Vitamina E para la discinesia tardía inducida por antipsicóticos
Resumen
Antecedentes
Desde los años cincuenta, la medicación antipsicótica (neuroléptica) se ha usado ampliamente para tratar a los pacientes con enfermedades mentales crónicas. Estos fármacos, sin embargo, también se han asociado con efectos adversos, incluidos los trastornos del movimiento como la discinesia tardía (DT) – un problema que a menudo se observa como movimientos involuntarios repetitivos cerca de la boca y la cara. La vitamina E se ha propuesto como un tratamiento para prevenir o disminuir la DT.
Objetivos
El objetivo primario fue determinar los efectos clínicos de la vitamina E en personas con esquizofrenia u otras enfermedades mentales crónicas que habían desarrollado DT inducida por antipsicóticos.
Los objetivos secundarios fueron:
1. examinar si el efecto de la vitamina E se mantuvo a medida que aumentaba la duración del seguimiento;
2. para probar la hipótesis de que el uso de vitamina E es más efectivo para aquellos con DT de inicio temprano (menos de cinco años)
Métodos de búsqueda
Se realizaron búsquedas en el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Esquizofrenia (Cochrane Schizophrenia Group Trials Register) (julio de 2015 y abril de 2017), se revisaron las referencias de todos los estudios identificados en busca de ensayos adicionales y se estableció contacto con los autores de los ensayos para obtener información adicional.
Criterios de selección
Se incluyeron los informes si eran ensayos controlados que trataban a personas con DT inducida por antipsicóticos y esquizofrenia que seguían con su medicación antipsicótica y que habían sido asignadas al azar a la vitamina E o a un placebo, a ninguna intervención o a cualquier otra intervención.
Obtención y análisis de los datos
Los revisores extrajeron los datos de estos ensayos de forma independiente y se calcularon los cocientes de riesgos (CR) o las diferencias de medias (DM), con intervalos de confianza (IC) del 95%. Asumimos que los pacientes que abandonaron de manera temprana no presentaron mejoría. Se evaluó el riesgo de sesgo y se creó una tabla "Resumen de los hallazgos" con la metodología GRADE.
Resultados principales
La revisión ahora incluye 13 ensayos aleatorios mal informados (478 personas en total), todos los participantes eran adultos con trastornos psiquiátricos crónicos, principalmente esquizofrenia, y DT inducida por antipsicóticos. No hubo diferencias claras entre la vitamina E y el placebo para el resultado de la DT: no mejoró hasta un grado clínicamente importante (seis ECA, N = 264; RR 0,95; IC del 95%: 0,89 a 1,01; evidencia de calidad baja). Sin embargo, las personas asignadas al placebo pueden mostrar un mayor deterioro de sus síntomas en comparación con las que recibieron vitamina E (5 ECA, N = 85; RR 0,23; IC del 95%: 0,07 a 0,76; evidencia de baja calidad). No hubo evidencia de una diferencia en la incidencia de efectos adversos (nueve ECA, N = 205; RR 1,21; IC del 95%: 0,35 a 4,15; evidencia de calidad muy baja), efectos adversos extrapiramidales (un ECA, N = 104; DM 1,10; IC del 95%: ‐1,02 a 3,22, evidencia de calidad muy baja), o aceptabilidad del tratamiento (medida por los participantes que abandonaron el estudio antes de tiempo) (a medio plazo, ocho ECA, N = 232, RR 1,07, IC del 95%: 0,64 a 1,80, evidencia de calidad muy baja). Ningún ensayo informó sobre la confianza social, la inclusión social, las redes sociales o la calidad de vida personalizada, resultados que se designaron como importantes para los pacientes. No hay información basada en ensayos con respecto al efecto de la de la vitamina E para los pacientes con DT de inicio temprano.
Conclusiones de los autores
Los ensayos pequeños de calidad limitada indican que la vitamina E puede proteger contra el deterioro de la DT. No existe evidencia de que la vitamina E mejore los síntomas de esta afección problemática y desfigurante una vez establecida. Se indican nuevos y mejores ensayos en esta área poco investigada y, de los muchos tratamientos adyuvantes que se han administrado para la DT, la vitamina E sería una buena opción para la evaluación adicional.
PICOs
Resumen en términos sencillos
Vitamina E para la discinesia tardía inducida por antipsicóticos
Pregunta de la revisión
¿Es útil la vitamina E para tratar un desagradable efecto secundario de tomar antipsicóticos (disquinesia tardía) en personas con esquizofrenia u otras enfermedades mentales similares?
Antecedentes
Los pacientes con esquizofrenia a menudo oyen voces y ven cosas (alucinaciones) y tienen creencias extrañas (delirios). Estos síntomas generalmente se tratan con medicamentos antipsicóticos. Sin embargo, estos fármacos pueden causar efectos secundarios debilitantes. La discinesia tardía es un movimiento involuntario que causa que la cara, la boca, la lengua y la mandíbula presenten convulsiones, espasmos y muecas. Es causada por el uso a largo plazo o las dosis altas de los fármacos antipsicóticos, es difícil de tratar y puede ser incurable. La vitamina E ha sido sugerida como un tratamiento, pero hasta ahora el beneficio de usarla para este propósito parece pequeño.
Características de los estudios
Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Esquizofrenia (Cochrane Schizophrenia Group) en julio de 2015 y abril de 2017. La revisión incluye 13 ensayos aleatorizados mal informados que investigan los efectos de la vitamina E para las personas con esquizofrenia u otras enfermedades mentales crónicas que también desarrollaron DT como resultado de la administración de recibir antipsicóticos. Los ensayos asignaron al azar a un total de 478 participantes que llevaban enfermos una larga temporada.
Resultados clave
La vitamina E puede proteger contra la discinesia tardía. Sin embargo, no hay evidencia clara de que la vitamina E mejore esta condición problemática y desfigurante.
Calidad de la evidencia
La evidencia disponible es débil, limitada y deficiente y no se pueden formular conclusiones con respecto al uso de la vitamina E para la discinesia tardía inducida por antipsicóticos. Se necesitan ensayos bien diseñados que incluyan un gran número de participantes que investiguen los efectos de la vitamina E durante largos períodos de tiempo para determinar si esta vitamina proporciona una opción de tratamiento efectiva para la discinesia tardía.
Este resumen en términos sencillos fue adaptado por los autores de la revisión a partir de un resumen escrito originalmente por Ben Gray, Investigador Superior Externo, McPin Foundation (http://mcpin.org/).
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| VITAMIN E compared with PLACEBO for antipsychotic‐induced tardive dyskinesia | ||||||
| Patient or population: patients with various chronic psychiatric disorders, but mainly schizophrenia, and antipsychotic‐induced tardive dyskinesia | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| PLACEBO | VITAMIN E | |||||
| Tardive dyskinesia: 1. Not improved to a clinically important extent | 970 per 1000 | 921 per 1000 (863 to 979) | RR 0.95 | 264 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| Tardive dyskinesia: 3. Deterioration of symptoms | 263 per 1000 | 61 per 1000 | RR 0.23 (0.07 to 0.76) | 85 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| Adverse effect: any Follow‐up: up to 1 year | 21 per 1000 | 25 per 1000 | RR 1.21 (0.35 to 4.15) | 205 | ⊕⊝⊝⊝ | |
| Adverse effect: extrapyramidal symptoms measured by Simpson‐Angus Scale (low = better) Follow‐up: up to 1 year | The mean extrapyramidal adverse events in the intervention groups was | 104 | ⊕⊝⊝⊝ | |||
| Acceptability of treatment (measured by participants leaving the study early) Follow‐up: up to 1 year | 168 per 1000 | 180 per 1000 | RR 1.07 (0.64 to 1.80) | 232 | ⊕⊝⊝⊝ | This outcome was designated to be of importance at 2017 update. |
| Social confidence, social inclusion, social networks, or personalised quality of life | See comment | See comment | Not estimable | 0 | See comment | This outcome was designated to be of importance, especially to patients, at 2017 update. We found no studies rating this outcome. |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 Downgraded one step for risk of bias: most studies did not adequately describe randomisation procedure, allocation concealment or blinding, and some studies were at high risk of attrition bias. | ||||||
Antecedentes
Descripción de la afección
Desde los años cincuenta, la medicación antipsicótica (neuroléptica) se ha usado ampliamente para tratar a los pacientes con enfermedades mentales crónicas, como la esquizofrenia. Estos fármacos pueden controlar eficazmente síntomas como percepciones anormales (alucinaciones), pensamiento desordenado y creencias falsas fijas (delirios). Además, el tratamiento de mantenimiento con fármacos antipsicóticos se asocia a un riesgo reducido de recaída (Schooler 1993). Los antipsicóticos, sin embargo, también han sido asociados con diversos efectos adversos, incluidos los trastornos del movimiento. La aparición de estos trastornos del movimiento puede contribuir a un cumplimiento deficiente del tratamiento con antipsicóticos (Barnes 1993).
La discinesia tardía (DT) es uno de estos trastornos del movimiento, que se caracteriza por movimientos involuntarios, repetitivos y anormales. La DT es una enfermedad crónica de aparición insidiosa, cuya gravedad fluctúa de forma espontánea (APA 1992). Los estudios sobre la evolución natural de la DT informaron tasas de remisión ampliamente variables (1% a 62%) según la edad del paciente, el diagnóstico psiquiátrico, el curso del trastorno psiquiátrico y la duración del tratamiento (Bergen 1989; Fernández 2001; Glazer 1990). La disquinesia tardía aparece en más del 20% de las personas que reciben medicación antipsicótica de manera continua durante más de tres meses. Cada año un 4% a 5% de los adultos y un 25% a 30% de los pacientes de edad más avanzada que utilizan continuamente estos fármacos comienzan a presentar signos de DT (APA 1992; Correll 2004). Este trastorno puede dar lugar a una discapacidad social y física considerable (Barnes 1993).
A menudo se piensa que la prevalencia de la DT está disminuyendo con base en el uso de antipsicóticos atípicos en lugar de antipsicóticos típicos (Cloud 2014). Una revisión sistemática encontró que la incidencia de DT asociada con los fármacos atípicos (2% a 4%) fue significativamente menor que la de los fármacos típicos (5% a 8%) (Correll 2008). A pesar de ello, el uso generalizado de fármacos atípicos en entornos clínicos puede dar lugar a un aumento general del número de casos de DT (Glazer 2000).
Aunque la causa más frecuente de la DT sea el uso de antipsicóticos, es sorprendente que la reducción de la dosis pueda llevar a una exacerbación transitoria de los síntomas. A la inversa, el incremento de la dosis se asocia frecuentemente con una remisión temporal. Los fármacos antipsicóticos bloquean algunos receptores químicos en el cerebro; uno de ellos es específico para la dopamina (Casey 1994). Una hipótesis que explicó la causa de la DT inducida por antipsicóticos es que el bloqueo crónico de los receptores de la dopamina en células específicas del cerebro (las neuronas del cuerpo nigroestriado) causa un crecimiento excesivo de estos receptores (Casey 1994). Sin embargo, existen algunas sugerencias de que el uso crónico de antipsicóticos también puede causar una producción anormal de átomos y grupos químicos sumamente activos (radicales libres citotóxicos), que pueden lesionar células específicas del cerebro. Esto, a su vez, podría ser responsable de la aparición de la DT (Cadet 1989).
Este trabajo forma parte de una serie de revisiones pertinentes al tratamiento de la discinesia tardía inducida por antipsicóticos (Tabla 1).
Descripción de la intervención
La vitamina E (tocoferol) es un antioxidante liposoluble, ilustrado en la Figura 1, que actúa como un eliminador de radicales libres y ha sido propuesto como un tratamiento para la DT inducida por antipsicóticos (Rotrosen 1996).
De qué manera podría funcionar la intervención
La vitamina E puede ayudar a minimizar el daño causado por la sobreproducción de radicales libres citotóxicos, y puede prevenir o disminuir la severidad de la DT, particularmente en personas que han experimentado la aparición del problema en los últimos cinco años (Feltner 1993; Jeste 1993).
Por qué es importante realizar esta revisión
En las últimas décadas se han producido varios fármacos antipsicóticos que afirman no causar o provocar menos DT (Lieberman 1996). Estas afirmaciones pueden o no ser verdaderas, y sin duda la evidencia indica que el uso prudente de los fármacos de una generación más antigua no se asocian con más DT que los tratamientos más nuevos (Chouinard 2008). Sin embargo, en un contexto global es probable que los fármacos menos costosos y más conocidos (como la clorpromazina o el haloperidol) continúen siendo el pilar del tratamiento para los pacientes con esquizofrenia ((WHO Essential List 2010). La administración de fármacos como estos se asocia con la aparición de DT y, por lo tanto, este trastorno seguirá siendo un problema durante los años venideros.
El cese o reducción de la dosis de medicación antipsicótica es el tratamiento idóneo para la DT. En la práctica clínica esto no siempre es posible, sobre todo porque en muchos individuos tal reducción llevaría a una recaída. Esta revisión se centra en si es probable que añadir vitamina E a quienes ya reciben medicación antipsicótica ayude a la DT.
Objetivos
El objetivo primario fue determinar los efectos clínicos de la vitamina E en personas con esquizofrenia u otras enfermedades mentales crónicas que habían desarrollado DT inducida por antipsicóticos.
Los objetivos secundarios fueron:
1. examinar si el efecto de la vitamina E se mantuvo a medida que aumentaba la duración del seguimiento;
2. demostrar la hipótesis de que el uso de vitamina E es más efectivo para aquellos con DT de inicio temprano (menos de cinco años) (ver Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad).
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Todos los ensayos controlados aleatorizados. Se incluyeron los ensayos cuando eran descritos como "doble ciego", pero se suponía que el estudio era aleatorizado y los detalles demográficos de los participantes de cada grupo eran similares. Se excluyeron los estudios cuasialeatorizados, como los que se asignaron por días alternados de la semana.
Tipos de participantes
Pacientes con esquizofrenia u otras enfermedades mentales graves, diagnosticadas con cualquier criterio, independientemente del sexo, edad o nacionalidad que:
-
hayan requerido el uso de antipsicóticos durante más de 3 meses;
-
desarrollaron discinesia tardía (DT) (diagnosticada por cualquier criterio al inicio y al menos en otra ocasión) durante el tratamiento antipsicótico; y
-
para quienes la dosis de medicación antipsicótica había sido estable durante un mes o más (lo mismo se aplica a los que no recibían antipsicóticos).
Tipos de intervenciones
1.a. Vitamina E
Cualquier dosis o vía de administración
en comparación con
1.b. Placebo o ninguna intervención
2.a. Vitamina E
Cualquier dosis o vía de administración
en comparación con
2.b. Otras intervenciones
Tipos de medida de resultado
La eficacia clínica se definió como una mejoría en los síntomas de la DT de más del 50%, en cualquier escala. Se agruparon los resultados en a corto plazo (menos de seis semanas), a medio plazo (entre seis semanas y seis meses) y a largo plazo (más de seis meses).
Resultados primarios
1. Discinesia tardía
Ninguna mejoría clínicamente importante en los síntomas de los individuos, definida como mejoría mayor que 50% en cualquier escala de la DT (cualquier período).
2. Efectos adversos
Ningún efecto adverso extrapiramidal clínicamente significativo (cualquier período).
Resultados secundarios
1. Discinesia tardía (DT)
1.1 Cualquier mejoría en los síntomas de los sujetos en cualquier escala de DT, en comparación con ninguna mejoría.
1.2 Deterioro de los síntomas de los sujetos, definido como cualquier cambio perjudicial en cualquier escala de DT.
1.3 Cambio medio en la gravedad de la DT durante el período del ensayo.
1.4 Diferencia media en la gravedad de la DT al finalizar el ensayo.
2. Cambios en el estado mental general
2.1 Deterioro de los síntomas generales psiquiátricos (como delirios y alucinaciones), definido como cualquier cambio adverso en cualquier escala.
2.2 Diferencia media en la gravedad de los síntomas psiquiátricos al final del ensayo.
3. Aceptabilidad del tratamiento
3.1 Aceptabilidad de la intervención en el grupo participante, medida por la cantidad de abandonos durante el ensayo.
4. Efectos adversos
4.1 Uso de cualquier fármaco antiparkinsoniano.
4.2 Puntuación/cambio medio en los efectos adversos extrapiramidales.
4.3 Distonía aguda.
5. Otros efectos adversos, generales y específicos
6. Resultados del uso del hospital y de servicios
6.1 Ingreso hospitalario.
6.2 Cambio medio en los días de estancia hospitalaria.
6.3. Mejora del estado en el hospital (por ejemplo, cambio del estado de ingreso de formal a informal, uso de la reclusión, nivel de observación).
7. Resultados económicos
7.1 Cambio medio en el costo total de la atención médica y de salud mental.
7.2 Costes indirectos y directos totales.
8. Confianza social, inclusión social, redes sociales o medidas de la calidad de vida personalizadas
8.1. Ningún cambio significativo en la confianza social, la inclusión social, las redes sociales o las medidas de la calidad de vida personalizadas.
8.2 Puntuación/cambio medio en la confianza social, la inclusión social, las redes sociales o las medidas de la calidad de vida personalizadas.
9. Comportamiento
9.1 Agitación clínicamente significativa.
9.2 Uso de medicación complementaria para sedación.
9.3 Autoagresión o agresión a los demás.
10. Estado cognitivo
10.1. Ningún cambio clínicamente importante.
10.2 Sin cambios, generales y específicos.
Tabla de "Resumen de resultados"
Utilizamos el método GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) para interpretar los hallazgos (Schünemann 2011) y utilizamos GRADEpro para exportar los datos de esta revisión para crear la tabla 1 de Resumen de hallazgos. Esta tabla proporciona información específica de los resultados relacionada con la calidad general de la evidencia de cada estudio incluido en la comparación, la magnitud del efecto de las intervenciones examinadas, y la cantidad de datos disponibles sobre todos los resultados que se calificaron como importantes para la atención del paciente y la toma de decisiones. Se seleccionaron los siguientes resultados principales para la inclusión en la tabla 1 "Resumen de resultados"*. (El autor de la revisión NM no estaba sesgado por estar familiarizado con los datos).
1. Discinesia tardía
1.1 Mejoría en un grado clínicamente importante
1.2 Deteriorado
2. Efectos adversos
2.1 Cualquier evento adverso
2.2. Efectos adversos: Ningún efecto adverso extrapiramidal clínicamente significativo
3. Aceptabilidad del tratamiento
3.1 Abandono temprano del estudio
4. Confianza social, inclusión social, redes sociales o medidas de la calidad de vida personalizadas*
4.1 Ningún cambio significativo en la confianza social, la inclusión social, las redes sociales o las medidas de la calidad de vida personalizadas para los receptores de la atención o los cuidadores
Esta tabla resumen se utilizó para guiar nuestras conclusiones y recomendaciones.
* Resultado designado como importante para los pacientes. Se deseaba agregar las perspectivas de la experiencia personal de los pacientes con DT al temario de investigación. Se planificó una consulta con los usuarios de los servicios en la que la versión previamente publicada de esta revisión y una visión general de la revisión sirvieron de base para las discusiones. La sesión se planificó para proporcionar tiempo para reflexionar sobre la investigación actual sobre la DT y para considerar las brechas en el conocimiento. El informe se publica en el informe de la Health Technology Assessment (HTA) para el National Institute of Health Research del Reino Unido Bergman 2017. Se ha agregado una figura que muestra la frustración de un usuario del servicio en cuanto a esta área descuidada de la investigación (Figura 2). Con base en los resultados de la consulta, para esta revisión se actualizaron los resultados de la tabla"Resumen de hallazgos".
Results
Description of studies
Please see Characteristics of included studies, Characteristics of excluded studies, and Characteristics of studies awaiting classification.
Results of the search
The searches up to 2017 retrieved 704 references for 344 studies, see Figure 5 for study flow diagram. The 2015 and 2017 update searches were part of an update of nine Cochrane reviews, see Table 1.
Study flow diagram for study selection from searching up to and including 2017
From the 2015 search we identified five new potentially relevant studies to add to the review and screened the full texts. Agreement about which reports may have been randomised was 100%. Two of these studies could be included. One is a new study for this review (Zhang 2004). Another study was previously excluded because all data were unusable (Dorevitch 1997a), however we could include in the update as we found some data from the first phase of this cross‐over trial to extract. One of the references was a new companion paper in German to an already included study (Adler 1999) with no additional data, we also added one ongoing study (ISRCTN14688109 2015) and one excluded study (Dorfman‐Etrog 1999).
The 2017 search found 8 records (5 studies). Editorial base of Cochrane Schizophrenia screened these records and no new studies were relevant to this review. They could be relevant to another reviews in this series of TD reviews (see Table 1), and have been put into awaiting assessment of Soares‐Weiser 2003.
Thirteen studies are now included in this review (Adler 1993; Adler 1999; Akhtar 1993; Dabiri 1994; Dorevitch 1997a; Dorevitch 1997b; Egan 1992; Elkashef 1990; Lam 1994; Lohr 1996; Sajjad 1998; Schmidt 1991; and Zhang 2004).
Included studies
Overall the review now includes 13 studies with 478 participants published between 1990 and 2004.
1. Methods
All studies were stated to be randomised and double‐blind. For further details please see sections below on allocation and blinding.
2. Design
All included studies presented a parallel longitudinal design. Six of the 11 studies used a cross‐over design with two periods (Dorevitch 1997a; Dorevitch 1997b; Egan 1992; Elkashef 1990; Lam 1994; Schmidt 1991). We had considered this as likely when embarking on the review and have used only the data from before the first cross‐over period for the reasons outlined above (Unit of analysis issues).
3. Duration
Most studies were of short duration (less than 13 weeks) but four had a follow‐up period longer than five months (Adler 1993; Adler 1999; Dorevitch 1997b; Sajjad 1998). All the other included studies were randomised, double‐blind, controlled trials of short duration. Four trials employed washout periods of two weeks.
4. Participants
Participants, now totaling 478 people, were mostly men in their 50s, with diagnoses of various chronic psychiatric disorders, but mainly schizophrenia. All had antipsychotic‐induced tardive dyskinesia (TD) diagnosed using Schooler and Kanes research diagnostic criteria, except Schmidt 1991, who did not report any criteria for the diagnosis of TD. The number of participants ranged from 10 to 158 (median 23).
5. Setting
Most trials were conducted in hospital. The studies themselves were from around the world, with six conducted in the USA , two in Israel (Dorevitch 1997a; Dorevitch 1997b), and one each in China (Zhang 2004), Hong Kong (Lam 1994), India (Akhtar 1993), Switzerland (Schmidt 1991) and the UK (Sajjad 1998).
6. Interventions
6.1 Vitamin E
The vitamin E dose ranged from 1200 IU/day to 1600 IU/day, with the exception of Sajjad 1998, in which the dose was 600 IU/day.
6.2 Comparison group
In most of the studies a placebo was used as a comparison, with no further details given. In one study, the comparison group was given nothing (Sajjad 1998), and in another trial the placebo was a sesame oil placebo gelcap (Lohr 1996). None of the included studies compared vitamin E with another active intervention.
Participants remained on schizophrenia treatment antipsychotic medication during the trials.
7. Outcomes
7.1 General
Some outcomes were presented in graphs, inexact P values of differences, or a statement of significant or non‐significant difference. This made it impossible to acquire raw data for synthesis. Some continuous outcomes could not be extracted due to missing number of participants or missing means, standard deviations, or standard errors. All included studies used the last observation carried forward (LOCF) strategy for the intention‐to‐treat (ITT) analysis of dichotomous data.
7.2 Scales used to measure the TD symptoms
We have shown details of the scales that provided usable data below. We have provided reasons for exclusions of data under 'Outcomes' in the Characteristics of included studies table.
7.2.1 Abnormal Involuntary Movement Scale
The AIMS (Guy 1976) is a 12‐item scale consisting of a standardised examination followed by questions rating the orofacial, extremity and trunk movements, as well as three global measurements. Each of these 10 items can be scored from zero (none) to four (severe). Two additional items assess the dental status. The AIMS ranges from zero to 40, with higher scores indicating greater severity.
7.2.2 Tardive Dyskinesia Rating Scale (TDRS)
The TDRS (Simpson 1970) is a 34‐item scale consisting of measurement of the movements around the orofacial region, neck, trunk and extremities. Each of these items can be scored from zero (absent) to five (severe). This scale ranges from 10 to 102, with higher scores indicating greater severity.
7.3 Scales used to measure adverse events related to antipsychotic medication
7.3.1 Simpson‐Angus Scale (SAS)
The SAS (Simpson 1970) is a 10‐item scale, with a scoring system of zero to four for each item, measures drug‐induced parkinsonism, a short‐term drug‐induced movement disorder. A low score indicates low levels of parkinsonism.
7.3.2 Barnes Akathisia Scale (BAS)
The BAS (Barnes 1989) is a 12‐item scale consisting of a standardised examination followed by questions rating the orofacial, extremity and trunk movements, as well as three global measurements. Each of these 10 items can be scored from zero (none) to four (severe). Two additional items assess the dental status. The BAS ranges from zero to 40, with higher scores indicating greater severity.
Excluded studies
There are eight excluded studies. Peet 1993 and Spivak 1992 were not randomised and we have therefore excluded them. We excluded Dorfman‐Etrog 1999 and Salmasi 2009 because participants had schizophrenia but not TD. Although participants in Ricketts 1995 had TD, we excluded this study because participants did not have schizophrenia but had mental retardation due to brain damage. After two years of unfruitful attempts to contact authors for further details, we have also had to exclude a further three randomised studies which reported no usable data (Junker 1992; Lohr 1988; Shriqui 1992).
Awaiting assessment
We have not, as yet, obtained the report of Kar‐Ahmadi 2002; it may also be in Farsi. We hope to include it in the next update of this review.
Ongoing studies
We identified one ongoing study conducted in Nigeria (ISRCTN14688109 2015) investigating vitamin E compared with cannabidiol extract in participants with TD. Results of the trial are expected to be published in early 2018.
Risk of bias in included studies
Please refer to Figure 3 and Figure 4 for graphical overviews of the risk of bias in the included studies.
Allocation
Only two studies were rated at low risk of selection bias. Adler 1999 was randomised centrally and Sajjad 1998 used a computer‐generated sequence although did not describe allocation concealment. Most other studies were not explicit about how allocation was achieved other than using the word "randomized". Adler 1993 allocated people into vitamin E and placebo groups in a ratio of 3:2.
Blinding
Although all studies were conducted on a double‐blind basis, none explicitly described how this was undertaken and tested the blindness of raters, clinicians and trial participants. We have, however, rated Adler 1993, Akhtar 1993, Dabiri 1994, Dorevitch 1997b, Lam 1994 and Zhang 2004 as being of higher quality because they stated that the trial was double‐blinded and specifically that either the raters or the raters and the participants were blinded. All the other studies gave no further details other than stating that they were double‐blinded. In Sajjad 1998 the blind was broken after one month.
Incomplete outcome data
The trialists excluded three people from Adler 1993 and four from Lam 1994 because of lack of post‐baseline data. Three studies had a greater than 30% loss to follow‐up (Adler 1993; Lohr 1996; Sajjad 1998). In all cases, however, we tried to ensure that every person randomised was analysed.
Selective reporting
The majority of data in this review originates from published reports. Expected outcomes (impact on TD symptoms) were reported for most of the trials. Six studies reported results of all outcomes listed in the methods section fully (Adler 1993; Adler 1999; Akhtar 1993; Dabiri 1994; Sajjad 1998; Schmidt 1991). We rated risk of reporting bias for these studies as unclear because we have had no opportunity to see protocols of these trials to compare the outcomes reported in the full publications with what was measured during the conduct of the trial. As a result, we feel that there may be an element of selective reporting that we could perpetuate in this review and that this bias would favour vitamin E. Seven studies did not fully report outcomes that were measured during the study and were rated at high risk of reporting bias. Attempts to contact authors of trials for additional data were unsuccessful.
Other potential sources of bias
All studies had small or very small sample sizes. Six of the studies used a cross‐over design (Dorevitch 1997a; Dorevitch 1997b; Egan 1992; Elkashef 1990; Lam 1994; Schmidt 1991). Five of the studies had the drugs used in the trials provided by pharmaceutical companies (Dorevitch 1997a; Dorevitch 1997b; Elkashef 1990; Lohr 1996; Schmidt 1991), and in five studies no details of funding were given (Akhtar 1993; Dabiri 1994; Egan 1992; Lam 1994; Sajjad 1998).
Effects of interventions
1. Comparison 1. Vitamin E versus placebo
1.1 TD symptoms
We had chosen 'any improvement in TD symptoms of more than 50% on any TD scale ‐ any time period' as a primary outcome. Although data we found in trials did not fit this exactly, we feel that the outcome 'not improved to a clinically important extent' fits best with what we had hoped to find.
1.1.1 Not improved to a clinically important extent
The overall results for 'clinically relevant improvement' found no benefit of vitamin E against placebo (low‐quality evidence, 6 trials, 264 people, risk ratio (RR) 0.95. 95% CI 0.89 to 1.01, Analysis 1.1).
1.1.2 Not any improvement
For the outcome of 'any improvement in TD symptoms', again added across all time periods, we found no difference between vitamin E and placebo (low‐quality evidence, 7 trials, 319 people, RR 0.87, 95% CI 0.76 to 1.00, Analysis 1.2).
1.1.3 Average endpoint scores
TD symptoms were also measured on the continuous Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) and Tardive Dyskinesia Rating Scale (TDRS) scales. A beneficial effect of vitamin E was found when measured on the AIMS (medium term, 6 studies, 157 people, mean difference (MD) ‐1.77, 95% CI ‐2.59 to ‐0.95, Analysis 1.3), but one study found no difference as measured on the TDRS (short term, 32 people, MD ‐2.10 95% CI ‐6.35 to 2.15, Analysis 1.4).
1.1.4 Deterioration of symptoms
People allocated to placebo showed more deterioration of their symptoms compared with those on vitamin E (low‐quality evidence, 5 trials, 85 people, RR 0.23, 95% CI 0.07 to 0.76, Analysis 1.5).
1.2 Adverse effects
1.2.1 Extrapyramidal adverse effects
One study measured extrapyramidal symptoms (Simpson‐Angus Scale) and found no difference between Vitamin E and placebo (very low‐quality evidence, 104 people, MD 1.10, 95% CI ‐1.02 to 3.22, Analysis 1.6). We had pre‐specified the dichotomous outcome 'No clinically significant extrapyramidal adverse effects ‐ any time period' as a primary outcome. No study reported this as a finding.
1.2.2 Specific adverse effects
The same study measured akathisia and found no difference between Vitamin E and placebo (Barnes Akathisia Scale (BAS), 104 people, MD 0.30, 95% CI ‐1.03 to 1.63, Analysis 1.7).
1.2.3 Any adverse effects
There was no difference in the incidence of ‘any adverse effect’ (very low‐quality evidence, 9 trials, 205 people, RR 1.21, 95% CI 0.35 to 4.15, Analysis 1.8).
1.2.4 Discontinuation due to adverse events
Five trials reported on this outcome with only one person in the vitamin E arm who discontinued due to adverse events (123 people, RR 2.50, 95% CI 0.11 to 54.87, Analysis 1.9).
1.3 Mental state
Two trials reported endpoint data and one trial reported change from baseline data. These were combined as described in Data extraction and management ‐ '2.3 Endpoint versus change data'. We found no difference between vitamin E and placebo for a measure of psychiatric symptoms (British Psychiatric Rating Scale (BPRS), 3 trials, 165 people, MD ‐0.20, 95% CI ‐3.21 to 2.82, Analysis 1.10).
1.4 Leaving the study early
Using vitamin E did not significantly increase the chances of a person leaving the study early (very low‐quality evidence, medium term overall ˜20% loss to follow‐up, 8 trials, 232 people, RR 1.07, 95% CI 0.64 to 1.80, Analysis 1.11).
We did not identify any studies that reported on hospital and service utilisation outcomes, economic outcomes, quality of life, satisfaction with care, behaviour, or cognitive state.
1.5 Subgroup analysis
1.5.1 Clinical stage: Recent onset TD
It was not possible to evaluate whether those with recent onset TD responded differently to those with more established problems, since no trial reported data for groups with different durations of TD that could be extracted for separate analyses.
1.5.2 Duration of follow‐up
Any effects that vitamin E may have did not clearly change in relation to duration of follow‐up.
1.6 Heterogeneity
Data were homogeneous. We did not detect clinical, methodological or statistical heterogeneity as described in Assessment of heterogeneity.
1.7 Sensitivity analyses
1.7.1 Implication of randomisation
We aimed to include trials in a sensitivity analysis if they were described in some way as to imply randomisation. As all studies were stated to be randomised, we did not undertake this sensitivity analysis.
1.7.2 Assumptions for lost binary data
Where assumptions had to be made regarding people lost to follow‐up (see Dealing with missing data) we compared the findings when we used our assumption compared with completer data only. Using completer only data for no improvement in TD symptoms, we found that more people improved with vitamin E than with placebo due to a minor shift in the effect estimate and the precision of the effect estimate (RR 0.77, 95% CI 0.61 to 0.96; participants = 219; studies = 7, analysis not shown) .Although there was a change in direction of effect, we continued to employ our assumption in the main results.
1.7.3 Risk of bias
When excluding three trials that we judged to be at high risk of bias across one or more of the domains, there was no substantial alteration to the direction of effect or the precision of the effect estimates (RR 0.96, 95% CI 0.90 to 1.03; participants = 218; studies = 6; analysis not shown).
1.7.4 Imputed values
We would have undertaken a sensitivity analysis to assess the effects of including data from cluster‐randomised trials where we used imputed values for ICC in calculating the design effect. No cluster‐randomised trials were included.
1.7.5 Fixed and random effects
We also synthesised data for the primary outcome using a random‐effects model This did not alter the significance of the results (RR 0.96, 95% CI 0.90 to 1.02; participants = 264; studies = 6).
2. Comparison 2. Vitamin E versus any other intervention
No included studies were identified that reported on this comparison.
Discusión
Resumen de los resultados principales
1. La búsqueda
Esta área de investigación no parece estar activa. Esta actualización de 2017 ha identificado datos adicionales, pero la mayoría de los ensayos son anteriores al año 2000, sólo uno se llevó a cabo después de esa fecha (publicado en 2004). Este hecho podría deberse a una menor preocupación sobre la DT, o a una aparición reducida del problema en las comunidades de investigación activa debido al uso más prudente de los fármacos antipsicóticos o a la pérdida de la fe en la vitamina E como tratamiento potencial.
2. Pocos datos
Sólo un poco menos de 500 personas han participado en ensayos controlados con placebo de vitamina E para la DT.. Es posible que los efectos reales e importantes no hayan sido destacados debido a los IC necesariamente amplios de los hallazgos. Muchos resultados no se midieron en los estudios incluidos (ver Completitud general y aplicabilidad de la evidencia), incluida una de las medidas de resultado preestablecidas. Es posible que hayamos sido demasiado ambiciosos a la hora de esperar algunos de estos resultados en los ensayos sobre DT, pero el simple informe de la satisfacción con la atención o la calidad de vida todavía no parece demasiado exigente y sigue siendo de interés.
3. Comparación 1. Vitamina E versus placebo
3.1 Síntomas de l DT
Los resultados de esta revisión no sugieren que la vitamina E mejore los síntomas de la DT. Sin embargo, la calidad de la evidencia sobre la mejoría de los síntomas de la DT es baja. Es muy probable que la investigación adicional tenga una marcada repercusión sobre la confianza en la estimación del efecto y es probable que lo cambie. La reciente adhesión de Zhang 2004 no afectó los resultados binarios para la mejoría de los síntomas de la DT, pero cambió los resultados de la escala continua a favor de la vitamina E. El hallazgo de que las personas asignadas al placebo pueden mostrar un mayor deterioro de sus síntomas en comparación con las asignadas a la vitamina E es interesante (evidencia de calidad baja, cinco ensayos, 85 personas, RR 0,23; IC del 95%: 0,07 a 0,76) y genera cierta esperanza de que el tratamiento experimental pueda tener una función preventiva. Esto merece una investigación más profunda.
3.2 Efectos adversos
No existen evidencia de que la vitamina E tenga efectos adversos significativos.
3.3 Estado mental
Tres ensayos presentaron esta información. Todos utilizaron la escala BPRS, pero esto implicó sólo preguntar a 165 personas sobre este importante resultado. No hubo ninguna sugerencia de que la vitamina E tuviera un efecto diferente sobre el estado mental en comparación con el placebo.
3.4 Abandono temprano del estudio
Nunca está claro lo que significa el abandono temprano de un estudio. Podría estar relacionado con la falta de aceptación del tratamiento por parte del participante por una serie de razones, o a que los participantes encuentran que el ensayo es intolerable. También podría depender del diseño del ensayo en el cual incluso a los participantes dispuestos se les pide que abandonen el estudio debido a un grado de violación del protocolo. En cualquier caso, entre el 20 y el 30% de las personas abandonaron el estudio antes de tiempo, pero esto no fue diferente en el caso de los asignados a cualquiera de los dos grupos.
3.5 Confianza social, inclusión social, redes sociales o calidad de vida personalizada
Se seleccionó este grupo de resultados considerados de importancia para los paciente para la actualización de la revisión de 2017 después de una consulta con los usuarios del servicio. No se identificaron estudios que informaran alguno de estos resultados.
4. Comparación 2. Vitamina E versus cualquier otra intervención
No se encontró ningún estudio incluido que comparara la eficacia de la vitamina E con otra intervención activa. Actualmente hay un estudio en curso (ISRCTN14688109 2015) que compara la vitamina E con el cannabidiol que se publicará en 2018.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
1. Completitud
Ningún resultado de esta revisión incluyó a un gran número de pacientes. Algunos son medidas generales y no se registran los hallazgos más sutiles. Por ejemplo, se identificaron pocos datos sobre la medida de resultado de"cualquier efecto adverso "pero ninguno sobre las medidas de resultado binarias "uso de cualquier fármaco antiparkinsoniano" o "ningún efecto adverso extrapiramidal clínicamente significativo (cualquier período de tiempo") siendo este último uno de los resultados primarios preestablecidos. No hubo datos sobre los resultados designados como importantes para el paciente de la calidad de vida y satisfacción con la atención para los receptores o profesionales de la atención. Tampoco hubo datos sobre los resultados de la utilización del hospital y de los servicios, los resultados económicos, el comportamiento o la respuesta cognitiva.
2. Aplicabilidad
Todos los ensayos se realizaron en el hospital, pero se realizaron en personas que serían reconocibles en la atención diaria. La intervención en cuestión (vitamina E) es fácilmente accesible y la mayoría de los resultados son comprensibles en términos de práctica clínica. Si la vitamina E hubiera tenido efectos importantes, los hallazgos podrían haber sido aplicables.
Calidad de la evidencia
El ensayo más grande en esta área asignó al azar sólo a 158 personas (Adler 1999). Un ensayo de este tamaño es incapaz de detectar con alguna confianza diferencias sutiles, si bien importantes, debido a la vitamina E. Para detectar una diferencia del 20% entre los grupos, probablemente se necesiten unas 150 personas en cada brazo del estudio (alfa 0,05, beta 0,8). En general, la calidad del informe de estos ensayos fue deficiente (ver Figura 3). No se describió la ocultación de la asignación, la generación de la secuencia no fue explícita, los estudios no estaban claramente cegados, no se sabe si los datos están incompletos o se informaron de forma selectiva o si había otros sesgos. El pequeño tamaño pequeño junto con la información deficiente de los ensayos, se asociaría con una exageración del efecto del tratamiento experimental (Jűni 2001) si se hubiera detectado un efecto. Esto sólo es evidente en el caso del resultado de un "deterioro" en el que existe un efecto que favorece al grupo de la vitamina E. Este interesante hallazgo puede ser real, pero también podría ser una función de los sesgos o de la casualidad.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
1. Estudios faltantes
Se hizo todo lo posible para identificar ensayos relevantes. Sin embargo, todos estos estudios fueron pequeños y es probable que no se haya logrado identificar otros estudios de poder estadístico limitado. Es probable que tales estudios tampoco sean favorables al grupo de la vitamina E. Si lo hubieran sido, es más probable que se hubieran publicado en la literatura accesible. Sin embargo, se cree que no es probable que se haya fracasado en identificar estudios relevantes amplios.
2. Introducción de sesgo
Este grupo de revisión ha actualizado esta revisión varias veces. Se intentó ser equilibrado en la evaluación de la evidencia pero se pudo haber introducido sesgo de manera involuntaria. Los revisores están abiertos a las observaciones o las críticas. Los nuevos métodos e innovaciones ahora permiten informar los datos cuando, en el pasado, no era posible informar datos o se debía informar los datos de una manera diferente. Se cree que la tabla 1 de “Resumen de los hallazgos” son una innovación valiosa – aunque problemática para los que no están “cegados” a los datos de resultado. Es posible “escoger” los hallazgos significativos para la presentación en esta tabla. Se intentó reducir las posibilidades de hacerlo al pedirle a un nuevo autor (NM) que seleccione los resultados relevantes para esta tabla antes de familiarizarse con los datos.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
La única otra revisión cuantitativa relevante que se conoce es la versión anterior de esta revisión Cochrane (Soares‐Weiser 2011). Esta actualización amplía y mejora esta revisión, pero no cambia sustancialmente los resultados o las conclusiones.
Message from one of the participants of the Public and patient involvement consultation of service user perspectives on tardive dyskinesia research.
Study flow diagram for study selection from searching up to and including 2017
Comparison 1 VITAMIN E versus PLACEBO, Outcome 1 Tardive dyskinesia: 1. Not improved to a clinically important extent.
Comparison 1 VITAMIN E versus PLACEBO, Outcome 2 Tardive dyskinesia: 2. Not any improvement.
Comparison 1 VITAMIN E versus PLACEBO, Outcome 3 Tardive dyskinesia: 3a. Average endpoint score (AIMS, low score = best).
Comparison 1 VITAMIN E versus PLACEBO, Outcome 4 Tardive dyskinesia: 3b. Average endpoint score ‐ short term (TDRS, low score = best).
Comparison 1 VITAMIN E versus PLACEBO, Outcome 5 Tardive dyskinesia: 4. Deterioration of symptoms.
Comparison 1 VITAMIN E versus PLACEBO, Outcome 6 Adverse events: Extrapyramidal adverse events ‐ long term (Simpson‐Agnus Scale, low = better).
Comparison 1 VITAMIN E versus PLACEBO, Outcome 7 Adverse events: Specific adverse events: akathisia ‐ long term (BAS, low = better).
Comparison 1 VITAMIN E versus PLACEBO, Outcome 8 Any adverse effect.
Comparison 1 VITAMIN E versus PLACEBO, Outcome 9 Discontinuation due to adverse effect.
Comparison 1 VITAMIN E versus PLACEBO, Outcome 10 Mental state: Average score (BPRS, low = best).
Comparison 1 VITAMIN E versus PLACEBO, Outcome 11 Leaving study early.
| Methods | Allocation: randomised, with sequence generation and concealment of allocation clearly described. |
| Participants | People with antipsychotic‐induced tardive dyskinesia.* |
| Interventions | 1. Vitamin E: 1600 IU/day. N = 150. |
| Outcomes | Tardive dyskinesia: any clinically important improvement in TD, any improvement, deterioration.*** |
| Notes | * This could be diagnosed by clinical decision. If funds were permitting all participants could be screened using operational criteria, otherwise a random sample should suffice. ** Size of study with sufficient power to highlight about a 10% difference between groups for primary outcome. |
| VITAMIN E compared with PLACEBO for antipsychotic‐induced tardive dyskinesia | ||||||
| Patient or population: patients with various chronic psychiatric disorders, but mainly schizophrenia, and antipsychotic‐induced tardive dyskinesia | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (CI) | Relative effect | No of Participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| PLACEBO | VITAMIN E | |||||
| Tardive dyskinesia: 1. Not improved to a clinically important extent | 970 per 1000 | 921 per 1000 (863 to 979) | RR 0.95 | 264 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| Tardive dyskinesia: 3. Deterioration of symptoms | 263 per 1000 | 61 per 1000 | RR 0.23 (0.07 to 0.76) | 85 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| Adverse effect: any Follow‐up: up to 1 year | 21 per 1000 | 25 per 1000 | RR 1.21 (0.35 to 4.15) | 205 | ⊕⊝⊝⊝ | |
| Adverse effect: extrapyramidal symptoms measured by Simpson‐Angus Scale (low = better) Follow‐up: up to 1 year | The mean extrapyramidal adverse events in the intervention groups was | 104 | ⊕⊝⊝⊝ | |||
| Acceptability of treatment (measured by participants leaving the study early) Follow‐up: up to 1 year | 168 per 1000 | 180 per 1000 | RR 1.07 (0.64 to 1.80) | 232 | ⊕⊝⊝⊝ | This outcome was designated to be of importance at 2017 update. |
| Social confidence, social inclusion, social networks, or personalised quality of life | See comment | See comment | Not estimable | 0 | See comment | This outcome was designated to be of importance, especially to patients, at 2017 update. We found no studies rating this outcome. |
| *The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1 Downgraded one step for risk of bias: most studies did not adequately describe randomisation procedure, allocation concealment or blinding, and some studies were at high risk of attrition bias. | ||||||
| Interventions | Reference |
| Anticholinergic medication | |
| Benzodiazepines | |
| Calcium channel blockers | |
| Cholinergic medication | |
| Gamma‐aminobutyric acid agonists | |
| Miscellaneous treatments | |
| Neuroleptic reduction and/or cessation and neuroleptics | |
| Non‐neuroleptic catecholaminergic drugs | |
| Vitamin E | This review |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Tardive dyskinesia: 1. Not improved to a clinically important extent Show forest plot | 6 | 264 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.95 [0.89, 1.01] |
| 1.1 short term | 2 | 33 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.96 [0.79, 1.15] |
| 1.2 medium term | 2 | 53 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.98 [0.85, 1.14] |
| 1.3 long term | 2 | 178 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.94 [0.87, 1.02] |
| 2 Tardive dyskinesia: 2. Not any improvement Show forest plot | 7 | 319 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.87 [0.76, 1.00] |
| 2.1 short term | 2 | 33 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.45 [0.14, 1.47] |
| 2.2 medium term | 3 | 108 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.77 [0.61, 0.98] |
| 2.3 long term | 2 | 178 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.96 [0.82, 1.13] |
| 3 Tardive dyskinesia: 3a. Average endpoint score (AIMS, low score = best) Show forest plot | 10 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 3.1 short term | 2 | 27 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | ‐2.64 [‐6.35, 1.08] |
| 3.2 medium term | 6 | 157 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | ‐1.77 [‐2.59, ‐0.95] |
| 3.3 long term | 3 | 141 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | ‐1.92 [‐3.11, ‐0.73] |
| 4 Tardive dyskinesia: 3b. Average endpoint score ‐ short term (TDRS, low score = best) Show forest plot | 1 | 32 | Mean Difference (IV, Random, 95% CI) | ‐2.10 [‐6.35, 2.15] |
| 5 Tardive dyskinesia: 4. Deterioration of symptoms Show forest plot | 5 | 85 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.23 [0.07, 0.76] |
| 5.1 short term | 2 | 27 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.73 [0.05, 9.97] |
| 5.2 medium term | 2 | 40 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.15 [0.02, 1.12] |
| 5.3 long term | 1 | 18 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.2 [0.03, 1.45] |
| 6 Adverse events: Extrapyramidal adverse events ‐ long term (Simpson‐Agnus Scale, low = better) Show forest plot | 1 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 7 Adverse events: Specific adverse events: akathisia ‐ long term (BAS, low = better) Show forest plot | 1 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 8 Any adverse effect Show forest plot | 9 | 205 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.21 [0.35, 4.15] |
| 8.1 short term | 3 | 65 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.52 [0.07, 3.64] |
| 8.2 medium term | 5 | 120 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 2.17 [0.25, 19.11] |
| 8.3 long term | 1 | 20 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 2.5 [0.11, 54.87] |
| 9 Discontinuation due to adverse effect Show forest plot | 5 | 123 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 2.5 [0.11, 54.87] |
| 9.1 short term | 1 | 32 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 9.2 medium term | 3 | 71 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 9.3 long term | 1 | 20 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 2.5 [0.11, 54.87] |
| 10 Mental state: Average score (BPRS, low = best) Show forest plot | 3 | 165 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | ‐0.20 [‐3.21, 2.82] |
| 10.1 short term (endpoint score) | 1 | 32 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | ‐0.77 [‐7.20, 5.66] |
| 10.2 medium term (change from baseline score) | 1 | 29 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | ‐7.92 [‐17.20, 1.36] |
| 10.3 long term (endpoint score) | 1 | 104 | Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) | 1.20 [‐2.47, 4.87] |
| 11 Leaving study early Show forest plot | 13 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Subtotals only | |
| 11.1 short term | 3 | 65 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.47 [0.11, 2.00] |
| 11.2 medium term | 8 | 232 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.07 [0.64, 1.80] |
| 11.3 long term | 3 | 215 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.99 [0.67, 1.47] |
