Toxina botulínica tipo A versus toxina botulínica tipo B para la distonía cervical
Resumen
Antecedentes
Ésta es una actualización de una revisión Cochrane publicada por primera vez en 2003. La distonía cervical es la forma más frecuente de distonía focal y es un trastorno incapacitante caracterizado porque se adopta una postura dolorosa involuntaria de la cabeza. Hay dos formulaciones disponibles de toxina botulínica y la toxina botulínica tipo A (tBA) se considera en general el tratamiento de primera línea para esta afección. La toxina botulínica tipo B (tBB) es una opción alternativa, sin una razón teórica convincente de por qué no pudiera ser tan efectiva como la tBA (o quizás más efectiva).
Objetivos
Comparar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la toxina botulínica tipo A (tBA) versus la toxina botulínica tipo b (tBB) en pacientes con distonía cervical.
Métodos de búsqueda
Para identificar estudios para esta revisión, se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Trastornos del Movimiento (Cochrane Movement Disorders Group Trials Register), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE, Embase, listas de referencias de artículos y actas de congresos. Todos los elementos de la búsqueda, sin restricciones de idioma, se ejecutaron por última vez en octubre 2016.
Criterios de selección
Ensayos aleatorios doble ciego, paralelos, controlados con placebo (ECA) que compararan tBA versus tBB en adultos con distonía cervical.
Obtención y análisis de los datos
Dos autores de la revisión independientes evaluaron los registros, seleccionaron los estudios incluidos, extrajeron los datos utilizando un formulario de papel y evaluaron el riesgo de sesgo. Los desacuerdos se resolvieron mediante consenso o consulta con un tercer autor. Para comparar la tBA versus la tBB se realizaron metanálisis mediante el modelo de efectos aleatorios para calcular los efectos agrupados y los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) correspondientes. No se realizaron análisis de subgrupos preespecificados. El resultado primario de eficacia fue la mejoría en cualquier escala validada de clasificación sintomática, y el resultado de seguridad primario fue la proporción de participantes con eventos adversos.
Resultados principales
Se incluyeron tres ECA, todos ellos nuevos para esta actualización, de calidad metodológica muy baja a baja, con un total de 270 participantes.
Dos estudios reclutaron exclusivamente participantes con una respuesta positiva conocida al tratamiento con tBA. Lo anterior plantea inquietudes acerca el enriquecimiento de la población, con una mayor probabilidad de un efecto beneficioso del tratamiento con tBA. Ninguno de los ensayos estuvo libre de sesgo relacionado con fines de lucro, ni proporcionó información con respecto a los protocolos registrados de los estudios. Todos los ensayos evaluaron el efecto de una sesión única de tratamiento con tB y sin sesiones de tratamiento repetidas, utilizaron dosis de 100 U a 250 U de tBA (todos con formulaciones de onabotulinumtoxinA, o Botox) y 5000 U a 10 000 U de tBB (rimabotulinumtoxinB, o Myobloc/Neurobloc).
No se encontraron diferencias entre los dos tipos de toxina botulínica en cuanto a la eficacia general, con una diferencia de medias de ‐1,44 (IC del 95%: ‐3,58 a 0,70) puntos menos en la Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) en los participantes tratados con tBB, medida a las dos a cuatro semanas después de la inyección. La proporción de participantes con eventos adversos tampoco fue diferente entre tBA y tBB (cociente de riesgos [CR] tBB versus tBA 1,40; IC del 95%: 1,00 a 1,96). Sin embargo, comparada con la tBA, el tratamiento con tBB se asoció con un mayor riesgo de eventos adversos de especial interés, a saber dolor de garganta / sensación de sequedad bucal relacionados con el tratamiento (tBB versus tBA CR 4,39; IC del 95%: 2,43 a 7,91). La disfagia (dificultad para tragar) relacionada con el tratamiento no fue diferente entre la tBA y la tBB (CR 2,89; IC del 95%: 0,80 a 10,41). Los dos tipos de toxina botulínica no fueron por otra parte clínicamente diferenciables en los otros resultados.
Conclusiones de los autores
La versión anterior de esta revisión no incluyó ningún ensayo, ya que estos todavía estaban en curso en ese momento. Por lo tanto, con esta actualización, se pueden cambiar las conclusiones de esta revisión. Hay pruebas de baja calidad de que una sesión única de tratamiento con tBA (específicamente onabotulinumtoxinA) y una sesión única de tratamiento con tBB (rimabotulinumtoxinB) son igualmente efectivas y seguras para el tratamiento de los adultos con ciertos tipos de distonía cervical. El tratamiento con tBB parece tener un mayor riesgo de dolor de garganta / sensación de sequedad bucal, en comparación con el tratamiento con tBA. En general, no existen pruebas clínicas de estos ensayos de tratamiento único para apoyar o rechazar el uso preferencial de una forma de toxina botulínica sobre la otra.
PICO
Resumen en términos sencillos
Comparación de toxina botulínica Tipo A versus toxina botulínica tipo B para la posición involuntaria de la cabeza, o distonía cervical
Pregunta de la revisión
Se revisaron las pruebas acerca del efecto de la toxina botulínica tipo A (tBA) en comparación con la toxina botulínica tipo B (tBB) en pacientes con posición involuntaria de la cabeza, o distonía cervical. Esta es una actualización de una revisión Cochrane anterior y se evaluaron la efectividad (reducción de la gravedad, discapacidad y dolor) y la seguridad de la tBA versus la tBB en la distonía cervical.
Antecedentes
La distonía cervical, también llamada tortícolis espasmódica, es una enfermedad que provoca una posición anormal de la cabeza no deseada, no controlable y a menudo dolorosa. Es una afección relativamente poco frecuente (afecta de 57 a 280 personas por 1 000 000) que puede ser muy incapacitante y afectar negativamente la calidad de vida de los pacientes. En la mayoría de los casos la causa no se conoce y no existe cura. Como habitualmente la distonía cervical es una enfermedad a largo plazo, requiere tratamiento a largo plazo.
La toxina botulínica (tB) es un producto químico natural potente que puede provocar parálisis severa (incapacidad para el movimiento de la parte del cuerpo en la que se aplica) en los animales y los seres humanos. También se puede utilizar para tratar muchas afecciones, en particular las que se presentan con contracciones musculares involuntarias como la distonía cervical. La tB se administra mediante inyecciones en los músculos contraídos que producen la enfermedad. Hay diferentes tipos de tB, y no todas están disponibles para tratar afecciones de salud. La tBA habitualmente es el tratamiento que se utiliza primero en la distonía cervical, pero la toxina botulínica tipo B (tBB) es una opción alternativa. La potencia relativa de cada formulación de tB es variable, y el costo de 200 unidades varía de GBP 198 a GBP 308.
Características de los estudios
En octubre de 2016 se realizó una búsqueda rigurosa en la bibliografía médica y se encontraron tres estudios que compararon una sesión única de tratamiento con tBA con tBB. Estos estudios incluyeron 270 participantes, que como promedio presentaban deficiencia moderada debido a la enfermedad. Los participantes permanecieron en los estudios durante períodos cortos, entre 16 y 20 semanas después del tratamiento. La edad promedio de los pacientes de los estudios fue 53,3 años, y habían presentado distonía cervical, como promedio, de 6,6 a 7,9 años antes de participar en los ensayos. La mayoría (63,3%) de los pacientes de los estudios eran mujeres. Los tres estudios fueron financiados por los fabricantes del fármaco con posibles intereses en los resultados de los estudios.
Resultados clave
Los resultados muestran poca o ninguna diferencia entre la tBA y la tBB en las medidas principales de mejoría general y seguridad, que incluye el número total de eventos adversos (no deseados o perjudiciales). Asimismo, hubo poca o ninguna diferencia entre la tBA y la tBB en las autoevaluaciones informadas por los participantes de los estudios. Según los resultados se esperaría que, de 1000 pacientes con distonía cervical tratados con tBB, habría 362 pacientes más que presentarían sensación de sequedad bucal / dolor de garganta en comparación con 1000 pacientes tratados con tBA. Los estudios que analizaron la duración del efecto mostraron poca o ninguna diferencia entre la tBA y la tBB. Ninguno de los estudios examinó la repercusión de cualquier tB sobre la calidad de vida.
Calidad de la evidencia
Todos los estudios incluyeron participantes que fueron diferentes a los pacientes promedio que presentan distonía cervical. Para ser incluidos los participantes debían tener antecedentes de tratamiento exitoso con tB. No se permitió que los pacientes con ciertos tipos de distonía cervical, en particular las formas que provocan que la cabeza caiga hacia adelante o hacia atrás, participaran en los estudios.
No se incluyeron suficientes participantes en los estudios como para tener una confiabilidad total en los resultados del número total de eventos adversos, las evaluaciones autoinformadas por los participantes o la evaluación de dolor.
La calidad de las pruebas para la mejoría general y el número total de eventos adversos fue baja. La calidad de las pruebas para más dolor de garganta / sensación de sequedad bucal en los pacientes que recibieron tBB es moderada. La calidad de las pruebas cuando los participantes proporcionaron sus autoevaluaciones es baja.
No es posible establecer conclusiones definitivas con respecto a la seguridad y la utilidad a largo plazo general de la tBA en comparación con la tBB en la distonía cervical.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Botulinum toxin type A compared to botulinum toxin type B for adults with cervical dystonia | ||||||
| Patient or population: adults with cervical dystonia | ||||||
| Outcomes | Relative effect | Anticipated absolute effects* (95% CI) | Quality of the evidence | What happens | ||
| With botulinum toxin type A | With botulinum toxin type B | Difference | ||||
| Overall cervical dystonia improvement: change from baseline to week 4 assessed with TWSTRS total score | ‐ | 9.1 TWSTRS units decrease | 10.5 TWSTRS units decrease | The mean change from baseline was 1.44 TWSTRS units higher (0.7 lower to 3.58 higher) in the BtB group compared to the BtA group | ⊕⊕⊝⊝ Due to study limitations and imprecision | There may be little or no difference in the overall cervical dystonia improvement |
| Participants with adverse events | RR 1.40 | 47.3% | 66.2% | 18.9% more adverse events | ⊕⊕⊝⊝ Due to imprecision | There may be little or no difference in the risk of adverse events |
| Subjective change as assessed by the patient at week 4 assessed with: PGA | ‐ | 1.6 PGA units decrease | 1.4 PGA units decrease | The mean subjective change in the BtB group was 0.2 PGA units lower (0.17 lower to 0.57 higher) compared to the BtA group | ⊕⊕⊝⊝ Due to study limitations and imprecision | There may be little or no difference in subjective assessment |
| Cervical dystonia associated pain: change from baseline to week 2‐4 | ‐ | 2.63 TWSTRS units decrease | 3.45 TWSTRS units decrease | The mean change was 0.83 TWSTRS units higher (1.75 lower to 0.09 higher) in the BtB group compared to the BtA group | ⊕⊕⊝⊝ Due to study limitations and imprecision | There may be little or no difference in the risk of cervical dystonia‐associated pain |
| Adverse events: sore throat/dry mouth | RR 4.39 | 10.5% | 46.7% (25.5 to 82.9) | 35.5% more (15 more to 72.4 more) | ⊕⊕⊕⊝ Due to study limitations and imprecision | BtB treatment probably increases the risk of sore throat/dry mouth |
| Adverse events: dysphagia | RR 2.89 | 10.2% | 29.4% (8.1 to 100.0) | 19.2% more (2 fewer to 95.6 more) | ⊕⊕⊝⊝ Due to study limitations, imprecision, and inconsistency | There may be little or no difference in the risk of dysphagia |
| *The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). BtA: botulinum toxin type A; BtB: botulinum toxin type B; CI: confidence interval;PGA: Patient Global Assessment; RCT: randomised controlled trial; RR: risk ratio; TWSTRS: Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 Serious imprecision: 95% CI includes both appreciable benefit and no effect. This means that we cannot conclusively state the equivalence of these two formulations. 2 Serious study limitations: the limitations in the studies assessing this outcome are serious and affect our confidence in the accuracy of the effect estimate. 3 Very serious imprecision: the total number of participants included was less than the number generated by a conventional sample size calculation for a single adequately powered equivalence trial. 95% CI includes both appreciable benefit and harm meaning that we cannot conclusively state the equivalence of these two formulations. 4 Serious imprecision: the total number of participants included was less than the number generated by a conventional sample size calculation for a single adequately powered equivalence trial. 5 Serious inconsistency: high degree of heterogeneity expressed by I2 and low overlap of 95% CI. | ||||||
Antecedentes
Esta revisión es una actualización de una revisión publicada previamente en la Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Número 3 (Costa 2003), que evalúa la eficacia y la seguridad de la toxina botulínica tipo A (tBA) versus la toxina botulínica tipo B (tBB) en el tratamiento de la distonía cervical.
Descripción de la afección
Ver Tabla 1 para el glosario de términos.
La distonía es el tercer trastorno más frecuente del movimiento después de la enfermedad de Parkinson y el temblor esencial, con una prevalencia general de 164 por 1 000 000 (Steeves 2012). Los síndromes de distonía son un grupo de trastornos discapacitantes dolorosos caracterizados por contracciones musculares involuntarias mantenidas o intermitentes que causan movimientos o posturas anormales y a menudo repetitivos de la cara, el cuello, el tronco o los miembros (Albanese 2013). Los movimientos distónicos habitualmente siguen un patrón o son movimientos de torsión, y a menudo se inician o empeoran por una acción voluntaria (Albanese 2013). Estos trastornos neurológicos se pueden clasificar sobre la base de la distribución topográfica, e incluyen la distonía focal (una región corporal, p.ej. distonía cervical [movimientos involuntarios de la cabeza y el cuello] y el blefaroespasmo [cierre involuntario de los ojos]), distonía segmentaria (dos o más regiones adyacentes), distonía multifocal (dos o más regiones no adyacentes), hemidistonía (regiones ipsilaterales [del mismo lado del cuerpo]) y distonía generalizada (tronco y otras dos o más regiones) (Albanese 2013; Tarsy 2006).
La distonía focal es un trastorno del movimiento muy incapacitante, con deficiencia funcional y social grave. Cerca de la mitad de la población de pacientes con distonía abandona el trabajo a los 40 años de edad o se jubila temprano debido a la afección y, diez años después, sólo el 25% de los pacientes aún trabaja en comparación con el 62% de la población general (Zoons 2012). Además, la calidad de vida relacionada con la salud disminuye significativamente, principalmente debido a la depresión y la ansiedad, con puntuaciones comparables a las de los pacientes con esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson o accidente cerebrovascular (Zoons 2012).
La distonía cervical, también llamada tortícolis espasmódica, es la forma más frecuente de distonía focal de aparición en la vida adulta, con estimaciones a partir de estudios poblacionales que varían de 57 por 1 000 000 en Europa (ESDE 2000), a cifras tan altas como 280 por 1 000 000 en los EE.UU. (Jankovic 2006). Habitualmente la aparición ocurre en la quinta década de la vida (Albanese 2013), y afecta más a las mujeres que a los hombres (Defazio 2013). Esta afección se caracteriza por movimientos anormales de la cabeza, el cuello y el hombro, lo que da lugar a que se adopte una postura de la cabeza que no es la posición central normal (Foltz 1959). Se puede presentar predominantemente con una postura anormal sostenida, espasmos, contracciones, temblor o una combinación de estas características. El dolor del cuello o el hombro, o ambos, ocurre en más del 70% de los pacientes con distonía cervical (Chan 1991; Tarsy 2006).
La distonía cervical se puede clasificar según la posición dominante de la cabeza, y el tipo más frecuente incluye la torsión horizontal, llamada tortícolis rotatoria (o sencilla) (Albanese 2013; Chan 1991). Otros patrones frecuentes incluyen laterocollis (inclinación a un lado), retrocollis (inclinación hacia arriba que da lugar a la extensión del cuello) y anterocollis (inclinación hacia abajo que da lugar a la flexión del cuello). La tortícolis compleja es una combinación de estos patrones anormales y se encuentra relativamente con poca frecuencia en la práctica clínica.
La etiología de la mayoría de las formas de distonía todavía no se comprende completamente, con la excepción de la distonía de aparición temprana, en la cual es frecuente una etiología hereditaria (Balint 2015). En la mayoría de los casos de distonía focal de aparición durante la vida adulta, como la distonía cervical, se considera en general que la fisiopatología es resultado de la inhibición del sistema nervioso central (SNC) a múltiples niveles (Hallett 1998), lo que da lugar a la integración sensitivomotora anormal. La distonía cervical también puede ser secundaria a lesión cerebral, infecciones del SNC, fármacos (como levodopa o antipsicóticos), toxinas, trastornos vasculares o neoplásicos y también puede ser psicogénica (es decir, tener un origen psicológico) (Albanese 2013). Aunque la mayoría de los casos de distonía cervical actualmente se clasifican como idiopáticos (de causa desconocida), se debe señalar que algunos se pueden reclasificar como hereditarios, ya que los descubrimientos de nuevos genes están bajo investigación (Albanese 2013; Balint 2015).
El curso natural de la distonía cervical aún no está claro. En general su desarrollo es gradual y empeora durante los años iniciales. El cuadro clínico en los adultos pocas veces progresa a la distonía generalizada, aunque a menudo se extiende a regiones corporales contiguas. En la mayoría de los pacientes la distonía cervical es un trastorno para toda la vida, y sólo cerca del 10% presenta remisión espontánea (Jahanshani 1990).
Hasta el momento no hay tratamientos curativos o que modifiquen la enfermedad disponibles para la distonía cervical.
Descripción de la intervención
La toxina botulínica (tB) es una toxina biológica potente producida por la bacteria Clostridium botulinum. La forma activa de la toxina botulínica es un polipéptido compuesto de dos cadenas: una cadena pesada (100 kDa) y una cadena ligera (50 kDa) y al asociarse con ciertas proteínas auxiliares (hemaglutininas y no hemaglutininas), la toxina forma un complejo de tamaño variable (Simpson 2004). Las proteínas no tóxicas ayudan a la formación de los anticuerpos neutralizantes, aunque más allá de lo anterior su función no está clara (Frevert 2010). La tB se une a las terminales nerviosas colinérgicas periféricas de la unión neuromuscular, así como a las terminales simpáticas, parasimpáticas y posganglionares (Simpson 2004). La tB, después de unirse a una proteína aceptora, es endocitosada a la membrana presináptica de las terminales nerviosas acetilcolínicas (Pellizzari 1999). Mediante la acción del N‐terminal en la cadena pesada, se forma un poro en la membrana endocítica que permite la liberación de la cadena ligera hacia el citosol. Esta cadena ligera, que es una proteasa de cinc, realiza la acción clave de la toxina botulínica, al anclarse al receptor de la proteína de fijación al factor sensible a la N‐etilmaleimida soluble (proteínas SNARE) (Pellizzari 1999).
Las SNARE son proteínas de acople para las vesículas de acetilcolina que permiten la descarga de acetilcolina en la hendidura sináptica (Pellizzari 1999). Como se inhibe la fusión de las membranas de las vesículas, hay un bloqueo temporal de la descarga de acetilcolina a la sinapsis colinérgica, lo que causa una quimiodenervación local. Por lo tanto se forman sinapsis temporales a través del proceso de brote axonal (Duchen 1971; Holland 1981; Juzans 1996).
Hay siete serotipos de toxina botulínica inmunológicamente diferenciados (etiquetados de la A a la G). Estos diferentes serotipos de tB se anclan a proteínas SNARE específicas. El serotipo A se ancla a la proteína SNARE SNAP 25 localizada en la membrana interna y el serotipo B se dirige a la sinaptobrevina localizada en la membrana vesicular (Pellizzari 1999).
La toxina botulínica se inyecta en los músculos que participan en la distonía, con o sin guía por electromiografía (EMG) o ecografía. Como regla general, la dosis general, el número de músculos inyectados y el número de sitios de inyección por músculo se adaptan a la gravedad del caso y a la masa del músculo. En aproximadamente tres meses después de la inyección de la toxina botulínica en el músculo esquelético, el nervio terminal reinicia la exocitosis, y el músculo recupera su función clínica inicial y desaparece la respuesta a la inyección de tB (Jankovic 2004). Con el tiempo cede la parálisis muscular, lo que se asocia con la formación de nuevos brotes nerviosos capaces de la neurotransmisión. Con el tiempo, la actividad nerviosa se reinicia en las terminales nerviosas originales, lo que da lugar a la regresión del brote (de Paiva 1999).
Actualmente hay dos serotipos de toxina botulínica comercialmente disponibles (tBA y tBB). Habitualmente están disponibles los productos siguientes (tres tBA y una tBB): onabotulinumtoxinA (Botox, Allergan Inc, Irvine, CA, EE.UU.), abobotulinumtoxinA (Dysport/Reloxin/Azzalure, Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francia), incobotulinumtoxinA (Xeomin/Bocoture Merz GmbH, Frankfurt, Alemania), y rimabotulinumtoxinB (Myobloc/Neurobloc, Solstice Neurosciences Inc, Louisville, KY, EE.UU.). Otras formulaciones de tBA están disponibles en mercados más limitados y aún no han recibido un nombre genérico: Prosigne/Lantox (Lanzhou Institute of Biological Products, China), PurTox (Mentor Worldwide LLC, Santa Barbara, CA, EE.UU.), y Neuronox (Medy‐Tox Inc, Corea del Sur) (Walker 2014). Cada tipo de tB tiene su propia potencia relativa y se calcula que 1 U de onabotulinumtoxinA corresponde a aproximadamente 1 U de incobotulinumtoxinA, 3 U a 5 U de abobotulinumtoxinA y 50 U de rimabotulinumtoxinB (Bentivoglio 2015). El costo del tratamiento por paciente para cada una de las formulaciones es muy variable y depende enormemente del país y las características individuales de los pacientes que reciben tratamiento, incluida la respuesta a la tB y el número de músculos afectados. Si se consideran los precios por vial en 2016 de cada una de las formulaciones actualmente disponibles en el Reino Unido, y sus potencias relativas, 200 U de onabotulinumtoxinA cuestan GBP 276, 200 U de incobotulinumtoxinA cuestan GBP 260, 600 U a 1000 U de abobotulinumtoxinA cuestan GBP 184 a GBP 308, y 10 000 U de rimabotulinumtoxinB cuestan GBP 198 (BNF 2016a; BNF 2016b).
De qué manera podría funcionar la intervención
El potencial terapéutico de todos los serotipos de tB se deriva de su capacidad de inhibir la descarga de acetilcolina de la terminal nerviosa presináptica en la hendidura sináptica, lo que causa quimiodenervación local (Jankovic 2004). Además de lo anterior, los estudios de investigación recientes también han indicado que la tB es activa a múltiples niveles, a saber, las terminales nerviosas sensoriales y los husos musculares, lo que da lugar a una reducción del aporte sensorial y a menos contracciones musculares (Filippi 1993; Matak 2014; Rosales 1996; Rosales 2010).
También se ha indicado que la reorganización cortical se puede deber a cambios en la médula espinal, el pedúnculo cerebral y las vías nerviosas centrales (Palomar 2012). Estudios de investigación en animales han mostrado la presencia de niveles supraterapéuticos de tB a través de la vía del transporte axonal retrógrado y la penetración del sistema nervioso central (Antonucci 2008; Boroff 1975). Sin embargo, no se ha mostrado que la tB penetre la barrera hematoencefálica en los seres humanos.
Hasta hace poco, se consideró que las proteínas SNARE eran las únicas metamoléculas de la tB. Por lo tanto, se aceptaba ampliamente que las acciones terapéuticas y tóxicas de la tB estaban mediadas exclusivamente por el anclaje a SNARE, que evitaba la liberación de los neurotransmisores sinápticos. Sin embargo, estudios recientes han indicado que varias acciones de la tB quizás no estén mediadas por el anclaje a SNARE, específicamente con respecto a la neuroexocitosis, el ciclo celular (división) y la apoptosis (muerte celular programada), la neuritogenesis (formación de los nervios) y la expresión de los genes (Matak 2015). Es posible que la existencia de objetivos moleculares desconocidos de la tB y la modulación desconocida de las vías de señalización sean farmacológicamente relevantes.
Por qué es importante realizar esta revisión
La tBA es el serotipo de toxina que se ha estudiado de manera más intensiva y se ha aprobado para el tratamiento de un gran número de distonías focales. La tBA se considera el tratamiento de primera línea para la distonía cervical (Albanese 2013). Sin embargo, no todos los pacientes con distonía cervical tienen una respuesta clínica suficiente. La falta de respuesta primaria a la tB se observa en los casos en los que los primeros y los posteriores ciclos de tratamiento no producen una respuesta. Sin embargo, los casos de falta de respuesta secundaria responden al tratamiento inicial, pero en el curso de los ciclos de tratamiento múltiples, este efecto disminuye y con el tiempo se pierde. La falta de respuesta secundaria se explica parcialmente por la formación de anticuerpos neutralizantes, aunque vale la pena señalar que hay casos de falta de respuesta secundaria sin títulos de anticuerpos positivos (Hanna 1998; Lange 2009), así como casos con títulos positivos con una respuesta clínica mantenida a la tB (Brin 2008; Müller 2009). Se calcula que del 4% al 20% de los pacientes con distonía cervical desarrollan anticuerpos neutralizantes contra la toxina (Brashear 2008; Fabbri 2015), y si no ocurre respuesta secundaria, se relaciona parcialmente con la carga proteica; una carga proteica mayor por dosis genera mayores títulos de anticuerpos (Benecke 2012; Frevert 2010).
En este momento, la tBB es la única formulación no tBA aprobada y disponible para el tratamiento de la distonía cervical en la Unión Europea y Norteamérica. La tBA y la tBB han mostrado ser eficaces en comparación con placebo en el tratamiento de los adultos con distonía cervical (Costa 2005; Marques 2016), aunque aparentemente con perfiles de seguridad diferentes. En el contexto de la distonía cervical, la tBB es de interés particular como una opción de tratamiento en los pacientes que no responden al tratamiento con tBA (Cullis 2000; Eleopra 1997; Greene 1993).
Aunque diferentes subtipos de tB tienen objetivos moleculares diferentes, hasta la fecha no se conocen revisiones sistemáticas o ensayos controlados aleatorios que presenten pruebas definitivas con respecto a la efectividad comparativa de la tBA y la tBB para tratar la distonía cervical.
Ésta es una actualización de una revisión sistemática Cochrane que previamente evaluó esta cuestión. La revisión original no incluyó ensayos que analizaran la comparabilidad clínica de la tBA versus la tBB en la distonía cervical. Desde la publicación de la revisión original, se han publicado tres ensayos (Comella 2005; Pappert 2008; Tintner 2005). Además, los criterios Cochrane para evaluar el riesgo de sesgo de los estudios y la calidad de las pruebas han evolucionado y se han actualizado. Por lo tanto, los autores consideran importante actualizar esta revisión.
Objetivos
Comparar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la toxina botulínica tipo A versus la toxina botulínica tipo B en pacientes con distonía cervical.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Fueron elegibles para inclusión los ensayos controlados aleatorios (ECA), cegados, de dosis única o dosis múltiples, con diseño paralelo, de cualquier duración, que evaluaran la eficacia o la seguridad, o ambas, del tratamiento con tBA versus tBB en adultos con distonía cervical. Si los ensayos hubieran utilizado métodos inadecuados de asignación al azar u ocultación de la asignación sólo se habrían incluido en los análisis de seguridad. Los diseños de estudios no paralelos, a saber los ensayos cruzados, se excluyeron en esta versión actualizada de la revisión debido a la incertidumbre acerca de si este tipo de diseño de estudio fue apropiado para estudiar a los pacientes con distonía cervical, así como debido a las inquietudes metodológicas con respecto al sesgo de detección y de realización.
Tipos de participantes
Adultos (es decir, 18 años de edad y más), en cualquier contexto, con un diagnóstico clínico, realizado por un médico, un especialista o de cualquier otra manera, de distonía cervical idiopática. Se incluyeron los ensayos que reclutaron participantes con cualquier forma de distonía cervical y distonías adicionales o más diseminadas. Los participantes podían tener una exposición previa a la tBA o la tBB y podían recibir cualquier fármaco concomitante, si era en forma de regímenes estables.
No hubo restricciones con respecto al número de participantes reclutados en los ensayos ni en el número de centros de reclutamiento.
Tipos de intervenciones
Inyecciones intramusculares de tBA en comparación con tBB. Se permitieron todos los esquemas de administración y técnicas de inyección, realizadas con o sin guía por EMG o ecografía.
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
Resultado primario de eficacia
Mejoría general en cualquiera escala validada de calificación sintomática, como la escala Tsui, la Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS), y la Cervical Dystonia Severity Scale (CDSS), medida entre las tres y seis semanas después de la inyección.
Resultado primario de seguridad
Proporción de participantes con cualquier evento adverso, medido en cualquier punto durante el seguimiento de los estudios.
Resultados secundarios
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Cambio en la evaluación subjetiva del estado clínico evaluado por los pacientes y por los médicos, evaluado con herramientas validadas de evaluación como Patient Subjective Assessment of Change, Patient Global Assessment of Improvement, Patient Evaluation of Global Response (PEGR), Patient and Physician Global Assessment of Change, Investigator Global Assessment of Efficacy (IGAE), Physician Global Assessment of Change (PGAC), y la escala analógica visual (EAV) para la gravedad del síntoma, medido entre las tres y seis semanas después de la inyección.
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Cambios en las puntuaciones de dolor, evaluados con herramientas validadas de evaluación como la Patient Assessment of Pain, TWSTRS‐pain sub‐scale score, y la puntuación VAS Pain, medidos entre las dos y seis semanas después de la inyección.
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Cambios en las evaluaciones de la calidad de vida, evaluados con herramientas validadas de evaluación como el cuestionario de calidad de vida Short Form 36 (SF‐36), medidos en cualquier momento durante el seguimiento del estudio.
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Números de participantes con eventos adversos de especial interés, como la disfagia, el dolor de garganta y el dolor en el sitios de inyección, medidos en cualquier momento durante el seguimiento del estudio.
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Duración del efecto, evaluado por el número de días hasta la necesidad de reinyección o la disminución del efecto.
Results
Description of studies
We identified three new studies for inclusion in this update: Comella 2005; Pappert 2008; Tintner 2005.
Results of the search
See: Figure 1, flow diagram of study selection.
We last ran the electronic search in October 2016. The search returned 1646 records (208 through CENTRAL; 182 though MEDLINE; 1256 through Embase), resulting in 1599 records after removing all duplicates. After title and abstract screening, three articles were assessed for full‐text screening, with all three being included for both the qualitative and quantitative syntheses. We did not retrieve any unpublished trials.
Included studies
We have listed all the included studies in this review in the 'Characteristics of included studies' table.
The three studies included in this review are parallel‐group RCTs comparing BtA and BtB for adults (i.e. 18 years of age or over) with cervical dystonia. Trial size varied from 20 to 139 participants. Two of the included RCTs were multi‐centre studies conducted in North America and Europe (Comella 2005; Pappert 2008), while the remaining trial was a single‐centred study conducted in the USA (Tintner 2005). All trials were conducted in the 2000s.
Overall, 270 participants were enrolled, 171 of whom were female (63.3%). A total of 141 participants included in this review were randomised to the BtA arm of their respective studies, with the remaining 129 participants randomised to the BtB arm. The average age of participants among the three trials was 53.3 years. The baseline mean cervical dystonia symptoms were moderate to severe in all participants, and well matched between study arms, with baseline TWSTRS total scores of 41.8 and 45.6 for participants in Comella 2005 and Pappert 2008, respectively, which may be interpreted as representing a moderate overall disease impairment. Tintner 2005 did not provide data for baseline TWSTRS total score. The mean duration of cervical dystonia was 7.9 years and 6.6 years for participants in Comella 2005 and Pappert 2008, respectively. Tintner 2005 did not provide data for the number of years since diagnosis of dystonia. Pappert 2008 enrolled exclusively Bt‐naive participants (no prior exposure to any form of Bt), while the remaining studies enrolled participants with a known positive response to BtA exclusively (Comella 2005; Tintner 2005). Overall, 58.9% of the participants included in this review had a known positive response to BtA. None of the included trials described the method of participant referral and recruitment prior to study enrolment. Within each study, as well as when considered together, participants were well matched for clinical and demographic characteristics between BtA and BtB arms at baseline.
All studies were designed to evaluate only a single treatment session. Two studies used doses from 100 U to 250 U of BtA ‐ both onabotulinumtoxinA formulations ‐ and 5000 U to 10,000 U of BtB (Comella 2005; Pappert 2008), while the remaining study referred only to botulinum doses being administered at a 1:50 ratio of BtA (onabotulinumtoxinA formulation) to BtB (Tintner 2005). In all studies, and within these limits, the Bt doses administered were left at the discretion of the clinician. Techniques and schema of Bt administration did not vary a great deal among studies. In all trials, the toxin was injected into the muscles involved in cervical dystonia selected by the investigator, with the use of electromyography left to the discretion of the clinician performing the injection.
Comella 2005 and Pappert 2008 both used TWSTRS total score at week 4 post‐injection as the primary efficacy outcome. Tintner 2005 was designed with the specific objective of comparing the autonomic effects of Bt, reporting only TWSTRS sub‐scores at baseline and at week 3 post‐injection. Comella 2005 and Pappert 2008 also studied subjective response as assessed by participants and clinicians. Regarding safety outcomes, all studies reported treatment‐associated adverse events. Comella 2005 reported data using an intention‐to‐treat (ITT) principle. One study specified the method of data analysis used (Pappert 2008), stating that data was analysed using both per‐protocol (PP) and ITT principles. However, only PP data were reported, with the claim by the authors that no difference existed between PP and ITT results. None of the included trials had an available protocol register.
All trials were short‐term, with a follow‐up period lasting 16 to 20 weeks post‐injection or until such time as reinjection was required.
Excluded studies
All reports that were entered for full‐text screening were assessed as eligible for inclusion in this review.
Risk of bias in included studies
See Characteristics of included studies: 'Risk of bias' table.
The included studies were evaluated using a modified version of the Cochrane 'Risk of bias' tool. See Figure 2 and Figure 3 for the 'Risk of bias' summary graphs. These assessments were based on the information available in the primary report data.
Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
We considered that none of the included studies had a high risk of bias in all domains, though we rated the 'for‐profit bias' domain at a high risk of bias in all studies, and considered the 'selective reporting' domain at a high risk of bias in one study (Tintner 2005). We additionally rated all studies to as having a low risk of bias with regard to the incomplete outcome data domain.
Allocation
Comella 2005 adequately described the method of randomisation (permuted block allocation scheme), though made no specific description of allocation concealment. We chose to rate Comella 2005 as having a low risk of selection bias. We considered that the remaining studies had an unclear risk of bias (Pappert 2008; Tintner 2005), as no specific and reproducible descriptions were made regarding the methods of randomisation and allocation concealment.
Blinding
Two studies adequately reported the methods of guaranteeing blinding, being correctly executed, double‐blind controlled trials, so we rated them as having a low risk of bias (Comella 2005; Pappert 2008). We rated the remaining study as having an unclear risk of bias (Tintner 2005).
Incomplete outcome data
Two studies adequately reported the number and reasons for participant exclusions in both treatment arms (Comella 2005; Tintner 2005), these were evenly distributed across both treatment arms, and so we rated them as having a low risk of bias. Pappert 2008 did not provide data according to an ITT principle, so we chose to grade this study as being at an uncertain risk of attrition bias.
Selective reporting
We considered that the more clinically relevant outcomes that are usually evaluated in intervention trials for this condition were reported in both Comella 2005 and Pappert 2008, which is why they were considered to be at low risk of bias for reporting data. We rated the remaining study as having a high risk of bias for this domain (Tintner 2005). This is because it referred in the methods section to having selected several outcomes, though only two of these were reported in the results. Additionally, none of the included studies had a registered trial protocol available.
Other potential sources of bias
For‐profit bias
All studies were supported, wholly or in part, by pharmaceutical companies (Allergan, Inc and Soltice Neurosciences, Inc) (Comella 2005; Pappert 2008; Tintner 2005).
Enriched population
We believe that all included studies potentially had a form of enriched population. Two studies exclusively enrolled positive responders to treatment with BtA (Comella 2005; Tintner 2005), meaning that there was a potential risk of population enrichment in 159 of the 270 participants (59%) included in this review. These two studies also excluded people known to have poorer responses to treatment with botulinum toxin (Comella 2005; Pappert 2008), namely people with pure anterocollis and retrocollis.
Publication bias
We intended to use funnel plots to explore publication bias. However, due to the small number of included studies, the power of this analysis was considered to be inadequate (Sterne 2011).
Effects of interventions
The key results of this review can be found in ‘summary of findings Table for the main comparison’.
Preceding data analysis
See Dealing with missing data.
In this review we derived the values of the change from baseline SD for each of the TWSTRS sub‐scales (pain, severity and disability) in Tintner 2005. In this case we created a correlation coefficient for each sub‐scale based on Pappert 2008, and then used this to impute the change from baseline SD for each sub‐scale, for both BtA and BtB. Since Pappert 2008 did not report the final SD for each intervention group we opted to substitute it with the baseline SD, as it is reasonable to assume that the intervention does not alter the variability of the outcome measure (Higgins 2011c). In all cases the correlation coefficient was greater than 0.5, which provides added security to our imputation.
We had no further need to use imputation methods.
We conducted sensitivity analyses for each case in which imputation methods were applied.
Primary outcomes
Overall improvement on any validated symptomatic rating scale for cervical dystonia
The Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) is currently the most common clinical validated tool to assess and document the status of people with cervical dystonia (Consky 1994). The TWSTRS (total score range, 0 to 85) is composite of three sub‐scales that evaluate different features of cervical dystonia, namely severity (range, 0 to 35), disability (range, 0 to 30) and pain (range, 0 to 20). The higher the score, the greater the level of morbidity. In the absence of a validated value for a clinically meaningful change in TWSTRS total score, we have considered a 10% change from participants' baseline status as representing a clinically meaningful change.
Two studies (n = 231) reported data for the mean change from baseline in TWSTRS total score (Comella 2005; Pappert 2008), with no difference between the BtA and BtB treatment groups, mean difference (MD) ‐1.44 (95% CI ‐3.58 to 0.70; I2 = 0%; Analysis 1.1; Figure 4).
Forest plot of comparison: 1 Botulinum toxin type A versus botulinum toxin type B, outcome: 1.1 Overall cervical dystonia improvement as assessed with validated scales: change from baseline to week 4.
In relation to the trial sequential analysis, the cumulative evidence overcame the information size generated by a conventional sample size calculation, assuming a baseline TWSTRS of 40 points and a required change of 10% from baseline, with an SD of 8.3. The cumulative evidence also overcame the heterogeneity‐adjusted required information size of 138 participants.
We were able to use data from all three included studies to calculate the improvement on TWSTRS sub‐scales, with there being no difference between the BtA and BtB groups with regard to both TWSTRS severity (MD ‐0.26; 95% CI ‐1.27 to 0.75; I2 = 0%; Analysis 1.2) and TWSTRS disability (MD ‐0.17; 95% CI ‐1.19 to 0.86; I2 = 0%; Analysis 1.3).
Proportion of participants with adverse events
One study (n = 111) reported data concerning the proportion of participants with adverse events (Pappert 2008). In this study BtA and BtB treatment were not associated with different risks for adverse events (RR 1.40; 95% CI 1.00 to 1.96; Analysis 1.4).
We were not able to calculate a heterogeneity‐adjusted required information size for this outcome since it was only reported in one study. However, the total number of participants included in this trial was less than the number generated by a conventional sample size calculation for a single adequately powered equivalence trial. Therefore, the cumulative evidence was not adequately powered for evaluation of the proportion of participants with adverse events.
Secondary outcomes
Change in subjective evaluation of clinical status evaluated both by patients and clinicians
One study (138 participants) reported data with regard to subjective assessments by both clinicians and patients at week 4 after treatment. (Comella 2005) The instruments used to measure this outcome were the Patient Global Assessment (PGA) and Subjective Global Assessment (SGA) scales. The PGA and SGA ratings ranged from ‐4 (marked worsening of cervical dystonia signs) to 4 (complete abolishment of cervical dystonia signs).
Both forms of subjective assessment, measured as mean change from baseline in PGA and SGA, were not different between BtA and BtB groups, (PGA MD 0.20; 95% CI ‐0.17 to 0.57; Analysis 1.5; SGA MD 0.20; 95% CI ‐0.20 to 0.60; Analysis 1.6).
Pappert 2008 also mentioned having studied subjective evaluation of clinical status by both patients and clinicians, though the final report did not include any data for this analysis, referring only to the fact that all evaluations were similar between treatment arms.
Changes in pain scores, as assessed with validated assessment tools
All included trials provided data in the form of mean change from baseline on TWSTRS pain sub‐scale (range, 0 to 20); there was no difference between the intervention groups for this outcome (MD ‐0.83; 95% CI ‐1.75 to 0.09; I2 = 0%; Analysis 1.7).
Changes in quality of life assessments
None of the included trials studied the effect of BtA or BtB on the quality of life of people with cervical dystonia.
Proportion of participants with adverse events of special interest
The most frequently reported adverse events were sore throat/dry mouth (24.5%) (Comella 2005; Pappert 2008), and dysphagia (18.2%) (Comella 2005; Pappert 2008; Tintner 2005). Dysphagia was equally likely in BtA and BtB‐treated participants (RR 2.89; 95% CI 0.80 to 10.41; I2=74%; Analysis 1.9). Sore throat/dry mouth was more likely among BtB‐treated participants in comparison to BtA‐treated ones, with a RR of 4.39 (95% CI 2.43 to 7.91; I2=0%; Analysis 1.8). The NNTH in BtB‐treated participants compared to BtA‐treated participants for sore throat/dry mouth was 3 (95% CI 4 to 2).
For all other reported adverse events, including pain at injection site, no difference was found between groups.
Duration of effect, or number of days until need for reinjection or effect waning
This item was reported in two studies (n = 231) (Comella 2005; Pappert 2008), though we opted not to combine the data through a quantitative synthesis (meta‐analysis) due to this outcome being reported as survival time for the median of each arm with the inherent limitations that entails (Michiels 2005).
Pappert 2008 reported that among its 93 participants both formulations of Bt did not differ from one another ‐ median treatment duration of effect was 13.1 weeks in the BtA arm and 13.7 weeks in the BtB arm (hazard ratio (HR) 0.95; 95% CI 0.56 to 1.59; log rank P = 0.833). The trialists performed a subgroup analysis for participants who showed an improvement from baseline at week 4 (n = 83) was also conducted, without a difference between the groups (HR 0.79; 95% CI 0.45 to 1.41; log rank P = 0.414).
Similarly, Comella 2005 reported that among its 138 participants both formulations of Bt did not differ from one another ‐ median treatment duration of effect was 13.0 weeks in the BtA arm and 11.7 weeks in the BtB arm (HR 95% CI 0.55 to 1.07). A subgroup analysis for participants who showed an improvement from baseline at week 4 was also conducted, with a median time to loss of benefit of 14 weeks for BtA and 12.1 weeks for BtB. The trialists presented the results of a log rank test for this subgroup reporting a difference in the two distributions (HR 95% CI 0.43 to 0.98).
Discusión
Resumen de los resultados principales
Esta revisión actualizada incluyó tres ensayos aleatorios con diseño paralelo que reclutaron a 270 participantes con distonía cervical, de los que el 62,3% había sido tratado previamente con toxina botulínica tipo A (tBA). Como se puede observar en el "Resumen de los hallazgos para la comparación principal", la tBA (onabotulinumtoxinA) y la toxina botulínica tipo B (tBB; rimabotulinumtoxinB) fueron igualmente efectivas para reducir la deficiencia general debido a la enfermedad, que incluye la gravedad de la enfermedad, la discapacidad y el dolor. Asimismo, las evaluaciones subjetivas de los participantes y los médicos no fueron diferentes entre la tBA y la tBB. Las repercusiones comparativas de ambas formas de toxina botulínica en otros dominios de la calidad de vida de los participantes, como el funcionamiento social o la salud mental, no se analizaron en los ensayos incluidos.
Las tasas generales de eventos adversos no fueron diferentes entre los grupos, lo que se puede deber a la muestra pequeña que se analizó en este resultado. La duración corta de los ensayos, así como el tamaño reducido de la muestra, impidió establecer conclusiones sólidas con respecto a la falta de diferencias entre la tBA y la tBB. Los eventos adversos más frecuentes de especial interés relacionados con el tratamiento fueron dolor de garganta / sensación de sequedad bucal y disfagia. De estos eventos, sólo el riesgo de dolor de garganta / sensación de sequedad bucal fue diferente entre los grupos de tratamiento; los participantes tratados con tBB presentaron un mayor riesgo de este evento adverso, con un número necesario a tratar para un evento perjudicial adicional de 3 después de una inyección única de toxina botulínica (tB). En ninguno de los ensayos se consideraron las muertes o los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento. No hubo datos disponibles de subpoblaciones especiales como los pacientes con ciertos tipos de distonía cervical que se conocía que respondían de forma deficiente al tratamiento con tB, así como los niños y las embarazadas.
Se encontró una heterogeneidad estadística baja a moderada en la mayoría de los cálculos de los resultados de eficacia y de seguridad, la excepción fue la disfagia.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
Todos los ensayos incluidos analizaron la pregunta primaria de investigación directamente mediante la misma herramienta de evaluación, la Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS). Sin embargo, los datos de todos los resultados no se informaron completamente y en algunos casos los resultados no se pudieron agrupar y comparar entre los estudios. Este hecho limitó la cantidad de datos disponibles y, por lo tanto, la confianza en las conclusiones generales.
Los participantes incluidos en los estudios no fueron completamente representativos de la población general de pacientes con distonía cervical. Los efectos del enriquecimiento de la población y la deficiencia general moderada debido a la enfermedad (evaluada por las puntuaciones TWSTRS iniciales) impiden establecer conclusiones definitivas en cuanto a todos los pacientes con esta afección.
Debido a que los ensayos incluidos sólo utilizaron onabotulinumtoxinA, no hay datos con respecto al perfil de eficacia y seguridad de la tBB versus otras formas de tBA, a saber abobotulinumtoxinA e incobotulinumtoxinA.
Cuatro factores dignos de mención desafían la implementación de las pruebas obtenidas de esta revisión. En primer lugar, un número limitado de centros realizaron los estudios de investigación y fueron heterogéneos en cuanto a la distribución regional, ya que todos los ensayos se realizaron en Europa o Norteamérica. Las diferencias en la práctica clínica, el adiestramiento de los expertos y las guías locales en otras regiones del mundo posiblemente pueden representar un obstáculo para la aplicación de las pruebas resumidas en esta revisión. En segundo lugar, el número total de participantes en varios resultados fue menor que el número de participantes calculado según un cálculo estándar del tamaño de la muestra para un único estudio de equivalencia con poder estadístico suficiente. Como tal, al presentar sólo las tendencias en los resultados, se necesitan más estudios que aporten pruebas consistentes con respecto a estas tendencias. En tercer lugar, es frecuente que los pacientes con distonía cervical reciban fármacos concomitantes para su afección, como relajantes musculares y benzodiazepinas. Es razonable, que en los ensayos se requiera que los participantes reciban una dosis estable de estos fármacos durante muchas semanas para evitar factores de confusión. Debido a lo anterior, actualmente se conoce poco acerca de la repercusión de estos regímenes farmacológicos con respecto a la implementación de las pruebas de esta revisión. Cuarto, varios resultados de interés se informaron de manera deficiente o se omitieron por completo. En concreto, no se informaron evaluaciones de la calidad de vida en ninguno de los estudios incluidos; en dos de los estudios incluidos no se informaron las evaluaciones subjetivas realizadas por los participantes y por los médicos, la proporción de participantes con eventos adversos tampoco se informó en dos de los estudios incluidos, y ninguno de los ensayos incluidos informó el tiempo hasta el efecto, un resultado de interés porque es clínicamente relevante para los participantes y para los médicos, así como un factor de diferenciación potencialmente importante entre la tBA y la tBB.
Calidad de la evidencia
Ver Características de los estudios incluidos, tablas de "Riesgo de sesgo" y tablas de resumen "Riesgo de sesgo" (Figura 2; Figura 3).
Se consideró que todos los estudios tuvieron alto riesgo de sesgo debido a sesgo de fines de lucro. Además se consideró que Tintner 2005 tuvo alto riesgo de sesgo de informe, ya que no informó los resultados que se obtuvieron y no proporcionó explicación alguna para esta omisión. Además, se consideró que Tintner 2005 tuvo riesgo incierto de sesgo en todos los dominios de "Riesgo de sesgo", con la excepción del sesgo de deserción. Pappert 2008 se consideró con riesgo incierto de sesgo y Comella 2005 y Tintner 2005 se consideraron con alto riesgo de sesgo debido al enriquecimiento de la población. Finalmente, la heterogeneidad estadística fue baja para todos los resultados, excepto en la proporción de participantes con dolor de garganta / sensación de sequedad bucal.
Algunos resultados no se pudieron comparar entre los estudios, ya que algunos estudios carecieron del informe de datos relevantes. Los desequilibrios entre las características iniciales de los participantes y la descripción incompleta de las variables impidieron realizar una imputación segura de los valores de los datos faltantes, lo que redujo aún más la cantidad de datos combinables y, por lo tanto, la precisión de los resultados.
Los ensayos incluidos reclutaron entre 20 y 139 participantes, cada uno individualmente reclutó menos participantes que el número total que se requeriría para un ensayo único de equivalencia de la tBA versus la tBB con poder estadístico suficiente. Sin embargo, de forma conjunta sólo los resultados siguientes tuvieron un bajo poder estadístico: proporción general de participantes con eventos adversos, cambio en la evaluación subjetiva del estado clínico evaluado por los pacientes y cambios en las puntuaciones de dolor.
En conjunto, como se puede observar en el "Resumen de los hallazgos para la comparación principal", se consideró que hay pruebas de calidad baja de que una sesión única de tratamiento con tBA y una sesión única de tratamiento con tBB, en ciertos tipos de distonía cervical, son igualmente eficaces para reducir la deficiencia de la enfermedad, que incluye la gravedad, la discapacidad y el dolor. La calidad de las pruebas que apoyan la mayor ocurrencia de dolor de garganta / sensación de sequedad bucal entre los pacientes tratados con tBB es moderada. También hay pruebas de baja calidad de que la disfagia ocurre en una tasa similar en los pacientes tratados con tBA y tBB. La calidad de las pruebas que evalúan el cambio en la evaluación subjetiva del estado clínico evaluado por los pacientes es baja. Con respecto a la comparación general de la seguridad y la tolerabilidad, la calidad de las pruebas es baja, lo que significa que no es posible establecer conclusiones sólidas. Además, no es posible establecer conclusiones con respecto a la respuesta continua y la eficacia a largo plazo, que son aspectos importantes a considerar en una afección crónica como la distonía cervical.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
Aunque se siguieron los métodos recomendados por Cochrane para disminuir el sesgo en el proceso de revisión, ciertas áreas merecen atención. A pesar de haber establecido amplios contactos con expertos en el área, el hecho de no haber buscado todos los registros de ensayos clínicos disponibles expone la revisión actual a dos problemas potenciales: en primer lugar, la posibilidad de haber pasado por alto ensayos y también la posibilidad de introducir sesgo de publicación. Se optó por no buscar en los registros de ensayos ya que los ensayos que se han realizado son conocidos en el área y esta forma de búsqueda no se incluyó en el protocolo de la revisión.
Un sesgo adicional fue que no se pudieron obtener datos de todos los resultados de los ensayos incluidos. Una limitación adicional de esta revisión es el número pequeño de participantes que contribuyen con datos a cada resultado. Por lo tanto, los resultados del análisis agrupado se deben considerar con precaución, especialmente cuando existe heterogeneidad estadística, debido a que los estudios adicionales pueden tener un impacto importante en las estimaciones del tamaño del efecto.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Hasta donde se conoce, la presente revisión es la primera revisión sistemática con datos que analizan la pregunta de si un tipo de toxina botulínica es superior o no a otro. En la revisión actual se incluyeron todos los ensayos controlados aleatorios que analizaron este tema.
Comella 2005 informó una proporción muy grande de participantes tratados con tBB con disfagia y dolor de garganta / sensación de sequedad bucal a las cuatro semanas, en particular cuando se comparó con las pruebas disponibles de ECA (disfagia en Comella 2005: 80%; disfagia en Marques 2016: 16%; dolor de garganta / sensación de sequedad bucal en Comella 2005: 48%; dolor de garganta / sensación de sequedad bucal en Marques 2016: 17%). Sin embargo, la cantidad de participantes con estos eventos adversos al inicio también fue muy alta (disfagia inicial en Comella 2005: 14%; dolor de garganta / sensación de sequedad bucal inicial en Comella 2005: 37%), ya que el estudio reclutó exclusivamente pacientes que ya habían sido tratados con tBA para la distonía cervical. Por este motivo, se optó por estudiar la proporción de casos recién desarrollados de cada evento adverso en comparación con el inicio, y los resultados coincidieron más con las pruebas disponibles y la práctica clínica (Ver Tabla 2 para una comparación de la disfagia y el dolor de garganta / sensación de sequedad bucal en Comella 2005, Marques 2016 y la revisión actual).
BtA vs BtB in Cervical Dystonia Flow Diagram.
Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Forest plot of comparison: 1 Botulinum toxin type A versus botulinum toxin type B, outcome: 1.1 Overall cervical dystonia improvement as assessed with validated scales: change from baseline to week 4.
Comparison 1 Botulinum toxin type A versus botulinum toxin type B, Outcome 1 Overall cervical dystonia improvement as assessed with validated scales: change from baseline to week 4.
Comparison 1 Botulinum toxin type A versus botulinum toxin type B, Outcome 2 Cervical dystonia associated severity: change from baseline to week 2‐4 as assessed with validated scales.
Comparison 1 Botulinum toxin type A versus botulinum toxin type B, Outcome 3 Cervical dystonia associated disability: change from baseline to week 2‐4 as assessed with validated scales.
Comparison 1 Botulinum toxin type A versus botulinum toxin type B, Outcome 4 Proportion of participants with adverse events.
Comparison 1 Botulinum toxin type A versus botulinum toxin type B, Outcome 5 Subjective change as assessed by the patient at week 4.
Comparison 1 Botulinum toxin type A versus botulinum toxin type B, Outcome 6 Subjective change as assessed by clinician at week 4.
Comparison 1 Botulinum toxin type A versus botulinum toxin type B, Outcome 7 Cervical dystonia associated pain: change from baseline to week 2‐4 as assessed with validated scales.
Comparison 1 Botulinum toxin type A versus botulinum toxin type B, Outcome 8 Adverse event: sore throat/dry mouth.
Comparison 1 Botulinum toxin type A versus botulinum toxin type B, Outcome 9 Adverse event: dysphagia.
Comparison 1 Botulinum toxin type A versus botulinum toxin type B, Outcome 10 Adverse event: injection site pain.
| Botulinum toxin type A compared to botulinum toxin type B for adults with cervical dystonia | ||||||
| Patient or population: adults with cervical dystonia | ||||||
| Outcomes | Relative effect | Anticipated absolute effects* (95% CI) | Quality of the evidence | What happens | ||
| With botulinum toxin type A | With botulinum toxin type B | Difference | ||||
| Overall cervical dystonia improvement: change from baseline to week 4 assessed with TWSTRS total score | ‐ | 9.1 TWSTRS units decrease | 10.5 TWSTRS units decrease | The mean change from baseline was 1.44 TWSTRS units higher (0.7 lower to 3.58 higher) in the BtB group compared to the BtA group | ⊕⊕⊝⊝ Due to study limitations and imprecision | There may be little or no difference in the overall cervical dystonia improvement |
| Participants with adverse events | RR 1.40 | 47.3% | 66.2% | 18.9% more adverse events | ⊕⊕⊝⊝ Due to imprecision | There may be little or no difference in the risk of adverse events |
| Subjective change as assessed by the patient at week 4 assessed with: PGA | ‐ | 1.6 PGA units decrease | 1.4 PGA units decrease | The mean subjective change in the BtB group was 0.2 PGA units lower (0.17 lower to 0.57 higher) compared to the BtA group | ⊕⊕⊝⊝ Due to study limitations and imprecision | There may be little or no difference in subjective assessment |
| Cervical dystonia associated pain: change from baseline to week 2‐4 | ‐ | 2.63 TWSTRS units decrease | 3.45 TWSTRS units decrease | The mean change was 0.83 TWSTRS units higher (1.75 lower to 0.09 higher) in the BtB group compared to the BtA group | ⊕⊕⊝⊝ Due to study limitations and imprecision | There may be little or no difference in the risk of cervical dystonia‐associated pain |
| Adverse events: sore throat/dry mouth | RR 4.39 | 10.5% | 46.7% (25.5 to 82.9) | 35.5% more (15 more to 72.4 more) | ⊕⊕⊕⊝ Due to study limitations and imprecision | BtB treatment probably increases the risk of sore throat/dry mouth |
| Adverse events: dysphagia | RR 2.89 | 10.2% | 29.4% (8.1 to 100.0) | 19.2% more (2 fewer to 95.6 more) | ⊕⊕⊝⊝ Due to study limitations, imprecision, and inconsistency | There may be little or no difference in the risk of dysphagia |
| *The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). BtA: botulinum toxin type A; BtB: botulinum toxin type B; CI: confidence interval;PGA: Patient Global Assessment; RCT: randomised controlled trial; RR: risk ratio; TWSTRS: Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 Serious imprecision: 95% CI includes both appreciable benefit and no effect. This means that we cannot conclusively state the equivalence of these two formulations. 2 Serious study limitations: the limitations in the studies assessing this outcome are serious and affect our confidence in the accuracy of the effect estimate. 3 Very serious imprecision: the total number of participants included was less than the number generated by a conventional sample size calculation for a single adequately powered equivalence trial. 95% CI includes both appreciable benefit and harm meaning that we cannot conclusively state the equivalence of these two formulations. 4 Serious imprecision: the total number of participants included was less than the number generated by a conventional sample size calculation for a single adequately powered equivalence trial. 5 Serious inconsistency: high degree of heterogeneity expressed by I2 and low overlap of 95% CI. | ||||||
| Term | Definition |
| BtA‐non‐responsive | People who do not experience the expected benefit from treatment with botulinum toxin type A |
| Cervical dystonia or spasmodic torticollis | A common movement disorder in which people have abnormal movements or postures of the head and neck that they cannot control. It is frequently accompanied by social embarrassment and pain. |
| Chemodenervation | The process by which botulinum toxin causes muscular paralysis. Although all the anatomical elements necessary for muscular control are intact (i.e. nerve, synapse and muscle), there is a chemical process that disables the transmission of the electrical signal from the nerve to the muscle. |
| Dysphagia | Discomfort or difficulty when swallowing |
| Electromyography | An examination that displays the electrical activity of muscles using pieces of metal attached to the skin or inserted into the muscle |
| Non‐naive | People who have been treated in the past with botulinum toxin |
| Voluntary action | Movements that are normally under a person's control, that can be started and stopped at will |
| Adverse event of special interest | Current review | ||
| Sore throat/dry mouth | 48% | 17% | 47% |
| Dysphagia | 80% | 16% | 29% |
| Marques 2016 is a Cochrane systematic review that studied efficacy and safety of BtB compared to placebo | |||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Overall cervical dystonia improvement as assessed with validated scales: change from baseline to week 4 Show forest plot | 2 | 231 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐1.44 [‐3.58, 0.70] |
| 2 Cervical dystonia associated severity: change from baseline to week 2‐4 as assessed with validated scales Show forest plot | 3 | 251 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐0.26 [‐1.27, 0.75] |
| 3 Cervical dystonia associated disability: change from baseline to week 2‐4 as assessed with validated scales Show forest plot | 3 | 251 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐0.17 [‐1.19, 0.86] |
| 4 Proportion of participants with adverse events Show forest plot | 1 | 111 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.40 [1.00, 1.96] |
| 5 Subjective change as assessed by the patient at week 4 Show forest plot | 1 | 138 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | 0.20 [‐0.17, 0.57] |
| 6 Subjective change as assessed by clinician at week 4 Show forest plot | 1 | 138 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | 0.20 [‐0.20, 0.60] |
| 7 Cervical dystonia associated pain: change from baseline to week 2‐4 as assessed with validated scales Show forest plot | 3 | 251 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐0.83 [‐1.75, 0.09] |
| 8 Adverse event: sore throat/dry mouth Show forest plot | 2 | 212 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 4.39 [2.43, 7.91] |
| 9 Adverse event: dysphagia Show forest plot | 3 | 249 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 2.89 [0.80, 10.41] |
| 10 Adverse event: injection site pain Show forest plot | 1 | 111 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.14 [0.01, 2.66] |
