Trihexifenidilo para la distonía en la parálisis cerebral
Resumen
Antecedentes
La parálisis cerebral ocurre en hasta 2,1 de cada 1000 nacidos vivos y abarca varios problemas motores y trastornos del movimiento. Un trastorno del movimiento que aparece con frecuencia entre los pacientes con parálisis cerebral es la distonía: contracciones y espasmos musculares involuntarios sostenidos o intermitentes que causan torsión, movimientos repetitivos y posturas anormales. Las contracciones involuntarias suelen ser muy dolorosas y angustiantes y provocan limitaciones significativas para las actividades y la participación.
Los fármacos orales suelen ser la primera línea del tratamiento médico de la distonía. El trihexifenidilo es uno de los fármacos que los médicos utilizan a menudo para tratar la distonía en los pacientes con parálisis cerebral.
Objetivos
Evaluar los efectos del trihexifenidilo en los pacientes con parálisis cerebral distónica, según los dominios de la International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de deficiencia, actividad y participación. En los pacientes que tomaron el fármaco también se evaluaron el tipo y la incidencia de efectos adversos.
Métodos de búsqueda
Se realizaron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE, Embase, en otras ocho bases de datos y en dos registros de ensayos en mayo de 2017, y se verificaron las listas de referencias y las citas para identificar estudios adicionales.
Criterios de selección
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios que compararon trihexifenidilo oral versus placebo para la distonía en la parálisis cerebral. Se incluyeron los estudios en pacientes adultos de cualquier edad y niños con parálisis cerebral distónica, aislada o con trastornos del movimiento asociados de espasticidad, ataxia, corea, atetosis o hipotonía. Los estudios se incluyeron independientemente de si los autores especificaron o no el método utilizado para diagnosticar la distonía en la población estudiada. Los resultados primarios fueron el cambio en la distonía y los efectos adversos. Los resultados secundarios fueron: actividad, incluida la movilidad y la funcionalidad de los miembros superiores; participación en las actividades cotidianas; dolor; y calidad de vida.
Obtención y análisis de los datos
Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar previstos por la Colaboración Cochrane.
Resultados principales
Se identificó un estudio, que se estableció en Australia, que cumplió con los criterios de inclusión. Fue un ensayo aleatorio controlado con placebo, doble ciego, cruzado, en 16 niños (diez niños y seis niñas) con parálisis cerebral distónica predominante y una media de la edad de nueve años (desviación estándar 4,3 años; rango: 2 a 17 años). Se consideró que el ensayo tuvo bajo riesgo de selección, realización, detección, desgaste, informe y otras fuentes de sesgo. Se calificó la calidad GRADE de la evidencia como baja.
No se encontraron diferencias en las puntuaciones medias al seguimiento para el cambio en la distonía, medidas con la Barry Albright Dystonia Scale (BADS), que evalúa ocho regiones corporales para la distonía en una escala de 5 puntos (0 = ninguna a 4 = grave), que da lugar a una puntuación total de 0 a 32. La puntuación BADS fue 2,67 puntos mayor (intervalo de confianza [IC] del 95%: ‐2,55 a 7,90; evidencia de baja calidad), o sea, peor distonía en el grupo tratado. El trihexifenidilo se puede asociar con un mayor riesgo de efectos adversos (cociente de riesgos 2,54; IC del 95%: 1,38 a 4,67; evidencia de baja calidad).
No hubo diferencias en las puntuaciones medias al seguimiento para la funcionalidad de los miembros superiores medida con la Quality of Upper Extremity Skills Test, que tiene cuatro dominios que evalúan conjuntamente 36 ítems (cada uno con una puntuación de 1 ó 2) y da lugar a una puntuación total de 0 a 100. La puntuación del grupo tratado fue 4,62 puntos menor (IC del 95%: ‐10,98 a 20,22; evidencia de baja calidad), lo que corresponde a una funcionalidad peor que en el grupo control. Se encontró evidencia de baja calidad de una mejor participación (representada por puntuaciones mayores) en el grupo tratado para las actividades cotidianas, medida con tres herramientas: 18,86 puntos mayor (IC del 95%: 5,68 a 32,03) para la Goal Attainment Scale (hasta cinco metas funcionales calificadas en una escala de 5 puntos [‐2 = mucho menos de lo esperado a +2 = mucho más de lo esperado]), 2,91 puntos mayor (IC del 95%: 1,01 a 4,82) para la subescala de satisfacción de la Canadian Occupational Performance Measure (COPM; satisfacción con el rendimiento en hasta cinco áreas problema calificada en una escala de 10 puntos [1 = no satisfecho en absoluto; 10 = sumamente satisfecho]) , y 2,24 puntos mayor (IC del 95%: 0,64 a 3,84) para la subescala de rendimiento de la COPM (rendimiento en hasta cinco áreas problema calificadas en una escala de 10 puntos [1 = no es capaz de hacerlo; 10 = capaz de hacerlo sumamente bien]).
El estudio no informó sobre el dolor ni la calidad de vida.
Conclusiones de los autores
Actualmente no hay evidencia suficiente con respecto a la efectividad del trihexifenidilo en los pacientes con parálisis cerebral para los resultados: cambio en la distonía, efectos adversos, aumento de la funcionalidad de los miembros superiores y mejor participación en las actividades cotidianas. El estudio no midió el dolor ni la calidad de vida. Se necesitan ensayos aleatorios controlados multicéntricos más grandes que también examinen el efecto sobre el dolor y la calidad de vida para determinar la efectividad del trihexifenidilo en los pacientes con parálisis cerebral.
PICOs
Resumen en términos sencillos
Trihexifenidilo para la distonía en la parálisis cerebral
Pregunta de la revisión
¿Trihexifenidilo es un tratamiento útil para los pacientes con parálisis cerebral que presentan un problema del movimiento llamado distonía?
Antecedentes
La parálisis cerebral es una afección frecuente que incluye varios problemas del movimiento. Un problema habitual del movimiento es la distonía, que dificulta que los pacientes con parálisis cerebral controlen los movimientos. Dichos pacientes presentan contracciones musculares no deseadas, a menudo dolorosas y angustiantes, que no pueden controlar. Las contracciones reducen la capacidad de los pacientes de moverse, realizar actividades de autocuidado, hablar y participar en las actividades cotidianas.
Los médicos a menudo administran fármacos para tratar esta difícil afección, incluido el trihexifenidilo. Sin embargo, aún no se conocen todos los efectos beneficiosos y perjudiciales de prescribir el trihexifenidilo a los pacientes con parálisis cerebral y distonía.
Características de los estudios
En mayo de 2017 se buscaron todos los ensayos clínicos que investigaron la efectividad del trihexifenidilo para los pacientes con parálisis cerebral distónica. Se incluyó un ensayo australiano que incluyó 16 niños (diez niños, seis niñas) con parálisis cerebral y distonía. La edad promedio de los participantes del estudio fue nueve años.
Los niños se dividieron en dos grupos diferentes. Ambos grupos recibieron durante 12 semanas trihexifenidilo y placebo (una sustancia que parece similar al trihexifenidilo pero sin principio activo), con una interrupción de cuatro semanas entre ellos, durante las cuales no recibieron tratamiento. La única diferencia entre los grupos fue que un grupo comenzó con trihexifenidilo y luego tomó placebo, y el otro grupo comenzó con placebo y luego tomó trihexifenidilo.
Resultados clave
No se encontró evidencia de que el trihexifenidilo fuera efectivo para reducir la distonía o mejorar la funcionalidad de los brazos en los niños con parálisis cerebral y distonía. El trihexifenidilo se puede asociar con un aumento en el riesgo de efectos secundarios (agitación, estreñimiento, sensación de sequedad bucal y sueño deficiente). Hubo alguna evidencia de que el trihexifenidilo puede mejorar las metas individuales fijadas por el niño y la familia relacionadas con mejorar la participación en las actividades cotidianas. El estudio no midió el dolor ni la calidad de vida.
Calidad de la evidencia
La calidad de la evidencia se consideró baja porque el único estudio incluyó un escaso número de niños y no hay otros estudios que apoyen los resultados. Por lo tanto, no existe certeza acerca de la efectividad del trihexifenidilo para reducir la distonía o mejorar la funcionalidad de los brazos y la participación en las actividades cotidianas de los pacientes con parálisis cerebral y distonía.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Trihexyphenidyl compared with placebo for dystonia in cerebral palsy | |||||
| Patient or population: children with dystonic cerebral palsy Settings: one tertiary care hospital Intervention: trihexyphenidyl Comparison: placebo | |||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | Number of participants | Quality of the evidence | |
| Assumed risk | Corresponding risk | ||||
| Placebo | Trihexyphenidyl | ||||
| Change in dystonia from baseline Measured by: BADS (eight body regions assessed for dystonia on a five‐point scale (0 = none to 4 = severe), minimum score 0 to maximum score 32; higher score = greater severity of dystonia) Follow‐up: 12 weeks | The mean follow‐up score in the control group was 15.50 points | The mean follow‐up score in the intervention group was 2.67 points higher (2.55 lower to 7.90 higher) | — | 16 | ⊕⊕⊝⊝ Lowa |
| Adverse effectsb (mood disturbance, irritability, behavioural change, constipation) Measured by: counts of number and type Follow‐up: various (includes data assessed at both 12 and 28 weeks) | 375 per 1000 | 1000 per 1000 | RR 2.54 (1.38 to 4.67) | 16 | ⊕⊕⊝⊝ |
| Participation in activities of daily living:individual goal setting Measured by: GAS (up to 5 functional goals scored on a 5‐point scale (−2 = much less than expected to +2 = much more than expected); higher score = better than expected outcome) Follow‐up: 12 weeks | The mean follow‐up score in the control group was 27.63 points | The mean follow‐up score in the intervention group was 18.86 points higher (5.68 higher to 32.03 higher) | — | 16 | ⊕⊕⊝⊝ |
| Participation in activities of daily living:satisfaction with individual goals Measured by: satisfaction subscale of the COPM (satisfaction with performance in up to 5 problem areas scored on a 10‐point scale (1 = not satisfied at all to 10 = extremely satisfied); higher score = greater satisfaction) Follow‐up: 12 weeks | The mean follow‐up score in the control group was 2.96 points | The mean follow‐up score in the intervention group was 2.91 points higher (1.01 higher to 4.82 higher) | — | 16 | ⊕⊕⊝⊝ |
| Participation in activities of daily living:performance of individual goals Measured by: performance subscale of the COPM (up to five problem areas scored on a 10‐point scale (1 = not able to do to 10 = able to do extremely well; higher score = better performance) Follow‐up: 12 weeks | The mean follow‐up score in the control group was 3.14 points | The mean follow‐up score in the intervention group was2.24 points higher (0.64 higher to 3.84 higher) | — | 16 | ⊕⊕⊝⊝ |
| Quality of life | Not measured | ||||
| *The basis for the assumed risk is provided in the footnotes. The corresponding risk (and its 95% CI) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI) | |||||
| GRADE Working Group grades of evidence | |||||
| aDowngraded two levels due to imprecision; small sample size from one study only. | |||||
Antecedentes
Descripción de la afección
La parálisis cerebral se ha descrito como "un grupo de trastornos permanentes del desarrollo del movimiento y la postura, que causan limitación de las actividades ... (atribuibles) a trastornos no progresivos que ocurrieron en el cerebro fetal o infantil en desarrollo" (Rosenbaum 2007). Los trastornos de la sensación, la percepción, la cognición, la comunicación y el comportamiento, la epilepsia y los problemas musculoesqueléticos secundarios a menudo acompañan a los trastornos motores de la parálisis cerebral.
La parálisis cerebral es una afección frecuente durante la niñez que aparece en aproximadamente 2,11 de cada 1000 nacidos vivos (Oskoui 2013). Abarca problemas motores como espasticidad (aumento del tono muscular); trastornos hipercinéticos, como la distonía y la coreoatetosis, en los que hay movimientos excesivos no deseados; y, con menor frecuencia, ataxia (movimientos no coordinados). Sin embargo, muchos niños presentan un trastorno mixto del movimiento.
La distonía ocurre con frecuencia en niños con parálisis cerebral y "se caracteriza por contracciones musculares involuntarias mantenidas o intermitentes que causan torsión y movimientos repetitivos, posturas anormales o ambos" (Sanger 2003). De los métodos utilizados para diagnosticar la distonía, el que tiene mayor credibilidad es la Hypertonia Assessment Tool (HAT; Jethwa 2010). La HAT es una herramienta estandarizada de evaluación clínica de siete ítems para niños de más de cuatro años de edad que se utiliza para diferenciar de manera confiable los diferentes tipos de hipertonía pediátrica, a saber, espasticidad, distonía y rigidez (Jethwa 2010). La distonía puede ser resultado de una anomalía en la vía cortical de los ganglios basales y se puede medir clínicamente mediante diversas escalas. Puede afectar a uno o más miembros, o presentarse en todo el cuerpo del niño, incluida la boca, los ojos y el cuello. Las contracciones involuntarias suelen ser muy dolorosas y angustiantes. La distonía puede reducir la actividad y la participación a través de muchos de los dominios relacionados con la salud descritos en el modelo de la International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (WHO ICF 2003).
El porcentaje de niños con parálisis cerebral identificados con parálisis cerebral discinética dominante (incluida la distonía y coreoatetosis) es significativo, y varía del 6% en Australia al 15% en Europa (ACPR 2016; Bax 2006; Himmelmann 2007). Los niños que se identifican con exactitud como con espasticidad dominante también pueden presentar discinesia, que se puede agregar a la discapacidad y el malestar. Tradicionalmente la identificación de la distonía y su diferenciación de la espasticidad dependían principalmente de la observación y el examen clínico, con fiabilidad y validez inciertas. La identificación exacta de la discinesia en los niños con parálisis cerebral se ha facilitado con el desarrollo de la HAT, que diferencia de manera fiable los subtipos de hipertonía (Jethwa 2010).
La distonía puede tener efectos devastadores sobre la funcionalidad, incluida la deficiencia en la comunicación y la deglución, y puede crear dificultades para completar las tareas de autocuidado y sentarse cómodamente en una silla de ruedas. Los niños también entran en ciclos de distonía que causan dolor musculoesquelético, el que a su vez exacerba la distonía. El peor ejemplo es la crisis distónica, que puede requerir parálisis muscular/sedación muscular (Allen 2014). Estas dificultades pueden afectar negativamente la calidad de vida del paciente y sus cuidadores.
Descripción de la intervención
La distonía es un trastorno del movimiento difícil, con opciones de tratamiento limitadas disponibles. Los fármacos orales suelen ser los de primera línea para el tratamiento de esta afección desafiante.
El trihexifenidilo (también conocido como benzhexol) es un antagonista selectivo del receptor de acetilcolina muscarínica que bloquea la actividad colinérgica central y periféricamente (NIH 2005). También se considera que aumenta la disponibilidad de dopamina, un producto químico cerebral que es fundamental para la iniciación y el control delicado del movimiento muscular voluntario. El trihexifenidilo está disponible en presentación líquida, como comprimido o como cápsula de liberación prolongada (de acción prolongada). El inicio de la acción de este fármaco ocurre en el transcurso de una hora de su administración oral. Tienen un efecto máximo dos a tres horas después de la administración, y la duración de la acción puede durar de seis a 12 horas.
De qué manera podría funcionar la intervención
La fisiopatología de la distonía incluye una disfunción en los ganglios basales. Las vías entre los ganglios basales y la corteza están influenciadas por neurotransmisores que actúan en diversos receptores en los circuitos de retroalimentación, que causan efectos positivos o negativos. Se considera que el mecanismo de acción del trihexifenidilo en la reducción de la distonía está en los ganglios basales, donde reduce la acetilcolina y aumenta la dopamina (Carranza del Rio 2011). Al tratar la distonía y sus deficiencias asociadas, los médicos esperan mejorar la actividad y reducir el dolor y el malestar asociados.
Por qué es importante realizar esta revisión
Con frecuencia se administran fármacos para la distonía pero hay poca información disponible sobre si son efectivos, y los efectos secundarios son frecuentes. La mayoría de los estudios publicados que evalúan los fármacos son pequeños y descriptivos, lo que limita la capacidad de establecer conclusiones sobre sus efectos. Series de casos clínicos prospectivos, como Sanger 2007, junto con unas pocas series de casos clínicos retrospectivos como Ben‐Pazi 2011 y Hoon 2001, han presentado resultados no consistentes para el trihexifenidilo en la parálisis cerebral; Sin embargo, es necesario examinar la evidencia de los ensayos aleatorios existentes. Esta revisión reunirá y evaluará los ensayos existentes para aclarar los efectos beneficiosos y los riesgos del trihexifenidilo para la distonía en la parálisis cerebral.
Objetivos
Evaluar los efectos del trihexifenidilo en los pacientes con parálisis cerebral distónica, según los dominios de la International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de deficiencia, actividad y participación. En los pacientes que tomaron el fármaco también se evaluaron el tipo y la incidencia de efectos adversos.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Ensayos controlados aleatorios (ECA).
Tipos de participantes
Fueron elegibles pacientes adultos y niños con parálisis cerebral distónica, aislada o con trastornos del movimiento asociados de espasticidad, ataxia, corea, atetosis o hipotonía. Aunque no se aplicaron restricciones de edad, no se encontraron estudios que informaran resultados en pacientes adultos.
Los estudios se incluyeron independientemente de si los autores especificaron o no el método utilizado para diagnosticar la distonía en la población estudiada. Lo anterior se realizó para incluir todos los estudios con resultados relevantes. Sin embargo, se reconoce que los estudios que utilizaron la HAT pueden tener mayor credibilidad que los que utilizaron otros métodos diagnósticos o métodos inespecíficos (Jethwa 2010).
Tipos de intervenciones
Trihexifenidilo oral, independientemente de la dosis o la frecuencia de administración, utilizado para tratar la distonía en la parálisis cerebral.
El grupo control debía ser un grupo que recibiera placebo. Fueron elegibles los ensayos con más de un grupo de comparación, siempre que un grupo recibiera trihexifenidilo y un grupo recibiera placebo.
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
-
* Cambio en la distonía a partir del valor inicial, evaluado mediante la Barry‐Albright Dystonia Scale (Barry 1999), la Dyskinesia Impairment Scale (Monbaliu 2012), o las medidas electrofisiológicas de distonía
-
* Efectos adversos (trastornos del estado de ánimo, irritabilidad, cambio conductual, estreñimiento)
Resultados secundarios
-
Actividad, incluida la movilidad y la funcionalidad de los miembros superiores, medida con escalas validadas como la Canadian Occupational Performance Measure (Law 2005), la Global Assessment Scale (Endicott 1976), la Quality of Upper Extremity Skills Test (QUEST 1992), la Melbourne Assessment of Unilateral Upper Limb Function (Randall 1999), la Gross Motor Function Measure (Hanna 2008), el Three Dimensional Gait Analysis (Ferber 2016), la Timed Up and Go Test (TUG 2005), la Functional Independence Measure (WeeFIM 1994) y la High‐level Mobility Assessment Tool (Williams 2006)
-
* Participación en las actividades cotidianas en el domicilio, la escuela, la comunidad y en el trabajo, medida con escalas validadas como la Children's Assessment of Participation and Enjoyment (King 2004), la Canadian Occupational Performance Measure (Law 2005) y la Global Assessment Scale (Endicott 1976)
-
Dolor, medido con escalas validadas como la Wong‐Baker FACES Pain Rating Scale (Wong‐Baker FACES Pain Rating Scale 2001)
-
* Calidad de vida, medida con escalas validadas como la Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL 1999), las Caregiver Priorities and Child Health Index of Life with Disabilities (Narayanan 2007), u otra escala validada
No se establecieron restricciones en cuanto a la duración del seguimiento de los resultados.
Se utilizaron los resultados marcados con un asterisco (*) para completar la tabla "Resumen de los hallazgos".
Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios
This review is based on a published protocol (Baker 2017).
Búsquedas electrónicas
We searched the electronic databases and trials registers listed below up to May 2017.
-
Cochrane Register of Studies Online, which includes the Cochrane Developmental, Psychosocial and Learning Problems Group Specialised Register (crso.cochrane.org; searched 25 May 2017).
-
MEDLINE Ovid (1946 to May week 3 2017).
-
MEDLINE In‐Process & Other Non‐Indexed Citations Ovid (searched 25 May 2017).
-
MEDLINE Epub Ahead of Print Ovid (searched 25 May 2017).
-
Embase Ovid (1974 to 2017 week 21).
-
CINAHL EBSCOhost (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature; 1937 to 25 May 2017).
-
Science Citation Index Web of Science (SCI; 1990 to 24 May 2017).
-
Conference Proceedings Citation Index – Science Web of Science (CPCI‐S; 1990 to 24 May 2017).
-
Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR; 2017, Issue 5) part of the Cochrane Library (searched 26 May 2017).
-
Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE; 2015, Issue 2. Final Issue) part of the Cochrane Library (searched 26 May 2017).
-
LILACS (lilacs.bvsalud.org/en; searched 26 May 2017).
-
ClinicalTrials.gov (clinicaltrials.gov; searched 26 May 2017).
-
WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (who.int/ictrp/en; searched 26 May 2017).
We developed a search strategy in MEDLINE, which we adapted for each of the sources listed above (Appendix 1) . We did not apply any date or language restrictions.
Búsqueda de otros recursos
We checked the reference lists of included reports and relevant reviews. In addition, we contacted experts to identify any additional studies not retrieved by our electronic searches.
Obtención y análisis de los datos
We were not able to use many of our planned methods because only one study met the criteria for inclusion in the review (Criteria for considering studies for this review). Details of unused methods can be found in Baker 2017 and Table 1. What follows next is a description of methods that we did use.
Selección de los estudios
Two review authors, ARH and AS, independently screened the titles and abstracts of the citations identified from the search, discarding those that were clearly irrelevant. They then obtained the full texts of those studies that met, or seemed to meet, the inclusion criteria (Criteria for considering studies for this review), and they assessed them for relevance. KW acted as arbiter in the event of dispute. We recorded our decisions in a PRISMA flow diagram (Moher 2009).
Extracción y manejo de los datos
Two review authors (ARH and AS) independently extracted data from the included study using a data extraction form designed and piloted for this review. They extracted the following information.
-
Study methods and setting: study type (type of RCT), study site, country of publication, language of publication, publication type and study duration.
-
Participant details: age, sex, diagnosis and diagnosis tool.
-
Intervention details: intervention type, including dosage, mode of delivery, frequency and duration; placebo type, including dosage, mode of delivery, frequency and duration.
-
Outcomes: all primary and secondary outcomes (see Types of outcome measures).
We resolved disagreements through consultation with KW.
ARH entered data into Review Manager 5 (RevMan 5), which KW checked for accuracy (RevMan 2014).
Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos
Two review authors (ARH and AS) independently assessed the risk of bias in the included study using the tool described in section 8.5.1 of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2017). For the study, they judged the risk of bias to be either low, high or unclear, for each of the seven domains described in Appendix 2. They resolved disagreements by discussion with KW.
Medidas del efecto del tratamiento
Dichotomous data
We had planned to analyse dichotomous outcomes by calculating the odds ratio (OR) and corresponding 95% confidence intervals (CI). However, because adverse effects (the only dichotomous outcome in this review) were frequent in the one included study, we calculated the risk ratio (RR) and corresponding 95% CI to provide a more interpretable statistic.
Continuous data
As recommended in section 9.4.5.2 of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Deeks 2017), we performed an ANCOVA to estimate the change score due to the one included study using change scores. A potential problem of including change scores is that the standard deviation of changes may not be reported in the original study (Higgins 2011a).
See also Baker 2017 and Table 1.
Cuestiones relativas a la unidad de análisis
The included study was a cross‐over trial, and we used the data from the first period of the cross‐over. We did not include any cluster‐randomised trials (see Baker 2017; Table 1).
Manejo de los datos faltantes
We assessed missing data and dropouts for the included study. We reported the number of participants included in the final analysis as a proportion of all participants in the study, reporting reasons for missing data (dropouts) according to their randomised groups (trihexyphenidyl and placebo) as provided in the study. We examined the differences in these rates to determine the treatment effect bias, as differences in rates of missing data between the groups are indicative of data not missing at random. This would indicate a high risk of bias for incomplete outcome reporting in the included study. This is reported in the risk of bias.
Evaluación de la heterogeneidad
We were unable to assess heterogeneity, as we only included one study in the review (see Baker 2017; Table 1).
Evaluación de los sesgos de notificación
We were unable to assess reporting biases, as we only included one study in the review (see Baker 2017; Table 1).
Síntesis de los datos
We were unable to conduct a meta‐analysis as we only included one study in the review (see Baker 2017; Table 1).
Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad
We were unable to conduct a subgroup analysis or investigate heterogeneity, as we only included one study in the review (see Baker 2017; Table 1).
Análisis de sensibilidad
We were unable to conduct a sensitivity analysis, as we only included one study in the review (see Baker 2017; Table 1).
Summary of findings table
Following the recommendations in section 11.5.4 of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Schünemann 2017), and using GRADEprofiler: Guideline Development Tool (GRADEpro GDT 2015), we created a 'Summary of findings' table for the comparison, trihexyphenidyl versus placebo for dystonia in cerebral palsy. We reported the following outcomes in the table: change in dystonia; adverse effects; participation in activities of daily living; and quality of life. We reported all outcomes at 12 weeks follow‐up except for adverse effects, whose analysis contains data assessed at both 12 and 28 weeks because we were unable to separate the data.
Two review authors (AH and KW) independently assessed the quality of the evidence for each outcome contributing data using the GRADE tool (GRADE 2004), looking at study limitations, consistency of effect, imprecision, indirectness and publication bias.
Results
Description of studies
A description of the included study is in the Characteristics of included studies table.
Results of the search
We conducted a literature search up to 26 May 2017, identifying 128 original records. After screening of titles and abstracts, we retrieved three full‐text reports. We excluded one study, Reddihough 1990, because it was not an RCT (see Excluded studies; Characteristics of excluded studies table). We identified two reports of one original trial for inclusion (Rice 2009). Figure 1 shows a study flow diagram.
Study flow diagram.
Included studies
Study design
Rice 2009 was a randomised, double‐blind, placebo‐controlled, cross‐over trial.
Participants
The study recruited 16 children with predominant dystonic cerebral palsy and a mean age of nine years (SD 4.3 years, range 2 to 17 years). There were 10 boys and 6 girls.
Diagnosis
One of the study physicians verified the diagnosis of dystonia, but authors did not report the method used.
Randomisation
Children were randomised into either trihexyphenidyl (dose starting at 0.2 mg/kg/d in three divided doses and increased over six weeks up to a maximum 2.5 mg/kg/d in three divided doses) or placebo (liquid delivered orally at 2.5 mg/kg/day of liquid in three divided doses (equals same volume as intervention)) for 12 weeks. Parents administered the trihexyphenidyl and the placebo. There was a washout period of four weeks prior to cross‐over.
Outcomes
The primary outcomes reported were change in dystonia from baseline, assessed using the Barry Albright Dystonia Scale (BADS) and adverse effects. Authors counted all side effects as adverse effects. Secondary outcomes reported were upper limb function, assessed using the Quality of Upper Extremity Skills Test (QUEST) and participation in activities of daily living at home, school and in the community, assessed using the Canadian Occupational Performance Measure (COPM) and the Goal Attainment Scale (GAS). Trialists did not measure pain or quality of life. Children were assessed at baseline, 12 weeks and 28 weeks after commencement. We only included data from the first phase (12 weeks) in this review, except for adverse effects where it was not possible to separate first‐ and second‐phase data.
Excluded studies
We excluded one study, Reddihough 1990, because it was not an RCT. See the Characteristics of excluded studies table.
Risk of bias in included studies
Figure 2 presents a summary of the 'Risk of bias' assessment for the included trial, Rice 2009. We judged the trial as being at low risk of bias for all categories.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Allocation
We considered Rice 2009 to be at low risk of selection bias due to both random sequence generation and allocation concealment because the trial pharmacy generated a randomisation table and kept codes concealed until after data collection was complete.
Blinding
We judged Rice 2009 to be at low risk of performance and detection bias because assessors, the patient and the family were all blinded to the intervention.
Incomplete outcome data
We judged Rice 2009 to be at low risk of attrition bias because, although two of the eight children who received the active treatment in the first phase dropped out, one child withdrew due to a family crisis unrelated to the medication.
Selective reporting
We judged Rice 2009 to be at low risk of reporting bias because it reported on all pre‐specified outcomes.
Other potential sources of bias
We identified no other potential sources of bias for Rice 2009.
Effects of interventions
In order to obtain the first‐phase data only, we contacted the study authors and they provided the requested information. The follow‐up time point for the first phase was 12 weeks.
Primary outcomes
Change in dystonia from baseline
Our analysis of first‐phase data only showed no evidence of a difference in mean follow‐up scores, with an estimate that the BADS score (eight body regions assessed for dystonia on a five‐point scale (0 = none to 4 = severe), for a total score of 0 to 32) was 2.67 points higher (95% CI −2.55 to 7.90; low‐quality evidence; Figure 3), that is, worse dystonia, in the treated group.
ANCOVA analyses, page 1
The results reported by the study authors from both phases using the general linear model analysis showed no evidence that trihexyphenidyl had any treatment (F(1,12) = 0.2, P = 0.67), carry‐over (F(1,12) = 1.7, P = 0.22) or order (F(1,12) = 0.3, P = 0.57) effects.
Adverse effects
The study authors reported that trihexyphenidyl increased the risk of adverse effects by 154% using data from both the first and second phases of the study. All children had reported adverse effects in the treatment phase (16/16), so all children receiving treatment in the first phase experienced adverse effects (8/8). Reported adverse effects included agitation, constipation, dry mouth and poor sleep. Authors reported that 6 out of 16 participants had adverse effects in the placebo phase; however, the timing of these effects is not clear. It is conceivable that children who received the placebo in the second phase may have experienced ongoing adverse effects related to the treatment phase.Therefore, the estimate of the number of adverse effects with placebo in the first phase may be lower than three out of eight, and we may be underestimating the increased risk with treatment.
Secondary outcomes
Activity
Our analysis of first‐phase data only showed no evidence of a difference in mean follow‐up scores as measured by the QUEST (36 items across four domains, scored one or two, producing a score of 0 to 100), with an estimated score of 4.62 points lower (95% CI −10.98 to 20.22; low‐quality evidence), that is worse upper limb function, in the treated group.
The results reported by the study authors from both phases using general linear model analysis showed no evidence that trihexyphenidyl had any treatment (F(1,12) = 0.9, P = 0.37), carry‐over (F(1,12) = 1.4, P = 0.25) or order (F(1,12) = 0.2, P = 0.90) effects.
Participation in activities of daily living
Our analysis of first‐phase data only showed a difference in mean follow‐up scores, as measured by three tools, in the treated group, with an estimate of: 18.86 points higher (95% CI 5.68 to 32.03; low‐quality evidence) for the GAS (up to five functional goals scored on 5‐point scale (−2 = much less than expected to +2 = much more than expected)), 2.91 points higher (95% CI 1.01 to 4.82; low‐quality evidence) for the satisfaction subscale of the COPM (satisfaction with performance in up to five problem areas scored on a 10‐point scale (1 = not satisfied at all to 10 = extremely satisfied)), and 2.24 points higher (CI 95% 0.64 to 3.84; low‐quality evidence; Figure 4) for the performance subscale of the COPM (performance in up to five problem areas scored on a 10‐point scale (1 = not able to do to 10 = able to do extremely well)). Higher scores represent improved participation.
ANCOVA analyses, page 2
The results reported by the study authors from both phases using general linear model analysis showed no evidence that trihexyphenidyl had any treatment or carry‐over effects for any of the three participation measures but had statistically significant order effects on the GAS (F(1,11) = 10.2, P = 0.009) and borderline significant order effects on the performance component of the COPM (F(1,12) = 4.7, P = 0.05).
Pain and quality of life
Rice 2009 did not report on these outcomes.
Quality of the evidence
Although we judged Rice 2009 to be at low risk of bias in all categories, we considered the quality of the evidence for all reported outcomes to be low after downgrading two levels due to imprecision resulting from the inclusion of a single small study.
Discusión
Resumen de los resultados principales
Para los resultados primarios, los resultados del análisis que solo utilizó los datos del único ensayo cruzado incluido no generaron evidencia de que el trihexifenidilo reduzca la distonía, pero identificaron que el riesgo de efectos adversos es alto. Para los resultados secundarios, no hubo evidencia de que el trihexifenidilo aumente la funcionalidad de los miembros superiores, pero hubo una mejoría en el logro de metas con respecto a una mejor participación en las actividades cotidianas. Hubo falta de consistencia interna con la expectativa de que la mejoría en el logro de metas y la participación estaría mediada por la reducción en la distonía. El estudio no midió el dolor ni la calidad de vida.
El riesgo de efectos adversos se debe interpretar con cuidado porque no es posible separar los datos de la primera y la segunda fase. Por lo tanto, se podría haber subestimado el riesgo de efectos adversos con el tratamiento.
Hubo diferencias leves en los resultados de los análisis de esta revisión al utilizar solamente los datos de la primera fase en comparación con los análisis de las fases combinadas publicados por los autores. Al utilizar los datos de la primera fase, en esta revisión se observaron diferencias entre las puntuaciones del tratamiento y de placebo que fueron en la misma dirección que la de los análisis publicados por los autores, pero mayores en magnitud. Además, los resultados de la presente revisión encontraron una diferencia en las escalas de rendimiento y satisfacción de la COPM en comparación con los autores del estudio. Lo anterior indica que la magnitud del efecto del tratamiento fue menor en la segunda fase que en la primera fase del ensayo. No es posible determinar si esta diferencia entre los análisis se debe a un pequeño efecto de arrastre, al azar o al escaso número de participantes en el ensayo.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
La base de evidencia del trihexifenidilo para el control de la distonía en los pacientes con parálisis cerebral está incompleta. El único ECA que fue posible encontrar evaluó los resultados de reducción de la distonía, efectos adversos, funcionalidad de los miembros superiores y logro de metas relacionadas con una mejor funcionalidad y participación en una muestra pequeña de niños y jóvenes entre dos y 17 años de edad, que caminan con dispositivos de apoyo o no deambulan. Ningún ECA ha evaluado el dolor, la calidad de vida ni los resultados en pacientes adultos con parálisis cerebral distónica ni en la función motora gruesa mayor.
Calidad de la evidencia
Con el uso de los criterios GRADE (GRADE 2004; Schünemann 2017), la calidad de la evidencia para todos los resultados se consideró baja debido al tamaño pequeño de la muestra y a la falta de otros ECA, lo que dio lugar a imprecisión e inconsistencia. En consecuencia, la confianza en la estimación del efecto es limitada: el efecto verdadero puede ser significativamente diferente de la estimación del efecto.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
Se realizó una búsqueda exhaustiva de toda la literatura disponible, incluida la literatura gris. Se incluyeron ensayos independientemente de la fecha de publicación o el idioma. Por lo tanto, existe seguridad con respecto a que esta revisión incluye toda la evidencia sobre este tema publicada en ECA hasta la fecha. Al incluir solo ECA, se excluyó un número pequeño de estudios no aleatorios que examinan el trihexifenidilo en la parálisis cerebral; sin embargo, estos estudios no aportan a la calidad de la evidencia para esta intervención. Un autor de esta revisión (DSR) es coautor de un estudio publicado que se excluyó de la revisión, y tres autores de la revisión (AH, AS y DSR) colaboran con los autores del ensayo publicado incluido. Autores de la revisión independientes evaluaron la elegibilidad, el riesgo de sesgo y la calidad de la evidencia para este estudio.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Hay poca literatura con la que comparar los resultados de esta revisión. Estos resultados son consistentes con una revisión sistemática reciente de la eficacia de los tratamientos farmacológicos orales en la parálisis cerebral discinética. Dicha revisión también incluyó el estudio Rice 2009, que cumplió los criterios de elegibilidad para la presente revisión (Criterios para considerar los estudios para esta revisión), y concluyó que "el trihexifenidilo necesita investigación adicional, principalmente en los pacientes con distonía que tengan una implicación predominante de los miembros superiores" (Masson 2017).
Otros estudios no aleatorios han presentado resultados no consistentes de estudios que examinan el trihexifenidilo en la parálisis cerebral. A diferencia de la presente revisión, un ensayo piloto prospectivo abierto multicéntrico de trihexifenidilo a dosis alta en 23 niños entre cuatro y 15 años de edad con parálisis cerebral y distonía con deterioro de la funcionalidad de la extremidad superior dominante, no encontró mejoría en la funcionalidad de los miembros superiores (Sanger 2007). Sin embargo, los análisis post hoc indicaron que un subgrupo de niños con distonía hipercinética empeoró durante este período. Similar a la presente revisión, Sanger 2007 no informó efectos en la reducción de la distonía ni mejoría de la función motora gruesa, la calidad de vida o la atención y la comodidad. Revisiones retrospectivas de historias clínicas han presentado resultados no consistentes con los de la revisión actual: Carranza del Rio 2011 informó reducción de la distonía, y Ben‐Pazi 2011 y Hoon 2001 informaron mejorías en la función motora; sin embargo, los problemas metodológicos y el informe no consistente de los resultados reducen la calidad de estos resultados. Además, es posible esperar más resultados positivos cuando se utilizan datos retrospectivos. Aunque estos estudios no aleatorios aportan al cuerpo de la bibliografía para el trihexifenidilo en la distonía de la parálisis cerebral, sus resultados se deben interpretar con cuidado debido a la baja calidad de la evidencia.
De forma consistente con la presente revisión, todos los estudios informaron una elevada incidencia de efectos adversos.
Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Comparison 1 Trihexphenidyl versus placebo, Outcome 1 Adverse effects.
| Trihexyphenidyl compared with placebo for dystonia in cerebral palsy | |||||
| Patient or population: children with dystonic cerebral palsy Settings: one tertiary care hospital Intervention: trihexyphenidyl Comparison: placebo | |||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | Number of participants | Quality of the evidence | |
| Assumed risk | Corresponding risk | ||||
| Placebo | Trihexyphenidyl | ||||
| Change in dystonia from baseline Measured by: BADS (eight body regions assessed for dystonia on a five‐point scale (0 = none to 4 = severe), minimum score 0 to maximum score 32; higher score = greater severity of dystonia) Follow‐up: 12 weeks | The mean follow‐up score in the control group was 15.50 points | The mean follow‐up score in the intervention group was 2.67 points higher (2.55 lower to 7.90 higher) | — | 16 | ⊕⊕⊝⊝ Lowa |
| Adverse effectsb (mood disturbance, irritability, behavioural change, constipation) Measured by: counts of number and type Follow‐up: various (includes data assessed at both 12 and 28 weeks) | 375 per 1000 | 1000 per 1000 | RR 2.54 (1.38 to 4.67) | 16 | ⊕⊕⊝⊝ |
| Participation in activities of daily living:individual goal setting Measured by: GAS (up to 5 functional goals scored on a 5‐point scale (−2 = much less than expected to +2 = much more than expected); higher score = better than expected outcome) Follow‐up: 12 weeks | The mean follow‐up score in the control group was 27.63 points | The mean follow‐up score in the intervention group was 18.86 points higher (5.68 higher to 32.03 higher) | — | 16 | ⊕⊕⊝⊝ |
| Participation in activities of daily living:satisfaction with individual goals Measured by: satisfaction subscale of the COPM (satisfaction with performance in up to 5 problem areas scored on a 10‐point scale (1 = not satisfied at all to 10 = extremely satisfied); higher score = greater satisfaction) Follow‐up: 12 weeks | The mean follow‐up score in the control group was 2.96 points | The mean follow‐up score in the intervention group was 2.91 points higher (1.01 higher to 4.82 higher) | — | 16 | ⊕⊕⊝⊝ |
| Participation in activities of daily living:performance of individual goals Measured by: performance subscale of the COPM (up to five problem areas scored on a 10‐point scale (1 = not able to do to 10 = able to do extremely well; higher score = better performance) Follow‐up: 12 weeks | The mean follow‐up score in the control group was 3.14 points | The mean follow‐up score in the intervention group was2.24 points higher (0.64 higher to 3.84 higher) | — | 16 | ⊕⊕⊝⊝ |
| Quality of life | Not measured | ||||
| *The basis for the assumed risk is provided in the footnotes. The corresponding risk (and its 95% CI) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI) | |||||
| GRADE Working Group grades of evidence | |||||
| aDowngraded two levels due to imprecision; small sample size from one study only. | |||||
| Method | Unused methods |
| Measures of treatment effect | Continuous data For continuous outcomes we will calculate the MD and corresponding 95% CI if studies use the same rating scales. We will calculate the SMD with 95% CIs if studies use different scales to measure the same outcomes. As recommended in section 9.4.5.2 of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Deeks 2017), we will focus on final values unless some of the studies use change scores. We will combine studies that report final values with studies that report only change scores in the same meta‐analysis, provided that the studies use the same rating scale. We will conduct the analysis according to age, as children and adults respond differently to medication. We will combine the data from all groups in studies that have trihexyphenidyl in more than one group (i.e. different frequencies) and then separate these when performing the subgroup analysis to see how the different frequencies influence the results (see item four in the Subgroup analysis and investigation of heterogeneity section). |
| Multiple outcomes If studies provide multiple, interchangeable measures of the same construct at the same point in time, we will calculate the average SMD across the outcomes and the average estimated variances, as recommended in section 16.1.2 of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2011b). | |
| Unit of analysis issues | Cluster‐RCTs If included trials use cluster randomisation, we will extract an ICC and use this to reanalyse the data. Where no ICC is given and a unit of analysis error appears to exist, we will contact the trial authors and ask them to provide either an ICC or the raw data to enable calculation of an ICC. Where no ICC is made available, we will search for similar studies from which we can impute an ICC, or seek statistical advice to obtain an estimate of the ICC. |
| Dealing with missing data | We will contact trial investigators to request missing data. If the trialists provide missing data, we will conduct a meta‐analysis according to intention‐to‐treat principles using all data and keeping participants in the treatment group to which they were originally randomised, regardless of the treatment they actually received, as recommended in section 16.1.2 of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2011b). If missing data are not provided, we will analyse only the available data. If there is concern regarding a high level of missing data, such that data could not be included in a meta‐analysis, we will include a qualitative summary in the text of the review. We will document missing data and attrition in the 'Risk of bias' tables, and we will explore how missing data might affect the interpretation of the results by conducting a sensitivity analysis. |
| Assessment of heterogeneity | We will assess clinical heterogeneity by comparing the between‐trials distribution of participant characteristics (e.g. children versus adults) and intervention characteristics (e.g. treatment type and dose), and assess methodological heterogeneity by comparing trial characteristics (e.g. cross‐over versus parallel design). We will evaluate statistical heterogeneity using the I2 statistic and the Chi2 test of heterogeneity, with statistical significance set at P value < 0.10. As recommended in section 9.5.2 of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Deeks 2017), we will consider I2 values as follows.
We will report Tau2 as an estimate of the between‐study variance when reporting the results from the random‐effects model. |
| Assessment of reporting biases | If we identify 10 or more studies, we will use funnel plots to investigate the relationship between intervention effect and study size. We will explore possible reasons for any asymmetry found. We will analyse the funnel plot of the data to ascertain asymmetry. Asymmetry of a funnel plot may indicate, among other things, publication bias or poor methodological quality (Egger 1997). |
| Data synthesis | We will synthesise results in a meta‐analysis using a fixed‐effect model when studies are similar enough with regard to the intervention, population and methods, to assume that the same treatment effect is estimated. We will synthesise results in a meta‐analysis using a random‐effects model when statistical heterogeneity is found or when studies differ enough with regard to the intervention, population, and methods, to assume that different yet related treatment effects are estimated, and when it is deemed to be clinically relevant, as recommended in section 9.4.3.1 of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Deeks 2017). |
| Subgroup analysis and investigation of heterogeneity | We will conduct the subgroup analyses listed below.
We will also look at the number of participants per study to determine if this is sufficient to perform a subgroup analysis. |
| Sensitivity analysis | We will conduct sensitivity analyses to investigate the effect on the overall results of excluding trials that meet the criteria described below.
We will also conduct a sensitivity analysis for studies with very low risk of bias. In addition, we will conduct a sensitivity analysis using a range of ICCs to assess the impact on treatment effect. |
| CI: confidence intervals; ICC: intraclass correlation coefficient; MD: mean difference; SMD: standardised mean difference. | |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Adverse effects Show forest plot | 1 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | Totals not selected | |
