motor composite score at 2 years of age corrected for prematurity | 1259 | ⊕⊕⊕⊕ | — | The mean Bayley‐III Motor composite score at 2 years of age corrected for prematurity was 88 | MD 0.2 higher |
| Bayley‐III Language composite score at 2 years of age corrected for prematurity | 1259 | ⊕⊕⊕⊕ | — | The mean Bayley‐III Language composite score at 2 years of age corrected for prematurity was 85.2 | MD 0.1 lower |
| Low score in any main Bayley domain (< 85) or death | 1259 | ⊕⊕⊕⊕ | RR 1.05 | Study population | |
| 490 per 1000 | 25 more per 1000 | ||||
| Bayley‐III: Bayley Scales of Infant and Toddler Development, Third Edition; CI: confidence interval; MD: mean difference; RCT: randomised controlled trial; RR: risk ratio. *The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | |||||
| GRADE Working Group grades of evidence | |||||
Antecedentes
Descripción de la afección
La hipotiroxinemia transitoria de la prematuridad es la disfunción tiroidea más frecuente en recién nacidos prematuros (Rooman 1996; Williams 2008; Delahunty 2010). Se caracteriza por una reducción posnatal temporal en los niveles plasmáticos de tiroxina libre (T4) y triyodotironina (T3). A diferencia del hipotiroidismo congénito, los niveles plasmáticos de tirotropina (TSH) siguen siendo normales o bajos (Williams 2008). La incidencia, así como el grado y duración de la hipotiroxinemia guardan una relación inversa con el peso al nacer y la edad gestacional y se correlacionó positivamente con la gravedad de la enfermedad (en especial con la gravedad del síndrome de dificultad respiratoria) (Reuss 1997). La hipotiroxinemia transitoria, cuando se definió como niveles plasmáticos de T4 menores que 40 µg/L, se presenta en alrededor de 40% de los neonatos nacidos a las 23 semanas de gestación y en alrededor de 10% de los neonatos nacidos a las 28 semanas de gestación (Reuss 1996).
Las hormonas tiroideas desempeñan funciones cruciales en los procesos de transición posnatal y en el crecimiento fetal e infantil, y en el desarrollo (Forhead 2014; Velasco 2018). Las hormonas tiroideas pueden actuar sinérgicamente con los corticosteroides para acelerar la producción de agente tensioactivo y reducir la gravedad del síndrome de dificultad respiratoria y las complicaciones asociadas (necesidad de ventilación mecánica, pérdida de aire, enfermedad pulmonar crónica [EPC]) en recién nacidos prematuros (Liggins 1988). Las hormonas tiroideas son esenciales para el crecimiento fetal e infantil del cerebro, y existe preocupación de que la hipotiroxinemia podría afectar el neurodesarrollo en recién nacidos prematuros, sobre todo en recién nacidos muy prematuros o extremadamente prematuros. Los estudios observacionales señalaron una conexión entre la hipotiroxinemia transitoria y los resultados deficientes del neurodesarrollo, incluido el retraso cognitivo y la parálisis cerebral (Meijer 1992; Den Ouden 1996; Lucas 1996; Reuss 1996). Sin embargo, algunos estudios no encontraron ninguna asociación sólida cuando se tuvieron en cuenta posibles factores de confusión como la edad gestacional y la gravedad de la enfermedad (Scratch 2014; Hollanders 2015; Hollanders 2016).
Necesidades de yodo
La etiología de la hipotiroxinemia transitoria en los recién nacidos prematuros es multifactorial. Además de la participación de la enfermedad no tiroidea y la inmadurez del eje hipotálamo‐hipófiso‐tiroideo, la carencia de yodo también podría cumplir una función (Ares 1997; Murphy 2004). La glándula tiroides neonatal es muy sensible a la carencia de yodo. Los recién nacidos prematuros no tienen una fuente importante de yodo y deben renovar las reservas existentes para satisfacer las necesidades de hormona tiroidea. Los estudios de equilibrio nutritivo en recién nacidos prematuros sanos indican que se necesitan ingestas diarias de yodo de al menos 30 µg/kg de peso corporal para mantener un balance positivo (Ares 1997). Una declaración consensuada internacional recomienda ingestas enterales diarias de yodo de 11 µg/kg a 55 µg/kg para los recién nacidos prematuros sanos (Agostoni 2010).
El contenido habitual de yodo de la leche maternizada artificial varía de unos 70 µg/L a 250 µg/L (Belfort 2012). La leche materna contiene cerca de 100 µg/L a 150 µg/L (según la ingesta de yodo dietético por parte de la madre) y los fortificantes para leche materna comerciales no contienen yodo (Koo 2017). Por lo tanto, los recién nacidos prematuros alimentados por vía enteral no alcanzan la ingesta recomendada de yodo, especialmente durante las primeras semanas de vida posnatal cuando todavía están aumentando los volúmenes de las tomas (Ares 1997; Belfort 2012).
Los recién nacidos prematuros que se alimentan principalmente por vía parenteral tienen mayor riesgo de tener un balance de yodo negativo. La mayoría de las soluciones nutritivas parenterales comerciales tienen menos yodo que la leche materna o que la leche maternizada (Belfort 2012). La American Society for Clinical Nutrition recomendó ingestas parenterales diarias de yodo de alrededor de 1 µg/kg (Belfort 2012). Esta recomendación conservadora se vio influida por la asunción de que la mayoría de los recién nacidos prematuros alimentados por vía parenteral absorberán yodo en forma transcutánea a partir de las soluciones antisépticas yodadas tópicas. Sin embargo, la administración de antisépticos yodados en recién nacidos prematuros disminuyó, debido al miedo a que la ingesta excesiva de yodo transcutáneo (mayor que 100 µg/kg/día) pueda causar hipotiroidismo neonatal adquirido precoz (Smerdely 1989; Aitken 2014; Kieran 2018). Existe evidencia de que los recién nacidos muy prematuros alimentados por vía parenteral, que no se expusieron a otras fuentes de yodo, alcanzan ingestas diarias de yodo de alrededor de 1 µg/kg a 3 µg/kg y tienen un balance de yodo negativo durante la primera semana de vida posnatal (Ibrahim 2003).
Descripción de la intervención
El yodo puede ser administrado por vía enteral como sal de yoduro y tiene una absorción adecuada en el estómago y el duodeno, además de estar disponible para administración parenteral. El yodo es trasportado con la circulación hasta que lo capta el folículo tiroideo, donde se oxida a yoduro, que luego se usa para yodar los residuos de tirosina en la molécula de tiroglobulina. Las proteasas escinden los residuos y liberan hormonas tiroideas, que se forman por acoplamiento de residuos de yodotirosilo (Forhead 2014).
De qué manera podría funcionar la intervención
Es probable que la carencia de yodo participe en la patogenia de la hipotiroxinemia transitoria que podría tener consecuencias adversas para la transición posnatal fisiológica y el neurodesarrollo, durante una fase crítica del crecimiento cerebral. Agregar suplementos de yoduro a la dieta o a la ingesta de los recién nacidos prematuros para satisfacer las necesidades recomendadas podría reducir la incidencia, la duración y la gravedad de la hipotiroxinemia transitoria y mejorar el neurodesarrollo y otros resultados.
Por qué es importante realizar esta revisión
Debido a la posibilidad de que el balance de yodo negativo cause hipotiroxinemia y desenlaces adversos del neurodesarrollo entre otros, especialmente en recién nacidos muy prematuros o extremadamente prematuros, se examinó la evidencia disponible de ensayos aleatorios sobre la administración de suplementos de yodo para prevenir la morbilidad y la mortalidad en recién nacidos prematuros.
Objetivos
Evaluar la evidencia proveniente de ensayos controlados aleatorios que indica que la administración de suplementos dietéticos con yodo reduce la mortalidad y la morbilidad en recién nacidos prematuros.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Ensayos controlados que asignaron a los pacientes de forma aleatoria o cuasialeatoria. Se consideraron elegibles para su inclusión los ensayos con asignación al azar por grupos (donde se asignó al azar la unidad neonatal, en lugar del paciente individual), siempre que cumplieran con los otros criterios de inclusión.
Tipos de participantes
Recién nacidos prematuros (menos de 37 semanas de gestación en el momento del parto).
Tipos de intervenciones
Administración de suplementos con yodo (yoduro: 30 µg/kg de peso corporal por día o mayor) en comparación con placebo o ninguna administración de suplementos. Los grupos de comparación debían haber recibido el mismo aporte nutricional y otros tratamientos además del nivel de aporte de yoduro.
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
-
Mortalidad neonatal y mortalidad antes del alta hospitalaria.
-
Resultados del neurodesarrollo evaluados con una prueba validada después de 12 meses postérmino: evaluaciones neurológicas, puntuaciones del desarrollo y clasificaciones de discapacidad, incluida la discapacidad auditiva y visual.
Resultados secundarios
-
Medidas de la morbilidad respiratoria tales como:
-
duración de la ventilación mecánica;
-
incidencia de fugas de aire;
-
la incidencia de EPC (necesidad de administración de oxígeno a las 36 semanas de edad posmenstrual).
-
-
Otra morbilidad neonatal como la incidencia de:
-
enterocolitis necrosante (ECN);
-
retinopatía del prematuro (RP);
-
conducto arterioso permeable (CAP) persistente;
-
infección de aparición tardía.
-
-
Parámetros bioquímicos de la función tiroidea y estado del yodo como los niveles plasmáticos de T4 (libre y total), T3, o TSH.
Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios
We used the criteria and standard methods of Cochrane and Cochrane Neonatal (see the Cochrane Neonatal search strategy).
Búsquedas electrónicas
We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL 2018, Issue 1), Ovid MEDLINE (1946 to 27 February 2018), Ovid Embase (1974 to 27 February 2018), Ovid Maternity & Infant Care Database (1971 to February 2018), and the Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL; 1982 to 27 February 2018) using a combination of text words and MeSH terms described in Appendix 1. We limited the search outputs with the relevant search filters for clinical trials as recommended in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2017). We applied no language restrictions.
We searched ClinicalTrials.gov and the World Health Organization's International Trials Registry and Platform (www.who.int/ictrp/en/) for completed or ongoing trials.
Búsqueda de otros recursos
We examined reference lists in previous reviews and included studies. We searched the proceedings of the annual meetings of the Pediatric Academic Societies (1993 to 2018), European Society for Paediatric Research (1995 to 2017), Royal College of Paediatrics and Child Health (2000 to 2018), and Perinatal Society of Australia and New Zealand (2000 to 2018). Trials reported only as abstracts were eligible if sufficient information was available from the report, or from contact with the authors, to fulfil the inclusion criteria.
Obtención y análisis de los datos
We used the standard methods of Cochrane Neonatal.
Selección de los estudios
We screened the title and abstract of all studies identified by the search. Two review authors (VW, JVEB) independently assessed the full‐text articles of all potentially relevant trials. We excluded those studies that did not meet all of the inclusion criteria and we stated the reason for exclusion in the Characteristics of excluded studies table. We discussed any disagreements until consensus was achieved. We recorded the selection process in sufficient detail to complete a PRISMA flow diagram.
Extracción y manejo de los datos
Two review authors (VW, JVEB) independently extracted data using a data collection form to aid extraction of information on design, methodology, participants, interventions, outcomes, and treatment effects from each included study. We assessed the data collection form for usability prior to data extraction. We discussed any disagreements until we reached consensus. If data from the trial reports were insufficient, we contacted the trialists for further information.
Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos
Two review authors (VW, JVEB) independently assessed the risk of bias (low, high, or unclear) of included trials using the Cochrane ‘Risk of bias’ tool for the following domains (Higgins 2017; Appendix 2):
-
sequence generation (selection bias);
-
allocation concealment (selection bias);
-
blinding of participants and personnel (performance bias);
-
blinding of outcome assessment (detection bias);
-
incomplete outcome data (attrition bias);
-
selective reporting (reporting bias).
We discussed any disagreements until we reached consensus or we consulted a third review author. See Appendix 2 for detailed description of risk of bias for each domain.
Medidas del efecto del tratamiento
We calculated risk ratio (RR) and risk difference (RD) for dichotomous data and mean difference (MD) for continuous data, with 95% confidence intervals (CI). When it was deemed appropriate to combine two or more study arms, we obtained the treatment effects from the combined data using the methods described in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2017). We planned to determine the number needed to treat for an additional beneficial outcome (NNTB) or additional harmful outcome (NNTH) for a statistically significant difference in the RD.
Cuestiones relativas a la unidad de análisis
The unit of analysis was the participating infant in individually randomised trials and the neonatal unit (or subunit) for cluster‐randomised trials. For cluster‐randomised trials, we planned to undertake analyses at the level of the participant while accounting for the clustering in the data using the methods recommended in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2017).
Manejo de los datos faltantes
Where data were missing, and could not be derived, we attempted to:
-
contact the original study investigators to request the missing data;
-
where possible, impute missing standard deviations (SDs) using the coefficient of variation or calculate from other available statistics including standard errors, CIs, t values, and P values;
-
(if the data were thought to be missing at random) analyse the data without imputing any missing values;
-
(if this could not be assumed) impute the missing outcomes with replacement values, assuming all to have a poor outcome.
We planned sensitivity analyses to assess any changes in the direction or magnitude of effect resulting from data imputation.
Evaluación de la heterogeneidad
Two review authors (VW, WM) assessed clinical heterogeneity with a meta‐analysis conducted only when both review authors agreed that study participants, interventions, and outcomes were sufficiently similar.
We examined the treatment effects of individual trials and heterogeneity between trial results by inspecting the forest plots. We calculated the I² statistic for each analysis to quantify inconsistency across studies and described the percentage of variability in effect estimates that may have been due to heterogeneity rather than to sampling error. If we detected moderate or high heterogeneity (I² greater than 50%), we planned to explore the possible causes (e.g. differences in study design, participants, interventions, or completeness of outcome assessments).
Evaluación de los sesgos de notificación
If more than 10 trials were included in a meta‐analysis, we planned to examine a funnel plot for asymmetry.
Síntesis de los datos
We used a fixed‐effect model for meta‐analysis (as per Cochrane Neonatal recommendations). Where moderate or high heterogeneity existed, we planned to examine the potential causes in subgroup and sensitivity analyses.
Certainty of evidence
We assessed the certainty of evidence for the main comparisons at the outcomes level using the GRADE approach for the following outcomes: mortality and neurodevelopmental outcomes (Schünemann 2013; see Appendix 3).
Two review authors independently (VW, WM) assessed the certainty of the evidence for each of these outcomes. We considered evidence from randomised controlled trials as high quality but downgraded one level for serious (or two levels for very serious) limitations based upon the following: design (risk of bias), consistency across studies, directness of the evidence, precision of estimates, and presence of publication bias. We used GRADEpro GDT to create a 'Summary of findings' table to report the certainty of the evidence.
Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad
We planned subgroup analyses by:
-
gestation: extremely preterm (less than 28 weeks' gestation) versus very preterm (28 to 31 weeks' gestation) infants versus preterm infants (32 weeks' gestation or later);
-
indication: prophylactic versus therapeutic use (to treat iodine deficiency or hypothyroxinaemia).
Análisis de sensibilidad
We planned sensitivity analyses to determine if the findings were affected by including only studies of adequate methodology (low risk of bias), defined as adequate randomisation and allocation concealment, blinding of intervention and measurement, and less than 10% loss to follow‐up.
Results
Description of studies
Results of the search
See Figure 1.
Study flow diagram.
We included one new trial (Williams 2017), in addition to the existing trial (Rogahn 2000).
We identified no ongoing trials.
Included studies
Rogahn 2000: the investigators randomly allocated 121 infants born at less than 33 weeks' gestation to receive either iodide‐supplemented (272 μg/L) formula or the same formula without iodide supplementation. This strategy was designed to provide an iodine intake of 40 μg/kg/day to 50 μg/kg/day in the intervention group versus 12 μg/kg/day to 16 μg/kg/day in the control group. Infants were allocated to receive the trial formulas until 40 weeks' postmenstrual age. The primary outcomes (on which the sample size calculation was based) were the plasma levels of thyroid hormones. Some inhospital clinical outcome data were reported. Neurodevelopment and cognitive function were not assessed.
Williams 2017: the investigators randomly allocated 1273 infants born at less than 31 weeks' gestation to receive either sodium iodide (75 μg/L) or sodium chloride (75 μg/L) given parenterally or enterally (as indicated) at a dose of 30 μg/kg/day. Infants were recruited less than 42 hours after birth and were allocated to receive the trial solution daily until 34 weeks' postmenstrual age. The primary outcome was neurodevelopmental status defined by the Bayley Scales of Infant and Toddler Development, Third Edition (Bayley‐III) main domains (cognitive, motor, language) at two years' post‐term. A minimum Bayley‐III score for each domain was awarded if an infant died before neurodevelopmental assessment or was too disabled to make an assessment meaningful. Secondary outcomes were the subtests of the Bayley‐III; Bayley‐III analysed as a dichotomous outcome (death or a Bayley‐III score less than 85 in any of the main domains versus a Bayley‐III score 85 or greater); plasma levels of T4, TSH, and thyroid‐binding globulin (TBG) on postnatal days 7, 14, 28, and at 34 weeks' gestation; incidence of NEC, ROP, PDA, CLD, and late‐onset infection; and prescribed drug usage.
Excluded studies
We excluded five studies (Bouhouch 2013; Wang 2013; Belykh 2014; Kartoğlu 2014; Mohammed 2015). Reasons for exclusion are presented in the Characteristics of excluded studies table.
Risk of bias in included studies
Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Methodological quality was generally high.
Allocation
Rogahn 2000: the random sequence was derived from a random number table and concealed within sealed opaque envelopes (low risk).
Williams 2017: randomisation was achieved through a secure website and used a bespoke minimisation algorithm to ensure balance across cross groups for recruiting site, gender, and gestational age. Infants from multiple births were assigned individually (low risk).
Blinding
Rogahn 2000: the intervention and control formula milks were identical in appearance and the iodine levels were not known to parents, caregivers, or outcome assessors (low risk).
Williams 2017: the intervention and control solutions were identical in appearance and the research team members, parents, neonatal unit staff, and pharmacy staff were blinded (low risk).
Incomplete outcome data
Rogahn 2000: complete outcome data up to 40 weeks' postmenstrual age were available for 114/121 infants. Biochemical data were not available for six infants withdrawn from the study (reasons not stated) and for one infant who died during the study period. The primary analyses were by intention‐to‐treat (low risk).
Williams 2017: outcome assessment was achieved for 631/637 infants in the iodide supplementation group and 628/636 infants in the control group. Fourteen infants (six infants in the iodide supplementation group and eight infants in the placebo group) were withdrawn with no data available for analyses (low risk).
Selective reporting
Rogahn 2000: the published study did not report number of days of continuous positive airways pressure, number of days until completing the study, duration of parenteral feeding and human milk feeding in days, and daily milk intake (unclear risk).
Williams 2017: secondary outcomes were reported as per the protocol with the exception of days of endotracheal intubation and days of continuous positive airways pressure (unclear risk).
Effects of interventions
1. Mortality (outcome 1.1)
Meta‐analysis showed no significant difference in the incidence of death before hospital discharge: typical RR 1.01 (95% CI 0.72 to 1.42); typical RD 0.00 (95% CI –0.03 to 0.03); I² = 0%, 2 trials, 1380 participants; high‐certainty evidence (Analysis 1.1; Figure 4).
Forest plot of comparison: 1 Iodine supplementation versus control, outcome: 1.1 Mortality before hospital discharge.
2. Neurodevelopmental outcomes (outcomes 1.2 to 1.7)
Rogahn 2000 did not assess neurodevelopmental outcomes.
Williams 2017 found no significant difference in Bayley‐III composite scores across the three domains:
-
Cognitive: MD –0.30 (95% CI –2.44 to 1.84); 1 trial, 1259 participants; high‐certainty evidence (Analysis 1.2; Figure 5);
-
Motor: MD 0.20 (95% CI –2.15 to 2.55); 1 trial, 1259 participants; high‐certainty evidence (Analysis 1.3; Figure 6);
-
Language: MD –0.10 (95% CI –2.50 to 2.30); 1 trial, 1259 participants; high‐certainty evidence (Analysis 1.4; Figure 7)
Forest plot of comparison: 1 Iodine supplementation versus control, outcome: 1.2 Bayley‐III Cognitive score at 2 years of age corrected for prematurity.
Forest plot of comparison: 1 Iodine supplementation versus control, outcome: 1.3 Bayley‐III Motor composite score at 2 years of age corrected for prematurity.
Forest plot of comparison: 1 Iodine supplementation versus control, outcome: 1.4 Bayley‐III Language composite score at 2 years of age corrected for prematurity.
There were no differences in the proportion of infants who died or had a composite score less than 85 in any main Bayley domain (RR 1.05, 95% CI 0.94 to 1.17; RD 0.02 95% CI ‐0.03 to 0.08; 1 study, 1259 participants; high‐certainty evidence)(Analysis 1.5; Figure 8).
Forest plot of comparison: 1 Iodine supplementation versus control, outcome: 1.5 Low score in any main Bayley domain (less than 85) or death.
Williams 2017 found no differences in rates of:
-
visual impairment: RR 0.63 (95% CI 0.28 to 1.45); RD ‐0.01 (95% CI ‐0.03 to 0.01); 1 study, 1092 participants (Analysis 1.6);
-
auditory impairment: RR 1.05 (95% CI 0.51 to 2.16); RD 0.00 (95% CI ‐0.02 to 0.02); 1 study, 1093 participants. (Analysis 1.7).
3. Respiratory morbidity (outcomes 1.8 to 1.9)
Rogahn 2000 found no difference in the duration of mechanical ventilation: median difference 0 days (SD not reported). Williams 2017 did not report the duration of mechanical ventilation.
Williams 2017 found a lower incidence of air leaks (pneumothorax) in the iodide group: RR 0.50 (95% CI 0.31 to 0.80); RD –0.04 (95% CI –0.07 to –0.01); NNTH 25 (95% CI 14 to 100); 1 trial, 1257 participants (Analysis 1.8). Rogahn 2000 did not report the incidence of air leaks.
Meta‐analyses found no significant differences in:
-
CLD: typical RR 1.07 (95% CI 0.94 to 1.22); typical RR 0.03 (95% CI ‐0.03 to 0.08); I² = 75%, 2 trials, 1377 participants (Analysis 1.9).
4. Other neonatal morbidity (outcomes 1.10 to 1.13)
Williams 2017 found no differences in the incidences of:
-
NEC: RR 1.24 (95% CI 0.98 to 1.56); RD 0.04 (95% CI ‐0.00 to 0.08); 1 trial, 1259 participants (Analysis 1.10);
-
ROP: RR 0.97 (95% CI 0.64 to 1.49); RD ‐0.00 (95% CI ‐0.03 to 0.03); 1 trial,1257 participants (Analysis 1.11);
-
PDA: RR 0.98 (95% CI 0.83 to 1.16); RD ‐0.01 (95% CI ‐0.06 to 0.04); 1 trial,1259 participants (Analysis 1.12);
-
Late‐onset infection: RR 1.09 (95% CI 0.96 to 1.24); RD 0.04 (95% CI ‐0.02 to 0.09); 1 trial,1259 participants (Analysis 1.13).
Rogahn 2000 did not report the incidence of NEC, PDA, ROP, or late‐onset infection.
5. Biochemical measures of thyroid function (outcomes 1.14 to 1.15)
Rogahn 2000 did not report any statistically significant differences in the plasma levels of T4, T3, or TSH measured up to 40 weeks' postmenstrual age.
Williams 2017 did not report any significant differences in plasma levels of T4, TSH, or TBG up to 34 to 36 weeks' postmenstrual age.
Meta‐analyses found no significant differences at 34 to 36 weeks' postmenstrual age in plasma levels of:
-
total T4: MD 0.29 (95% CI –1.51 to 2.09) nmol/L; I² = 0%, 2 trials, 1121 participants (Analysis 1.14);
-
TSH: MD 0.05 (95% CI –0.09 to 0.18) mU/L; I² = 8%, 2 trials, 1119 participants (Analysis 1.15).
Subgroup analyses
Both trials assessed the effect of prophylactic rather than therapeutic iodine supplementation. Williams 2017 reported that a prespecified subgroup analysis of infants who had hypothyroxinaemia (plasma T4 less than 10th percentile on postnatal day 7, 14, or 28; 288 participants) versus infants without hypothyroxinaemia found no significant differences in scores across the Bayley‐III main domains.
All participants in Williams 2017 were born before 31 weeks' gestation and those in Rogahn 2000 before 33 weeks' gestation. The data available did not allow further subgroup analyses by birth weight and gestational age to be undertaken. Williams 2017 reported that there was no evidence of a difference in the effect of iodide versus placebo on the mean Bayley‐III main domain scores by gestational age groups (less than 26, 26 to 27, or 28 to 30 weeks).
Discusión
Resumen de los resultados principales
Se identificaron dos ensayos controlados aleatorios elegibles que incluyeron a 1394 neonatos prematuros nacidos antes de las 33 semanas de gestación. La mayoría de los recién nacidos (1273/1394) participaron en un amplio ensayo multicéntrico realizado en el Reino Unido durante la última década (Williams 2017). Estos ensayos no hallaron evidencia de que la administración de suplementos de yodo afectara la incidencia de mortalidad, los desenlaces adversos del neurodesarrollo, ni la morbilidad neonatal importante en recién nacidos prematuros.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
La versión anterior de esta revisión incluyó un ensayo controlado aleatorio pequeño (121 participantes; Rogahn 2000). Los datos disponibles no bastaron para determinar si la administración de suplementos de yodo afectó la mortalidad y la morbilidad en recién nacidos prematuros. La revisión concluyó que los datos de "[fue necesario] un amplio ensayo controlado aleatorio pragmático para determinar si la administración de suplementos de yodo, iniciada unos pocos días después del parto, previene la morbimortalidad en recién nacidos prematuros" (Ibrahim 2006). Actualmente, estos datos fueron proporcionados por un amplio ensayo controlado aleatorio multicéntrico (Williams 2017). La inclusión de este ensayo en la revisión aumentó la cantidad total de participantes incluidos en las evaluaciones de la administración de suplementos de yodo de 121 a 1394. Este ensayo incluyó una proporción significativa (34%) de recién nacidos extremadamente prematuros (menos de 28 semanas de gestación), el grupo con mayor riesgo de hipotiroxinemia transitoria.
Los datos sobre los resultados del neurodesarrollo, no informados por Rogahn 2000, estuvieron disponibles en Williams 2017. Estas evaluaciones usaron una herramienta validada y aceptada (Bayley‐III). Los asesores desconocían los grupos a los cuales se había asignado a los participantes. Estuvieron disponibles los datos de resultado de más del 90% de la cohorte (equilibrados entre los grupos de intervención y de placebo). Los análisis no hallaron efectos de la administración de suplementos de yodo en las puntuaciones compuestas de las evaluaciones de Bayley‐III en los dominios principales. Los IC del 95% de las estimaciones del tamaño del efecto fueron estrechos; lo que indica que es poco probable que se hayan pasado por alto los efectos modestos, aunque potencialmente importantes, en el desarrollo cognitivo, del lenguaje o motriz. Con los datos disponibles, no se pudo realizar un análisis de subgrupos de los neonatos extremadamente prematuros o con pesos al nacer extremadamente bajos. Sin embargo, Williams 2017 informó que la ausencia de efectos de la administración de suplementos de yodo en la mortalidad y en el neurodesarrollo fue constante en todas las bandas de edad gestacional (menos de 26, 26 a 27, o 28 a 30 semanas).
Los metanálisis del efecto sobre la morbilidad neonatal grave (ECN, EPC, RP, infección de aparición tardía) no hallaron ninguna evidencia de beneficio de la administración de suplementos de yodo frente al placebo. Los datos de Williams 2017 señalaron una reducción significativa en el riesgo de neumotórax asociado con la administración de suplementos de yodo. Sin embargo, como este era a uno de los tantos resultados secundarios analizados, dicho hallazgo debe interpretarse con cautela.
Ambos ensayos incluidos evaluaron el efecto de la administración profiláctica (empírica) de suplementos de yodo, en lugar de la administración terapéutica (prescrita) de suplementos en recién nacidos con diagnóstico de hipotiroxinemia, el grupo que tiene más probabilidades de obtener los supuestos beneficios de la intervención (Williams 2011; van Wassenaer‐Leemhuis 2014). Williams 2017 informó sobre un análisis de subgrupos preespecificado que no halló diferencias en el tamaño del efecto en dichos recién nacidos, con evidencia de hipotiroxinemia versus sin evidencia. Este hallazgo es compatible con los datos de ambos ensayos que indicaron que la administración de suplementos de yodo no tuvo efectos en los parámetros bioquímicos de la función tiroidea como los niveles plasmáticos de T4 o de TSH.
Calidad de la evidencia
Los ensayos incluidos eran de calidad alta; ambos ensayos utilizaron métodos para limitar el sesgo; tales como: garantizar la ocultación de la asignación y el cegamiento de los padres, los médicos y los investigadores. El cumplimiento de la intervención fue alto. En Williams 2017, se retiraron del ensayo menos del 5% de los recién nacidos durante el período de intervención (y se recopilaron los datos para el informe de los análisis por intención de tratar). Ambos ensayos tuvieron una evaluación casi completa del resultado primario. En los metanálisis (cuando se podían combinar los datos de ambos ensayos) predominó el ensayo más amplio, aunque ninguno de los análisis tuvo evidencia de heterogeneidad estadística. Los análisis generaron estimaciones del tamaño del efecto precisas y coherentes; esto indica que fue poco probable que se hayan pasado por alto efectos importantes. Por lo tanto la certeza global de la evidencia, según la evaluación de los métodos GRADE, fue alta para los resultados primarios (tabla 1 Resumen de los resultados).
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
La principal preocupación sobre el proceso de revisión fue que los resultados pudieran haberse sometido a sesgos de notificación u otro tipo de sesgo de publicación. Para reducir la posibilidad de sesgo de notificación, se incluyeron publicaciones en idiomas diferentes al inglés y se buscaron ensayos no informados, no publicados o en curso en las actas de congresos y en registros de ensayos. Sin embargo, como solamente dos ensayos eran elegibles para la presente revisión, los datos no fueron suficientes para analizar la posibilidad de sesgo de publicación ni de notificación, mediante la observación de asimetría en los gráficos en embudo.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Las revisiones Cochrane de ensayos de administración posnatal de suplementos de hormonas tiroideas, ya sea en forma preventiva o dirigida a recién nacidos con hipotiroxinemia transitoria, no encontraron evidencia de efecto alguno sobre la mortalidad ni el neurodesarrollo, ni sobre la gravedad del síndrome de dificultad respiratoria, ni la incidencia de EPC, en recién nacidos muy prematuros (Osborn 2007a; Osborn 2007b).
Study flow diagram.
Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Forest plot of comparison: 1 Iodine supplementation versus control, outcome: 1.1 Mortality before hospital discharge.
Forest plot of comparison: 1 Iodine supplementation versus control, outcome: 1.2 Bayley‐III Cognitive score at 2 years of age corrected for prematurity.
Forest plot of comparison: 1 Iodine supplementation versus control, outcome: 1.3 Bayley‐III Motor composite score at 2 years of age corrected for prematurity.
Forest plot of comparison: 1 Iodine supplementation versus control, outcome: 1.4 Bayley‐III Language composite score at 2 years of age corrected for prematurity.
Forest plot of comparison: 1 Iodine supplementation versus control, outcome: 1.5 Low score in any main Bayley domain (less than 85) or death.
Comparison 1 Iodine supplementation versus control, Outcome 1 Mortality before hospital discharge.
Comparison 1 Iodine supplementation versus control, Outcome 2 Bayley‐III Cognitive score at 2 years of age corrected for prematurity.
Comparison 1 Iodine supplementation versus control, Outcome 3 Bayley‐III Motor composite score at 2 years of age corrected for prematurity.
Comparison 1 Iodine supplementation versus control, Outcome 4 Bayley‐III Language composite score at 2 years of age corrected for prematurity.
Comparison 1 Iodine supplementation versus control, Outcome 5 Low score in any main Bayley domain (< 85) or death.
Comparison 1 Iodine supplementation versus control, Outcome 6 Visual impairment.
Comparison 1 Iodine supplementation versus control, Outcome 7 Auditory impairment.
Comparison 1 Iodine supplementation versus control, Outcome 8 Air leaks (pneumothorax).
Comparison 1 Iodine supplementation versus control, Outcome 9 Chronic lung disease in surviving infants (supplemental oxygen requirement at 36 weeks' postmenstrual age).
Comparison 1 Iodine supplementation versus control, Outcome 10 Necrotising enterocolitis.
Comparison 1 Iodine supplementation versus control, Outcome 11 Retinopathy of prematurity.
Comparison 1 Iodine supplementation versus control, Outcome 12 Persistent ductus arteriosus.
Comparison 1 Iodine supplementation versus control, Outcome 13 Late‐onset infection.
Comparison 1 Iodine supplementation versus control, Outcome 14 Total plasma thyroxine (nmol/L) at 34–36 weeks' postmenstrual age.
Comparison 1 Iodine supplementation versus control, Outcome 15 Thyroid‐stimulating hormone (mU/L) at 34–36 weeks' postmenstrual age.
| Iodine supplementation compared to control for the prevention of mortality and adverse neurodevelopmental outcomes in preterm infants | |||||
| Outcomes | № of participants | Certainty of the evidence | Relative effect | Anticipated absolute effects* (95% CI) | |
| Risk with control | Risk difference with Iodine supplementation | ||||
| Mortality before hospital discharge | 1380 | ⊕⊕⊕⊕ | RR 1.01 (0.72 to 1.42) | Study population | |
| 87 per 1000 | 1 more per 1000 | ||||
| Bayley‐III Cognitive composite score at 2 years of age corrected for prematurity | 1259 | ⊕⊕⊕⊕ | — | The mean Bayley‐III Cognitive composite score at 2 years of age corrected for prematurity was 89.2 | MD 0.3 lower |
| Bayley‐III Motor composite score at 2 years of age corrected for prematurity | 1259 | ⊕⊕⊕⊕ | — | The mean Bayley‐III Motor composite score at 2 years of age corrected for prematurity was 88 | MD 0.2 higher |
| Bayley‐III Language composite score at 2 years of age corrected for prematurity | 1259 | ⊕⊕⊕⊕ | — | The mean Bayley‐III Language composite score at 2 years of age corrected for prematurity was 85.2 | MD 0.1 lower |
| Low score in any main Bayley domain (< 85) or death | 1259 | ⊕⊕⊕⊕ | RR 1.05 | Study population | |
| 490 per 1000 | 25 more per 1000 | ||||
| Bayley‐III: Bayley Scales of Infant and Toddler Development, Third Edition; CI: confidence interval; MD: mean difference; RCT: randomised controlled trial; RR: risk ratio. *The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | |||||
| GRADE Working Group grades of evidence | |||||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Mortality before hospital discharge Show forest plot | 2 | 1380 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.01 [0.72, 1.42] |
| 2 Bayley‐III Cognitive score at 2 years of age corrected for prematurity Show forest plot | 1 | 1259 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | ‐0.30 [‐2.44, 1.84] |
| 3 Bayley‐III Motor composite score at 2 years of age corrected for prematurity Show forest plot | 1 | 1259 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | 0.20 [‐2.15, 2.55] |
| 4 Bayley‐III Language composite score at 2 years of age corrected for prematurity Show forest plot | 1 | 1259 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | ‐0.10 [‐2.50, 2.30] |
| 5 Low score in any main Bayley domain (< 85) or death Show forest plot | 1 | 1259 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.05 [0.94, 1.17] |
| 6 Visual impairment Show forest plot | 1 | 1092 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.63 [0.28, 1.45] |
| 7 Auditory impairment Show forest plot | 1 | 1093 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.05 [0.51, 2.16] |
| 8 Air leaks (pneumothorax) Show forest plot | 1 | 1257 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.50 [0.31, 0.80] |
| 9 Chronic lung disease in surviving infants (supplemental oxygen requirement at 36 weeks' postmenstrual age) Show forest plot | 2 | 1377 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.07 [0.94, 1.22] |
| 10 Necrotising enterocolitis Show forest plot | 1 | 1259 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.24 [0.98, 1.56] |
| 11 Retinopathy of prematurity Show forest plot | 1 | 1257 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.97 [0.64, 1.49] |
| 12 Persistent ductus arteriosus Show forest plot | 1 | 1259 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.98 [0.83, 1.16] |
| 13 Late‐onset infection Show forest plot | 1 | 1259 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.09 [0.96, 1.24] |
| 14 Total plasma thyroxine (nmol/L) at 34–36 weeks' postmenstrual age Show forest plot | 2 | 1121 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | 0.29 [‐1.51, 2.09] |
| 15 Thyroid‐stimulating hormone (mU/L) at 34–36 weeks' postmenstrual age Show forest plot | 2 | 1119 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | 0.05 [‐0.09, 0.18] |
