Tratamiento antiviral para la parálisis de Bell (parálisis facial idiopática)
Resumen
Antecedentes
Los corticosteroides se utilizan ampliamente en el tratamiento de la parálisis facial idiopática (parálisis de Bell), pero la efectividad del tratamiento adicional con un agente antiviral no está clara. Esta revisión se publicó por primera vez en 2001 y se actualizó por última vez en 2015. Debido a que se ha demostrado un beneficio significativo de los corticosteroides en el tratamiento inicial de la parálisis de Bell, el objetivo principal de esta actualización, al igual que en la versión anterior, fue determinar el efecto de agregar antivirales al tratamiento con corticosteroides. Esta actualización se realizó para integrar la evidencia adicional y para evaluar mejor la solidez de los hallazgos, sobre la base del riesgo de sesgo.
Objetivos
Evaluar los efectos de los tratamientos antivirales solos o en combinación con otro tratamiento para la parálisis de Bell.
Métodos de búsqueda
Se hicieron búsquedas en el Registro especializado del Grupo Cochrane Neuromuscular (Cochrane Neuromuscular Specialised Register), CENTRAL, MEDLINE, Embase y LILACS en julio de 2019. Se revisaron las bibliografías de los ensayos identificados y se estableció contacto con los autores de los ensayos para identificar datos adicionales publicados o no publicados. Se hicieron búsquedas de estudios en curso en registros de ensayos clínicos.
Criterios de selección
Se consideraron los ensayos controlados aleatorizados (ECA) o cuasialeatorizados de antivirales con y sin corticosteroides versus tratamientos control para el tratamiento de la parálisis de Bell. Se excluyeron los ensayos que siguieron a los participantes por menos de tres meses.
Obtención y análisis de los datos
Se evaluó de forma independiente la relevancia, la elegibilidad y el riesgo de sesgo de los ensayos mediante los procedimientos Cochrane estándar. Se realizaron análisis de sensibilidad con la exclusión de los ensayos con un riesgo de sesgo alto o incierto en al menos cinco dominios, y estos datos se informaron como análisis primarios.
Resultados principales
Catorce ensayos, con 2488 participantes, cumplieron los criterios de inclusión. La mayoría eran pequeños y tenían un riesgo de sesgo alto o incierto en múltiples dominios. En esta actualización se incluyeron cuatro estudios nuevos.
Recuperación incompleta
La combinación de antivirales y corticosteroides puede tener poco o ningún efecto sobre las tasas de recuperación incompleta en los pacientes con parálisis de Bell en comparación con los corticosteroides solos (cociente de riesgos [CR] 0,81; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,38 a 1,74; tres ensayos, N = 766; efectos aleatorios; evidencia de baja certeza). Se excluyeron de este análisis diez ensayos con un riesgo de sesgo alto o incierto en varios dominios y todos los análisis se limitaron a los estudios con menor riesgo de sesgo. Las tasas de recuperación fueron mejores en los participantes que recibieron corticosteroides solos en comparación con los que recibieron antivirales solos (CR 2,69; IC del 95%: 0,73 a 10,01; dos ensayos, N = 667; efectos aleatorios), pero el resultado fue poco preciso y existe la posibilidad de ningún efecto. La tasa de recuperación incompleta fue inferior con los antivirales más corticosteroides que con placebo o ningún tratamiento (CR 0,56; IC del 95%: 0,42 a 0,76; dos ensayos, N = 658; efectos aleatorios). Los antivirales solos no tuvieron un efecto claro sobre las tasas de recuperación incompleta en comparación con placebo, pero el resultado fue poco preciso (CR 1,10; IC del 95%: 0,87 a 1,40; dos ensayos, N = 658; efectos fijos). En los pacientes con parálisis de Bell grave (puntuación House‐Brackmann de 5 y 6, o equivalente en otras escalas), se encontró que la combinación de antivirales y corticosteroides no tuvo un efecto claro sobre la recuperación incompleta al sexto mes en comparación con los corticosteroides solos, aunque de nuevo el resultado fue poco preciso (CR 0,82; IC del 95%: 0,57 a 1,17; dos ensayos, N = 98; efectos aleatorios).
Sincinesia motora o lágrimas de cocodrilo
Los antivirales más los corticosteroides redujeron la proporción de participantes que presentaron estas secuelas a largo plazo de la parálisis de Bell en comparación con placebo más corticosteroides (CR 0,56; IC del 95%: 0,36 a 0,87; dos ensayos, N = 469; de efectos fijos; evidencia de certeza moderada). Los antivirales más corticosteroides redujeron las secuelas a largo plazo en comparación con placebo, pero no hubo diferencias claras en este resultado con los antivirales solos en comparación con placebo.
Eventos adversos.
Los datos de los eventos adversos estuvieron disponibles en cuatro estudios que proporcionaron datos sobre 1592 participantes. Ninguna de las cuatro comparaciones mostró diferencias claras en los eventos adversos entre los brazos de tratamiento y comparación (evidencia de muy baja certeza); en la comparación de antivirales más corticosteroides y corticosteroides solos en los estudios con menor riesgo de sesgo, el CR fue 1,17 (IC del 95%: 0,81 a 1,69; dos ensayos, N = 656; efectos fijos; evidencia de muy baja certeza).
Conclusiones de los autores
La combinación de antivirales y corticosteroides puede tener poco o ningún efecto sobre las tasas de recuperación incompleta en comparación con los corticosteroides solos en la parálisis de Bell de diversos grados de gravedad, o en los pacientes con parálisis de Bell grave, pero los resultados fueron muy poco precisos. Los corticosteroides solos fueron más eficaces que los antivirales solos y los antivirales más los corticosteroides fueron más eficaces que placebo o ningún tratamiento. No hubo un beneficio claro de los antivirales solos sobre placebo.
La combinación de antivirales y corticosteroides probablemente redujo las secuelas tardías de la parálisis de Bell en comparación con los corticosteroides solos. Los estudios también mostraron menos episodios de secuelas a largo plazo en los participantes tratados con corticosteroides en comparación con los participantes tratados con antivirales.
No se encontraron diferencias claras en los eventos adversos a partir del uso de antivirales en comparación con placebo o corticosteroides, pero la evidencia no es tan clara como para establecer conclusiones.
Se puede realizar un ECA con poder estadístico adecuado en pacientes con parálisis de Bell que compare diferentes agentes antivirales.
Resumen en términos sencillos
Tratamiento antiviral para la parálisis de Bell
Pregunta de la revisión
Se revisó la evidencia acerca del efecto del tratamiento antiviral (fármacos utilizados específicamente para tratar las infecciones virales), solo o en combinación con cualquier otro tratamiento, sobre la parálisis de Bell. El enfoque de esta revisión actualizada fue el tratamiento combinado con fármacos antivirales y corticosteroides (que son fármacos utilizados para reducir la inflamación), ya que existe evidencia convincente de que los corticosteroides pueden reducir las tasas de recuperación incompleta de la parálisis de Bell.
Antecedentes
La parálisis de Bell es una enfermedad del nervio facial que provoca la parálisis de un lado de la cara. Algunos estudios han indicado que es causada por las mismas infecciones virales que causan el herpes labial o el herpes zóster e investigaron el efecto del tratamiento antiviral. Las versiones anteriores de esta revisión han encontrado que los antivirales solos no son útiles en comparación con una píldora simulada y son menos efectivos que los corticosteroides solos. Sin embargo, los estudios de tratamiento antiviral en combinación con corticosteroides tienen resultados contradictorios.
Características de los estudios
Se identificaron 14 ensayos que incluyeron 2488 participantes con parálisis unilateral de Bell leve, moderada o grave de causa desconocida. Los participantes tenían de 14 a 84 años. Los ensayos compararon:
‐ antivirales más corticosteroides frente a corticosteroides solos o en combinación con placebo;
‐ antivirales solos o en combinación con placebo frente a placebo o ningún tratamiento;
‐ antivirales solos o en combinación con placebo frente a tratamiento con corticosteroides solo o en combinación con placebo; o
‐ antivirales más corticosteroides frente a placebo o ningún tratamiento.
En la mayoría de los estudios no se proporcionó información sobre la financiación. El resto se financió en parte con fondos públicos, y un ensayo fue financiado por una compañía farmacéutica.
Once estudios tuvieron riesgo de sesgo alto o incierto debido a diversos factores que pueden afectar de forma sistemática los resultados de los ensayos. Se decidió basar las conclusiones solo en los datos de tres estudios con un menor riesgo de sesgo.
Resultados clave y certeza de la evidencia
La revisión mostró que puede no haber diferencias claras en las tasas de recuperación incompleta de la parálisis de Bell después del tratamiento con la combinación de antivirales y corticosteroides, en comparación con los corticosteroides solos. Este hallazgo fue de baja certeza y se basó en datos de tres ensayos que incluyeron a 766 pacientes con parálisis de Bell de diversos grados de gravedad. Se excluyeron los datos de diez ensayos con múltiples fuentes potenciales de sesgo. Sin embargo, se puede tener una seguridad moderada con respecto a que el tratamiento combinado redujo el número de pacientes que permanecieron con efectos a largo plazo de la parálisis de Bell (lagrimeo excesivo de los ojos o un movimiento facial anormal) en comparación con el tratamiento con corticosteroides solo.
Los datos de dos estudios (98 participantes) mostraron que en los pacientes con parálisis de Bell grave (parálisis facial completa o casi completa), los antivirales y los corticosteroides combinados no tuvieron un efecto claro sobre la recuperación en comparación con el tratamiento con corticosteroides solos.
Los corticosteroides solos fueron más efectivos que los antivirales solos en las tasas de recuperación incompleta (667 participantes, dos ensayos); los antivirales y los corticosteroides combinados fueron más efectivos que placebo o ningún tratamiento (658 participantes, dos ensayos) y no hubo beneficios claros de los antivirales solos sobre placebo (658 participantes, dos ensayos).
Aunque, a partir de los datos de dos ensayos (656 participantes), no se encontraron diferencias claras en la aparición de efectos secundarios entre los pacientes que recibieron antivirales y corticosteroides, en comparación con los que recibieron corticosteroides solos, esta evidencia no es tan clara como para establecer conclusiones.
En el futuro, se pueden realizar estudios grandes en pacientes con parálisis de Bell que comparen agentes antivirales adicionales.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Antivirals plus corticosteroids compared to corticosteroids plus placebo or no treatment (AS versus OS) for Bell's palsy (idiopathic facial paralysis) | ||||||
| Patient or population: Bell's palsy (idiopathic facial paralysis) | ||||||
| Outcomes | Relative effect | Anticipated absolute effects* (95% CI) | Certainty of the evidence | What happens | ||
| Corticosteroids plus placebo or no treatment (OS) | Antivirals plus corticosteroids (AS) | Difference with AS | ||||
| Incomplete recovery at end of study Follow‐up: 3 to 12 months | RR 0.81 | Study population | ⊕⊕⊝⊝ | There may be little or no difference between AS and OS in the proportion of participants with incomplete recovery at the end of the studies. | ||
| 172 per 1000 | 140 per 1000 (65 to 300) | 33 fewer per 1000 | ||||
| Motor synkinesis or crocodile tears Follow‐up: 3 to 12 months | RR 0.56 | Study population | ⊕⊕⊕⊝ | AS probably reduces the proportion of participants with motor synkinesis or crocodile tears at 3 to 12 months compared to OS. | ||
| 194 per 1000 | 109 per 1000 (70 to 169) | 85 fewer per 1000 (124 fewer to 25 fewer per 1000) | ||||
| Adverse events Follow‐up: 3 to 12 months | RR | Study population | ⊕⊝⊝⊝ | It is uncertain whether the number of people who experience adverse events is different with AS than OS. | ||
| 136 per 1000 | 160 per 1000 (110 to 229) | 24 more per 1000 (26 fewer to 93 more) | ||||
| *The risk in the intervention group (and its 95% CI) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| aWe downgraded the certainty of evidence once due to differing results of the included studies (inconsistency). As our primary analysis we reported the results of a sensitivity analysis excluding 10 of 13 trials which were at high or unclear risk of bias in several domains. The effect estimate from the full data set was RR 0.54, 95% CI 0.38 to 0.77; 13 trials, N = 1729 , but there were very serious study limitations in the full data set, in addition to heterogeneity. | ||||||
Antecedentes
Descripción de la afección
La parálisis de Bell es una parálisis o debilidad aguda de la musculatura facial, por lo general unilateral, compatible con disfunción nerviosa facial periférica, de causa no detectable (Niparko 1993). Los síntomas adicionales con frecuencia incluyen dolor alrededor o detrás del oído del lado afectado, que a veces se extiende a las regiones occipital o cervical. También se puede presentar una disminución en la tolerancia a los niveles habituales de ruido y una alteración del sentido del gusto en el mismo lado (Burgess 1984).
Estudios epidemiológicos han informado una incidencia anual de 23 a 25 por 100 000 por año, pero un estudio reciente que utilizó una base de datos de medicina general indica que puede ser incluso mayor, de 37 por 100 000 por año (Victor 1994; Martyn 1997; Morales 2013). La enfermedad afecta a hombres y mujeres de forma más o menos igual, y alguna vez se pensó que era más frecuente en el grupo etario de 30 a 45 años (Peitersen 1982; Katusic 1986; Yanagihara 1988; Bateman 1992; Brandenberg 1993; Peitersen 2002). Sin embargo, un estudio reciente de una base de datos de atención primaria indica un segundo punto máximo después de los 70 años (Morales 2013). La parálisis de Bell se presenta de manera desproporcionada en las mujeres embarazadas y los pacientes con diabetes, gripe, resfriado o alguna otra afección del tracto respiratorio superior. Como promedio, un médico general británico verá a un paciente que ha desarrollado la afección cada 12 a 18 meses. Con frecuencia ambos lados de la cara se afectan por igual (Prescott 1988).
Todavía se debate la etiología de la parálisis de Bell. Una infección viral, la isquemia vascular, los trastornos inflamatorios autoinmunes y factores hereditarios se han propuesto como causas subyacentes (Adour 1982; Burgess 1984; Lorber 1996; Lackner 2010). La etiología viral ha ganado popularidad desde el aislamiento del genoma del virus del herpes simple 1 de la saliva y del líquido endoneural del nervio facial de pacientes que presentan esta enfermedad (Murakami 1996; Lackner 2010). En general el pronóstico es favorable, aunque una proporción significativa de pacientes que no reciben tratamiento presenta síntomas residuales. Una de las series más grandes de pacientes con parálisis de Bell, que incluyó pacientes que recibieron ningún tratamiento, mostró que el 85% comienza a recuperarse dentro de las tres semanas posteriores a la aparición de la afección (Peitersen 1982). La recuperación parcial ocurrió generalmente en el transcurso de tres a seis meses en el 15% restante. La misma serie mostró que la expresión facial normal reapareció en el 71% de los casos, el 13% presentó secuelas no significativas (efectos residuales a largo plazo) y el 16% restante presentó una disminución permanente de la función con inervación aberrante (expresada como sincinesia motora o disfunción autonómica) y espasmos posparálisis.
Descripción de la intervención
El tratamiento de la parálisis de Bell fue muy polémico hasta 2008, momento en el que los corticosteroides solos mostraron ser eficaces en el tratamiento de la afección (Madhok 2016). Revisiones Cochrane anteriores sobre el tratamiento de la parálisis de Bell examinaron la efectividad de la prednisolona oral y el aciclovir o el valaciclovir (Allen 2004; Lockhart 2009; Gagyor 2015c). Varios estudios excluidos del análisis en estas revisiones no lograron asignar al azar a los participantes o, cuando realizaron la asignación al azar de forma correcta, los resultados se interpretaron erróneamente con una visión favorable (May 1976; Wolf 1978). Además, el tratamiento con dosis altas de corticosteroides tiene numerosos efectos secundarios potenciales que incluyen la úlcera péptica, la hipertensión y los estados de confusión. El tratamiento antiviral se consideró costoso, y el tratamiento se reservó para las circunstancias en las que parecía probable un beneficio claro. En recomendaciones anteriores se indicó que el tratamiento con aciclovir debe comenzar en el transcurso de 48 horas, aunque un estudio de replicación viral en participantes con parálisis de Bell indicó que la ventana se podría extender (Abiko 2002).
De qué manera podría funcionar la intervención
La parálisis de Bell se asocia con una inflamación del nervio facial. Desde que se detectó el virus del herpes simple en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes afectados, se probó el tratamiento antiviral en ensayos destinados a erradicar el virus (Murakami 1996).
Por qué es importante realizar esta revisión
Los corticosteroides se utilizan ampliamente en el tratamiento de la parálisis facial idiopática (parálisis de Bell), pero la efectividad del tratamiento adicional con un agente antiviral no está clara. La actualización de 2009 de esta revisión Cochrane incluyó ensayos controlados aleatorizados (ECA) a gran escala de antivirales y corticosteroides que se habían publicado en los años anteriores a la revisión. Los autores señalaron que, en comparación con placebo, los antivirales no contribuyeron a una mejoría significativa en la tasa o el grado de recuperación de los participantes de los ensayos (Lockhart 2009), pero que cuando se agregaron a los corticosteroides, la tasa de recuperación fue ligeramente mejor que la de los corticosteroides solos o los corticosteroides con placebo. Este resultado se confirmó en la última actualización que incluyó tres ensayos adicionales (Gagyor 2015c). Los autores de la revisión solicitaron el retiro de una actualización de la revisión publicada a principios de ese año (Gagyor 2015b), ya que también incluyó un cuarto ensayo (Abdelghany 2013), que desde entonces ha sido retirada. Se solicitó el retiro de esa versión de la revisión y se volvieron a publicar los análisis.
Debido a que se ha demostrado previamente un beneficio significativo de los corticosteroides para el tratamiento inicial de la parálisis de Bell (Lockhart 2009; Madhok 2016), el objetivo principal de esta actualización, como en la versión anterior, fue determinar el efecto de la combinación de antivirales y corticosteroides versus corticosteroides solos o en combinación con placebo. La presente revisión actualiza estos hallazgos con estudios adicionales e incluye un nuevo análisis de los resultados mediante análisis de sensibilidad, excluyendo los estudios con un riesgo de sesgo alto o incierto en al menos cinco categorías.
Objetivos
Evaluar los efectos de los tratamientos antivirales solos o en combinación con otro tratamiento para la parálisis de Bell.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Se buscaron todos los ensayos controlados aleatorizados (ECA) o cuasialeatorizados (ensayos en los que se emplea la asignación alterna u otra asignación sistemática) que incluyeron un antiviral (aciclovir, valaciclovir o famciclovir) solo o en combinación con otro tratamiento para el tratamiento de la parálisis de Bell, publicados en cualquiera idioma. La duración de los estudios incluidos en esta revisión varía entre tres y 12 meses; la duración mínima de los estudios fue de tres meses. A diferencia de la versión anterior de la revisión, no se excluyeron los estudios con alto riesgo de sesgo, pero se realizaron análisis de sensibilidad para determinar su efecto sobre el resultado. Los estudios fueron elegibles para la revisión independientemente del estado de publicación.
Tipos de participantes
Se consideraron todos los ensayos con participantes que tuvieron un diagnóstico de parálisis facial unilateral de causa desconocida y que cumplieron con los requisitos de los autores para la elegibilidad y la inclusión.
Tipos de intervenciones
Se consideraron todos los ensayos en los que se administró tratamiento con cualquier antiviral oral autorizado para el tratamiento de las infecciones por herpes simple en participantes inmunocompetentes. Los antivirales incluyen aciclovir; valaciclovir, que es un profármaco del aciclovir; y famciclovir, que es un profármaco del penciclovir. Se consideraron los ensayos en los que los participantes recibieron tratamiento antiviral solo o en combinación con cualquier otro tratamiento versus placebo o cualquier otro tratamiento.
Tipos de medida de resultado
Los cambios en las medidas de resultado en esta versión y las versiones anteriores de la revisión se describieron en Diferencias entre el protocolo y la revisión.
Resultados primarios
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Recuperación incompleta de la función facial al final del estudio medida con una escala validada de calificación
Resultados secundarios
-
Sincinesia motora o lágrimas de cocodrilo al final del estudio
-
Eventos adversos
-
Recuperación incompleta a los seis meses en los casos graves
Algunos ensayos han informado otros síntomas (dolor, malestar y desconcierto) como resultados, pero no se consideraron en esta revisión.
Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios
Búsquedas electrónicas
The Cochrane Neuromuscular Information Specialist searched the following databases.
-
The Cochrane Neuromuscular Specialised Register via the Cochrane Register of Studies (CRS‐Web) (31 July 2019; Appendix 1).
-
The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) via the Cochrane Register of Studies (CRS‐Web) (31 July 2019; Appendix 2).
-
MEDLINE (1946 to 30 July 2019; Appendix 3).
-
Embase (1974 to 29 July 2019; Appendix 4).
-
LILACS (1982 to 30 July 2019).
We searched for registered trials on:
-
ClinicalTrials.gov (June 2019; www.clinicaltrials.gov; Appendix 6);
-
Australian New Zealand Clinical Trials Registry (June 2019; www.anzctr.org.au);
-
World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform (June 2019; www.who.int/ictrp/en; Appendix 7).
Búsqueda de otros recursos
We also reviewed the bibliographies of the identified trials and contacted trial authors and known experts in the field and relevant drug companies to identify additional published or unpublished data.
Obtención y análisis de los datos
We conducted the following four comparisons.
-
Antiviral treatment in combination with corticosteroids versus corticosteroid treatment alone or in combination with placebo
-
Antiviral treatment alone or in combination with placebo versus placebo or no treatment
-
Antiviral treatment alone or in combination with placebo versus corticosteroid treatment alone or in combination with placebo
-
Antiviral treatment in combination with corticosteroids versus placebo or no treatment
Selección de los estudios
Two review authors working in pairs (IG and VM) scrutinised titles and abstracts for potentially eligible studies. Both review authors independently assessed each full‐text paper for eligibility and selected studies for inclusion. We had no disagreements about inclusion. FS supervised all steps of the study selection.
Extracción y manejo de los datos
Two review authors (IG and VM) extracted data onto a data extraction form and double‐checked data extraction in pairs. They agreed data input into the Cochrane authoring and statistical software, Review Manager 5 (RevMan 2014). They discussed any disagreements with a third review author (FD) to reach a resolution. We arranged translation of papers where necessary.
Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos
Two review authors (IG and VM) independently assessed the risk of bias in included studies using the 'Risk of bias' methodology described in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2011). FD reviewed the 'Risk of bias' assessments to achieve agreement where there were differences. The review authors considered methods of randomisation and allocation concealment, blinding (of treatment administrator and participants, and outcome assessors), selective outcome reporting (for example, failure to report adverse events), and incomplete outcome data (i.e. dropouts). We assessed each trial as at high, low, or unclear risk of bias for each of these criteria.
Medidas del efecto del tratamiento
All our outcomes were dichotomous. We analysed the data as risk ratios (RRs) with corresponding 95% confidence intervals (CIs).
When comparing studies that used different symptom scales to assess the primary outcome, incomplete recovery, we used the House‐Brackmann scale when available (House 1985), as this was used most widely and could be compared with other scales. The main outcome in all trials was complete recovery. For this review, the review authors calculated the number of participants with incomplete recovery by subtracting the number of participants with complete recovery from the number of participants in the reference group.
When assessing adverse events, we used the number of participants affected as opposed to the number of events, to facilitate data comparison.
'Summary of findings' table
We created a 'Summary of findings' table for the comparison 'antivirals plus corticosteroids versus corticosteroids plus placebo or no treatment'. We presented this single comparison because corticosteroids are known to be effective, and the main focus of this update, as for the previous version, was to determine whether adding antivirals to corticosteroid treatment provides additional benefit. We presented the following outcomes.
-
Incomplete recovery at the end of the study (House‐Brackmann scale; House 1985)
-
Motor synkinesis or crocodile tears at the end of the study (House‐Brackmann scale)
-
Adverse events
We used the five GRADE considerations (risk of bias, inconsistency of effect, imprecision, indirectness, and publication bias) to assess the certainty of a body of evidence (studies that contribute data for the prespecified outcomes) using the GRADEpro GDT 2015 computer programme. We started with a judgement for RCTs at high certainty and downgraded the evidence one level to moderate certainty, two levels to low certainty, and three levels to very low certainty according to the GRADE criteria. For any single consideration, we downgraded the evidence once, if present, to a serious degree and twice, if very serious. We employed methods and recommendations described in Section 8.5 and Chapter 12 of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2011), using GRADEpro software (GRADEpro GDT 2015). We justified all decisions to downgrade or upgrade the certainty of evidence using footnotes.
Cuestiones relativas a la unidad de análisis
Each of the included studies carried out randomisation at the participant level. Twelve trials used a simple parallel‐group design (Adour 1996; Li 1997; De Diego 1998; Hato 2007; Kawaguchi 2007; Minnerop 2008; Vázquez 2008; Yeo 2008; Shahidullah 2011; Lee 2013; Khajeh 2015; Khedr 2016). Two trials used a factorial design (Sullivan 2007; Engström 2008).
For studies with a factorial design, we aggregated groups according to whether or not antivirals were administered. We have described details in the Results.
Manejo de los datos faltantes
We contacted authors of three studies for additional data that were required for analysis but which were not provided in their papers (Minnerop 2008; Khajeh 2015; Khedr 2016), but only one responded with unpublished data (Minnerop 2008). We used the Kawaguchi 2007 data provided in previous versions of this review.
Evaluación de la heterogeneidad
We used the I² statistic to assess heterogeneity among the included studies in each analysis. If we found substantial unexplained heterogeneity, we reported it and explored possible causes according to the subgroup analyses.
Evaluación de los sesgos de notificación
We produced a funnel plot to assess the likelihood of publication and small‐study bias as there were sufficient studies in our antivirals plus corticosteroids versus corticosteroids plus placebo or no treatment incomplete recovery analysis (Egger 1997).
Síntesis de los datos
We calculated a treatment effect using the Mantel‐Haenszel method (Egger 2007). We used the random‐effects model where we found marked heterogeneity (I² = 40% or greater) between studies. If we had found little or no heterogeneity, we would have used a fixed‐effect analysis.
Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad
We expected heterogeneity in the effect estimates for incomplete recovery due to the following factors and conducted a subgroup analysis when the published studies or study authors provided sufficient data.
-
The investigated corticosteroid was prednisolone; however, different antivirals were used. Most trials combined prednisolone with aciclovir, but some trials used valaciclovir or famciclovir. We performed subgroup analysis for each antiviral to assess potential differences in participant response to the three different antiviral medications.
-
We planned to investigate whether time to treatment had an influence on incomplete recovery, when data were available.
Some studies included participants with a broad range of symptom severity, while others included severe cases only. We performed an additional antivirals plus corticosteroids versus corticosteroids plus placebo or no treatment analysis for incomplete recovery of people with severe Bell's palsy at baseline, using data from four trials. Severe Bell's palsy was defined as severe‐to‐complete facial paralysis, graded as equal to or greater than V in the House‐Brackmann grading system (House 1985; Table 1), equal to or less than 20 in the Sunnybrook score (Ross 1996; Table 2), and equal to or less than 20 in the Yanagihara score (Yanagihara 2003; Table 3). We did not perform an analysis of non‐severe cases.
Análisis de sensibilidad
We performed sensitivity analyses to investigate:
-
the effects of bias by excluding trials that had a high or unclear risk of bias in at least five categories;
-
whether our conclusions were altered when we excluded studies with a follow‐up of less than six months; and
-
the robustness of the results by changing between a fixed‐effect model and a random‐effects model.
Results
Description of studies
Results of the search
The previous version of the review included 10 studies and we added four studies that we had previously excluded. We found 222 records through database searching for this update and none through other sources. After removal of duplicates, we screened 183 records and excluded 149 records based on their titles and abstracts. After checking the full texts, we excluded 20 full‐text articles. We included 14 studies (which were reported in 14 separate publications) in the review, and included all 14 in quantitative synthesis (meta‐analysis). (Figure 1). We did not find any ongoing studies in the World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform (www.who.int/ictrp/en).
Study flow diagram.
Included studies
We added four RCTs with 208 participants to the previous version of this review, which had 10 trials and 2280 participants. The newly added trials were Minnerop 2008, Shahidullah 2011, Khajeh 2015 and Khedr 2016. Two trials have been published since previous searches in the 2015 review (Khajeh 2015; Khedr 2016). Although we excluded Minnerop 2008 and Shahidullah 2011 from the previous update (Gagyor 2015c), due to their high or unclear risk of bias, we included both studies in the current analysis, and assessed the 'Risk of bias' and the certainty of evidence, as recommended by the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2011).
Diagnostic criteria
Thirteen studies gave adequate information (Li 1997; De Diego 1998; Hato 2007; Kawaguchi 2007; Sullivan 2007; Engström 2008; Minnerop 2008; Vázquez 2008; Yeo 2008; Shahidullah 2011; Lee 2013; Khajeh 2015; Khedr 2016). All studies explicitly mentioned a diagnosis of Bell's palsy and stated that they had considered and excluded other causes of facial palsy. Three trials, Hato 2007, Kawaguchi 2007 and Shahidullah 2011, retrospectively excluded participants on the basis of positive serology for herpes simplex or varicella zoster virus, or due to other exclusion criteria. Lee 2013 excluded participants who did not fulfil inclusion criteria, without specifying the reasons. Two studies mentioned referral to specialists for diagnostic confirmation (Sullivan 2007; Engström 2008). Khedr 2016 excluded people with mild to moderate Bell's palsy. The remaining study, Adour 1996, stated that participants were diagnosed with Bell's palsy, but did not give any further information.
Outcome criteria
All studies used referenced facial function scoring systems to grade recovery from facial paralysis. Adour 1996 and De Diego 1998 used the Facial Paralysis Recovery Profile (Adour 1971), and Adour 1996 also used the Facial Paralysis Recovery Index (Adour 1974). Hato 2007 and Kawaguchi 2007 used the Yanagihara scoring system (Yanagihara 2003), which has a validated system for conversion to the House‐Brackmann scale (House 1985). Li 1997, Sullivan 2007, Engström 2008, Yeo 2008, Minnerop 2008, Shahidullah 2011, Lee 2013, Khajeh 2015, and Khedr 2016 presented results using the House‐Brackmann scale. Engström 2008 and Khedr 2016 supplemented this with use of the Sunnybrook scale to minimise the effects of inter‐rater variability (Ross 1996). Vázquez 2008 used a facial grading scale related to the Sunnybrook scale (Ross 1996).
The 14 studies in the current review included 2488 participants (see Characteristics of included studies).
Adour 1996 was a single‐centre study that recruited 119 participants, of whom 99 were included in the published analysis. The study was double‐blind and placebo‐controlled. Participants were recruited within three days or less of onset of paralysis and received either aciclovir and prednisolone or placebo and prednisolone. The study duration was four months; participants were reviewed at two weeks, two months, and four months. The Facial Paralysis Recovery Index was used to measure facial function; the primary trial outcome was incomplete recovery defined by a Facial Paralysis Recovery Index of 7 or less.
De Diego 1998 recruited 113 participants and included 101 participants in the final analysis. Participants were randomly assigned to treatment. Baseline assessment was carried out within 48 hours of the onset of symptoms. Participants received either aciclovir for 10 days or prednisolone for 16 days (reducing dose). Reviews were scheduled for one, three, six, and 12 weeks after initial contact, with further contact if persistent incomplete recovery was noted. The primary study outcome was recovery, as defined by a House‐Brackmann scale of 2 or less (House 1985), or a Facial Paralysis Recovery Profile (Adour 1974) of 8 or more. The report did not give the final length of follow‐up, but stated that it continued "until complete recovery or stabilization of the paralysis".
Li 1997 recruited 51 participants within four days of onset of Bell's palsy. Participants were randomly assigned into two groups, who received either aciclovir plus prednisolone or prednisolone. Good recovery was defined as a House‐Brackmann scale of 1 or 2 at month six (House 1985). Li 1997 reported outcomes for 46 participants; five were lost to follow‐up.
Hato 2007 randomised 296 participants within seven days after onset, using sealed envelopes into two treatment groups: valaciclovir with prednisolone or placebo with prednisolone. The final analysis included 221 participants. Administrators and those assessing recovery status were not blinded to the treatment allocation, but participants were blinded to the treatment received. Disease severity was assessed using the Yanagihara 40‐point scoring system (Yanagihara 2003); participants were considered to have completely recovered if they attained a score greater than 36. Participants were assessed at onset and monthly thereafter for either six months or until completely recovered, if recovery occurred before six months.
Kawaguchi 2007 recruited 150 participants who were treated within seven days of onset and randomised using sealed envelopes into two treatment groups: valaciclovir plus prednisolone or prednisolone alone. There was inadequate clinician blinding. Kawaguchi and colleagues provided unpublished data on incomplete recovery for a previous update. Participants were assessed at one, two, three, four, five, and six months after inclusion using the Yanagihara scale (Yanagihara 2003). We could not contact the authors to obtain data for subsequent updates, but we included the data published in the earlier version of the review.
Sullivan 2007 recruited 551 participants, who were treated within 72 hours of onset. Participants were randomised by a dedicated remote telephone computerised mechanism, in a two‐stage process, into four treatment groups: aciclovir with prednisolone, aciclovir with placebo, placebo with prednisolone, or double placebo, in a factorial design. The trial was blinded for administrator, participant, and assessment of recovery status until the end of follow‐up. Participants were assessed at onset, after three months and, if still unwell at three months, and after nine months. Recovery status was measured using the House‐Brackmann scale (House 1985), with complete recovery defined as House‐Brackmann Grade 1. Data analysis included an assessment of treatment interaction. Sullivan 2007 reported final outcomes on 496 completed participants at three months and nine months, in treatment groups that were aggregated, as for Engström 2008.
Engström 2008 recruited 829 participants, who were treated within 72 hours of onset and randomised in a two‐stage process by a computerised mechanism into four treatment groups: valaciclovir with prednisolone, valaciclovir with placebo, placebo with prednisolone, or double placebo, in a factorial design. The trial was double‐blind (administrator and participant) for assessment of recovery status until the end of follow‐up. Participants were assessed at onset, after two weeks (11 to 17 days), and after one, two, three, six, and 12 months. The disease status was measured using the House‐Brackmann grading system (House 1985), and the Sunnybrook scale (Ross 1996). Complete recovery status was defined by a Sunnybrook score of 100 and House‐Brackmann Grade 1. Time to recovery was estimated. Data analysis included an assessment of treatment interaction. For this review, we analysed the recovery rates 12 months after the onset of facial palsy, and defined complete recovery as a House‐Brackmann Grade 1.
Minnerop 2008 included 167 participants with facial paralysis, aged 18 years and older, who were treated within five days after onset. Participants were randomised in two parallel groups: those admitted on even dates were assigned to prednisone (10 days), participants admitted on odd dates were randomised to prednisone and famciclovir (7 days). Treatment was administered unblinded. Of the 167 participants randomised, 50 were lost to follow‐up, and only 117 participants were analysed. Although the main outcome was defined as complete recovery at three months, only 47 were assessed as planned. The rest of the study participants returned before month three or after month 12. Data from these 47 participants were sent by the trial author. The assessors in the trial used the House‐Brackman scale or a similar score and complete recovery was not defined.
Vázquez 2008 included 42 participants and reported outcomes at six and 12 months using the Sunnybrook Facial Grading System (Ross 1996). Scores greater than 90 were defined as a satisfactory recovery. Participants in the intervention group were treated with prednisone and valaciclovir and in the control group with prednisone and placebo. The main study outcome was the proportion of participants with total recovery at six months' follow‐up in each group, and average time to recovery in each group.
Yeo 2008 recruited 91 participants who were randomised to receive either aciclovir and prednisolone or prednisolone alone. Participants also received physical therapy and plasma volume expanders as adjuncts. The trial was double‐blind and investigators followed up participants for six months, or until complete recovery. Recovery was assessed using the House‐Brackmann scale and was defined as a House‐Brackmann scale of 2 or less (House 1985).
Shahidullah 2011 carried out a randomised, controlled, open‐label study with clinic patients aged 15 years and older who had unilateral facial paralysis of unknown cause. Participants were quasi‐randomised, based on odd and even numbers, and were treated either with famiciclovir (5 days) plus prednisolone (7 days), or with prednisolone alone (7 days). Of the 107 participants recruited, 30 had exclusion criteria and nine were lost to follow‐up, so data from 68 patients were analysed. Participants were assessed at baseline using the House‐Brackman scale and were followed up one week, one month and three months after inclusion. Complete recovery was defined as House‐Brackman scale Grade 1.
Lee 2013 was a RCT in participants with severe‐to‐complete Bell's palsy, which used the House‐Brackmann scale for assessment (House 1985). The trial included 201 participants with a score of 5 or more. After randomisation into two groups, participants received either famciclovir plus prednisolone together, or prednisolone alone. Recovery was designated as a score of 1 or 2 on the House‐Brackmann scale at month six.
Khajeh 2015 randomised 43 children, aged from 2 to 18 years, with unilateral Bell's palsy in two parallel groups. Participants were treated within three days after onset of Bell's palsy with either prednisolone and aciclovir or prednisolone only for seven days. The randomisation method was not stated. This open‐label trial did not use a placebo. The trial assessed the severity of Bell's palsy by the House‐Brackman scale. Complete recovery was defined as Grade 1. Participants were assessed at onset, four weeks, and three months after onset.
Khedr 2016 recruited 65 people with Bell's palsy, between 18 and 60 years old, and excluded 15 people with mild and moderate Bell's palsy. The 50 included participants were randomised in two groups using serially‐numbered, opaque, closed envelopes. Participants began treatment with prednisolone and aciclovir or prednisolone alone within three days after onset and treatment lasted seven days for prednisolone, and five days for aciclovir. The trial authors stated that the study was blinded, but did not use a placebo. Outcome data were assessed at baseline, two weeks, two months, and three months after inclusion, using the House‐Brackman scale. Complete recovery was defined as Grades 1 and 2.
Excluded studies
The authors of the previous version of this review excluded Antunes 2000 because of incomplete data in 44 participants. Despite our attempts to contact the authors, there was still insufficient information for the data to be usefully included in analyses.
The authors of a previous version of this review reassessed the inclusion of the two studies that were awaiting assessment (de Aquino 2001; Roy 2005). Dr D Allen, the author of a previous version of this review, attempted to contact the lead author of de Aquino 2001 for clarification of the data, but this was not forthcoming. We therefore excluded this trial because of a lack of adequate information. The latter study recruited 82 participants, of whom 18 dropped out, and compared aciclovir plus methylprednisolone to methylprednisolone alone, reporting no benefit from the addition of aciclovir. The authors did not provide outcome data in the abstract, which appeared in a journal supplement, and according to the search strategies employed, the trial has not been published to date as a full paper. We excluded this trial due to a lack of adequate information.
A further study was classified as awaiting assessment in the previous version of this review (Inanli 2001). This paper was included in another systematic review and a meta‐analysis (de Almeida 2009; Goudakos 2009). We excluded it from the current review because we could not find it in print or electronic form. See Characteristics of excluded studies.
Overall, we excluded six studies for not being RCTs (Ibarrondo 1999; Axelsson 2003; Hato 2003; Hultcrantz 2005; Ahangar 2006; Kang 2015); three for having a very short follow‐up (Zhou 1999; Chen 2005; Ferreira 2016); three because reports provided insufficient information to assess the methods or outcomes (Antunes 2000; de Aquino 2001; Roy 2005); three due to scarcity of data and the wrong study population (only an abstract was available and 15 of 45 participants had Ramsay Hunt syndrome, and were given intravenous therapy) (Ramos Macias 1992), another trial had a lack of outcome data, as described above (Roy 2005), one paper was not available (Inanli 2001); and we excluded one paper from the previous update, as the paper was found to be plagiarised and has since been retracted (Abdelghany 2013).
Ongoing studies
We identified two trial reports in children with Bell's palsy in a search of ClinicalTrials.gov and the Australian New Zealand Clinical Trials Registry just prior to completion of the review (www.clinicaltrials.gov; www.who.int/ictrp/en). Both studies are still recruiting. See Ongoing studies.
Studies awaiting classification
We found one trial in children and adults with Bell's palsy in a search of the World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform (www.who.int/ictrp/en), which was characterised as completed. We contacted the authors for more information about the current status of the trial but did not receive a reply. See Studies awaiting classification.
Risk of bias in included studies
We have summarised 'Risk of bias' assessments in Figure 2.
A summary of review authors' 'Risk of bias' assessments for included studies. Red = high risk of bias; yellow = unclear risk of bias; green = low risk of bias.
Allocation
Three studies were at low risk of selection bias, being adequately randomised, with allocation concealment (Adour 1996; Sullivan 2007; Engström 2008).
Two other studies were at low risk of bias from the method of randomisation, but at high or unclear risk of bias from inadequate allocation concealment (Kawaguchi 2007; Lee 2013). Lee 2013 reported a later onset of the treatment in the combination treatment group, without significance. The trial used a simple randomisation generated by Microsoft Excel to intervention and control but the authors did not provide information on allocation concealment (Lee 2013). Kawaguchi 2007 did not conceal allocation, the allocation envelope contained the name of the treatment group, Although this trial reported a significant difference between mean ages of the treatment groups, further analysis of the age distribution using the Chi² test revealed no significant difference.
In seven studies, the risk of bias from the method of randomisation and allocation concealment were unclear (Li 1997; De Diego 1998; Hato 2007; Vázquez 2008; Yeo 2008; Khajeh 2015; Khedr 2016). De Diego 1998, Vázquez 2008, Yeo 2008 and Khajeh 2015 did not describe the randomisation method or measures to conceal allocation. Li 1997 used codes, but provided little information on randomisation. Khedr 2016 and Hato 2007 reported the use of envelopes, and in Khedr 2016 these were serially‐numbered, opaque and closed, but the reports provided insufficient detail for a clear judgement.
Minnerop 2008 and Shahidullah 2011 were at high risk of bias for randomisation as they used even and odd days or numbers to randomise the participants. In Minnerop 2008, there were 25% more participants in the prednisolone group than in the combination treatment group. Shahidullah 2011 included more participants with severe Bell's palsy in the combination treatment group than in the prednisolone alone group. Minnerop 2008 was not blinded and unlikely to have concealed allocation. Allocation concealment in Shahidullah 2011 was unclear.
Blinding
Adour 1996,Li 1997, Sullivan 2007 and Engström 2008 were described as double‐blind and placebo‐controlled trials and we assessed them at low risk of performance bias. All used placebo and described methods for adequate blinding of the trial drug. De Diego 1998, Hato 2007, Kawaguchi 2007, Minnerop 2008, Shahidullah 2011, Lee 2013, and Khajeh 2015 were open‐label and we assessed them at high risk of bias. Vázquez 2008, Yeo 2008 and Khedr 2016 stated that the study was double‐blind; however, the text does not describe this and the trials were not placebo‐controlled, so we assessed their risk of bias for blinding (performance bias) as unclear.
For blinding of the outcome assessor, we assessed two trials at low risk of bias (Sullivan 2007; Engström 2008). The remaining studies were at high or unclear risk of bias.
Incomplete outcome data
All studies except Yeo 2008 and Khajeh 2015 reported frequencies, and often reasons, for failure to complete follow‐up. We assessed five trials at low risk for incomplete outcome data (Kawaguchi 2007; Sullivan 2007; Vázquez 2008; Engström 2008; Khedr 2016). These trials reported a dropout rate of less than 10%.
We assessed De Diego 1998 at unclear risk of bias due to a dropout rate of 10%. Two trials also reported a dropout rate of less than 10% but reasons for drop out were not given in the paper (Yeo 2008; Li 1997). We assessed these studies at unclear risk of bias for this reason, as for Khajeh 2015. The remaining five studies were at high risk of bias in this category: Lee 2013 reported a dropout rate of 13.1%, Adour 1996 17%, Hato 2007 25%, and Shahidullah 2011 27%. Minnerop 2008 reported a loss to follow‐up rate of 30%, but for the current review, data from only 30% of the study population (participants assessed between 3 and 12 months) fulfilled the inclusion criteria of this review. None of the studies assessed as high and unclear risk of bias used the intention‐to‐treat approach to control this.
Selective reporting
All studies except Adour 1996 and Kawaguchi 2007 reported all intended primary outcomes. Adour 1996 failed to report on audiometry and stapedial reflex testing. Engström 2008 reported all primary outcomes; secondary outcomes were reported in later published papers (Axelsson 2012; Berg 2012). Minnerop 2008 reported the main outcome for all participants independently from the time of the assessment, and published data were insufficient to differentiate between those who were eligible to be included in this review (participants who were assessed within the defined time period of 3 to 12 months) and those who were not. Khajeh 2015 did not report baseline data.
Seven studies did not report adverse events (Li 1997; De Diego 1998; Kawaguchi 2007; Yeo 2008; Lee 2013; Khajeh 2015; Khedr 2016).
Other potential sources of bias
Statistical analysis
Twelve of the 14 studies analysed gave adequate detail; they clearly stated and then used appropriate statistical tests. We only scored Hato 2007 'unclear' in this category, as the authors did not adequately describe the tests used. We scored Shahidullah 2011 'high' for this and in addition due to baseline differences between groups at inclusion.
Baseline differences between groups
Eight of the 14 trials were adequate in this category. De Diego 1998 found a significant difference in rates of hypertension between the two groups, but further analysis revealed that there was no significant difference in trial outcomes as a result. Kawaguchi 2007 reported a significant difference between mean ages of the treatment groups, but further analysis of the age distribution using the Chi² test revealed no significant difference. Lee 2013 reported a later onset of treatment in the combination treatment group, without significance but it was of unclear risk for excluding of two participants with adverse events in the steroid group (not clearly specified) from the analysis.
We assessed two trials at unclear risk in this category: Khajeh 2015 reported only age and sex at baseline and there was a difference between the groups, and in Minnerop 2008 there were 25% more participants in the prednisolone group than in the combination treatment group. We scored Shahidullah 2011 as high risk of bias; it included more participants with severe Bell's palsy in the combination group than in the prednisolone alone group.
Effects of interventions
As the included trials reported different intervals and lengths of follow‐up, we performed the analyses on data reported at three months (De Diego 1998; Khajeh 2015; Khedr 2016; Shahidullah 2011), six months (Li 1997; Hato 2007; Kawaguchi 2007; Vázquez 2008; Yeo 2008; Lee 2013), nine months (Sullivan 2007), or 12 months (Engström 2008), after the start of treatment.
For the subgroup analysis of incomplete recovery in participants with severe Bell's palsy at onset, we either extracted data at month six, in Hato 2007 and Lee 2013, or imputed data to month six, in Sullivan 2007 and Engström 2008.
Throughout this section of the review, we utilised the following notation.
-
AO: antiviral treatment alone or in combination with placebo
-
AS: antiviral treatment in combination with corticosteroids
-
OO: placebo or no treatment
-
OS: corticosteroid treatment alone or in combination with placebo
Antivirals plus corticosteroids versus corticosteroids plus placebo or no treatment (AS versus OS)
This comparison included 13 studies with 1729 participants (Adour 1996; Li 1997; Hato 2007; Kawaguchi 2007; Sullivan 2007; Engström 2008; Minnerop 2008; Vázquez 2008; Yeo 2008; Shahidullah 2011; Lee 2013; Khajeh 2015; Khedr 2016). We restricted our main analyses to studies at low or unclear risk of bias in fewer than five domains. See summary of findings Table for the main comparison.
Incomplete recovery
Three studies comparing AS and OS were at high or unclear risk of bias in fewer than five categories (Adour 1996; Sullivan 2007; Engström 2008). Pooled data from these three studies found no clear difference between AS and OS (risk ratio (RR) 0.81, 95% confidence interval (CI) 0.38 to 1.74; 3 trials, N = 766; random‐effects; low‐certainty evidence). The result showed substantial heterogeneity (Chi² = 5.30, df = 2 (P = 0.07); I² = 62%) and was imprecise, with a CI that encompassed effects in either direction (Analysis 1.1; Figure 3).
Forest plot of comparison: 1 Antivirals plus corticosteroids versus corticosteroids plus placebo or no treatment (AS versus OS): sensitivity analysis based on risk of bias (excluding studies at high or unclear risk of bias in fewer than five domains), outcome: 1.1 Incomplete recovery at end of study.
When the analysis used all the available evidence, the rate of incomplete recovery was lower after AS than OS (RR 0.59, 95% CI 0.47 to 0.70; 13 trials, N = 1729; fixed‐effect; very low‐certainty evidence). Heterogeneity was substantial (Chi2 = 20.03, df = 12 (P = 0.07), I² = 40%); we used the random‐effects model to adjust for this (RR 0.54, 95% CI 0.38 to 0.77; Analysis 1.2; Figure 4).
Forest plot of comparison: 1 Antivirals plus corticosteroids versus corticosteroids plus placebo or no treatment (AS versus OS): trials at lower risk of bias, outcome: 1.2 Incomplete recovery at end of study (full data set).
We also investigated the effect of AS versus OS by performing a sensitivity analysis (on the whole data set) to investigate the effect of removing studies with a follow‐up of less than six months (i.e. Adour 1996; Shahidullah 2011; Khajeh 2015; Khedr 2016). We found that this did not substantially alter the findings (RR 0.65, 95% CI 0.45 to 0.94; Chi² = 12.75, df = 8 (P = 0.12); I² = 37%; 9 trials, N = 1469; random‐effects).
Subgroup analysis: effect of different antiviral agents
In our analysis of trials at lower risk of bias, we presented data for this outcome subgrouped by antiviral agent: aciclovir (Adour 1996; Sullivan 2007), or valaciclovir (Engström 2008). There were too few trials for reliable subgroup analysis (Analysis 1.1)
We performed this subgroup analysis on the full data set: aciclovir (Adour 1996; Li 1997; Sullivan 2007; Yeo 2008; Khajeh 2015; Khedr 2016); famciclovir (Minnerop 2008; Shahidullah 2011; Lee 2013); and valaciclovir (Hato 2007; Engström 2008; Vázquez 2008; Kawaguchi 2007). Trials that studied the effects of aciclovir (RR 0.43, 95% CI 0.22 to 0.83; 6 trials, N = 580) and famiciclovir (RR 0.48, 95% CI 0.22 to 1.06; 3 trials, N = 321) showed large effects in favour of AS over OS. Yet, the valaciclovir subgroup showed a smaller effect in favour of AS over OS and more imprecision (RR 0.79, 95% CI 0.57 to 1.08; 4 trials, N = 828; Analysis 1.2). The statistical test for subgroup differences did not support a subgroup effect: Chi² = 3.44, df = 2 (P = 0.18); I² = 41.9%.
Additional analysis: severe cases
For this comparison, we extracted data from four studies (Hato 2007; Sullivan 2007; Engström 2008; Lee 2013).
We restricted our main analysis to two studies at lower risk of bias (Sullivan 2007; Engström 2008). The proportion of participants with incomplete recovery showed no clear difference in the AS group versus the OS group among people with severe Bell's palsy (RR 0.82, 95% CI 0.57 to 1.17; 2 studies, N = 98; Chi² = 0.72, df = 1 (P = 0.40); I² = 0%; random‐effects; Analysis 1.3; Figure 5). The result was imprecise but without statistical heterogeneity.
Forest plot of comparison: 3 Antivirals plus corticosteroids versus placebo, outcome: 3.1 Incomplete recovery at end of study.
When the analysis used all the available evidence (i.e. also including Hato 2007 and Lee 2013), the proportion of participants with incomplete recovery was slightly lower in the AS group versus the OS group in people with severe Bell's palsy. The result was also imprecise (RR 0.64, 95% CI 0.41 to 0.99; 4 trials, N = 478; random‐effects). Heterogeneity was moderate (Chi² = 5.2, P = 0.16, I² = 42%) (see Analysis 1.4).
Motor synkinesis or crocodile tears
Adour 1996 and Engström 2008 provided data on motor synkinesis or crocodile tears, assessed at the end of the study. The analysis included 469 participants and showed that fewer participants experienced these long‐term sequelae after AS than after OS (RR 0.56, 95% CI 0.36 to 0.87; 2 trials, N = 469; Chi² = 0.25, df = 1 (P = 0.62); I² = 0%; fixed‐effect; moderate certainty‐evidence; Analysis 1.5). As both trials were of low risk of bias in most domains, we did not perform a sensitivity analysis.
Adverse events
Four trials comparing AS versus OS reported on adverse events, reporting data from 945 participants (Hato 2007; Sullivan 2007; Engström 2008; Shahidullah 2011).
The analysis including only the studies at a low risk of bias (i.e. Sullivan 2007 and Engström 2008), showed no clear difference between AS and OS in the number of participants experiencing adverse events (RR 1.17, 95% CI 0.81 to 1.69; 2 trials, N = 656; Chi² = 0.26, df = 1 (P = 0.61); I² = 0%; fixed‐effect; Analysis 1.6).
The result using all the available evidence was similar to evidence from studies at low risk of bias, with no clear difference in the number of participants with adverse events between the AS and the OS group (RR 1.16, 95% CI 0.83 to 1.63; 4 trials, N = 945; Chi² = 0.39, df = 3 (P = 0.94); I² = 0%; fixed‐effect; very low‐certainty evidence; Analysis 1.7).
Antivirals versus corticosteroids (AO versus OS)
This comparison contained three studies (De Diego 1998; Sullivan 2007; Engström 2008).
Incomplete recovery
All three studies (768 participants) provided data for our primary outcome, incomplete recovery at the end of the study.
Our primary analysis, which excluded De Diego 1998 due to a high or unclear risk of bias in five domains, produced a RR of 2.69, 95% CI 0.73 to 10.01; 2 studies, N = 667; Chi² = 7.41, df = 1 (P = 0.006); I² = 87%; random‐effects; Analysis 2.1). The result favoured corticosteroids; however heterogeneity was substantial and the CI did not exclude the possibility of no difference between the groups.
Analysis of all three trials (i.e. including De Diego 1998), also found a greater proportion of participants treated with AO had incomplete recovery than those treated with OS. Initial calculations using the fixed‐effect model showed a RR of 1.96, 95% CI 1.48 to 2.59; 3 trials, N = 768, but with a high degree of heterogeneity (Chi² = 8.78, df = 2 (P = 0.01); I² = 77%). We repeated the analysis using the random‐effects model to adjust for this, and the RR was 2.82, 95% CI 1.09 to 7.32; Analysis 2.2).
Motor synkinesis or crocodile tears
De Diego 1998 and Engström 2008 provided data for the outcome, motor synkinesis or crocodile tears at the end of the study.
After removing De Diego 1998 (unclear or high risk of bias in 5 domains) the results from Engström 2008 showed that more participants had sequelae with AO than OS (RR 1.70, 95% CI 1.15 to 2.50; 1 trial, N = 371; Analysis 2.3).
Analysis of the full data set including 472 participants also found more participants had sequelae after AO than OS (RR 1.52, 95% CI 1.08 to 2.12; 2 trials, N = 472; Chi² = 1.50, (P = 0.22); I² = 33%; fixed‐effect; Analysis 2.4).
Adverse events
Two trials reported this outcome (Sullivan 2007; Engström 2008).
Fewer participants experienced adverse events in the AO group than the OS group (RR 0.85, 95% CI 0.57 to 1.28; 2 trials, N = 658; Chi² = 0.05, df = 1 (P = 0.82); I² = 0%; fixed‐effect; very low‐certainty evidence; Analysis 2.5), but the CIs included the possibility of the opposite effect (Sullivan 2007; Engström 2008). Due to a low risk of bias in most domains of both trials, we did not perform a sensitivity analysis.
Antivirals plus corticosteroids versus placebo (AS versus OO)
This comparison contained two studies and outcome data on 658 participants (Sullivan 2007; Engström 2008).
Incomplete recovery
There was a large effect on the rates of incomplete recovery at the end of the study that favoured AS compared with OO (RR 0.56, 95% CI 0.42 to 0.76; 2 trials, N = 658; Chi² = 0.14, df = 1 (P = 0.71); I² = 0%; random‐effects; Analysis 3.1; Figure 5). We did not perform a sensitivity analysis in this data set since the risk of bias was low in both included studies.
Motor synkinesis or crocodile tears
One trial reported the effect of the intervention on motor synkinesis or crocodile tears (Engström 2008), and showed a reduction in the AS versus the OO group, with a RR of 0.37, 95% CI 0.23 to 0.59; 1 trial, N = 372; random‐effects; Analysis 3.2).
Adverse events
Using the data from both trials, there was little or no difference between treatment with AS and OO in the proportion of participants with adverse events (RR 1.14, 95% CI 0.79 to 1.65; 2 trials, N = 649, Chi² = 0.13, df = 1 (P = 0.72); I² = 0%; fixed‐effect; Analysis 3.3).
Antivirals versus placebo (AO versus OO)
Two studies investigated this comparison (Sullivan 2007; Engström 2008). We did not perform a sensitivity analysis in this comparison, as both trials were at lower risk of bias.
Incomplete recovery
Two trials compared antivirals versus placebo without any complicating additional treatment (Sullivan 2007; Engström 2008). AO had no clear effect on the proportion of participants with incomplete recovery (RR 1.10, 95% CI 0.87 to 1.40; 2 trials, N = 658). There was imprecision and the heterogeneity was moderate (Chi² = 1.63, P = 0.20, I² = 39%; fixed‐effect; Analysis 4.1).
Motor synkinesis or crocodile tears
Only Engström 2008 reported results for this outcome (RR 1.04, 95% CI 0.75 to 1.43; 1 trial, N = 373; random‐effects; Analysis 4.2.
Adverse events
The proportion of participants who had adverse events was similar in the AO and OO groups, but the result was imprecise (RR 0.83, 95% CI 0.56 to 1.24; 2 trials, N = 651; Chi² = 0.33, df = 1 (P = 0.57); I² = 0%; fixed‐effect; Analysis 4.3).
Funnel plot
We included a funnel plot, which shows some asymmetry of the distribution of the studies. This suggests small‐study effects and may reflect differences in methodological quality or publication bias (Figure 6).
Funnel plot of comparison: 1 Antivirals plus corticosteroids versus corticosteroids plus placebo or no treatment (AS versus OS): trials at lower risk of bias, outcome: 1.2 Incomplete recovery at end of study (full data set).
Discusión
Resumen de los resultados principales
Se identificaron 14 estudios de antivirales en la parálisis de Bell que proporcionaron datos para los análisis. Estos estudios incluyeron 2488 participantes. No fue posible establecer conclusiones a partir del análisis de los 14 estudios, ya que la certeza de la evidencia fue muy baja, debido principalmente a las limitaciones y la inconsistencia de los estudios. Cuando el análisis se limitó a los datos de tres estudios con menor riesgo de sesgo, los resultados indicaron que la combinación de antivirales y corticosteroides puede tener poco o ningún efecto sobre las tasas de recuperación incompleta en comparación con los corticosteroides solos (ver Resumen de los hallazgos, tabla 1). No hubo diferencias claras en las tasas de recuperación incompleta entre los participantes con parálisis de Bell grave en el grupo tratado con la combinación de tratamiento antiviral y corticosteroides versus los que recibieron tratamiento con corticosteroides solos o en combinación con placebo, en contraste con los resultados basados en el conjunto completo de datos de pacientes con enfermedad grave, que encontraron una tasa ligeramente inferior de recuperación incompleta con el tratamiento antiviral en combinación con corticosteroides en comparación con el tratamiento con corticosteroides solos o en combinación con placebo.
La tasa de recuperación incompleta fue mayor en los participantes que recibieron antivirales solos o en combinación con placebo que en los que recibieron corticosteroides solos o en combinación con placebo. La tasa de recuperación incompleta fue menor con la combinación de antivirales y corticosteroides que con placebo o ningún tratamiento, pero los antivirales solos o en combinación con placebo no tuvieron un efecto claro en comparación con placebo o ningún tratamiento. Para estos resultados se analizaron los datos solo de dos o tres ensayos. Además de la comparación de antivirales en combinación con corticosteroides versus placebo o ningún tratamiento, los ensayos mostraron un grado de heterogeneidad de moderado a alto y amplios intervalos de confianza (IC).
Tres estudios evaluaron las secuelas (efectos a largo plazo) de la parálisis de Bell, las lágrimas de cocodrilo y la sincinesia motora, al final del estudio. Encontraron que probablemente hubo menos casos de secuelas a largo plazo en los pacientes que recibieron la combinación de antivirales y corticosteroides en comparación con el grupo que recibió corticosteroides solos o en combinación con placebo (Engström 2008). Estas secuelas también fueron menos frecuentes en los pacientes que fueron tratados con antivirales solos o en combinación con placebo en comparación con los corticosteroides solos o en combinación con placebo (Adour 1996; Engström 2008), y en los pacientes tratados con la combinación de antivirales y corticosteroides en comparación con placebo o ningún tratamiento (Engström 2008).
Los datos no mostraron diferencias claras en los eventos adversos en ninguna de las comparaciones.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
Aunque el número de estudios y participantes incluidos ha aumentado desde la última actualización de esta revisión, los estudios adicionales no contribuyeron a la certeza de la evidencia. La validez externa de la mayoría de la evidencia fue baja, lo que limitó la interpretación de los resultados. La heterogeneidad encontrada en los análisis se puede deber a la variación clínica, por ejemplo, en las características de los participantes, la edad, la gravedad de la enfermedad al inicio del estudio, el retraso en la administración del tratamiento o el tipo diferente de agente antiviral utilizado, así como los diferentes puntos temporales de las mediciones del resultado. La heterogeneidad se incrementó en muchos estudios al tener criterios de inclusión bastante amplios; esto maximizó la inclusión de los datos y, por lo tanto, el poder estadístico, pero los resultados se deben interpretar teniendo esto en cuenta. Las diferentes definiciones de parálisis de Bell grave según las puntuaciones de los síntomas utilizadas en los ensayos también se deben considerar una posible fuente de heterogeneidad. Otras limitaciones son el alto o incierto riesgo de sesgo en varios dominios y el pequeño tamaño de la mayoría de los ensayos incluidos. Debido al probable efecto general pequeño o ausente de los antivirales, es poco probable que los diferentes compuestos antivirales tengan un efecto significativo sobre la recuperación incompleta al final del estudio, a pesar de la diferencia en la biodisponibilidad (Sullivan 2007).
Se encontraron diferencias en la gravedad en el momento del reclutamiento: Li 1997, Hato 2007, Vázquez 2008, Yeo 2008, Lee 2013 y Khedr 2016 incluyeron un espectro más grave de parálisis. Hato 2007 y Engström 2008 estratificaron a los participantes según la gravedad del estado de la enfermedad al inicio. Hato 2007 encontró que en los casos de parálisis completa o grave, la tasa de recuperación con el tratamiento combinado fue mayor que en los participantes tratados solo con esteroides orales. Lee 2013 solo incluyó casos graves y encontró una tasa mayor de recuperación en el grupo que recibió un tratamiento de combinación en el que se utilizó famciclovir. Khedr 2016 excluyó a los pacientes con parálisis leve a moderada y mostró beneficios de un tratamiento combinado. Por el contrario, Engström 2008 no pudo confirmar estos resultados en el tratamiento de los participantes con parálisis de Bell grave, mientras que en Sullivan 2007, el tratamiento combinado con antivirales y corticosteroides mostró mayores tasas de recuperación incompleta que los corticosteroides solos. El análisis de los participantes con parálisis de Bell grave no mostró efectos claros del tratamiento combinado.
Se encontró variación en las variables principales de evaluación clínica elegidas como definición de recuperación: Sullivan 2007, Engström 2008, Shahidullah 2011 y Khajeh 2015 utilizaron la escala House‐Brackmann Grado 1 (House 1985), mientras que Li 1997, Yeo 2008, Lee 2013 y Khedr 2016 utilizaron la escala House‐Brackmann Grado 1 y 2. Minnerop 2008 no definió la recuperación. Los otros estudios utilizaron diferentes escalas que muestran una mayor o menor equivalencia con las anteriores. Se proporcionan detalles de las escalas y comparaciones de los síntomas, si están disponibles (Tabla 1, Tabla 2, Tabla 3).
De igual manera, la heterogeneidad se podría deber a diferencias metodológicas o de diseño en los estudios, como el método de asignación al azar, el uso de cegamiento, la elección de las medidas de resultado y los puntos de corte de la recuperación, o la duración del ensayo. En particular, Li 1997, De Diego 1998, Hato 2007, Kawaguchi 2007, Minnerop 2008, Shahidullah 2011, Khajeh 2015 y Khedr 2016 tuvieron deficiencias metodológicas, en la evaluación inicial del grupo o en la completitud del seguimiento, así como en lo adecuado del cegamiento. Cualquiera de estos factores podría resultar en sesgo e introducir inexactitud. El análisis de sensibilidad de los ensayos que no cumplieron con los mejores estándares actuales (es decir, riesgo de sesgo alto o incierto) cambió los resultados de un efecto grande a poco o ningún efecto, en especial en el resultado primario del análisis principal. Se concluyó que fueron los estudios con mayor riesgo de sesgo los que indicaron un beneficio del tratamiento combinado. El análisis de sensibilidad de los ensayos con una evaluación a los seis meses coincidió con este hallazgo y también mostró un cambio en el resultado en comparación con el análisis de todo el grupo.
Los análisis de subgrupos de todo el conjunto de datos mostraron algunas diferencias entre los diferentes antivirales utilizados. Mostraron un beneficio del tratamiento combinado con aciclovir y famciclovir, pero no del valaciclovir. Este parece ser un efecto de subgrupo, pero también se puede explicar por la heterogeneidad de los ensayos. La prueba estadística para las diferencias de subgrupos no identificó una diferencia significativa. Un análisis adicional entre los participantes con parálisis de Bell grave, mostró poco o ningún efecto del tratamiento combinado. Teniendo en cuenta ambos, los análisis de subgrupos y el análisis de los pacientes con parálisis de Bell grave fueron útiles para explicar la heterogeneidad del análisis general.
A partir de los datos disponibles del análisis de la sincinesia motora o las lágrimas de cocodrilo al final del estudio, los resultados favorecieron al tratamiento antiviral en combinación con los corticosteroides en comparación con el tratamiento con corticosteroides solo o en combinación con placebo, y también al tratamiento con corticosteroides solo o en combinación con placebo en comparación con el tratamiento antiviral solo o en combinación con placebo (Analysis 1.5; Analysis 2.3). En el análisis de todo el conjunto de datos (tres estudios con un total de 941 participantes), el grado de heterogeneidad clínica (diferentes escalas de evaluación clínica utilizadas) y la heterogeneidad metodológica (diferentes regímenes de tratamiento y planes de seguimiento) limitaron la interpretación de los datos. No hubo diferencias claras entre los grupos sobre la base de los datos de los ensayos con un menor riesgo de sesgo, pero los datos fueron poco precisos.
Los datos de los eventos adversos estuvieron disponibles en cuatro estudios, lo que proporcionó datos de comparación de 1592 participantes, pero la certeza de la evidencia fue muy baja; los IC en los análisis fueron amplios y abarcaron la posibilidad de un efecto en cualquier dirección (Sullivan 2007; Hato 2007; Engström 2008; Shahidullah 2011).
No estuvo claro si el tiempo transcurrido hasta el tratamiento influyó en la recuperación. Ni Kawaguchi 2007 ni Yeo 2008 encontraron una asociación entre el tiempo hasta el tratamiento y el estado de recuperación final, pero la mayoría de los ensayos no proporcionaron datos sobre este resultado.
En la revisión se incluyeron estudios realizados en Asia, América del Norte, Centroamérica y Europa. Es posible que las diferencias genéticas en el metabolismo de los fármacos o la respuesta o incluso los diferentes procesos etiológicos puedan explicar en parte la variación observada en la respuesta.
El resultado primario plantea otra consideración importante, a saber, los aspectos económicos del sector sanitario: un tratamiento de diez días con aciclovir 400 mg cinco veces al día cuesta 2,04 GBP (2,69 USD, 2,29 EUR). El costo del valaciclovir es similar: 1000 mg tres veces al día durante siete días cuesta 10,12 GBP (12,97 USD, 11,38 EUR); 2 g una vez al día durante siete días cuesta 6,75 GBP (8,90 USD, 7,59 EUR), o 1000 mg una vez al día durante cinco días cuesta 2,41 GBP (3,18 USD, 2,71 EUR). Famciclovir 250 mg tres veces al día durante siete días y 250 mg tres veces al día durante cinco días es significativamente más caro y es probable que cueste 155,32 GBP (204,90 USD, 174,69 EUR). Un tratamiento de diez días de prednisolona (dos comprimidos de 25 mg al día) cuesta 26,79 GBP (35,34 USD, 30,13 EUR), mucho menos que los antivirales. Estos datos de costes son específicos del mercado británico (NHS Surrey Downs 2018), y los costes varían significativamente en otros países (Hernández 2008).
Certeza de la evidencia
La certeza de la evidencia de la presente revisión no permite establecer conclusiones sólidas con respecto a la recuperación incompleta para la comparación de tratamiento antiviral en combinación con corticosteroides versus tratamiento con corticosteroides solo o en combinación con placebo (Resumen de los hallazgos, Tabla 1). La certeza de la evidencia para la comparación principal se redujo a baja, ya que el cociente de riesgos (CR) tuvo un IC amplio que incluyó la posibilidad de un efecto muy pequeño (imprecisión) y de inconsistencia de los resultados. Este análisis se realizó después de la extracción de los estudios con un riesgo de sesgo alto o incierto y no confirmó el efecto previamente demostrado en el Resumen de los hallazgos, tabla 1. Algunos estudios mostraron un beneficio y otros un efecto perjudicial de los esteroides orales en participantes con parálisis de Bell. El gráfico en embudo muestra asimetría en la distribución de los estudios, lo que indica la posibilidad de sesgo de publicación y efectos de estudios pequeños (Figura 6).
El conjunto de evidencia identificado para la sincinesia motora y las lágrimas de cocodrilo fue pequeño porque solo dos ensayos proporcionaron datos y uno de ellos tuvo un tamaño de muestra pequeño.
Evidencia de muy baja certeza no mostró diferencias en la aparición de eventos adversos. La calidad de la evidencia se disminuyó debido al sesgo de publicación, por imprecisión, ya que los IC fueron amplios e incluyeron la posibilidad de un efecto en cualquier dirección, y porque la proporción de participantes perdidos durante el seguimiento fue grande en algunos de los ensayos incluidos.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
Para asegurar que las decisiones acerca de qué estudios incluir en esta revisión fueran reproducibles, dos autores de la revisión repitieron el proceso de revisión Con respecto a la aplicación de los criterios de elegibilidad y la evaluación de la relevancia de los estudios, los autores de la revisión conocían los nombres de los autores de los estudios, las instituciones, la revista de publicación y los resultados. FS y FD fueron autores del estudio Sullivan 2007.
De acuerdo con la práctica anterior en esta revisión, se excluyeron varios estudios y un resumen publicado por diferentes razones (Estudios excluidos). Como resultado podría haber cierto riesgo de sesgo de publicación y de informe selectivo debido a que los datos de algunos estudios no estuvieron disponibles.
En esta actualización, los análisis principales excluyeron los estudios con un riesgo de sesgo alto o incierto en al menos cinco dominios. Este análisis de sensibilidad se incluyó en los métodos de una versión anterior de esta revisión, pero no se presentó previamente como el análisis primario. Incluso este conjunto restringido de datos incluyó un ensayo con alto riesgo de sesgo en dos dominios con un gran tamaño del efecto, que si se excluyera del análisis, los resultados de los análisis de eficacia para el tratamiento antiviral en combinación con corticosteroides versus el tratamiento con corticosteroides solo o en combinación con placebo se acercarían más al efecto nulo (Adour 1996). Los resultados son muy sensibles a la inclusión del estudio y a las decisiones con respecto al riesgo de sesgo, y los efectos verdaderos pueden ser sustancialmente diferentes de las estimaciones de la revisión. Se utilizó la herramienta Cochrane "Riesgo de sesgo" como está implementado actualmente para evaluar el sesgo en los estudios (Higgins 2011), y se verificaron y corrigieron las valoraciones previas cuando fue apropiado. Es probable que la implementación de la nueva herramienta "Riesgo de sesgo" cambie nuevamente las estimaciones del efecto (Higgins 2019). Las actualizaciones futuras limitarán los análisis principales a los estudios con un bajo riesgo general de sesgo según las valoraciones en la nueva herramienta.
Por recomendación del Editor Estadístico de Grupo Cochrane Neuromuscular (Cochrane Neuromuscular Statistical Editor), tampoco se realizó un análisis de sensibilidad predeterminado, con la exclusión de los estudios con menos de 200 participantes, que también se habían descrito en los métodos de una versión anterior de la revisión, ya que se consideró que se trataba de una restricción muy arbitraria.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Se encontraron dos revisiones sistemáticas, tres metanálisis y un metanálisis en red que compararon corticosteroides y antivirales para el tratamiento de la parálisis de Bell (de Almeida 2009; Goudakos 2009; Quant 2009; Numthavaj 2011; Dong 2015; Fu 2018). De Almeida y colegas compararon cualquier tratamiento con corticosteroides con antivirales e incluyeron 18 ensayos en el metanálisis. Algunos de los ensayos no cumplieron los criterios de inclusión de esta revisión (es decir, una duración del seguimiento de al menos tres meses). De Almeida informó un beneficio de los corticosteroides en los pacientes con parálisis de Bell y la probabilidad de un beneficio adicional cuando los corticosteroides se combinaron con antivirales. Una revisión sistemática y metanálisis realizados por Goudakos y otros. comparó corticosteroides con corticosteroides más antivirales para el tratamiento de la parálisis de Bell. Esta revisión incluyó solo cuatro ensayos y omitió otros estudios importantes, por ejemplo Engström 2008, que es el ensayo más grande realizado sobre este tema. Goudakos no encontró un beneficio adicional de la combinación de los corticosteroides con los antivirales. Los metanálisis de Numthavaj y otros. y Quant y otros. incluyeron seis ensayos en el análisis, con una gran superposición (Quant 2009; Numthavaj 2011). En ambos documentos los autores informaron tasas mayores de recuperación cuando los corticosteroides se combinaron con los antivirales en comparación con los corticosteroides solos, pero la diferencia fue pequeña. También Dong y otros. recomendaron el tratamiento combinado de corticosteroides y antivirales, sobre la base de los resultados de un metanálisis con ocho ensayos (Dong 2015). Fu y otros. realizaron un metanálisis en red e incluyeron datos de 4623 participantes de 23 estudios. El análisis incluyó un gran número de estudios y también datos de un ensayo retirado Abdelghany 2013. Los autores concluyeron que el efecto del tratamiento combinado de antivirales y corticosteroides fue significativamente mejor que el tratamiento antiviral o con corticosteroides solo con respecto a la recuperación general en pacientes con parálisis de Bell (Fu 2018). Sin embargo, ninguno de los metanálisis informó datos de estudios con un bajo riesgo de sesgo por separado, como lo hace el metanálisis actual.
Study flow diagram.
A summary of review authors' 'Risk of bias' assessments for included studies. Red = high risk of bias; yellow = unclear risk of bias; green = low risk of bias.
Forest plot of comparison: 1 Antivirals plus corticosteroids versus corticosteroids plus placebo or no treatment (AS versus OS): sensitivity analysis based on risk of bias (excluding studies at high or unclear risk of bias in fewer than five domains), outcome: 1.1 Incomplete recovery at end of study.
Forest plot of comparison: 1 Antivirals plus corticosteroids versus corticosteroids plus placebo or no treatment (AS versus OS): trials at lower risk of bias, outcome: 1.2 Incomplete recovery at end of study (full data set).
Forest plot of comparison: 3 Antivirals plus corticosteroids versus placebo, outcome: 3.1 Incomplete recovery at end of study.
Funnel plot of comparison: 1 Antivirals plus corticosteroids versus corticosteroids plus placebo or no treatment (AS versus OS): trials at lower risk of bias, outcome: 1.2 Incomplete recovery at end of study (full data set).
Comparison 1 Antivirals plus corticosteroids versus corticosteroids plus placebo or no treatment (AS versus OS): trials at lower risk of bias, Outcome 1 Incomplete recovery at end of study (trials at lower risk of bias).
Comparison 1 Antivirals plus corticosteroids versus corticosteroids plus placebo or no treatment (AS versus OS): trials at lower risk of bias, Outcome 2 Incomplete recovery at end of study (full data set).
Comparison 1 Antivirals plus corticosteroids versus corticosteroids plus placebo or no treatment (AS versus OS): trials at lower risk of bias, Outcome 3 Incomplete recovery at end of study in severe cases: data set limited to trials at lower risk of bias.
Comparison 1 Antivirals plus corticosteroids versus corticosteroids plus placebo or no treatment (AS versus OS): trials at lower risk of bias, Outcome 4 Incomplete recovery at end of study in severe cases: full data set.
Comparison 1 Antivirals plus corticosteroids versus corticosteroids plus placebo or no treatment (AS versus OS): trials at lower risk of bias, Outcome 5 Motor synkinesis or crocodile tears.
Comparison 1 Antivirals plus corticosteroids versus corticosteroids plus placebo or no treatment (AS versus OS): trials at lower risk of bias, Outcome 6 Adverse events (trials at lower risk of bias).
Comparison 1 Antivirals plus corticosteroids versus corticosteroids plus placebo or no treatment (AS versus OS): trials at lower risk of bias, Outcome 7 Adverse events (full data set).
Comparison 2 Antivirals versus corticosteroids (AO versus OS): trials at lower risk of bias, Outcome 1 Incomplete recovery at end of study: trials at lower risk of bias.
Comparison 2 Antivirals versus corticosteroids (AO versus OS): trials at lower risk of bias, Outcome 2 Incomplete recovery at end of study: full data set.
Comparison 2 Antivirals versus corticosteroids (AO versus OS): trials at lower risk of bias, Outcome 3 Motor synkinesis and crocodile tears: trials at lower risk of bias.
Comparison 2 Antivirals versus corticosteroids (AO versus OS): trials at lower risk of bias, Outcome 4 Motor synkinesis and crocodile tears: full data set.
Comparison 2 Antivirals versus corticosteroids (AO versus OS): trials at lower risk of bias, Outcome 5 Adverse events.
Comparison 3 Antivirals plus corticosteroids versus placebo (AS versus OO), Outcome 1 Incomplete recovery at end of study.
Comparison 3 Antivirals plus corticosteroids versus placebo (AS versus OO), Outcome 2 Motor synkinesis or crocodile tears.
Comparison 3 Antivirals plus corticosteroids versus placebo (AS versus OO), Outcome 3 Adverse events.
Comparison 4 Antivirals versus placebo (AO versus OO), Outcome 1 Incomplete recovery at end of study.
Comparison 4 Antivirals versus placebo (AO versus OO), Outcome 2 Motor synkinesis or crocodile tears.
Comparison 4 Antivirals versus placebo (AO versus OO), Outcome 3 Adverse events.
| Antivirals plus corticosteroids compared to corticosteroids plus placebo or no treatment (AS versus OS) for Bell's palsy (idiopathic facial paralysis) | ||||||
| Patient or population: Bell's palsy (idiopathic facial paralysis) | ||||||
| Outcomes | Relative effect | Anticipated absolute effects* (95% CI) | Certainty of the evidence | What happens | ||
| Corticosteroids plus placebo or no treatment (OS) | Antivirals plus corticosteroids (AS) | Difference with AS | ||||
| Incomplete recovery at end of study Follow‐up: 3 to 12 months | RR 0.81 | Study population | ⊕⊕⊝⊝ | There may be little or no difference between AS and OS in the proportion of participants with incomplete recovery at the end of the studies. | ||
| 172 per 1000 | 140 per 1000 (65 to 300) | 33 fewer per 1000 | ||||
| Motor synkinesis or crocodile tears Follow‐up: 3 to 12 months | RR 0.56 | Study population | ⊕⊕⊕⊝ | AS probably reduces the proportion of participants with motor synkinesis or crocodile tears at 3 to 12 months compared to OS. | ||
| 194 per 1000 | 109 per 1000 (70 to 169) | 85 fewer per 1000 (124 fewer to 25 fewer per 1000) | ||||
| Adverse events Follow‐up: 3 to 12 months | RR | Study population | ⊕⊝⊝⊝ | It is uncertain whether the number of people who experience adverse events is different with AS than OS. | ||
| 136 per 1000 | 160 per 1000 (110 to 229) | 24 more per 1000 (26 fewer to 93 more) | ||||
| *The risk in the intervention group (and its 95% CI) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| aWe downgraded the certainty of evidence once due to differing results of the included studies (inconsistency). As our primary analysis we reported the results of a sensitivity analysis excluding 10 of 13 trials which were at high or unclear risk of bias in several domains. The effect estimate from the full data set was RR 0.54, 95% CI 0.38 to 0.77; 13 trials, N = 1729 , but there were very serious study limitations in the full data set, in addition to heterogeneity. | ||||||
| Grade | Description |
| 1 | Normal |
| 2 | Mild dysfunction; slight weakness noticeable only on close inspection; may have slight synkinesis |
| 3 | Moderate dysfunction; obvious but not disfiguring difference between the 2 sides; noticeable but not severe synkinesis |
| 4 | Moderately severe dysfunction; obvious weakness or disfiguring asymmetry, or both |
| 5 | Only barely perceptible motion |
| 6 | No movement |
| Facial grading system | |||
| Resting symmetry | Symmetry of voluntary movement | Synkinesis | |
| Compared to normal side | Degree of muscle excursion compared to normal side | Degree of involuntary muscle contraction associated with each expression | |
| Eye | Standard expressions Forehead wrinkle Gentle eye closure Open mouth smile Snarl Lip pucker Score each out of 5, where 5 is normal and 1 is gross asymmetry/no movement | Standard expressions Forehead wrinkle Gentle eye closure Open mouth smile Snarl Lip pucker Score each facial movement listed under standard expressions on a scale 0 to 3, where 0 is no asymmetry and 3 is severe asymmetry | |
| Normal = 0 | |||
| Narrow = 1 | |||
| Wide =1 | |||
| Eyelid surgery = 1 | |||
| Cheek | |||
| Normal = 0 | |||
| Absent = 2 | |||
| Less pronounced = 1 | |||
| More pronounced =1 | |||
| Mouth | |||
| Normal = 0 | |||
| Corner drooped =1 | |||
| Corner pulled up/out = 1 | |||
| TOTAL | TOTAL | TOTAL | |
| Resting symmetry score x 5 | Voluntary movement score Total x 4 | Synkinesis score | |
| Voluntary movement score ‐ resting symmetry score ‐ synkinesis score = composite Score | |||
| Weighted regional evaluation using five separate expressions. Composite score from 0 (total paralysis) to 100 (normal function) (Ross 1996). | |||
| Mode | Degree of paralysis | ||||
| 4 normal | 3 slight | 2 moderate | 1 severe | 0 total | |
| At rest | |||||
| Wrinkle forehead | |||||
| Blink | |||||
| Normal closure of eye | |||||
| Forced closure of eye | |||||
| Closure of eye on involved side | |||||
| Wrinkle nose | |||||
| Whistle | |||||
| Grin | |||||
| Depress lower lip/ blow out cheek | |||||
| 10 separate categories of function, each scored 0 (total paralysis) to 4 (normal), then summed, giving a total score from 0 (total paralysis) to 40 (normal function) (Yanagihara 1977). | |||||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Incomplete recovery at end of study (trials at lower risk of bias) Show forest plot | 3 | 766 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.81 [0.38, 1.74] |
| 1.1 Aciclovir | 2 | 350 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.76 [0.14, 4.31] |
| 1.2 Valaciclovir | 1 | 416 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.86 [0.60, 1.23] |
| 2 Incomplete recovery at end of study (full data set) Show forest plot | 13 | 1729 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.54 [0.38, 0.77] |
| 2.1 Aciclovir | 6 | 580 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.43 [0.22, 0.83] |
| 2.2 Famciclovir | 3 | 321 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.48 [0.22, 1.06] |
| 2.3 Valaciclovir | 4 | 828 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.79 [0.57, 1.08] |
| 3 Incomplete recovery at end of study in severe cases: data set limited to trials at lower risk of bias Show forest plot | 2 | 98 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.82 [0.57, 1.17] |
| 4 Incomplete recovery at end of study in severe cases: full data set Show forest plot | 4 | 478 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.64 [0.41, 0.99] |
| 5 Motor synkinesis or crocodile tears Show forest plot | 2 | 469 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.56 [0.36, 0.87] |
| 6 Adverse events (trials at lower risk of bias) Show forest plot | 2 | 656 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.17 [0.81, 1.69] |
| 7 Adverse events (full data set) Show forest plot | 4 | 945 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.16 [0.83, 1.63] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Incomplete recovery at end of study: trials at lower risk of bias Show forest plot | 2 | 667 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 2.69 [0.73, 10.01] |
| 2 Incomplete recovery at end of study: full data set Show forest plot | 3 | 768 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 2.82 [1.09, 7.32] |
| 3 Motor synkinesis and crocodile tears: trials at lower risk of bias Show forest plot | 1 | 371 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.70 [1.15, 2.50] |
| 4 Motor synkinesis and crocodile tears: full data set Show forest plot | 2 | 472 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.52 [1.08, 2.12] |
| 5 Adverse events Show forest plot | 2 | 658 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.85 [0.57, 1.28] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Incomplete recovery at end of study Show forest plot | 2 | 658 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.56 [0.42, 0.76] |
| 2 Motor synkinesis or crocodile tears Show forest plot | 1 | 372 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.37 [0.23, 0.59] |
| 3 Adverse events Show forest plot | 2 | 649 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.14 [0.79, 1.65] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Incomplete recovery at end of study Show forest plot | 2 | 658 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.10 [0.87, 1.40] |
| 2 Motor synkinesis or crocodile tears Show forest plot | 1 | 373 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.04 [0.75, 1.43] |
| 3 Adverse events Show forest plot | 2 | 651 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.83 [0.56, 1.24] |
