สารต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์เพื่อกระตุ้นให้เกิดการถดถอยและป้องกันการลุกลามของรอยโรคระยะก่อนมะเร็งที่ปากมดลูก
บทคัดย่อ
บทนำ
นี่คือฉบับปรับปรุงของการทบทวนวรรณกรรมดั้งเดิมที่เผยแพร่ในปี 2014 ฉบับที่ 4 รอยโรคระยะก่อนมะเร็งที่ปากมดลูก (CIN) มาก่อนการพัฒนาเป็นมะเร็งปากมดลูก การรักษา CIN ในปัจจุบันค่อนข้างได้ผล แต่มีความเจ็บป่วยสำหรับผู้ป่วยที่เกี่ยวข้องกับความเจ็บปวด เลือดออก การติดเชื้อปากมดลูกตีบ และการคลอดก่อนกำหนดในการตั้งครรภ์ที่จะเกิดขึ้นต่อไป การรักษาด้วยยาที่ได้ผลดีกว่าการผ่าตัดจะเป็นประโยชน์
วัตถุประสงค์
เพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAIDs) รวมทั้งสารยับยั้ง cyclooxygenase‐2 (COX‐2) เพื่อกระตุ้นให้เกิดการถดถอยและป้องกันการลุกลามของ CIN
วิธีการสืบค้น
ก่อนหน้านี้เราค้นหา Cochrane Gynecological Cancer Group Trials Register, the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (2013, Issue 11), MEDLINE (พฤศจิกายน 2013) และ Embase (สัปดาห์ที่ 48 พฤศจิกายน 2013) การค้นหาเพื่อปรับปรุงการทบทวนวรรณกรรมนี้ดำเนินการในเดือนสิงหาคม 2017 สำหรับ CENTRAL (2017, ฉบับที่ 8), MEDLINE (กรกฎาคม, สัปดาห์ที่ 3, 2017) และ Embase (สัปดาห์ที่ 31 กรกฎาคม 2017) นอกจากนี้ยังมีการค้นหาจากทะเบียนการทดลองและวารสารซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการปรับปรุงครั้งนี้
เกณฑ์การคัดเลือก
การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม (RCTs) หรือ การทดลองแบบมีกลุ่มควบคุมของ NSAIDs ในการรักษา CIN
การรวบรวมและวิเคราะห์ข้อมูล
ผู้ทบทวนวรรณกรรม 3 คน ดึงข้อมูลอย่างเป็นอิสระต่อกันและประเมินความเสี่ยงของการมีอคติตามวิธีการของ Cochrane ข้อมูลผลลัพธ์ถูกรวบรวมโดยใช้วิธี fixed‐effect meta‐analyses
ผลการวิจัย
ใน RCTs 3 รายการ มีสตรี 171 คน ที่อายุมากกว่า 18 ปี ได้รับการสุ่มให้ได้รับ celecoxib 400 มก. ทุกวันเป็นเวลา 14 ถึง 18 สัปดาห์เทียบกับยาหลอก (การศึกษา 1 รายการ, ผู้เข้าร่วม 130 คน) celecoxib 200 มก. รับประทานวันละ 2 ครั้ง เป็นเวลา 6 เดือน เทียบกับยาหลอก (การศึกษา 1 รายการ, ผู้เข้าร่วม 25 คน) หรือ rofecoxib 25 มก. รับประทานวันละครั้งเป็นเวลา 3 เดือนเทียบกับยาหลอก (การศึกษา 1 รายการ, ผู้เข้าร่วม 16 คน) การศึกษากับ rofecoxib ถูกยกเลิกเมื่อยาถูกถอนออกจากตลาดในปี 2004 การทดลองเริ่มตั้งแต่เดือนมิถุนายน 2005 ถึงเมษายน 2012, มิถุนายน 2002 ถึงตุลาคม 2003, และพฤษภาคมถึงตุลาคม 2004 ตามลำดับ เราได้เลือกที่จะรวมข้อมูลจากการศึกษา rofecoxib เนื่องจากผลลัพธ์อาจคล้ายคลึงกันเมื่อใช้ NSAIDs ตัวอื่น ๆ
การถดถอยบางส่วนหรือทั้งหมดของ CIN 2 หรือ CIN 3 เกิดขึ้นใน 31 จาก 70 (44%) ในแขนที่มีการรักษาและ 19 จาก 62 (31%) ในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก (risk ratio (RR) 1.45, 95% confidence interval (CI ) 0.93 ถึง 2.27; P value 0.10), การศึกษา 3 รายการ, ผู้เข้าร่วม 132 คน; หลักฐานมีความเชื่อมั่นปานกลาง) Complete regression ของ CIN 2 หรือ CIN 3 เกิดขึ้นใน 15 จาก 62 (24%) ของผู้ที่ได้รับ celecoxib เทียบกับ 10 จาก 54 (19%) ของผู้ที่ได้รับยาหลอก (RR 1.31, 95% CI 0.65 ถึง 2.67; P value 0.45, การศึกษา 2 รายการ, ผู้เข้าร่วม 116 คน; หลักฐานมีความเชื่อมั่นปานกลาง) Partial regression ของ CIN 2 หรือ CIN 3 เกิดขึ้นใน 14 จาก 62 (23%) ของผู้ที่ได้รับ celecoxib เทียบกับ 8 จาก 54 (15%) ของผู้ที่ได้รับยาหลอก (RR 1.56, 95% CI 0.72 ถึง 3.4; ค่า P 0.26), การศึกษา 2 รายการ, ผู้เข้าร่วม 116 คน; หลักฐานมีความเชื่อมั่นปานกลาง)
ความก้าวหน้าไปสู CIN ระดับที่สูงขึ้น แต่ไม่เป็นมะเร็งแพร่กระจายเกิดขึ้นใน 1 ใน 12 (8%) ของผู้ที่ได้รับ celecoxib และ 2 ใน 13 (15%) ที่ได้รับยาหลอก (RR 0.54, 95% CI 0.05 ถึง 5.24; ค่า P 0.60, การศึกษา 1 รายการ, ผู้เข้าร่วม 25 คน; หลักฐานมีความเชื่อมั่นต่ำมาก) การศึกษา 2 รายการ รายงานว่าไม่มีการลุกลามของมะเร็งที่แพร่กระจายภายในระยะเวลาของการศึกษา ไม่มีรายงานความเป็นพิษในบทความต้นฉบับทั้ง 2 การทดลองที่เพิ่มเข้ามาในการปรับปรุงครั้งนี้มีผลข้างเคียงในระบบทางเดินอาหารระดับ 3 ในแขนที่ได้รับการรักษา แต่อย่างอื่นมีผลข้างเคียงระดับ 1 ถึง 2 ที่คล้ายกันระหว่างกลุ่มที่ได้รับการรักษาและกลุ่มยาหลอก แม้ว่าการศึกษาจะดำเนินไปอย่างดีและมีการสุ่ม แต่ก็ตรวจพบความเสี่ยงของการมีอคติในทุกการศึกษา นอกจากนี้ระยะเวลาของการศึกษายังสั้นซึ่งอาจทำให้ไม่เห็นถึงการลุกลามของมะเร็งได้
การเพิ่มการทดลองในการปรับปรุงครั้งนี้ทำให้จำนวนผู้ป่วยเพิ่มขึ้นเป็นสี่เท่าจากการทบทวนเดิม และเป็นการทดลองหลายศูนย์ที่ได้รับการออกแบบมาเป็นอย่างดี ดังนั้นจึงเพิ่มความมั่นใจโดยรวมของหลักฐานจากน้อยไปหาปานกลางสำหรับการทบทวนนี้
ข้อสรุปของผู้วิจัย
ขณะนี้ยังไม่มีข้อมูลที่น่าเชื่อว่าจะสนับสนุนประโยชน์ของ NSAIDs ในการรักษา CIN ด้วยการเพิ่มการทดลองแบบสุ่มใหม่ที่ใหญ่ขึ้นนี้เราจะให้คะแนนสิ่งนี้เป็นหลักฐานที่มีความน่าเชื่อถือโดยรวมปานกลางตามเกณฑ์ GRADE
PICO
ข้้อสรุปภาษาธรรมดา
การรักษารอยโรคระยะก่อนมะเร็งที่ปากมดลูก (CIN) ด้วยยาต้านการอักเสบเพื่อกระตุ้นให้เกิดการถดถอยและป้องกันการลุกลามไปเป็นมะเร็งปากมดลูก
ความเป็นมา
การทบทวนนี้เป็นการปรับปรุงของการทบทวนที่เผยแพร่ก่อนหน้านี้ใน The Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 ฉบับที่ 4 เกี่ยวกับสารต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAIDs) เพื่อกระตุ้นให้เกิดการถดถอยและป้องกันการลุกลามของรอยโรคระยะก่อนมะเร็งที่ปากมดลูก (CIN) รอยโรคระยะก่อนมะเร็งที่ปากมดลูก (CIN) เป็นภาวะก่อนเกิดมะเร็งที่พบบ่อยของปากมดลูกที่เกี่ยวข้องกับ HPV (human papillomavirus) ซึ่งสามารถเกิดขึ้นได้กับทุกคน แต่มักพบในสตรีอายุน้อยที่ต้องการรักษาภาวะเจริญพันธุ์และการรักษามักเกี่ยวข้องกับการรักษาด้วยการผ่าตัด CIN สามารถพัฒนาไปเป็นมะเร็งปากมดลูกได้ CIN ถูกวินิจฉัยโดยการตรวจคัดกรองและสามารถรักษาได้ด้วยการผ่าตัดปากมดลูกไม่ว่าจะโดยการตัดออกด้วยการตัดตอนการผ่าตัดหรือการทำลายเซลล์ที่ปกคลุมปากมดลูก เช่น การรักษาด้วยเลเซอร์ การให้ความร้อน หรือการแช่แข็ง แม้ว่าวิธีนี้จะได้ผลดีในกรณีส่วนใหญ่ แต่การผ่าตัดอาจทำให้เกิดผลที่ไม่พึงประสงค์ในทันที เช่น เลือดออกและการติดเชื้อหรือภาวะแทรกซ้อนในภายหลัง รวมถึงความยากลำบากในการมีประจำเดือนเนื่องจากมีแผลเป็นที่ปากมดลูกและการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด (คลอดก่อนกำหนด)
พบว่า NSAIDs สามารถป้องกันการพัฒนาไปเป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่ และอวัยวะอื่นๆ แต่มีผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์โดยเฉพาะอย่างยิ่งต่อหัวใจและหลอดเลือด แม้ว่า rofecoxib ซึ่งใช้ในการศึกษาเหล่านี้จะถูกถอนออกจากตลาดในปี 2004 แต่ก็อาจทำให้เกิดความเป็นไปได้ในการรักษาด้วย NSAIDs ตัวอื่น ๆ
เราต้องการค้นหาว่าการใช้ NSAIDs สำหรับสตรีที่มี CIN สามารถทำให้เกิดการถดถอยหรือป้องกันการลุกลามไปเป็นมะเร็งปากมดลูกได้ โดยไม่มีความเสี่ยงหรือผลข้างเคียงที่ไม่เหมาะสม
วัตถุประสงค์ของการทบทวนวรรณกรรม
เพื่อระบุประโยชน์ในการรักษา CIN ด้วยยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAIDs) เช่น celecoxib เพื่อทำให้เกิดการถดถอยของความผิดปกติและหลีกเลี่ยงการผ่าตัด
ลักษณะของการศึกษา
เราระบุการศึกษาแบบสุ่มได้ 3 การศึกษา จนถึงเดือนสิงหาคม 2017 ซึ่งรวมสตรี 171 คน ที่อายุมากกว่า 18 ปี ที่มี CIN ระดับปานกลางหรือรุนแรง การทดลองเริ่มตั้งแต่เดือนมิถุนายน 2005 ถึงเมษายน 2012, มิถุนายน 2002 ถึงตุลาคม 2003, และพฤษภาคมถึงตุลาคม 2004 ตามลำดับ หนึ่งในการทดลองนั้นถูกยกเลิกก่อนที่การทดลองจะเสร็จ สตรีได้รับ celecoxib หรือ rofecoxib เทียบกับยาหลอก (เม็ดน้ำตาล) รับประทานทุกวัน เป็นระยะเวลา 3 ถึง 6 เดือน
ผลลัพธ์ที่สำคัญ
ด้วยการเพิ่มการทดลอง 3 รายการ เข้ามาในทบทวนวรรณกรรมครั้งนี้ จึงทำให้มีผู้ป่วยจำนวนมากเพียงพอที่จะสรุปได้ว่า NSAIDs มีผลดีกว่ายาหลอกเล็กน้อยในการทำให้เกิดการถดถอยของ CIN ไม่มีผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งปากมดลูกและโดยรวมแล้วยานี้สามารถทนได้ดีเมื่อเทียบกับยาหลอก
คุณภาพของหลักฐาน
การศึกษาดูเหมือนจะดำเนินไปอย่างดี มีคำถามบางอย่างที่เกี่ยวข้องกับคุณภาพของหลักฐานที่เกี่ยวข้องกับการปกปิด และสตรีที่ออกจากการศึกษาก่อนที่การศึกษาจะเสร็จสิ้น การใช้ยาที่ได้รับมอบหมาย เราจึงสรุปได้ว่าความแน่นอน (คุณภาพ) ของหลักฐานอยู่ในระดับปานกลาง มีข้อมูลไม่เพียงพอที่จะประเมินความถูกต้องของการรายงานผลข้อมูล เป็นไปได้ว่ามีการศึกษาอื่นๆ ที่ไม่สมบูรณ์และไม่ได้รับรายงานซึ่งยังไม่ได้ระบุ
บทสรุป
วรรณกรรมที่มีอยู่ในขณะนี้ชี้ให้เห็นว่าไม่มีข้อมูลที่น่าเชื่อถือในการแนะนำว่าให้ใช้ NSAIDs ในการรักษา CIN
Authors' conclusions
Summary of findings
| Non‐steroidal anti‐inflammatory agents (NSAIDs) compared with placebo for CIN 2 or CIN 3 | ||||||
| Patient or population: women with CIN 2 or CIN 3 Settings: outpatient Intervention: celecoxib 400 mg by mouth daily for 14‐18 weeks, celecoxib 200 mg by mouth twice daily for six months or rofecoxib 40 mg by mouth daily for three months Comparison: placebo tablet by mouth, daily for three to six months | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No. of Participants | Certainty of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Progression of CIN to a higher grade of CIN | 77 per 10001 | 42 per 1000 | RR 0.54 (0.06 to 5.24) | 25 (one study) | ⊕⊝⊝⊝3 | |
| Partial or complete regression of CIN 2 or CIN 3 | 308 per 10002 | 447 per 1000 | RR 1.45 (0.93 to 2.27) | 132 (three studies) | ⊕⊕⊕⊝3 | |
| Complete regression of CIN 2 or CIN 3 | 174 per 10001 | 228 per 1000 | RR 1.31 (0.65 to 2.67) | 116 (two studies) | ⊕⊕⊕⊝3 | |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1The basis for the assumed risk is from the spontaneous complete regression rate in the placebo arm of Farley 2006 and Rader 2017 2 The basis for the assumed risk is from the combined spontaneous partial or complete regression rates in the placebo arms of Farley 2006; Hefler 2006; Rader 2017 3Given the increased sample size with the addition of Rader 2017, we have upgraded the certainty to high other than the Progression analysis as it is based on one small study and thus remained very low certainty. | ||||||
Background
Description of the condition
This review is an update of a previously published review in The Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 4 on 'Non‐steroidal anti‐inflammatory agents (NSAIDs) to induce regression and prevent the progression of cervical intraepithelial neoplasia' (Grabosch 2014).
Invasive carcinoma of the cervix is the most common cancer in women in developing countries with more than 500,000 cases diagnosed worldwide each year (Ferlay 2010). It is preceded by cervical intraepithelial neoplasia (CIN), which can be detected on cervical cytology screens (Papanicolaou test or Pap smear). Treatment of CIN is effective at reducing, but not eliminating, the risk of subsequent invasive carcinoma (Soutter 1997). However, the cost of treatment of CIN and follow‐up is high, and the surgery involved can have short‐ and long‐term adverse effects (Arbyn 2008; Martin‐Hirsch 2010).
Description of the intervention
The family of agents called non‐steroidal anti‐inflammatory agents (NSAIDs), including aspirin, ibuprofen, indomethacin, naproxen, piroxicam, and sulindac (Fischer 2011), are able to block both cyclooxygenase (COX) ‐1 and ‐2 enzymes. Selective COX‐2 inhibitors such as celecoxib, rofecoxib and valdecoxib specifically interfere with COX‐2. These agents can be taken orally.
How the intervention might work
COX enzymes catalyse the rate‐limiting step in the conversion of arachidonic acid to prostaglandins and other eicosanoids (DeWitt 1991). COX‐1 is involved in homeostatic functions such as gastrointestinal cytoprotection and is constitutively expressed in most tissues, whereas COX‐2 is rapidly induced after stimulation of quiescent cells by growth factors and also by oncogenes, carcinogens and tumour‐promoters (Hia 1992; Hershmann 1996).
Over‐expression of COX‐2 is thought to be a key factor in malignant transformation in many tissues (Mohammed 1999; Lim 2000; Shamma 2000; Shariat 2003; Shirahama 2000; Surh 2005; Tan 2005). Increased levels of COX‐2 protein expression have been reported in malignancies arising in various sites such as the stomach (Lim 2000), breast (Hwang 1998), oesophagus (Shamma 2000), ovary Munkarah 2005, cervix (Ferrandina 2000; Ferrandina 2002; Kulkarni 2001; Ryu 2000), and colon (Eberhart 1994; Soslow 2000).
COX‐2 may play a role in malignant transformation in the cervix. Increased COX‐2 expression is found with higher grades of CIN (Farley 2004; Mitchell 2007). There is an increased risk of persistent or recurrent disease when resection margins (following excisional procedures) are positive for the enzyme (Farley 2004). COX‐2 is present in invasive carcinoma (Dursun 2007; Farley 2004; Kim 2005; Kulkarni 2001; Mitchell 2007). Similar to other cancers (Cao 2002; Sobolewski 2010), high levels of expression are associated with poorer prognostic features such as shorter time to first recurrence, decreased survival (Farley 2004; Ferrandina 2000; Ferrandina 2002; Gaffney 2001), increased lymph node metastasis or parametrial invasion (Gaffney 2003; Kim 2003; Ryu 2000), and chemotherapy or radiation resistance (Ferrandina 2000; Kim 2002).
The mechanism of the effect on the development of tumours is still being investigated, but it has already been shown that increased expression of COX‐2 will inhibit apoptosis (Tsujii 1995), promote angiogenesis (Tsujii 1998), and enhance the invasiveness of malignant cells (Tsujii 1997). It has been hypothesised that over‐expression of COX‐2 could impair host immune responses (Huang 1998; Pockaj 2004), partly because COX‐2 inhibitors reverse tumour‐associated immunosuppression (Huang 1998; Stolina 2000).
The inhibition of the prostaglandin biosynthetic cascade by NSAIDs has been demonstrated to modulate carcinogenesis in both human and animal epithelial tissues (Kelloff 1996). Selective COX‐2 inhibitors suppress tumorigenesis in experimental models of colon, bladder, breast, prostate, stomach, skin, and lung cancers (Elmets 2010; Fischer 1999; Fischer 2011; Harris 2000; Kawamori 1998; Liu 2000; Narisawa 1981; Okajima 1998; Reddy 2000.
One of the proposed benefits of selective COX‐2 inhibitors was a reduction of significant gastrointestinal toxicity related to blocking of COX‐1 from non‐selective NSAIDs (Psaty 2006). While this is true, COX‐2 inhibition is unfortunately associated with other adverse effects, principally related to inhibition of the production of prostacyclin in the arterial endothelial and smooth muscle cells (Grosser 2006). In two large randomised controlled trials (RCTs) investigating celecoxib for the prevention of colorectal adenomas, cardiovascular events (myocardial infarction, stroke, congestive heart failure, and death) were increased 12.7% in patients taking celecoxib, and reduced by 4.4% in those taking aspirin (Arber 2006; Bertagnolli 2006; Psaty 2006). These patients had a median age of 59 to 61, were treated for relatively long periods of time (one to three years) and many had pre‐existing cardiovascular disease. While these patients represent a different population than most who would be treated for CIN, cardiovascular events remain a concern with the use of COX‐2 inhibitors. Rofecoxib, a COX‐2 inhibitor, which was used by one of the studies in this review, was withdrawn from the market in 2004 for such concerns.
It should be noted that many women may experience regression of CIN without treatment: CIN 2 regression is estimated in around 50% of women within six months (Bleecker 2014) and CIN 3 regression in approximately 30% of women within six months. In a RCT investigating medical treatment for CIN 2/CIN 3, 31% in the placebo arm had complete histologic regression in six months (Follen 2001), whilst in another similar study 32% of CIN 2/CIN 3 lesions regressed to a lower level of CIN in three months without treatment (Alvarez 2003). Differences in regression may be related to the subtype of high risk human papillomavirus (HPV) as HPV‐16 and HPV‐33 are less likely to be spontaneously cleared and more likely to progress to higher CIN (Jaisamrarn 2013).
Why it is important to do this review
The potential use of NSAIDs, including COX‐2 inhibitors, to induce regression or prevent the progression of CIN to invasive carcinoma is an exciting prospect. To our knowledge, no recent systematic review has been published that specifically addresses this subject.
Objectives
To evaluate the effectiveness and safety of non‐steroidal anti‐inflammatory agents (NSAIDs), including cyclooxygenases inhibitors, to induce regression and prevent the progression of cervical intraepithelial neoplasia (CIN).
Methods
Criteria for considering studies for this review
Types of studies
Randomised controlled trials (RCTs) or non‐RCTs.
Studies were considered only if they included details of how the grading of CIN was determined. The gold standard for follow‐up of CIN includes cervical cytology, colposcopy and biopsy, where indicated. However, studies were accepted for review with cytologic assessment only. Progression was defined as elevation of the grade of dysplasia by at least one grade (CIN 1 to CIN 2, CIN 2 to CIN 3 and CIN 3 to invasive disease). Regression was defined as reduction in the grade of dysplasia by at least one grade (CIN 3 to CIN 2, CIN 2 to CIN 1, and CIN 1 to no dysplasia).
Types of participants
Women 18 years of age and over with an initial diagnosis of CIN.
Types of interventions
Treatment with non‐steroidal anti‐inflammatory agents (NSAIDs), including cyclooxygenase‐2 (COX‐2) inhibitors alone, by any route in an outpatient setting.
Types of outcome measures
Primary outcomes
-
Progression of CIN to higher grades of CIN
-
Progression of CIN to invasive carcinoma
-
Regression of CIN
Secondary outcomes
Adverse events related to treatment.
Search methods for identification of studies
We searched for papers in all languages and planned to have them translated as necessary.
Electronic searches
For the original query, we searched the Specialised Register of the Cochrane Gynaecological Cancer Review Group (CGCRG), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, the Cochrane Library 2013, Issue 11) (see Appendix 1); MEDLINE (1946 up to Novemeber, 2013) (see Appendix 2); and Embase (1980 up to 2013, week 48) (see Appendix 3). An updated literature search was performed in August 2017 through CENTRAL (2017, Issue 8), MEDLINE (July week 3, 2017) and Embase (July week 31, 2017).
Searching other resources
We carried out an electronic search of abstracts presented to the annual or biennial meetings of the following organisations: Society of Gynecologic Oncologists, International Gynecological Cancer Society, European Society of Gynecologic Cancer, American Society of Colposcopy and Cervical Pathology, and the American Society of Clinical Oncology by reviewing their respective online journals of Gynecologic Oncology, The International Journal of Gynecological Cancer, Journal of Lower Genital Tract Diseases and Journal of Clinical Oncology.
We searched the following databases for ongoing trials.
-
Metaregister (http://www.controlled‐trials.com/rct).
-
Physicians Data Query (http://www.nci.nih.gov).
-
http://www.clinicaltrials.gov.
-
http://www.cancer.gov/clinicaltrials.
Handsearching
We checked the references from published studies to identify additional trials.
Data collection and analysis
The methodology of the review was based on the guidelines stated in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1.0 (Higgins 2011).
We downloaded all titles and abstracts retrieved by electronic searching and removed duplicates. Three review authors (originally OMS and CWH, and recently SMG and CWH) examined the remaining references independently. We excluded those studies which clearly did not meet the inclusion criteria and obtained copies of the full text of potentially relevant references. Three review authors (originally OMS and CWH, and recently SMG and CWH) independently assessed the eligibility of retrieved papers. The review authors resolved disagreements by discussion. There was no disagreement that required resolution from a third review author. We documented reasons for exclusion.
Selection of studies
Three review authors (originally OMS and CWH, and recently SMG and CWH) searched the titles and abstracts from the initial computerised searches for potential trials to include. The review authors then independently assessed the full text of these provisionally included studies to determine whether a study met the inclusion criteria. We resolved disagreement by consensus.
Data extraction and management
We analysed the included studies for the following data.
-
Author, year of publication and journal citation (including language)
-
Country
-
Setting
-
Inclusion and exclusion criteria
-
Study design, methodology
-
Study population
-
Total number enrolled
-
Patient characteristics
-
Age
-
Co‐morbidities
-
Other baseline characteristics
-
-
Intervention details
-
Patients receiving NSAIDs of any type or route for the purposes of CIN treatment were considered in the intervention group
-
-
Comparison
-
Patients used as the controls in the selected studies (not receiving NSAIDs) were used as the comparison
-
-
Risk of bias
-
Duration of accrual
-
Compliance
-
Duration of follow‐up
-
Outcomes: For each outcome we extracted the outcome definition
-
Results: We extracted the number of participants allocated to each intervention group, the total number analysed for each outcome, and the missing participants
If reported, we extracted both unadjusted and adjusted statistics.
Where possible, all data extracted were relevant to an intention‐to‐treat analysis, in which participants are analysed in the groups to which they were assigned.
Three review authors (initially OMS and CWH and later SMG and CWH) independently extracted data onto a data abstraction form specially designed for the review. Differences between review authors were resolved by discussion.
Assessment of risk of bias in included studies
We assessed the risk of bias in included RCTs using Cochrane's 'Risk of bias' tool and the criteria specified in Chapter 8 of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2011). This included assessment of the following domains.
-
Selection bias: Random sequence generation and allocation concealment
-
Performance bias: Blinding of participants and personnel (patients and treatment providers)
-
Detection bias: Blinding of outcome assessment
-
Attrition bias: Incomplete outcome data. We recorded the proportion of participants whose outcomes were not reported at the end of the study and considered greater than 20% attrition to be at a high risk of bias
-
Reporting bias: Selective reporting of outcomes
-
Other possible sources of bias
Three review authors (initially OMS and CWH and later SMG and CWH) applied the 'Risk of bias' tool (Appendix 4) independently and differences were resolved by discussion. We have presented results in a 'Risk of bias' graph and 'Risk of bias' summary and interpreted the results of the meta‐analyses in light of the findings with respect to risk of bias.
Measures of treatment effect
We used the following measures of the effect of treatment.
-
For time to event data, we planned to use the hazard ratio (HR), if possible.
-
For dichotomous outcomes, we used the risk ratio (RR).
Dealing with missing data
We did not impute missing outcome data for the primary outcome.
Assessment of reporting biases
Given the description of outcomes reported in the studies, we did not examine funnel plots corresponding to meta‐analysis of the primary outcome to assess the potential for small‐study effects such as publication bias.
Data synthesis
Statistical analysis was performed using Review Manager 5.3 software (RevMan 2014). Where appropriate, we pooled results of comparable trials using a fixed‐effect model. We reported results as RRs with their corresponding 95% confidence intervals (CIs). We performed the meta‐analysis using Review Manager 5.3 (RevMan 2014).
Results
Description of studies
Results of the search
For the previous version of this review (Grabosch 2014), the search strategy identified references that we screened by title and abstract in order to identify studies as potentially eligible for the review. From 232 unique references, we identified six articles as potentially eligible for the review. Following the full‐text screening of these six articles, we excluded four for the reasons described in the table 'Characteristics of excluded studies'. The remaining two RCTs met the inclusion criteria and are described in the table 'Characteristics of included studies'. We did not identify any additional relevant studies fro the ancillary searches.
With the updated search, we identified 35 new references with one article meeting the criteria for inclusion (Figure 1).
Study flow diagram.
Included studies
The initial two included RCTs randomised a total of 41 women; one study included 25 women (Farley 2006), and the other study 16 women (Hefler 2006). The new study included in this version of the review (Rader 2017) involved 130 women resulting in a total of 171 women included in this review. All three studies used cyclooxygenase‐2 (COX‐2) inhibitors.
The studies were performed as a multi‐institution United States trial (Rader 2017), and two single‐institution trials at Tripler United States Army Medical Center in Hawaii, USA (Farley 2006), and Medical University of Vienna, Austria (Hefler 2006), respectively. The Austrian study was closed early when rofecoxib was withdrawn from the market, due to potential toxicity (Hefler 2006). The mean age of the treatment and placebo groups was 23 years ± 4 years and 22.5 years ± 3 years (overall range 19 to 27 years) (Farley 2006), and 27.1 years ± 3.3 years and 31.2 years ± 5.5 years (overall range 24 to 36 years) (Hefler 2006). The multi‐institution trial did not include a median age for the groups; however, overall age range was 18 to 49 years (Rader 2017). Thirty‐one patients had CIN 2, 25 patients had CIN 2‐3, and 76 had CIN 3. The treatment groups received celecoxib 400 mg once daily by mouth for 14 to 18 weeks (Rader 2017), celecoxib 200 mg twice daily by mouth for six months (Farley 2006), and rofecoxib 25 mg by mouth daily (Hefler 2006). In all studies the comparison arm received placebo tablets (Characteristics of included studies).
Excluded studies
We excluded four studies because they were reviews of chemoprevention (Mitchell 2007; Vlastos 2003), a clinical study of celecoxib together with chemoradiation for the treatment of cervical cancer (Herrera 2007), and a laboratory investigation of celecoxib in cervical cancer cell lines (Ferrandina 2003) (Characteristics of excluded studies).
Risk of bias in included studies
We assessed the risk of bias as being lower in the completed study (Farley 2006), as the randomisation code in the other study (Hefler 2006) was broken when rofecoxib could no longer be given to patients (Characteristics of included studies), (Figure 2; Figure 3).
'Risk of bias' graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
'Risk of bias' summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Overall, the multi‐institution trial (Rader 2017) had a low risk of bias, but it should be noted that 91 of 130 (70%) enrolled completed the study with evaluable tissue thus contributing to possible attrition bias.
Allocation
Sequence generation
Adequacy of randomisation was confirmed in all three studies (Farley 2006; Hefler 2006; Rader 2017).
Allocation
Concealment of allocation was low risk in Farley 2006, and Rader 2017, but was unclear for Hefler 2006. (Characteristics of included studies)
Blinding
Performance bias was assessed as being at low risk of bias in Farley 2006 and Rader 2017 where both patients and the examining physicians were blinded to the treatment arm to which the patients were randomised, and unclear in Hefler 2006, since the statistician and pathologist were blinded at all times, but the randomisation code was broken (Characteristics of included studies).
Detection bias was assessed as low risk of bias with physicians, patients and pathologist blinded at all times in Farley 2006 and Rader 2017, but unclear in Hefler 2006 because of the broken code (Characteristics of included studies).
Incomplete outcome data
Attrition bias was assessed as high risk in Farley 2006 because "five patients (20%) discontinued the study early but were included in the final statistical analysis" and unclear in Hefler 2006 (Characteristics of included studies). For Rader 2017, we have assessed this as low risk given that the higher number of patients included in the study decreases the potential for bias even with a high loss of eligible/evaluable patients and that the analysis was performed on both the patients completing the trial and as an intent‐to‐treat analysis.
Selective reporting
There was insufficient information to assess in the studies.
Other potential sources of bias
One study closed early (Farley 2006), but otherwise, there are insufficient data to identify whether other sources of bias exist.
Effects of interventions
See: Summary of findings for the main comparison
Efficacy
Primary outcomes
1. Progression of CIN to higher grades of cervical intraepithelial neoplasia (CIN)
Progression to a higher grade of CIN occurred in one out of 12 (8%) of those receiving celecoxib and two out of 13 (15%) receiving placebo (risk ratio (RR) 0.54, 95% confidence interval (CI) 0.06 to 5.24; P value 0.60) (Analysis 1.1, one study, 25 participants; very low‐certainty evidence).
The Heffler study did not comment on progression (Hefler 2006). There was no progression of disease in Rader 2017.
2. Progression of CIN to invasive carcinoma
Neither single‐institution study reported on progression to invasive cancer (Farley 2006; Hefler 2006). There was no progression of disease in Rader 2017.
3. Regression of CIN
Partial or complete regression of CIN 2 or CIN 3 occurred in 31 out of 70 (44%) in the treatment arms and 19 of 62 (31%) in the placebo arms (RR 1.45, 95% CI 0.93 to 2.27; P value 0.10) (Analysis 2.1: three studies, 132 participants; moderate‐certainty evidence).
Complete regression of CIN 2 or CIN 3 occurred in 15 of 62 (24%) of those receiving celecoxib versus 10 of 54 (19%) of those receiving placebo (RR 1.31, 95% CI 0.65 to 2.67; P value 0.45 (Analysis 2.2; two studies, 116 participants; moderate‐certainty evidence).
Partial regression of CIN 2 or CIN 3 occurred in 14 of 62 (23%) of those receiving celecoxib versus 8 of 54 (15%) of those receiving placebo (RR 1.56, 95% CI 0.72 to 3.40; P value 0.26) (Analysis 2.3, two studies, 116 participants; moderate certainty evidence).
Secondary outcome
Adverse events related to treatment were not reported in either single‐institution study (Farley 2006; Hefler 2006). Other than one Grade 3 adverse event in the treatment group of Rader 2017, the grade 1 and 2 toxicities were similar between the treatment and placebo arms.
Discussion
The pursuit of non‐invasive methods to prevent the progression of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) remains important in order to allow women to avoid the potentially serious morbidities of invasive treatments, including pain, bleeding, infection, cervical stenosis and premature birth in a subsequent pregnancy, and to reduce the healthcare costs involved in the prevention of invasive carcinoma of the cervix. Although there are sound theoretical reasons why non‐steroidal anti‐inflammatory agents (NSAIDs) might have an effect on prevention of progression of CIN (as detailed in the Background), the findings of this review are not surprising in view of the small size and quality of the published data that were identified. The questions can only be resolved through the performance of appropriately designed clinical trials; such trials are difficult to perform in this setting.
It is important to note that any therapeutic benefit demonstrated as a result of further clinical trials will need to be weighed against the possible adverse effects of both NSAIDs and cyclooxygenase‐2 (COX‐2) inhibitors that have been identified in large chemoprevention studies for colorectal adenomas.
In light of the causal association of high‐risk human papilloma virus (HPV) infection with the development and progression of CIN (Munoz 2006), and the high negative predictive value of clearance of high‐risk HPV infection following treatment, such testing might be an important factor to incorporate in future studies (Paraskevaidis 2004). However, HPV‐16 status did not seem to contribute to celecoxib response with 36.2% and 38.5% responding with and without the virus in the newly reviewed trial (Rader 2017).
Summary of main results
We found no convincing evidence to support the use of NSAIDS in CIN 2/3 to induce complete or partial regression, or to prevent progression to higher grades.
Overall completeness and applicability of evidence
This update includes recently published data which adds to the body of literature that unfortunately, while well‐tolerated, NSAIDs do not prove effective in the treatment of CIN significantly more than the disease is naturally cleared while on placebo. With the addition of this larger trial, the authors feel that this topic has been adequately explored.
Quality of the evidence
The trials in our original review appear to have been well‐conducted although they were of small size and one was closed early due to withdrawal of the study agent. With the addition of the multi‐institution randomised trial in this update (Rader 2017), we have upgraded the evidence to moderate certainty according to GRADE criteria given that the addition of the new trial quadrupled the number of patients in our original review and was a well‐designed multi‐centre trial (summary of findings Table for the main comparison). Given that the natural history of CIN lends to some regression without intervention and no convincing evidence that NSAIDs have a significant impact over placebo, we do not feel that further research would alter the conclusions.
Potential biases in the review process
We undertook a comprehensive search to identify eligible studies. Three review authors extracted data independently. It is possible that there are other incomplete and unreported studies that have not been identified. We chose to retain data from the use of rofecoxib (removed from the market in 2004) in the review as findings may be similar to other COX‐2 inhibitors.
Agreements and disagreements with other studies or reviews
We did not identify any relevant studies or reviews.
Study flow diagram.
'Risk of bias' graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
'Risk of bias' summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Comparison 1 Progression of CIN, Outcome 1 Progression of CIN to higher grade of CIN.
Comparison 2 Regression of CIN 2 and 3, Outcome 1 Partial or complete regression of CIN 2 or CIN 3.
Comparison 2 Regression of CIN 2 and 3, Outcome 2 Complete regression of CIN 2 or CIN 3.
Comparison 2 Regression of CIN 2 and 3, Outcome 3 Partial regression of CIN 2 or CIN 3.
| Non‐steroidal anti‐inflammatory agents (NSAIDs) compared with placebo for CIN 2 or CIN 3 | ||||||
| Patient or population: women with CIN 2 or CIN 3 Settings: outpatient Intervention: celecoxib 400 mg by mouth daily for 14‐18 weeks, celecoxib 200 mg by mouth twice daily for six months or rofecoxib 40 mg by mouth daily for three months Comparison: placebo tablet by mouth, daily for three to six months | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No. of Participants | Certainty of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Progression of CIN to a higher grade of CIN | 77 per 10001 | 42 per 1000 | RR 0.54 (0.06 to 5.24) | 25 (one study) | ⊕⊝⊝⊝3 | |
| Partial or complete regression of CIN 2 or CIN 3 | 308 per 10002 | 447 per 1000 | RR 1.45 (0.93 to 2.27) | 132 (three studies) | ⊕⊕⊕⊝3 | |
| Complete regression of CIN 2 or CIN 3 | 174 per 10001 | 228 per 1000 | RR 1.31 (0.65 to 2.67) | 116 (two studies) | ⊕⊕⊕⊝3 | |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1The basis for the assumed risk is from the spontaneous complete regression rate in the placebo arm of Farley 2006 and Rader 2017 2 The basis for the assumed risk is from the combined spontaneous partial or complete regression rates in the placebo arms of Farley 2006; Hefler 2006; Rader 2017 3Given the increased sample size with the addition of Rader 2017, we have upgraded the certainty to high other than the Progression analysis as it is based on one small study and thus remained very low certainty. | ||||||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Progression of CIN to higher grade of CIN Show forest plot | 1 | 25 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.54 [0.06, 5.24] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Partial or complete regression of CIN 2 or CIN 3 Show forest plot | 3 | 132 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.45 [0.93, 2.27] |
| 2 Complete regression of CIN 2 or CIN 3 Show forest plot | 2 | 116 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.31 [0.65, 2.67] |
| 3 Partial regression of CIN 2 or CIN 3 Show forest plot | 2 | 116 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.56 [0.72, 3.40] |
