Amplitud de la disección de ganglios linfáticos para el adenocarcinoma de estómago
Resumen
Antecedentes
Se debate el impacto de la amplitud de la linfadenectomía sobre la supervivencia de los pacientes con carcinoma gástrico resecable primario.
Objetivos
Se intentó examinar sistemáticamente y metaanalizar las pruebas sobre el impacto de los tres tipos principales de disección de ganglios linfáticos progresivamente más amplia (o sea, linfadenectomía D1, D2 y D3) sobre el resultado clínico de los pacientes con carcinoma resecable primario de estómago. El objetivo primario fue evaluar la repercusión de la amplitud de la linfadenectomía sobre la supervivencia (supervivencia general [SG], supervivencia específica de la enfermedad [SEE] y supervivencia libre de enfermedad [SLE]). El objetivo secundario fue evaluar la repercusión de la linfadenectomía en la mortalidad posoperatoria.
Métodos de búsqueda
Se hicieron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE y EMBASE hasta 2001, incluyendo referencias de artículos relevantes y actas de congresos. Además, se estableció contacto con investigadores conocidos del tema. Para la revisión actualizada, se hicieron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE y EMBASE desde 2001 hasta febrero 2015.
Criterios de selección
Se consideraron los ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon los tres tipos principales de disección de ganglios linfáticos (es decir, linfadenectomía D1, D2 y D3) en pacientes con carcinoma resecable primario de estómago no metastásico.
Obtención y análisis de los datos
Dos autores de la revisión extrajeron de forma independiente los datos de los estudios incluidos. Se utilizaron los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) y los riesgos relativos (RR) junto con los intervalos de confianza (IC) del 95% para medir las diferencias en las tasas de supervivencia y de mortalidad entre los brazos del ensayo, respectivamente. Se investigaron las posibles fuentes de heterogeneidad entre los estudios mediante los análisis de subgrupos y de sensibilidad. Los dos mismos autores evaluaron de forma independiente el riesgo de sesgo de los estudios elegibles de acuerdo a las normas de la Colaboración Cochrane y la calidad de las pruebas generales según los criterios GRADE (Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation).
Resultados principales
Ocho ECA (con 2515 pacientes) cumplieron los criterios de inclusión. Tres ECA (todos realizados en países asiáticos) compararon la linfadenectomía D3 con la D2: los datos no indicaron diferencias significativas en la SG entre estos dos tipos de disección de ganglios linfáticos (CRI 0,99; IC del 95%: 0,81 a 1,21), sin diferencias significativas en la mortalidad posoperatoria (RR 1,67; IC del 95%: 0,41 a 6,73). Solamente hubo datos disponibles para la SLE en un ensayo y ninguno tuvo datos disponibles sobre la SEE. Cinco ECA (n = 3 europeos; n = 2 asiáticos) compararon la linfadenectomía D2 con la D1: los hallazgos de la SG (n = 5; CRI 0,91; IC del 95%: 0,71 a 1,17) y la SLE (n = 3; CRI 0,95; IC del 95%: 0,84 a 1,07) no indicaron diferencias significativas entre estos dos tipos de disección de ganglios linfáticos. Por el contrario, la linfadenectomía D2 se asoció con una SEE significativamente mejor en comparación con la linfadenectomía D1 (CRI 0,81; IC del 95%: 0,71 a 0,92), la calidad del grupo de pruebas fue moderada; sin embargo, la linfadenectomía D2 también se asoció con una tasa mayor de mortalidad posoperatoria (RR 2,02; IC del 95%: 1,34 a 3,04).
Conclusiones de los autores
La linfadenectomía D2 puede mejorar la SEE en los pacientes con carcinoma resecable de estómago, aunque la mayor incidencia de mortalidad posoperatoria reduce el beneficio terapéutico.
PICO
Resumen en términos sencillos
Amplitud de la linfadenectomía en pacientes con cáncer gástrico
Pregunta de la revisión
¿Una linfadenectomía más amplia da lugar a ventajas en la supervivencia en los pacientes a los que se les realiza cirugía por carcinoma gástrico?
Antecedentes
El carcinoma gástrico es una causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo. En los pacientes afectados con esta enfermedad el tratamiento principal es la cirugía, que consiste en la resección gástrica junto con la extracción de los ganglios linfáticos que rodean el estómago (un procedimiento llamado linfadenectomía). Existen tres tipos de linfadenectomías progresivamente más amplias (denominadas D1, D2 y D3), de las que se debate su beneficio terapéutico.
Características de los estudios
Se recopilaron datos de ocho ensayos controlados aleatorios que abordaron esta cuestión y reclutaron a un total de 2515 pacientes.
Resultados clave
Se encontró que la linfadenectomía D2 puede reducir el número de muertes debido a la progresión de la enfermedad en comparación con la linfadenectomía D1. Sin embargo, la linfadenectomía D2 también se asoció con una tasa mayor de mortalidad posoperatoria. Además, las pruebas disponibles no apoyan la superioridad de la linfadenectomía D3 versus D2. En conclusión, los hallazgos apoyan el uso de linfadenectomía D2 en los pacientes con carcinoma resecable de estómago, aunque la mayor incidencia de mortalidad posoperatoria reduce su efecto terapéutico.
Calidad de la evidencia
La calidad de las pruebas fue moderada debido a un nivel intermedio de heterogeneidad de los resultados en los ensayos incluidos.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| D3 lymphadenectomy compared with D2 lymphadenectomy for primary gastric carcinoma | ||||||
| Patient or population: patients with resectable disease Settings: randomized controlled trials Intervention: D3 lymphadenectomy Comparison: D2 lymphadenectomy | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative risk | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| D2 | D3 | |||||
| Overall survival (surviving rates) | Medium risk population | HR: 0.99 (0.81 to 1.21) | 862 | ⊕⊕⊕⊝ | Assumed risk calculated based on the average 5‐year overall survival rate observed in the control arms of the included trials (54%). | |
| 540 per 1000 | 543 per 1000 | |||||
| Postoperative mortality (within 30 days from surgery) | Medium risk population | RR: 1.67 (0.41 to 6.73) | 862 | ⊕⊕⊕⊝ | Assumed risk calculated based on the average postoperative mortality rate observed in the control arms of the included trials (0.7%) | |
| 7 per 1000 | 12 per 1000 | |||||
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; HR: hazard ratio; RR: relative risk | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| D2 lymphadenectomy compared with D1 lymphadenectomy for primary gastric carcinoma | ||||||
| Patient or population: patients with resectable disease Settings: randomized controlled trials Intervention: D2 lymphadenectomy Comparison: D1 lymphadenectomy | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| D1 | D2 | |||||
| Overall survival (surviving rates) | Medium risk population | HR: 0.91 (0.71 to 1.17) | 1653 | ⊕⊕⊝⊝ | Assumed risk calculated based on the average 5‐year overall survival rate observed in the control arms of the included trials (49%). | |
| 490 per 1000 | 522 per 1000 | |||||
| Disease specific survival (surviving rates) | Medium risk population | HR: 0.81 (0.71 to 0.92) | 1599 | ⊕⊕⊕⊝ | Assumed risk calculated based on the average 5‐year disease specific survival rate observed in the control arms of the included trials (58%). | |
| 580 per 1000 | 643 per 1000 | |||||
| Disease free survival (surviving rates) | Medium risk population | HR: 0.95 (0.84 to 1.07) | 1332 | ⊕⊕⊕⊝ | Assumed risk calculated based on the average 5‐year disease free survival rate observed in the control arms of the included trials (44%). | |
| 440 per 1000 | 458 per 1000 | |||||
| Postoperative mortality (within 30 days from surgery) | Medium risk population | RR: 2.02 (1.34 to 3.04) | 1653 | ⊕⊕⊕⊕ | Assumed risk calculated based on the average mortality rate observed in the control arms of the included trials (3.9%). | |
| 39 per 1000 | 79 per 1000 | |||||
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). ***The quality of the body of evidence was downgraded due to intermediate between‐study heterogeneity as well as to the contrasting evidence on overall and disease free survival, which did not result superior for patients undergoing D2 lymphadenectomy ****The quality of the body of evidence was downgraded due to intermediate between‐study heterogeneity as well as to the contrasting evidence on disease specific survival, which did result superior for patients undergoing D2 lymphadenectomy CI: Confidence interval; HR: hazard ratio; RR: relative risk | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
Antecedentes
Descripción de la afección
El carcinoma gástrico se encuentra en quinto lugar entre los tipos de cáncer más comunes y tercero entre las causas más frecuentes de muerte por cáncer en todo el mundo (Ferlay 2014). La cirugía todavía es el único método conocido que, por sí solo, logra la curación o la supervivencia prolongada(Hartgrink 2009; Blum 2013). El pronóstico después de la resección completa desde el punto de vista macroscópico (R1) y microscópico (R0) está altamente relacionado con la penetración del tumor primario a través de la pared del estómago (estadio T) y el compromiso de los ganglios linfáticos (estadio N). Las tasas de supervivencia informadas a los cinco años oscilan entre el 90% para el cáncer intramucoso y alrededor del 20% en pacientes con metástasis ganglionares. Debido a las deficientes tasas de supervivencia en la enfermedad más avanzada, se recomiendan opciones de tratamiento adicionales (es decir, quimioterapia coadyuvante o posoperatoria) en los pacientes con alto riesgo de recidiva de la enfermedad y muerte, como los que presentan metástasis de ganglios linfáticos (Hartgrink 2009; Blum 2013).
Descripción de la intervención
La función de la cirugía no solamente es eliminar el tumor primario, sino también los ganglios linfáticos locorregionales (es decir, los ganglios linfáticos que drenan la linfa del órgano afectado), debido a que pueden contener depósitos metastásicos. Una disección limitada elimina solamente los grupos ganglionares estrictamente adyacentes al estómago (denominada disección de ganglios linfáticos D1), mientras que las cirugías más amplias también eliminan los ganglios a lo largo de las tres ramificaciones (es decir, la arteria gástrica izquierda, la arteria esplénica y la arteria hepática) del eje celíaco (denominada linfadenectomía D2). Cuando se eliminan los ganglios linfáticos incluso más distantes (es decir, los ganglios linfáticos paraaórticos) la disección de ganglios linfáticos se denomina linfadenectomía D3. El valor de la disección quirúrgica en la resección de ganglios linfáticos de drenaje ha sido motivo de controversia por décadas (Akagi 2011; Allum 2012; Blum 2013; Giuliani 2014; Hartgrink 2009; Saka 2011; Steur 2013). Los cirujanos japoneses habitualmente realizan la más amplia (es decir, D2 o D3), en lugar de la disección ganglionar más limitada (D1), sobre la base de que el tumor se disemina desde el estómago hacia afuera de forma sistemática a través de los conductos linfáticos (Soga 1979). Por lo tanto, la disección de ganglios linfáticos más amplia teóricamente debe proporcionar a los pacientes mejores perspectivas de supervivencia a través de dos mecanismos diferenciados. Primero, la resección de más ganglios linfáticos debe garantizar un estadiaje más exacto de la enfermedad (estadio N; Arigami 2013), que puede mejorar indirectamente la supervivencia al identificar a los pacientes con alto riesgo de recidiva de la enfermedad, lo que puede beneficiar a la mayoría con la administración de tratamiento coadyuvante. Segundo, la linfadenectomía más amplia debe aumentar la probabilidad de eliminar los depósitos metastásicos microscópicos que causan la recidiva de la enfermedad (Arigami 2013). En este sentido, algunos estudios no aleatorios informaron resultados de supervivencia prometedores para la cirugía D2 en comparación con la D1 (Onate‐Ocana 2000; Viste 1994; Volpe 2000). Sin embargo, los ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon los tres tipos de disección de ganglios linfáticos (es decir, D1, D2 y D3) no han mostrado diferencias definitivas en cuanto a la supervivencia(Steur 2013; Giuliani 2014). En realidad, la mayoría de los estudios aportan pruebas consistentes de una mayor morbilidad y mortalidad posoperatorias para la disección de ganglios linfáticos más amplia (Allum 2012; Giuliani 2014; Steur 2013).
Por qué es importante realizar esta revisión
Las pruebas disponibles no apoyan de manera uniforme la realización habitual de la linfadenectomía más amplia en los pacientes con cáncer gástrico, debido a que la ventaja sobre la supervivencia es incierta. Además, se reconoce ampliamente que la cirugía más agresiva está seguida de tasas mayores de complicaciones posoperatorias. En consecuencia, las guías internacionales que consideran el mejor enfoque quirúrgico para la disección de ganglios linfáticos en los pacientes con cáncer gástrico se basan más en opiniones que en pruebas (Verlato 2014). Además, ningún metanálisis realizado hasta el presente ha considerado integralmente el tema de los datos de la supervivencia (es decir, tiempo hasta el evento). Por lo tanto, se intentó cubrir esta brecha de la bibliografía médica.
Objetivos
Comparar la efectividad de los tres tipos diferentes de linfadenectomía (es decir, D1, D2 y D3) en los pacientes con adenocarcinoma de estómago resecable primario (no metastásico), según las pruebas de los ECA disponibles.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Se consideraron los ECA que compararon la eficacia de diferentes tipos de linfadenectomía (es decir, D1, D2, y D3) en pacientes a los que se les realizó cirugía por adenocarcinoma gástrico resecable primario (no metastásico).
Tipos de participantes
Pacientes a los que se les realizó cirugía por adenocarcinoma de estómago resecable primario (no metastásico).
Tipos de intervenciones
Se consideraron los ECA que compararon los siguientes tres tipos de linfadenectomía para el cáncer gástrico primario:
-
linfadenectomía tipo D1: solamente se extraen durante la cirugía los ganglios linfáticos adheridos al estómago (también conocidos como ganglios linfáticos perigástricos).
-
linfadenectomía tipo D2: durante la cirugía, además de los ganglios linfáticos perigástricos se extraen los ganglios linfáticos localizados a lo largo de las tres ramificaciones del eje celíaco (es decir, la arteria gástrica izquierda, la arteria esplénica y la arteria hepática).
-
linfadenectomía tipo D3: durante la cirugía, además de los ganglios linfáticos extraídos en la linfadenectomía tipo D1 y D2, se eliminan los ganglios linfáticos localizados alrededor de la aorta (también conocidos como ganglios linfáticos periaórticos).
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
-
Supervivencia general (SG; tiempo desde la cirugía hasta la muerte por cualquier causa o hasta el último seguimiento).
-
Supervivencia específica de la enfermedad (SEE; tiempo desde la cirugía hasta la muerte causada por la enfermedad o hasta el último seguimiento).
-
Supervivencia libre de enfermedad (SLE; tiempo desde la cirugía hasta la recidiva de la enfermedad o hasta el último seguimiento).
Resultados secundarios
-
Mortalidad posoperatoria (en el transcurso de los 30 días desde la cirugía).
Results
Description of studies
Results of the search
The initial search yielded 1948 reports (after removing duplicates). After title/abstract screening, we retrieved the full text of 18 articles potentially eligible. In two articles, no survival data were reported which led to their exclusion (Dent 1988; Kulig 2007). In one article, the authors compared D2 lymphadenectomy with a modified (less extended) D2 lymphadenectomy, which made this RCT ineligible (Galizia 2015). For five trials the results were published in multiple articles at different time points: therefore, we included the most recent versions (Cuschieri 1999; Degiuli 2014; Sasako 2008; Songun 2010; Wu 2006). In the end, eight RCTs were included for qualitative and quantitative analysis (Figure 1).
Study flow diagram.
Included studies
Eight RCTs (enrolling 2515 patients) met the inclusion criteria (Cuschieri 1999; Degiuli 2014; Maeta 1999; Robertson 1994; Sasako 2008; Songun 2010; Wu 2006; Yonemura 2008). The main features of these studies are reported in the Characteristics of included studies table. In five RCTs (n = 1653) D2 lymphadenectomy was compared to D1 lymphadenectomy (Cuschieri 1999; Degiuli 2014; Robertson 1994; Songun 2010; Wu 2006); among these five studies, three were from European countries (Cuschieri 1999; Degiuli 2014; Songun 2010) and two were from Asian countries (Robertson 1994; Wu 2006). D3 lymphadenectomy was compared to D2 lymphadenectomy in three RCTs from Japan (n = 862; Maeta 1999; Sasako 2008; Yonemura 2008). The main inclusion criteria (resectable non metastatic gastric carcinoma) was common to all eight trials. Overall, the baseline characteristics of enrolled patients appeared similar, although the disease stage was not always reported in detail. Regarding outcomes, OS data were always reported; DSS data were available from four RCTs (Cuschieri 1999; Degiuli 2014; Songun 2010; Wu 2006); and DFS data were available from four (Cuschieri 1999; Sasako 2008; Songun 2010; Wu 2006). In three articles, hazard ratios were not reported and thus were extrapolated from the reported Kaplan‐Meier survival curves (Maeta 1999; Robertson 1994; Yonemura 2008).
Excluded studies
The list of excluded trials (along with the main reasons for exclusion) is available in the Characteristics of excluded studies table.
Risk of bias in included studies
The risk of each bias across all studies and the risk of bias in each trial are reported in Figure 2 and Figure 3, respectively.
Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Allocation
Overall, the risk of selection bias was low in terms of random sequence generation; however, information on allocation concealment was missing in most studies.
Blinding
In this setting, blinding was only possible for participants (obviously surgeons could not be blinded to the type of lymphadenectomy). Information on blinding of participants (performance bias) and blinding of outcome assessment (detection bias) was unreported in half of all studies.
Incomplete outcome data
The risk of attrition bias was low in all studies.
Selective reporting
The risk of reporting bias was low in all studies.
Other potential sources of bias
Since fewer than 10 trials were available, small study bias was assessed only by visual inspection of funnel plots for OS (Figure 4), DSS (Figure 5) and DFS (Figure 6), no gross asymmetry being detected.
Funnel plot of comparison: D2 versus D1 lymphadenectomy, outcome: overall survival.
Funnel plot of comparison: D2 versus D1 lymphadenectomy, outcome: disease specific survival.
Funnel plot of comparison: D2 versus D1 lymphadenectomy, outcome: disease free survival.
Sample size calculation was not reported in two RCTs in which the low number of patients enrolled (< 100, which does not allow the detection of any reasonable survival difference in this setting) raises the suspicion that no sample size calculation was performed (Maeta 1999; Robertson 1994).
In one trial the description of the methods is quite scarce, which raises some doubt about the soundness of the design and conduction of the trial (Maeta 1999).
Finally, in one trial the number of patients excluded from analysis after randomization (mainly due to non resectable disease) is quite higher than in the other trials, which was likely due to the fact that randomization was performed before surgery (disease resectability can only be verified during surgery); the ultimate impact of this circumstance on the outcomes is unclear (Songun 2010).
Effects of interventions
See: Summary of findings for the main comparison ; Summary of findings 2
Overall survival (OS)
Considering the comparison between D3 and D2 lymphadenectomy, none of the three available RCTs showed a significant impact of lymphadenectomy extent on OS. Meta‐analysis of these three RCTs (n = 862) confirmed the lack of statistically significant association between type of lymph node dissection and OS (HR 0.99, 95% CI 0.81 to 1.21), with no between‐study heterogeneity, as shown in Analysis 2.1.
Considering the comparison between D2 and D1 lymphadenectomy, only one of the five available RCTs showed a significant advantage of D2 lymphadenectomy in terms of OS (Wu 2006). The meta‐analysis of these five RCTs (n = 1653) confirmed the lack of statistically significant association between type of lymph node dissection and OS (HR 0.91, 95% CI 0.71 to 1.17), as shown in Analysis 1.1. This meta‐analysis was characterized by remarkable between‐study heterogeneity (I2 64%), which was almost completely sustained by the above mentioned RCT reporting a significant OS benefit of D2 over D1 lymphadenectomy (Wu 2006). From subgroup meta‐analysis, we found that trials performed in Asian countries (Robertson 1994; Wu 2006) had high between‐study heterogeneity (I2 76%), whereas trials carried out in European countries (Cuschieri 1999; Degiuli 2014; Songun 2010) were highly homogeneous (I2 0%). Neither Asian trials (HR 0.77, 95% CI 0.28 to 2.17) nor European trials (HR 0.98, 95% CI 0.86 to 1.12) showed any statistically significant effect of lymph node dissection extent on OS. Sensitivity analysis showed that results were highly homogeneous (I2 0%) when the Wu 2006 trial was excluded, with no significant impact of type of lymph node dissection on patients' OS (HR 0.99, 95% CI 0.87 to 0.12).
Disease specific survival (DSS)
Considering the comparison between D2 and D1 lymphadenectomy (no data were available for the D3 versus D2 lymphadenectomy), two out of four RCTs showed a significant advantage of D2 lymphadenectomy in terms of DSS (Songun 2010; Wu 2006). The meta‐analysis of these four RCTs (n = 1599) confirmed the significant DSS benefit for patients undergoing D2 lymph node dissection (HR 0.81, 95% CI 0.71 to 0.92), as shown in Analysis 1.2. This meta‐analysis was characterized by moderate between‐study heterogeneity (I2 40%), which basically disappeared when the Songun 2010 trial was excluded. Results did not change when the random‐effects model was applied (HR 0.82, 95% CI 0.68 to 0.98).
Considering a five‐year survival rate equal to 50% for patients treated with D1 lymphadenectomy (i.e., the average five‐year survival rate reported in the four RCTs), the NNT was equal to 14 (95% CI 9 to 35), which means that about 71 events (i.e., deaths by disease) would be avoided per 1000 patients treated with D2 (instead of D1) lymph node dissection.
Sensitivity analysis showed that the inclusion of both Songun 2010 (Dutch) and Wu 2006 (Taiwanese) were necessary for the association between D2 lymphadenectomy and improved DSS to be statistically significant. Accordingly, the subgroup meta‐analysis of the three trials carried out in European countries (Cuschieri 1999; Degiuli 2014; Songun 2010) showed no statistically significant association between lymphadenectomy extent and DSS (HR 0.86, 95% CI 0.72 to 1.01).
Disease free survival (DFS)
Considering the comparison between D3 and D2 lymphadenectomy, only one RCT was available, showing no significant impact of lymphadenectomy extent on DFS (HR 1.08, 95% CI 0.83 to 1.42; Sasako 2008).
Considering the comparison between D2 and D1 lymphadenectomy, none of the three RCTs demonstrated a significant advantage of D2 lymphadenectomy in terms of DFS (Cuschieri 1999; Songun 2010; Wu 2006). The meta‐analysis of these three RCTs (n = 1332) confirmed the lack of statistically significant DFS benefit for patients undergoing D2 lymph node dissection (HR 0.95, 95% CI 0.84 to 1.07), as shown in Analysis 1.3. This meta‐analysis was characterized by moderate between‐study heterogeneity (I2 36%), the potential source of which remaining undetermined.
Postoperative mortality
Meta‐analysis of the three available RCTs (Maeta 1999; Sasako 2008; Yonemura 2008) showed no significant difference in terms of postoperative mortality rate between D3 and D2 lymphadenectomy (RR 1.67, 95% CI 0.41 to 6.73); no between‐study heterogeneity was observed (I2 0%; Analysis 2.2).
Regarding the D2 versus D1 lymphadenectomy comparison, the meta‐analysis of the five available RCTs (Cuschieri 1999; Degiuli 2014; Robertson 1994; Songun 2010; Wu 2006) showed a significantly increased risk of postoperative mortality rate among patients undergoing D2 as compared to those undergoing D1 lymph node dissection (RR 2.02, 95% CI 1.34 to 3.04); no between‐study heterogeneity was observed (I2 0%; Analysis 1.4). Considering that the average mortality rate in the D1 and D2 arms was 33/848 (3.9%) and 63/805 (7.8%), respectively, the number needed to harm (NNH) was 26 (95% CI 16 to 60), which means that about 38 events (i.e., postoperative deaths) would be caused per 1000 patients treated with D2 (instead of D1) lymph node dissection.
Discusión
Resumen de los resultados principales
Al analizar los datos de ocho ECA que incluyeron a 2515 pacientes, se encontró que la linfadenectomía D3 no se asocia con ventajas en la supervivencia en comparación con la linfadenectomía D2 en los pacientes con carcinoma primario resecable de estómago. Por el contrario, se demostró un beneficio significativo en la supervivencia de la disección de ganglios linfáticos tipo D2 en comparación con la linfadenectomía D1; sin embargo, esta ventaja estuvo limitada a la SEE (CRI 0,81; IC del 95%: 0,71 a 0,92). La linfadenectomía D2 también se asoció con un aumento significativo del riesgo de mortalidad posoperatoria, que en definitiva reduce el beneficio terapéutico. Como una medida general del equilibrio entre los efectos beneficiosos y perjudiciales asociados con la linfadenectomía D2 (en comparación con la disección de los ganglios linfáticos tipo D1), es posible considerar la diferencia entre las muertes que se pueden evitar (71/1000) y las causadas (38/1000) por la disección más amplia de ganglios linfáticos, que daría lugar a un beneficio neto igual a 33 muertes evitadas por cada 1000 pacientes tratados con linfadenectomía D2.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
Los ensayos incluidos consideraron directamente la pregunta de la revisión (es decir, si la amplitud de la linfadenectomía afecta la supervivencia de los pacientes); sin embargo, se deben señalar algunas limitaciones de las pruebas disponibles.
Primero, no todos los ECA informaron todos los resultados de supervivencia (SG, SEE y SLE) posibles, según se indica en la sección Resultados. Este hecho fue particularmente válido en los ensayos de la linfadenectomía D3 versus D2; solamente fue posible realizar el metanálisis de los datos de la SG. Con respecto a la disección de ganglios linfáticos tipo D2 versus tipo D1, la falta de datos completos sobre la supervivencia impidió el uso de todos los ensayos para todos los resultados primarios, lo que en definitiva redujo el poder estadístico para detectar diferencias relevantes en la supervivencia.
Segundo, en algunos ensayos no se permitió que los pacientes recibieran tratamientos médicos neoadyuvantes (es decir, preoperatorios) o coadyuvantes (es decir, posoperatorios) (p.ej. quimioterapia sistémica o radioterapia) y en otros no se informaron datos sobre este tema. Al considerar el uso amplio de estos tratamientos complementarios actualmente en los pacientes con cáncer gástrico, probablemente este sea un obstáculo importante al interpretar la relevancia de los presentes hallazgos en cuanto a la aplicabilidad al "mundo real". En concreto, aún no se conoce si la ventaja en la supervivencia asociada con una linfadenectomía más amplia se puede combinar sinérgicamente con la de los tratamientos coadyuvantes / neoadyuvantes o si un tratamiento evita el otro (es decir, la quimioterapia podría dar lugar a que no se justifique la disección de ganglios linfáticos más amplia, y viceversa). En este sentido, se aguardan ansiosamente ensayos diseñados para responder a esta pregunta.
Tercero, rara vez se informa la pericia de los cirujanos que realizan la linfadenectomía en los pacientes con cáncer gástrico, aunque se considera que representa un determinante importante en los resultados clínicos de los pacientes (Cuschieri 2014). Por lo tanto, los hallazgos podrían ser diferentes en los ensayos realizados en centros altamente especializados (con un gran número de casos).
Finalmente, la falta de pruebas de la superioridad de la linfadenectomía D3 versus D2 se basó exclusivamente en pacientes asiáticos, con lo que no es posible saber si la linfadenectomía D3 tiene efectos beneficiosos en los pacientes caucásicos.
Calidad de la evidencia
Los ensayos controlados aleatorios (ECA) incluidos en esta revisión y metanálisis en general fueron de alta calidad. Hubo preocupaciones graves en cuanto al sesgo debido al reducido tamaño de la muestra (insuficiente para lograr un poder estadístico adecuado debido a una diferencia en la supervivencia clínicamente significativa entre los dos brazos de estudio) y la falta de información sobre la descripción de la metodología en solamente un ECA(Maeta 1999).
Según los criterios GRADE, el grupo de pruebas para cada variable principal de evaluación de la revisión fue el siguiente (ver Resumen de los hallazgos para la comparación principal; Resumen de los hallazgos 2):
1) SG: la falta de superioridad de la linfadenectomía D3 versus D2 fue apoyada por un grupo de pruebas de calidad moderada. La disminución de la calidad se debió al hecho de que solamente se incluyeron 862 pacientes en tres ECA, mientras que se deben incluir al menos 1380 pacientes para detectar un beneficio terapéutico mínimo de interés (CRI igual o menor que 0,80). Además, no hubo datos disponibles sobre otras variables principales de evaluación de la supervivencia (es decir, supervivencia específica de la enfermedad y libre de enfermedad).
2) SG: la falta de superioridad de la linfadenectomía D2 versus D1 fue apoyada por un grupo de pruebas de baja calidad (la disminución de la calidad se debió a la heterogeneidad alta entre los estudios, así como a pruebas contradictorias en cuanto a la supervivencia específica de la enfermedad, que fue mayor en los pacientes a los que se les realizó linfadenectomía D2).
3) SEE: la superioridad de la linfadenectomía D2 versus D1 fue apoyada por un grupo de pruebas de calidad moderada (la disminución de la calidad se debió a la heterogeneidad intermedia entre los estudios, así como a pruebas contradictorias en cuanto a la supervivencia general y libre de enfermedad, que no fue mayor en los pacientes a los que se les realizó linfadenectomía D2).
4) SLE: la falta de superioridad de la linfadenectomía D2 versus D1 fue apoyada por un grupo de pruebas de calidad moderada (la disminución de la calidad se debió a la heterogeneidad intermedia entre los estudios, así como a pruebas contradictorias en cuanto a la supervivencia específica de la enfermedad, que fue mayor en los pacientes a los que se les realizó linfadenectomía D2).
5) Mortalidad postoperatoria: la falta de diferencias entre la linfadenectomía D3 y D2 fue apoyada por un grupo de pruebas de calidad moderada. La disminución de la calidad se debió al tamaño insuficiente de la muestra; solamente se incluyeron 862 pacientes en tres ECA, mientras que se deben incluir al menos 1200 pacientes para detectar un daño mínimo de interés (RR igual o mayor que 2).
6) Mortalidad postoperatoria: la tasa mayor de mortalidad observada en los pacientes a los que se les realizó linfadenectomía D2 versus D1 fue apoyada por un grupo de pruebas de alta calidad.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
La búsqueda bibliográfica exhaustiva debería haber identificado todos los ensayos relevantes. Sin embargo, siempre existe la posibilidad de que se hayan realizado ECA que aún no se han informado o que se han informado en resúmenes de congresos o en artículos publicados en revistas no indizadas en las bases de datos revisadas. Estos pueden ser factores dentro, o fuera, del control de los revisores.
Con relación a la disponibilidad de datos, solamente una colaboración internacional que permita que se compartan los datos originales y que permita un metanálisis de los datos de los pacientes individuales podría superar la falta de datos con respecto a la SEE y a la SLE en algunos ensayos. Además, los cocientes de riesgos instantáneos utilizados para el metanálisis no siempre se ajustaron a los factores de confusión bien establecidos (p.ej. el estadio de la enfermedad), al igual que en el caso de los cocientes de riesgos instantáneos extrapolados de las curvas de supervivencia de Kaplan‐Meier. Una vez más, solamente un metanálisis de los datos de los pacientes individuales podría permitir a los investigadores ajustar uniformemente los datos de la supervivencia y, por lo tanto, proporcionar a los lectores un metanálisis no sesgado.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Ninguno de los metanálisis anteriores dedicados a este tema demostró ventajas en la supervivencia en los pacientes a los que se les realizó una linfadenectomía más amplia (El‐Sedfy 2014; Jiang 2013; Jiang 2014; Memon 2011; Seevaratnam 2012; Yang 2009). Sin embargo, ninguno de los metanálisis anteriores consideró la SEE, que es el resultado que se encontró asociado con un beneficio terapéutico en los pacientes a los que se les realizó linfadenectomía D2 (en comparación con los pacientes a los que se les realizó D1). Además, la mayoría de los metanálisis anteriores utilizaron el odds ratio en lugar del cociente de riesgos instantáneos como la medida del efecto: este método puede ser engañoso debido a que puede producirse el mismo número de eventos en dos brazos de estudio en un tiempo medio muy diferente, lo que puede dar lugar a que la supervivencia real de los dos grupos de pacientes sea muy diferente. Lo anterior, junto con el hecho de que los datos de supervivencia pueden ser censurados, da lugar a que el cociente de riesgos instantáneos sea la mejor manera de describir los datos del tiempo hasta el evento como los datos de supervivencia. Finalmente, no todos los metanálisis anteriores incluyeron el ensayo Cuschieri 1999 (por razones que no están claras) y ninguno de los metanálisis anteriores pudo considerar los últimos datos del ensayo Degiuli 2014 (que se publicó después de sus fechas de búsqueda).
Study flow diagram.
Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Funnel plot of comparison: D2 versus D1 lymphadenectomy, outcome: overall survival.
Funnel plot of comparison: D2 versus D1 lymphadenectomy, outcome: disease specific survival.
Funnel plot of comparison: D2 versus D1 lymphadenectomy, outcome: disease free survival.
Comparison 1 D2 versus D1, Outcome 1 Overall survival.
Comparison 1 D2 versus D1, Outcome 2 Disease specific survival.
Comparison 1 D2 versus D1, Outcome 3 Disease free survival.
Comparison 1 D2 versus D1, Outcome 4 Postoperative mortality.
Comparison 2 D3 versus D2, Outcome 1 Overall survival.
Comparison 2 D3 versus D2, Outcome 2 Postoperative mortality.
| D3 lymphadenectomy compared with D2 lymphadenectomy for primary gastric carcinoma | ||||||
| Patient or population: patients with resectable disease Settings: randomized controlled trials Intervention: D3 lymphadenectomy Comparison: D2 lymphadenectomy | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative risk | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| D2 | D3 | |||||
| Overall survival (surviving rates) | Medium risk population | HR: 0.99 (0.81 to 1.21) | 862 | ⊕⊕⊕⊝ | Assumed risk calculated based on the average 5‐year overall survival rate observed in the control arms of the included trials (54%). | |
| 540 per 1000 | 543 per 1000 | |||||
| Postoperative mortality (within 30 days from surgery) | Medium risk population | RR: 1.67 (0.41 to 6.73) | 862 | ⊕⊕⊕⊝ | Assumed risk calculated based on the average postoperative mortality rate observed in the control arms of the included trials (0.7%) | |
| 7 per 1000 | 12 per 1000 | |||||
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; HR: hazard ratio; RR: relative risk | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| D2 lymphadenectomy compared with D1 lymphadenectomy for primary gastric carcinoma | ||||||
| Patient or population: patients with resectable disease Settings: randomized controlled trials Intervention: D2 lymphadenectomy Comparison: D1 lymphadenectomy | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| D1 | D2 | |||||
| Overall survival (surviving rates) | Medium risk population | HR: 0.91 (0.71 to 1.17) | 1653 | ⊕⊕⊝⊝ | Assumed risk calculated based on the average 5‐year overall survival rate observed in the control arms of the included trials (49%). | |
| 490 per 1000 | 522 per 1000 | |||||
| Disease specific survival (surviving rates) | Medium risk population | HR: 0.81 (0.71 to 0.92) | 1599 | ⊕⊕⊕⊝ | Assumed risk calculated based on the average 5‐year disease specific survival rate observed in the control arms of the included trials (58%). | |
| 580 per 1000 | 643 per 1000 | |||||
| Disease free survival (surviving rates) | Medium risk population | HR: 0.95 (0.84 to 1.07) | 1332 | ⊕⊕⊕⊝ | Assumed risk calculated based on the average 5‐year disease free survival rate observed in the control arms of the included trials (44%). | |
| 440 per 1000 | 458 per 1000 | |||||
| Postoperative mortality (within 30 days from surgery) | Medium risk population | RR: 2.02 (1.34 to 3.04) | 1653 | ⊕⊕⊕⊕ | Assumed risk calculated based on the average mortality rate observed in the control arms of the included trials (3.9%). | |
| 39 per 1000 | 79 per 1000 | |||||
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). ***The quality of the body of evidence was downgraded due to intermediate between‐study heterogeneity as well as to the contrasting evidence on overall and disease free survival, which did not result superior for patients undergoing D2 lymphadenectomy ****The quality of the body of evidence was downgraded due to intermediate between‐study heterogeneity as well as to the contrasting evidence on disease specific survival, which did result superior for patients undergoing D2 lymphadenectomy CI: Confidence interval; HR: hazard ratio; RR: relative risk | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Overall survival Show forest plot | 5 | 1653 | Hazard Ratio (Random, 95% CI) | 0.91 [0.71, 1.17] |
| 2 Disease specific survival Show forest plot | 4 | 1599 | Hazard Ratio (Fixed, 95% CI) | 0.81 [0.71, 0.92] |
| 3 Disease free survival Show forest plot | 3 | 1332 | Hazard Ratio (Fixed, 95% CI) | 0.95 [0.84, 1.07] |
| 4 Postoperative mortality Show forest plot | 5 | 1653 | Risk Ratio (IV, Fixed, 95% CI) | 2.02 [1.34, 3.04] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Overall survival Show forest plot | 3 | 862 | Hazard Ratio (Fixed, 95% CI) | 0.99 [0.81, 1.21] |
| 2 Postoperative mortality Show forest plot | 3 | 862 | Risk Ratio (IV, Fixed, 95% CI) | 1.67 [0.41, 6.73] |
