Tratamiento intermitente con corticosteroides inhalados versus placebo para el asma persistente en niños y adultos
Resumen
Antecedentes
Las guías internacionales recomiendan la administración de corticosteroides inhalados (CSI) diarios en el tratamiento de los niños y los adultos con asma persistente. Sin embargo, en ámbitos clínicos del mundo real, esta medicación a menudo es utilizada a intervalos irregulares por los pacientes. Las pruebas recientes indican que la administración intermitente de CSI, con el tratamiento iniciado en el momento de los primeros síntomas, todavía puede tener efectos beneficiosos para reducir la gravedad de las exacerbaciones del asma.
Objetivos
Comparar la eficacia y la seguridad de los CSI intermitentes versus placebo en el tratamiento de los niños y los adultos con diagnóstico de síntomas de asma persistente leve, o con sospechas de dicha afección.
Métodos de búsqueda
Se hicieron búsquedas en el registro especializado de ensayos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group, CAGR), en el sitio web de ClinicalTrials.gov y en el portal de ensayos de la Organización Mundial de la Salud (World Health Organization, WHO) en marzo 2015.
Criterios de selección
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon la administración intermitente de CSI versus placebo en niños y adultos con síntomas de asma persistente. No se permitieron cointervenciones que no fueran fármacos de alivio y corticosteroides orales de rescate durante las exacerbaciones.
Obtención y análisis de los datos
Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente los ensayos para su inclusión, su calidad metodológica y extrajeron los datos. El resultado primario de eficacia fue el riesgo de exacerbaciones del asma que requirieran corticosteroides orales y el resultado primario de seguridad fueron los eventos adversos graves de salud. Los resultados secundarios incluyeron exacerbaciones, pruebas de la función pulmonar, control del asma, efectos adversos y tasas de retiros. La calidad de las pruebas se evaluó mediante los criterios GRADE.
Resultados principales
Seis ensayos (que representaron a 490 niños en edad preescolar, 145 niños en edad escolar y 240 adultos) cumplieron con los criterios de inclusión. La duración de los estudios fue de 12 a 52 semanas. Los resultados de los niños en edad preescolar se presentaron en un análisis por separado debido a que estos datos representan una afección clínica diferente, no necesariamente relacionada con la aparición de asma a largo plazo.
Hubo una reducción del riesgo de los pacientes de experimentar una o más exacerbaciones que requirieran corticosteroides orales en los niños mayores (145 participantes, odds ratio [OR] 0,57; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,29 a 1,12; pruebas de baja calidad) y los adultos con asma (240 participantes, OR 0,10; IC del 95%: 0,01 a 1,95; pruebas de baja calidad). Cada uno de estos análisis se basó en los hallazgos de un único estudio. No se observaron diferencias entre los grupos en cuanto al riesgo de que los pacientes experimentaran eventos adversos graves de salud (385 participantes; OR 1,00; IC del 95%: 0,14 a 7,25; pruebas de calidad moderada). En comparación con el grupo placebo, no hubo un número suficiente de participantes para establecer conclusiones firmes sobre si el grupo de CSI intermitentes mostró alguna reducción de la tasa de hospitalizaciones, las puntuaciones de los síntomas diurnos y nocturnos, o los eventos adversos. Las pruebas de la función pulmonar informada por un único estudio favorecieron la administración de CSI. No hubo diferencias significativas entre los grupos en la tasa de crecimiento de los niños, o en los retiros generales.
En los niños en edad preescolar con episodios de sibilancias frecuentes, la administración intermitente de CSI en el momento de la aparición de los primeros síntomas redujo a la mitad la probabilidad de necesitar corticosteroides orales de rescate (490 participantes; OR: 0,48; IC del 95%: 0,31 a 0,73; pruebas de calidad moderada con heterogeneidad mínima). El tratamiento intermitente se asoció con menos eventos adversos graves (439 participantes; OR 0,42; IC del 95%: 0,17 a 1,02; pruebas de baja calidad). No hubo diferencias significativas en las hospitalizaciones o en un único estudio que midió la calidad de vida percibida por los padres. Sin embargo, el tratamiento intermitente se asoció con mejorías en los síntomas diurnos y nocturnos. No hubo aumento en las tasas de retiros, ni en los eventos adversos generales y específicos del tratamiento.
Conclusiones de los autores
En los niños y los adultos con asma persistente leve, dos estudios han mostrado que la administración intermitente de CSI en el momento de la exacerbación redujo a la mitad las posibilidades de necesitar corticosteroides orales. Este resultado es estadísticamente significativo si se supone que el tamaño del efecto es el mismo para cada población estudiada (modelo de efectos fijos), aunque no es estadísticamente significativo al utilizar un modelo de efectos aleatorios. Sin embargo, la escasez de pruebas publicadas limita las conclusiones hacia el uso de esta medicación "según sea necesario". El escaso número de estudios y de participantes fue la razón principal de la disminución de la calidad general de los resultados. Se encontró un resultado correspondiente en los niños en edad preescolar con sibilancias. En este grupo etario, una mejoría en la puntuación de los síntomas de asma diurnos y nocturnos y en la calidad de vida de los niños percibida por los padres favoreció de manera similar al grupo de CSI. Sin embargo, no hubo diferencias estadísticas en los grupos en cuanto a las tasas de hospitalización. Este tratamiento no se asoció con un aumento significativo en los eventos adversos. No se observó supresión del crecimiento con la administración intermitente de CSI en los niños en edad preescolar o en edad escolar. Debido al número limitado de estudios disponibles, se recalca la necesidad de más estudios controlados aleatorios para confirmar estos resultados.
PICOs
Resumen en términos sencillos
¿La administración de corticosteroides inhalados cuando es necesario por los síntomas puede ayudar a los pacientes con asma leve a no empeorar?
Los corticosteroides inhalados (CSI) diarios son la base de la medicación prescrita para los pacientes con asma que presentan cada vez más dificultades respiratorias. Sin embargo, en los que presentan una forma más leve de la enfermedad, es difícil predecir cuándo empeorará el asma y, por lo tanto, muchos pacientes no utilizan el inhalador de forma regular. En esta revisión, se comparó la administración intermitente de CSI al comienzo de un episodio de asma versus tratamiento placebo en niños y adultos con asma leve (dos ensayos con 385 participantes) y en niños en edad preescolar considerados con riesgo de desarrollar síntomas de asma en el futuro (cuatro ensayos con 490 participantes).
Se encontró que la administración intermitente de CSI redujo el número de pacientes con necesidad de esteroides orales para controlar los síntomas de asma. También se asoció con una mejoría en las pruebas pulmonares en adultos. Aunque los efectos beneficiosos mayores se observaron en los adultos que utilizaron un dispositivo inhalador combinado cuando los síntomas estaban en desarrollo, estos datos se basaron en los resultados de un único estudio publicado. No hubo aumentos en los problemas de seguridad para el CSI utilizado de esta forma, aunque no hubo datos suficientes para buscar diferencias en las hospitalizaciones, los síntomas de asma o los eventos adversos.
Estos hallazgos solamente representan un subgrupo de todos los pacientes con asma. En particular, los pacientes con síntomas frecuentes o graves necesitan recibir medicación todos los días para reducir la inflamación cada vez mayor en las vías respiratorias pulmonares. Los resultados consideraron por separado a los niños en edad preescolar de un año de edad, cuando es más difícil predecir si el asma continuará en la edad adulta. Además, aún no se conoce qué tipo y dosis de CSI son más efectivos, así como el mejor modelo o administración para el uso intermitente de la medicación. No obstante, la combinación de un CSI con un fármaco de alivio puede ofrecer a los médicos y a los pacientes un nuevo enfoque para los síntomas más leves si se utiliza de forma apropiada.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Intermittent ICS versus placebo for persistent asthma in children and adults | ||||||
| Patient or population: School‐aged children and adults Control: Placebo | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Exacerbations requiring oral corticosteroids ‐ School‐age children | 486 per 1000 | 351 per 1000 | OR 0.57 | 145 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| Exacerbations requiring oral corticosteroids ‐ adults | 34 per 1000 | 3 per 1000 | OR 0.10 | 240 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| Serious adverse events | 5 per 1000 | 5 per 1000 | OR 1 | 385 | ⊕⊕⊕⊝ | |
| Day time asthma score | The mean daytime asthma score in the intervention groups was | 240 | ⊕⊕⊕⊝ | |||
| Night time asthma score | The mean nighttime asthma score in the intervention groups was | 240 | ⊕⊕⊕⊝ | |||
| Adverse events | 0 per 1000 | 0 per 1000 | OR 2.90 | 243 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 There were very few events leading to wide confidence intervals. 2 This is based on the results of one study, where the confidence intervals crossed the midline. | ||||||
| Intermittent ICS versus placebo for preschool children with wheeze | ||||||
| Patient or population: Preschool children Control: Placebo | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Exacerbations requiring oral corticosteroids | 434 per 1000 | 269 per 1000 | OR 0.48 | 490 | ⊕⊕⊕⊝ | |
| Serious adverse events | 82 per 1000 | 36 per 1000 | OR 0.42 | 439 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| Hospitalisations | 149 per 1000 | 113 per 1000 | OR 0.73 | 327 | ⊕⊝⊝⊝ | |
| Quality of Life | The mean quality of life in the intervention groups was | 143 | ⊕⊕⊝⊝ | |||
| Day time asthma score | The mean daytime asthma score in the intervention groups was | 364 | ⊕⊕⊕⊝ | SMD ‐0.35 (‐0.57 to ‐0.13); where higher symptom scores indicate worse symptoms | ||
| Night time asthma score | The mean nighttime asthma score in the intervention groups was | 364 | ⊕⊕⊕⊝ | SMD ‐0.28 (‐0.50 to ‐0.06); where higher symptom scores indicate worse symptoms | ||
| Adverse events | 304 per 1000 | 273 per 1000 | OR 0.86 | 166 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 The included studies vary significantly in their inclusion criteria and risk factors for developing asthma. 3 The confidence interval crosses no difference and does not rule out a small increase. 4 This is based on the results of only one study. | ||||||
Antecedentes
Descripción de la afección
Se calcula que el asma afecta aproximadamente a 334 000 000 de personas en todo el mundo y es una causa principal de morbilidad y mortalidad relacionadas con las enfermedades respiratorias (Vos 2013). Esta afección representa un problema de salud significativo y su prevalencia ha aumentado en los países en desarrollo y en los desarrollados (Global Asthma Report 2014; Lai 2009; Pearce 2007). Las guías actualizadas recientemente de la Global Initiative for Asthma (GINA 2014) han revisado la definición de asma como "una enfermedad heterogénea, generalmente caracterizada por la inflamación crónica de las vías respiratorias. Se define por antecedentes de síntomas respiratorios como sibilancias, disnea, opresión torácica y tos que varían con el transcurso del tiempo y en intensidad, junto con una limitación variable del flujo aéreo espiratorio". Los médicos son guiados para realizar un diagnóstico según los síntomas individuales. Puede no haber signos anormales en la exploración física en la fase de intervalo, o, si el asma es persistente y no se controla óptimamente, puede haber características de limitación crónica de las vías respiratorias. Otras características de apoyo pueden incluir antecedentes personales de atopia (tendencia genética a desarrollar enfermedades alérgicas) o antecedentes familiares de atopia o asma, así como la información proporcionada de la función pulmonar o las pruebas de provocación. La clasificación de la gravedad puede evaluarse entonces según el modelo de los síntomas, lo cual ayuda a determinar la necesidad de una medicación de control (GINA 2014).
Las sibilancias son un síntoma frecuente en el grupo en edad preescolar. Casi el 50% de los niños informan al menos un episodio de sibilancias en los primeros seis años de vida (Martinez 1995). Las sibilancias persistentes se asocian con una función pulmonar más deficiente y resistencia de las vías respiratorias a la edad de cuatro años (Brussee 2004), así como con déficit hasta la edad adulta cuando los síntomas están presentes a la edad de seis años (Horak 2003; Phelan 2002). Lo anterior puede estar relacionado con la inflamación crónica y la obstrucción reversible del flujo dentro de las vías respiratorias, compatible con las características fundamentales del asma en los niños mayores y los adultos. En estos casos, el diagnóstico del asma se puede confirmar con un ensayo terapéutico con broncodilatadores inhalados para el alivio sintomático, como indican las guías GINA 2014. Existían dudas en cuanto a realizar el diagnóstico en niños menores de seis años de edad debido a que es difícil predecir el pronóstico a largo plazo. Lo anterior fue indicado por los resultados del estudio de cohortes longitudinal Tuscon(Martinez 1995). Algunos informes recientes han evaluando nuevamente la terminología y el pronóstico en cuanto a las sibilancias en pacientes en edad preescolar (Brand 2008; Ducharme 2014). Por lo tanto, en los ensayos clínicos a los niños en edad preescolar con sibilancias frecuentes se les representa como niños con sibilancias, pero no como asmáticos.
Descripción de la intervención
Las guías internacionales recomiendan los CSI diarios en adultos y niños que presentan asma persistente (BTS 2012; GINA 2014). Se ha encontrado que esta clase de medicación mejora el control de los síntomas de asma al suprimir la inflamación de las vías respiratorias y reducir las exacerbaciones, y ha demostrado eficacia en la promoción de la calidad de vida general y la mejoría de las medidas clínicas de la función pulmonar (Barnes 1998; Pauwels 2003; The Childhood Asthma Program Research Group 2000).
En los niños en edad preescolar, definidos como niños de hasta cinco años de edad, los pacientes con diagnóstico de asma presentan tasas desproporcionadamente mayores de visitas al hospital y a centros de atención de enfermedades agudas. De acuerdo con las comparaciones internacionales, casi la mitad de los niños presentan una exacerbación del asma informada en el año anterior (Garner 2008). Sin embargo, esta cifra no tiene en cuenta la proporción significativa de casos en los que el diagnóstico no se confirma en la edad temprana. El diagnóstico es todavía un reto en los niños que presentan episodios recurrentes de sibilancias sin síntomas por intervalos (Bush 2014; Ducharme 2014). Este hecho ha sido un tema de continua discusión e investigación. Es importante debido a que el reconocimiento temprano de las sibilancias problemáticas en edad preescolar y la disponibilidad de opciones de tratamiento podrían ayudar a reducir la carga del asma en niños en edad preescolar.
De qué manera podría funcionar la intervención
La introducción y el ajuste apropiado de la dosis del CSI se ha asociado con una reducción de las tasas de exacerbaciones leves y graves del asma(Pauwels 1997). Sin embargo, en los pacientes con síntomas persistentes leves (una vez al día) con pocas exacerbaciones, si hubiese alguna, el enfoque óptimo no se ha estudiado completamente. Los pacientes pueden ser propensos a interrumpir el tratamiento con CSI diarios recomendado cuando son asintomáticos, por lo que los efectos beneficiosos de un inhalador preventivo se perciben menos (Rand 2005).
Se han establecido efectos adversos asociados con el tratamiento prolongado con CSI (Zhang 2011). En los niños, los informes han revelado un impacto sobre la trayectoria del crecimiento y la talla final en la edad adulta (Kelly 2012; Pruteanu 2014; Sharek 1999; Zhang 2014).
Pruebas recientes han indicado que los CSI, utilizados de forma intermitente en el momento de la aparición de las exacerbaciones y cuya administración continúa durante un período corto en combinación con un agonista beta2 de acción corta, podrían ser un régimen temprano efectivo en los adultos (Papi 2007) y niños (Martinez 2011) con asma persistente leve. Una revisión Cochrane reciente encontró pruebas de baja calidad de que las estrategias con CSI intermitentes y diarios presentaron la misma efectividad en cuanto a la necesidad de corticosteroides orales de rescate y la tasa de eventos adversos graves de salud (Chauhan 2013). Sin embargo, la solidez de estas pruebas limitó las conclusiones de que estos dos regímenes fueron equivalentes y no hubo comparación con placebo. Además, hay pruebas para apoyar la premisa de que los ciclos cortos de CSI en dosis alta administrados en el momento de la aparición de los síntomas, en comparación con la administración regular de CSI en dosis menores, proporcionan resultados similares en cuanto al número de exacerbaciones en los estudios en adultos (Foresi 2000). Por lo tanto, el uso oportuno de CSI puede ayudar a prevenir que los pacientes experimenten exacerbaciones más graves.
Por qué es importante realizar esta revisión
Aunque hay una relación fuerte asociada con la dosis entre el cumplimiento regular del CSI y los resultados del tratamiento, muchos informes indican que menos del 50% de los adultos y los niños cumplen el tiempo total de tratamiento que se les ha prescrito (Bender 2002; Burgess 2008; Rand 2007). Por un lado este hecho puede dar lugar a que los individuos presenten más síntomas, y a mayores costos de atención sanitaria asociados con los ingresos hospitalarios por exacerbaciones evitables. Por otro lado, este hecho podría reflejar cómo las creencias de los profesionales sanitarios acerca del comportamiento de la toma de la medicación difieren de la población en general y tergiversan la respuesta al tratamiento (Bender 2003).
Varios ensayos han comparado la administración intermitente de CSI versus placebo, aunque se considera que la pregunta acerca de los efectos beneficiosos de la administración intermitente de CSI sobre las exacerbaciones y los resultados de los pacientes aún se debe analizar formalmente como parte de una revisión sistemática. También puede haber un nivel dependiente de la dosis para la respuesta clínica, así como diferencias al distinguir las sibilancias episódicas versus asma persistente en los niños más pequeños (Ducharme 2009; McKean 2000). Estos resultados serán relevantes para los pacientes y los elaboradores de políticas como un enfoque que puede tolerarse mejor, dar lugar a menos costos de medicación y que se puede respetar potencialmente de forma más rigurosa.
Objetivos
Comparar la eficacia y la seguridad de los CSI intermitentes versus placebo en el tratamiento de los niños y los adultos con diagnóstico o sospecha de asma persistente leve.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Solamente se incluyeron los ensayos controlados aleatorios (ECA) con un diseño de grupos paralelos de al menos 12 semanas de duración. No se excluyeron estudios sobre la base del cegamiento. Los ensayos cruzados no se incluyeron para intentar disminuir los efectos de la contaminación cruzada de los grupos de tratamiento. El número de eventos también puede haber variado enormemente entre los participantes y en diferentes épocas del año. Se incluyeron los estudios informados como texto completo, los publicados como resumen solamente y los datos no publicados.
Tipos de participantes
Se incluyeron niños de uno a 18 años de edad y adultos con diagnóstico de asma persistente. Se incluyeron niños en edad preescolar con sospecha de síntomas de asma (y al menos un episodio documentado por un profesional sanitario en los seis meses anteriores) en un análisis separado.
Tipos de intervenciones
En cada ensayo, los participantes se asignaron al azar a tratamiento intermitente con CSI iniciado por el paciente utilizado en el momento de la aparición de una exacerbación (reconocido como tratamiento combinado o separado con un fármaco de alivio agonista beta2 de acción corta) y se comparó con placebo. Se permitió cualquier formulación de CSI. No se permitieron cointervenciones que no fueran fármacos de alivio y corticosteroides orales de rescate durante las exacerbaciones. Los estudios que permitieron la administración de medicación concomitante (además del CSI regular) se incluyeron cuando la dosis de la medicación fue estable antes y durante el período de intervención.
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
-
Exacerbaciones del asma: los pacientes experimentan una o más exacerbaciones que requieren corticosteroides orales de rescate.
-
Eventos adversos graves.
Resultados secundarios
-
Ingresos hospitalarios.
-
Calidad de vida (solamente cuestionarios validados).
-
Puntuaciones de síntomas.
-
Retiros de los estudios.
-
Medidas de la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en un segundo [VEF1], tasa de flujo espiratorio máximo [TFEM]).
-
Eventos adversos/efectos secundarios.
El informe de uno o más de los resultados enumerados aquí no fue un criterio de inclusión para la revisión.
Results
Description of studies
Results of the search
From a search in March 2015, we identified 786 abstracts of potentially relevant trials. Concurrently, we conducted a search of trials registered on the Clinicaltrials.gov database in March 2015 which generated a list of 980 registered trials and 113 trials identified from the WHO international clinical trials platform registry using the search strategy listed in Appendix 3. Two review authors (JC and CH) then agreed upon 34 references that were appropriate for further appraisal. We excluded duplicate studies using the official trial numbers, trial duration, together with other identifiable study features. Following the screening of abstracts, we identified 15 studies where the full texts were sought and determined to be eligible for this review. However, after relevant exclusions, six eligible studies were included in the meta‐analysis. The study flow diagram is presented in Figure 1.
Study flow diagram.
Included studies
Six studies (representing 490 preschool children, 145 school‐aged children and 240 adults) which evaluated the effects of as‐required ICS compared with placebo (as‐required short‐acting beta2‐agonist) met the inclusion criteria for this review. Study duration varied from 12 to 52 weeks. One study recruited older children of 5‐18 years (Martinez 2011); while another study exclusively recruited adults aged 18‐65 years (Papi 2007) with mild persistent asthma. For more details see Characteristics of included studies. For the study including children of school age and older, mild persistent asthma was defined as having symptoms (e.g. wheezing) on average, more than two days a week, or reliance on use of a daily controller treatment to maintain good control.
Four studies recruited preschool children aged 1‐3 years (Svedmyr 1999), 1‐4 years (Papi 2009), 1‐5 years (Bacharier 2008) or 1‐6 years (Ducharme 2009). Different criteria were used across the preschool studies, but were included under a broader assessment of wheezing disorders in the evidence‐based approach outlined by the European Respiratory Society (ERS) Task Force (Brand 2008). Svedmyr 1999 relied on a doctor's diagnosis of asthma based on the finding of reversible variable airway obstruction, but had the occurrence of persistent symptoms between upper respiratory tract infection episodes as an exclusion factor. Whereas Papi 2009 and Bacharier 2008 did not clearly define this, instead using the frequency of wheezing episodes severe enough to need medical attention to identify the condition. Similarly, children were eligible for the Ducharme 2009 study if they had had three or more wheezing episodes in their lifetime associated with upper respiratory tract infections and recently required a dose of oral corticosteroids. There was no indication in any of these studies of which children had been previously trialled and if a therapeutic benefit to inhaled bronchodilators was observed. However, the inclusion criteria for each of these studies required a history of frequent episodes of wheezing needing medical attention. In the study by Papi 2009, participants were stratified at randomisation based on family history and other atopic features associated with persistent asthma.
The studies varied widely in the type and administration of ICS. Two of the studies conducted in preschool children prescribed nebulised medication with either budesonide 1.0 mg, given twice a day for up to seven days (Bacharier 2008) or beclomethasone 800 µg as required for symptoms (Papi 2009). In contrast, Svedmyr 1999 used a step‐down regimen of budesonide 400 µg four times a day for the first three days, reduced to twice a day for the remaining seven days, delivered via a spacer. The highest dosing regimen was seen in Ducharme 2009, where fluticasone 750 µg was given twice a day via an inhaler delivery device, for up to ten days, at the onset of defined upper respiratory tract infective symptoms. The studies involving older children and adults used as‐required dosing of beclomethasone for symptoms, whereas the distinguishing feature in the Papi 2007 study was the use of a combined steroid/bronchodilator inhaler device. Two of the studies (Bacharier 2008; Svedmyr 1999) initiated therapy pre‐emptively at the onset of an episode, whereas the others administered medications on an as‐needed basis alongside a bronchodilator used for symptom relief.
Excluded studies
See Characteristics of excluded studies.
Studies were excluded according to age since there is insufficient evidence showing that the pathophysiology of conditions in infancy, such as bronchiolitis, are similar to that of asthma in older children and adults. For example, Durmaz 2011 and Bisgaard 2006 assigned treatment for infants, before the age of one year, who had an episode of wheeze. Five studies were excluded as there was no placebo group for comparison with intermittent ICS use (Boushey 2005; Hamada 2008; Jenkins 2006; Turpeinen 2008; Zeiger 2011). Haahtela 2006 published a study with the addition of as‐needed budesonide to formoterol (long‐acting beta2‐agonist), therefore this represents a separate class of medications with varying recommended uses and effects.
Risk of bias in included studies
Full details of our 'Risk of bias' judgements are presented in Characteristics of included studies and the summary graphic in Figure 2.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Allocation
Random sequence generation was sufficiently described within the main texts or online supplements for five of the six included studies (Ducharme 2009; Martinez 2011; Papi 2007; Papi 2009 and Svedmyr 1999). Further information was provided by the contact author for Bacharier 2008. However, no further information was provided to judge allocation concealment, except for the Martinez 2011 and Ducharme 2009 studies.
Blinding
Double‐blinding of participants, study personnel and outcome assessors was reported in all included studies.
Incomplete outcome data
Withdrawals ranged from 3% to 21% for the ICS and 2% to 34% in the placebo‐treated groups. In both the Ducharme 2009 and Martinez 2011 studies, the number of withdrawals in the ICS group was approximately half compared to placebo. The reasons cited for this were mainly lack of perceived efficacy and chronic or severe symptoms. Nonetheless, all participants were included within the intention to treat (ITT) final analysis. When these studies were combined, there was no statistically significant difference between the two comparison groups (see Analysis 1.7).
Selective reporting
Each of the studies reported all primary and secondary outcomes.
Other potential sources of bias
There was a slightly greater proportion of participants who were male or exposed to tobacco smoke in the treatment group from the Bacharier 2008 study. The study was randomised, but no further information about sequence generation was reported. This difference, when considering the overall study design and otherwise similar asthma history between the groups, suggests this alone is unlikely to contribute to bias in the results.
Oral corticosteroids were made available for children in all of the studies. They were started using a specific criteria/algorithm in three studies (Bacharier 2008; Ducharme 2009 and Martinez 2011) and not clearly defined but judged by the investigator in others (Papi 2007; Papi 2009; Svedmyr 1999). The definition for exacerbations was generally recognised with an increased use of rescue medication as compared with the baseline period for two or more consecutive days for children older than school age and for adults. For the preschool group, this was either defined subjectively as episodes of progressive increase in shortness of breath, cough or wheezing that required a change in medication (Papi 2009), or persistent respiratory symptoms lasting for five or more days (Bacharier 2008). Svedmyr 1999 was the only study to allow continuation of asthma concomitant medication with sodium cromoglycate for participants already taking this as a fixed dose and theophylline allowed when needed.
Effects of interventions
See: Summary of findings for the main comparison Intermittent ICS versus placebo for children and adults with persistent asthma; Summary of findings 2 Intermittent ICS versus placebo for preschool children with wheeze
See: summary of findings Table for the main comparison for the main comparison
Primary outcomes
Asthma exacerbations
All included studies (representing 490 preschool children, 145 school‐aged children and 240 adults) compared intermittent ICS therapy with placebo. However, as mentioned above, due to the heterogeneous nature of studies in preschool children with wheeze and absence of a clear and consistent diagnosis of persistent asthma, these data were not presented together in the main analysis. In two studies with clear inclusion criteria meeting the definition of persistent asthma, there was a reduction in the rate of exacerbation requiring use of oral corticosteroids in older children (OR 0.57; 95% CI 0.29 to 1.12) and adults diagnosed with mild asthma (OR 0.10; 95% CI 0.01 to 1.95). For Analysis 1.1, the number needed to treat for an additional beneficial outcome (NNTB) was 11 (95% CI 7 to 100). This estimate was based on the combined analysis of both of these studies (OR 0.50; 95% CI 0.26 to 0.94; fixed effects model) and is further illustrated in Figure 3, where the average baseline risk of having an exacerbation requiring oral corticosteroids in the placebo group is 21%, compared to 12% (95% CI 6 to 20) for the active treatment group. By contrast, this comparison was not statistically significant when using the random effects model (Analysis 1.12). The only adult study (Papi 2007) showed the greatest treatment effect and in addition showed a fewer number of participants in the treatment group experiencing exacerbations (Analysis 1.3). The remaining subgroup analyses were not able to be carried out due to the small number of included studies (see Included studies).
In the placebo group 21 people out of 100 had a exacerbation requiring oral corticosteroids over 44 weeks, compared to 12 (95% CI 6 to 20) out of 100 for the inhaled corticosteroids treatment group.
Among all studies of preschool children with wheezing episodes, intermittent ICS use was associated with a significant decrease in the number of participants requiring one or more courses of oral corticosteroids (OR 0.48; 95% CI 0.31 to 0.73, Analysis 2.1). This is equivalent to a NNTB of 7 (95% CI 5 to 14). There were no identified subgroup differences according to type of device used (Analysis 2.14). Sensitivity analyses based on concomitant medication use (Svedmyr 1999), trial duration of less than six months (Papi 2009), and for studies with higher risk of selection bias did not reveal any significant difference in this outcome.
Serious adverse events
There was no statistically significant difference in the rate of serious adverse events in studies of children and adults diagnosed with mild asthma (OR 1.00; 95% CI 0.14 to 7.25, Analysis 1.2), with 1/193 people in the ICS group compared with 1/192 with placebo. Again, further subgroup and sensitivity analyses could not be carried out due to the limited number studies.
There were fewer events recorded in preschool children who received ICS compared with the placebo group (OR 0.42; 95% CI 0.17 to 1.02, Analysis 2.2), with no difference between the studies using inhaled versus nebulised therapy (Analysis 2.15).
Secondary outcomes
Hospitalisations
There was no significant difference in the number of participants requiring hospitalisations comparing active treatment and placebo groups in children (Analysis 1.4) or preschoolers with wheeze (OR 0.73; 95% CI 0.23 to 2.29, Analysis 2.5).
Quality of life
Bacharier 2008 was the only study that reported change in quality of life of participants, measured using the Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) scale scores (as rated by the parent) in a preschool population. In this study, there was a small improvement favouring ICS treatment, however this was not statistically significant (Analysis 2.3).
Symptom scores
There was no significant difference in day time or night time symptom scores according to one study in adults with mild asthma (Analysis 1.5 and Analysis 1.6). While in preschool children, ICS treatment was associated with lower day time symptoms score (SMD ‐0.35; 95% CI ‐0.57 to ‐0.13, Analysis 2.6) and night time symptoms score (SMD ‐0.28; 95% CI ‐0.50 to ‐0.06, Analysis 2.7). This was presented as a standardised mean difference to account for the different outcome measures reported. This is further explored in the in the summary of findings Table 2.
Study withdrawals
There were 18% and 22% of participants who withdrew from the study in the ICS and placebo groups respectively with no statistical difference between both groups (OR 0.79; 95% CI 0.48 to 1.31, Analysis 1.7). A similar result was observed in the preschool age group (OR 0.67; 95% CI 0.37 to 1.19, Analysis 2.8).
Measures of lung function
A single study by Papi 2007 reported change in peak expiratory flow (PEF) (Analysis 1.8) and forced expiratory volume in one second FEV1 (Analysis 1.9).
Adverse events
Total adverse events were recorded in a single study of adults (Analysis 1.10), as well as in preschoolers (Analysis 2.9). The rates of hoarseness of voice and pneumonia, known adverse effects of ICS use, did not show an increased incidence with ICS compared to the placebo (Analysis 2.10 and Analysis 2.11, respectively). In addition, there were no deleterious effects on change in height (Analysis 1.11 and Analysis 2.12) in children of all ages or weight from baseline (Analysis 2.13) in preschool children.
Discusión
Resumen de los resultados principales
Un estudio de asma en niños y uno en adultos contribuyeron a los hallazgos principales en la evaluación de la administración intermitente de CSI versus placebo, utilizados junto con tratamiento broncodilatador de acción corta. En comparación con ningún tratamiento, el enfoque presentado en cuanto a la administración intermitente de CSI en el momento de la aparición de los síntomas redujo las probabilidades de exacerbaciones que requirieron corticosteroides orales aproximadamente a la mitad. El efecto beneficioso mayor se observó en un estudio en adultos con asma leve cuando se les prescribieron CSI intermitentes antes de que experimentaran síntomas regulares (Papi 2007),sin embargo, hubo muchas dudas acerca de estos resultados. Es interesante destacar que el tratamiento con CSI según sea necesario en el mismo estudio, se asoció con menos participantes que experimentaron exacerbaciones incluso más leves durante el período de estudio (Análisis 1.3).
El resultado primario de eficacia fue apoyado por las mejorías en la función pulmonar en los adultos a favor de la administración intermitente de CSI. También se observó una falta de eventos adversos generales significativos y retiros por cualquier motivo. La tasa de exacerbaciones que requirieron esteroides orales (21%) y de hospitalización (ninguna registrada) en el grupo control confirma indirectamente la clasificación del asma como leve. No hubo diferencias significativas en la tasa de eventos adversos graves observados con la administración intermitente de CSI. No hubo diferencias estadísticamente significativas al comparar la tasa de hospitalizaciones, aunque en general, el número de eventos en los grupos de tratamiento o placebo fue pequeño.
Se incluyeron cuatro estudios en niños en edad preescolar con síntomas de sibilancias para la comparación en esta revisión sistemática y encontraron resultados similares al análisis principal. Un estudio realizado en niños en edad preescolar informó una diferencia media en la calidad de vida de 3,28 unidades a favor del grupo de CSI para el final del período de 12 meses(Bacharier 2008). El cambio en la puntuación total de la escala PedsQL se basó en los informes sustitutos de los padres y representa mejores percepciones de la salud física, mental y social del niño. Lo anterior se asoció con mejorías en la puntuación de los síntomas diurnos y nocturnos. Sin embargo, ni el número de infecciones de las vías respiratorias ni la proporción de días sin episodios por participante en este estudio variaron significativamente entre los grupos de tratamiento y placebo (3,7 versus 3,6 y 0,76 vs 0,74 respectivamente); tampoco fue posible comparar estos datos con otras medidas del cambio clínico (p.ej., función pulmonar).
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
Los autores de la revisión indican que se necesitan más estudios de investigación para confirmar la función de los CSI intermitentes como una forma de prevenir o controlar los síntomas tempranos en pacientes con asma leve pero persistente. Actualmente, todavía quedan dudas acerca de para qué subgrupo de pacientes lo anterior será más conveniente. Como se mostró al comparar los resultados mediante un modelo de efectos aleatorios, el verdadero tamaño del efecto puede variar de un estudio a otro. Aunque al parecer el tratamiento puede reducir el número de eventos que requieren ciclos de tratamiento con corticosteroides orales, aún no se conoce si la dosis alta a corto plazo versus la dosis baja según sea necesario, o la administración con cámara espaciadora versus nebulizador es la mejor forma de proporcionar los efectos beneficiosos óptimos. De manera similar, todavía no se establece si el tratamiento es un medio para mejorar el control del asma general, así como para reducir la gravedad de las exacerbaciones. Los estudios de diseño pragmático y a más largo plazo ayudarían a evaluar la influencia del cumplimiento médico individual y las creencias de los pacientes acerca de la enfermedad.
Aunque hasta el momento se han propuesto varias clasificaciones de los fenotipos de sibilancias en los niños en edad preescolar, cada una tiene sus propias limitaciones en la predicción del riesgo, la remisión o la persistencia. Debido a la dificultad para predecir los resultados a largo plazo en el grupo de niños en edad preescolar con sibilancias, en esta área existen cada vez más dudas y debate. Por lo tanto, se recalca la inclusión de participantes según los síntomas en ese momento y según la opinión clínica. Estos resultados plantean la cuestión de si todos los niños con síntomas más frecuentes y la necesidad de tratamiento sistémico de rescate, como un marcador de la exacerbación moderada, pueden tratarse de la misma manera.
Calidad de la evidencia
La solidez de este proceso de revisión estuvo en los métodos con los cuales dos autores de la revisión de forma independiente identificaron los estudios y extrajeron los datos. Los criterios de inclusión y exclusión se especificaron claramente para proporcionar una manera estandarizada de tratar los resultados de la búsqueda. Lo anterior incluyó una búsqueda de los informes publicados de las revistas internacionales y de la información disponible en los registros de ensayos clínicos en línea. Este procedimiento se realizó para minimizar el número de ensayos omitidos o que no habían publicado los resultados (riesgo de sesgo de publicación). Se estableció contacto con los autores de los estudios y las compañías farmacéuticas para solicitar información adicional de los estudios con objeto de evaluar mejor el riesgo de sesgo e incluir datos que no se habían publicado. Una limitación de esta revisión sistemática es que solamente se incluyeron los estudios que siguieron a los participantes durante un mínimo de 12 semanas, lo que limitó el número de estudios elegibles para la comparación. Sin embargo, debido a que los síntomas de asma pueden variar en diferentes estaciones, entre los pacientes y en el mismo paciente con el transcurso del tiempo, se percibió que debido a que la tasa de control para los eventos fue relativamente poco frecuente, los estudios más cortos tenderían a subestimar la diferencia en los efectos del tratamiento.
La calidad de los resultados se clasifica de moderada a muy baja entre los diferentes resultados. El principal factor limitante, con solamente un escaso número de estudios incluidos en pocos resultados, es la repercusión potencial sobre el tamaño y la dirección del efecto promedio debido a las variaciones entre los estudios individuales. Se observaron diferencias significativas entre los grupos de CSI intermitentes y placebo en algunos de los estudios. Es útil tener presente esta información debido a que un mayor número de participantes del grupo control se retiró debido a la falta de eficacia percibida, lo que tendería a subestimar los efectos generales medidos del tratamiento. Ver "Resumen de los hallazgos" para la comparación principal y "Resumen de los hallazgos 2" para más detalles.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
En todos los estudios se utilizaron la asignación al azar y el cegamiento, aunque una minoría de los métodos describió la designación de un sistema por separado para ocultar la asignación al próximo tratamiento. No se identificaron problemas con respecto al informe selectivo de los resultados. La función pulmonar inicial teórica y la exposición al humo de cigarrillo variaron entre los estudios, y en un estudio, a los participantes que recibían una dosis estable de cromoglicato de sodio antes del comienzo del estudio se les permitió continuar utilizándola. No obstante, en general los grupos dentro de cada estudio se parearon de forma adecuada de acuerdo a las características iniciales. No se identificaron otras fuentes claras de sesgo potencial.
Se realizaron análisis de subgrupos limitados debido al escaso número de estudios identificados para esta revisión. Todos los estudios incluyeron participantes considerados con enfermedades leves, excepto dos estudios que incluyeron los criterios de diagnóstico de niños en edad preescolar con sibilancias intermitentes moderadas a graves (Bacharier 2008; Ducharme 2009). Los análisis de sensibilidad no mostraron cambios significativos en la heterogeneidad resultante al investigar este tema o en los estudios que utilizaron medicación concomitante o con una duración de estudio más corta.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Según lo que se conoce, esta revisión sistemática es la primera en examinar la eficacia y la seguridad de la administración intermitente de CSI en niños y adultos con asma persistente y en incluir estudios nuevos relevantes en niños en edad preescolar con sibilancias moderadas a graves como un análisis por separado.
Los hallazgos apoyan los resultados de la revisión Cochrane Chauhan 2013 que indica que las estrategias de CSI intermitentes y diarias pueden tener la misma efectividad para reducir la administración de corticosteroides orales de rescate. Además, tampoco parece haber un aumento en la tasa de efectos adversos graves o relacionados con el tratamiento en comparación con el tratamiento de alivio con agonistas beta2 según sea necesario.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
In the placebo group 21 people out of 100 had a exacerbation requiring oral corticosteroids over 44 weeks, compared to 12 (95% CI 6 to 20) out of 100 for the inhaled corticosteroids treatment group.
Comparison 1 Intermittent ICS versus placebo ‐ school‐aged children and adults, Outcome 1 Exacerbations requiring oral corticosteroids.
Comparison 1 Intermittent ICS versus placebo ‐ school‐aged children and adults, Outcome 2 Serious adverse events.
Comparison 1 Intermittent ICS versus placebo ‐ school‐aged children and adults, Outcome 3 Participants with one or more exacerbations.
Comparison 1 Intermittent ICS versus placebo ‐ school‐aged children and adults, Outcome 4 Hospitalisations (all cause).
Comparison 1 Intermittent ICS versus placebo ‐ school‐aged children and adults, Outcome 5 Day time asthma score.
Comparison 1 Intermittent ICS versus placebo ‐ school‐aged children and adults, Outcome 6 Night time asthma score.
Comparison 1 Intermittent ICS versus placebo ‐ school‐aged children and adults, Outcome 7 Withdrawals (total).
Comparison 1 Intermittent ICS versus placebo ‐ school‐aged children and adults, Outcome 8 Morning PEFR (L/min).
Comparison 1 Intermittent ICS versus placebo ‐ school‐aged children and adults, Outcome 9 FEV1 (L).
Comparison 1 Intermittent ICS versus placebo ‐ school‐aged children and adults, Outcome 10 Adverse events.
Comparison 1 Intermittent ICS versus placebo ‐ school‐aged children and adults, Outcome 11 Growth (change in height in cm).
Comparison 1 Intermittent ICS versus placebo ‐ school‐aged children and adults, Outcome 12 Exacerbations requiring oral corticosteroids ‐ random effects model.
Comparison 2 Intermittent ICS versus placebo ‐ preschool children, Outcome 1 Exacerbations requiring oral corticosteroids.
Comparison 2 Intermittent ICS versus placebo ‐ preschool children, Outcome 2 Serious adverse events.
Comparison 2 Intermittent ICS versus placebo ‐ preschool children, Outcome 3 Quality of life (PedsQL total score).
Comparison 2 Intermittent ICS versus placebo ‐ preschool children, Outcome 4 Participants with one or more exacerbations.
Comparison 2 Intermittent ICS versus placebo ‐ preschool children, Outcome 5 Hospitalisations (all cause).
Comparison 2 Intermittent ICS versus placebo ‐ preschool children, Outcome 6 Day time asthma score.
Comparison 2 Intermittent ICS versus placebo ‐ preschool children, Outcome 7 Night time asthma score.
Comparison 2 Intermittent ICS versus placebo ‐ preschool children, Outcome 8 Withdrawals (total).
Comparison 2 Intermittent ICS versus placebo ‐ preschool children, Outcome 9 Adverse events.
Comparison 2 Intermittent ICS versus placebo ‐ preschool children, Outcome 10 Hoarseness of voice.
Comparison 2 Intermittent ICS versus placebo ‐ preschool children, Outcome 11 Pneumonia.
Comparison 2 Intermittent ICS versus placebo ‐ preschool children, Outcome 12 Growth (change in height in cm).
Comparison 2 Intermittent ICS versus placebo ‐ preschool children, Outcome 13 Growth (change in weight in kg).
Comparison 2 Intermittent ICS versus placebo ‐ preschool children, Outcome 14 Exacerbations requiring oral corticosteroids ‐ subgroup analysis in preschool children.
Comparison 2 Intermittent ICS versus placebo ‐ preschool children, Outcome 15 Serious adverse events ‐ subgroup analysis in preschool children.
| Intermittent ICS versus placebo for persistent asthma in children and adults | ||||||
| Patient or population: School‐aged children and adults Control: Placebo | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Exacerbations requiring oral corticosteroids ‐ School‐age children | 486 per 1000 | 351 per 1000 | OR 0.57 | 145 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| Exacerbations requiring oral corticosteroids ‐ adults | 34 per 1000 | 3 per 1000 | OR 0.10 | 240 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| Serious adverse events | 5 per 1000 | 5 per 1000 | OR 1 | 385 | ⊕⊕⊕⊝ | |
| Day time asthma score | The mean daytime asthma score in the intervention groups was | 240 | ⊕⊕⊕⊝ | |||
| Night time asthma score | The mean nighttime asthma score in the intervention groups was | 240 | ⊕⊕⊕⊝ | |||
| Adverse events | 0 per 1000 | 0 per 1000 | OR 2.90 | 243 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 There were very few events leading to wide confidence intervals. 2 This is based on the results of one study, where the confidence intervals crossed the midline. | ||||||
| Intermittent ICS versus placebo for preschool children with wheeze | ||||||
| Patient or population: Preschool children Control: Placebo | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Exacerbations requiring oral corticosteroids | 434 per 1000 | 269 per 1000 | OR 0.48 | 490 | ⊕⊕⊕⊝ | |
| Serious adverse events | 82 per 1000 | 36 per 1000 | OR 0.42 | 439 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| Hospitalisations | 149 per 1000 | 113 per 1000 | OR 0.73 | 327 | ⊕⊝⊝⊝ | |
| Quality of Life | The mean quality of life in the intervention groups was | 143 | ⊕⊕⊝⊝ | |||
| Day time asthma score | The mean daytime asthma score in the intervention groups was | 364 | ⊕⊕⊕⊝ | SMD ‐0.35 (‐0.57 to ‐0.13); where higher symptom scores indicate worse symptoms | ||
| Night time asthma score | The mean nighttime asthma score in the intervention groups was | 364 | ⊕⊕⊕⊝ | SMD ‐0.28 (‐0.50 to ‐0.06); where higher symptom scores indicate worse symptoms | ||
| Adverse events | 304 per 1000 | 273 per 1000 | OR 0.86 | 166 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 The included studies vary significantly in their inclusion criteria and risk factors for developing asthma. 3 The confidence interval crosses no difference and does not rule out a small increase. 4 This is based on the results of only one study. | ||||||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Exacerbations requiring oral corticosteroids Show forest plot | 2 | 385 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.50 [0.26, 0.94] |
| 1.1 Children aged 5‐18 years | 1 | 145 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.57 [0.29, 1.12] |
| 1.2 Adults | 1 | 240 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.10 [0.01, 1.95] |
| 2 Serious adverse events Show forest plot | 2 | 385 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.00 [0.14, 7.25] |
| 2.1 Children aged 5‐18 years | 1 | 145 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.34 [0.01, 8.55] |
| 2.2 Adults | 1 | 240 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 2.93 [0.12, 72.54] |
| 3 Participants with one or more exacerbations Show forest plot | 1 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 3.1 Adults | 1 | 242 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.23 [0.09, 0.61] |
| 4 Hospitalisations (all cause) Show forest plot | 1 | Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | Subtotals only | |
| 4.1 Children aged 5‐18 years | 1 | 145 | Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 5 Day time asthma score Show forest plot | 1 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | Subtotals only | |
| 5.1 Adults | 1 | 240 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐0.2 [‐0.57, 0.17] |
| 6 Night time asthma score Show forest plot | 1 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | Subtotals only | |
| 6.1 Adults | 1 | 240 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | 0.07 [‐0.31, 0.45] |
| 7 Withdrawals (total) Show forest plot | 2 | 388 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.79 [0.48, 1.31] |
| 7.1 Children aged 5‐18 years | 1 | 145 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.47 [0.22, 1.01] |
| 7.2 Adults | 1 | 243 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.21 [0.61, 2.39] |
| 8 Morning PEFR (L/min) Show forest plot | 1 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 8.1 Adults | 1 | 230 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | 9.12 [0.19, 18.05] |
| 9 FEV1 (L) Show forest plot | 1 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 9.1 Adults | 1 | 240 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | 0.13 [0.05, 0.21] |
| 10 Adverse events Show forest plot | 1 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 10.1 Adults | 1 | 243 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 2.90 [0.12, 71.96] |
| 11 Growth (change in height in cm) Show forest plot | 1 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 11.1 Children aged 5‐18 years | 1 | 145 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | ‐0.09 [‐0.80, 0.62] |
| 12 Exacerbations requiring oral corticosteroids ‐ random effects model Show forest plot | 2 | 385 | Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.45 [0.13, 1.48] |
| 12.1 Children aged 5‐18 years | 1 | 145 | Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.57 [0.29, 1.12] |
| 12.2 Adults | 1 | 240 | Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.10 [0.01, 1.95] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Exacerbations requiring oral corticosteroids Show forest plot | 4 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 1.1 Preschool children | 4 | 490 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.48 [0.31, 0.73] |
| 2 Serious adverse events Show forest plot | 3 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 2.1 Preschool children | 3 | 439 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.42 [0.17, 1.02] |
| 3 Quality of life (PedsQL total score) Show forest plot | 1 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 3.1 Preschool children | 1 | 143 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | 3.28 [‐2.13, 8.69] |
| 4 Participants with one or more exacerbations Show forest plot | 2 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 4.1 Preschool children | 2 | 184 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.62 [0.33, 1.20] |
| 5 Hospitalisations (all cause) Show forest plot | 3 | Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | Subtotals only | |
| 5.1 Preschool children | 3 | 327 | Odds Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.73 [0.23, 2.29] |
| 6 Day time asthma score Show forest plot | 3 | Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | Subtotals only | |
| 6.1 Preschool children | 3 | 364 | Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐0.35 [‐0.57, ‐0.13] |
| 7 Night time asthma score Show forest plot | 3 | Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | Subtotals only | |
| 7.1 Preschool children | 3 | 364 | Std. Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐0.28 [‐0.50, ‐0.06] |
| 8 Withdrawals (total) Show forest plot | 4 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 8.1 Preschool children | 4 | 493 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.67 [0.37, 1.19] |
| 9 Adverse events Show forest plot | 1 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 9.1 Preschool children | 1 | 166 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.86 [0.42, 1.75] |
| 10 Hoarseness of voice Show forest plot | 1 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 10.1 Preschool children | 1 | 55 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.15 [0.03, 0.80] |
| 11 Pneumonia Show forest plot | 1 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 11.1 Preschool children | 1 | 129 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.66 [0.68, 4.08] |
| 12 Growth (change in height in cm) Show forest plot | 2 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 12.1 Preschool children | 2 | 263 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | 0.12 [‐0.41, 0.65] |
| 13 Growth (change in weight in kg) Show forest plot | 1 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 13.1 Preschool children | 1 | 123 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | ‐0.64 [‐1.17, ‐0.11] |
| 14 Exacerbations requiring oral corticosteroids ‐ subgroup analysis in preschool children Show forest plot | 4 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 14.1 High dose inhaled therapy | 2 | 181 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.45 [0.25, 0.83] |
| 14.2 Nebulised therapy | 2 | 309 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.50 [0.27, 0.92] |
| 15 Serious adverse events ‐ subgroup analysis in preschool children Show forest plot | 3 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 15.1 High dose inhaled therapy | 1 | 129 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.44 [0.13, 1.52] |
| 15.2 Nebulised therapy | 2 | 310 | Odds Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.39 [0.11, 1.39] |
