Paracetamol (acetaminofeno) con o sin codeína o dihidrocodeína para el dolor neuropático en adultos
Resumen
Antecedentes
El paracetamol, solo o en combinación con codeína o dihidrocodeína, se usa con frecuencia para el tratamiento del dolor neuropático crónico. Esta revisión buscó las pruebas sobre la eficacia y los efectos perjudiciales de estudios aleatorios doble ciego.
Objetivos
Evaluar la eficacia analgésica y los eventos adversos del paracetamol con o sin codeína o dihidrocodeína para el dolor neuropático crónico en adultos.
Métodos de búsqueda
Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE y en Embase desde su inicio hasta julio 2016, además, en listas de referencias de artículos recuperados y revisiones y en dos registros de estudios en línea.
Criterios de selección
Se incluyeron estudios aleatorios, doble ciego de dos semanas de duración o más, que compararon el paracetamol, solo o en combinación con codeína o dihidrocodeína, con placebo u otro tratamiento activo para el dolor neuropático crónico.
Obtención y análisis de los datos
Dos autores de la revisión, de forma independiente, buscaron los estudios, extrajeron los datos sobre la eficacia y los eventos adversos y examinaron la calidad de los estudios y el potencial sesgo. No se realizaron análisis agrupados. La calidad de la evidencia se evaluó con GRADE.
Resultados principales
Ningún estudio cumplió los criterios de inclusión. Los efectos de las intervenciones no fueron evaluados, ya que no había estudios incluidos. Se cuenta con pruebas de calidad muy baja solamente, y no hay ninguna indicación fiable de un efecto probable.
Conclusiones de los autores
Hay pruebas insuficientes para apoyar o refutar la sugerencia de que el paracetamol solo, o en combinación con codeína o dihidrocodeína, sea de utilidad en cualquier afección con dolor neuropático.
PICOs
Resumen en términos sencillos
Paracetamol (acetaminofeno) solo, o en combinación con codeína o dihidrocodeína, para el dolor neuropático en adultos
Conclusión
Hay pruebas insuficientes para apoyar o refutar la sugerencia de que el paracetamol solo, o en combinación con codeína o dihidrocodeína, sea de utilidad en cualquier afección con dolor neuropático.
Antecedentes
El dolor neuropático es el dolor que proviene de los nervios dañados. Es diferente de los mensajes de dolor transmitidos a lo largo de los nervios sanos a partir del tejido dañado (p.ej., una caída o corte o la artritis de la rodilla). Con frecuencia el dolor neuropático se trata con medicinas (fármacos) diferentes a las utilizadas para el dolor del tejido dañado, que a menudo se consideran analgésicos. Los fármacos que a veces se usan para tratar la depresión o la epilepsia pueden ser muy efectivos en algunos pacientes con dolor neuropático. Sin embargo, en ocasiones se usa el paracetamol para el tratamiento del dolor neuropático, solo o en combinación con los analgésicos opiáceos codeína o dihidrocodeína.
El paracetamol ha sido de amplia disponibilidad por más de 50 años. Hay pruebas que tiene utilidad como analgésico en algunos dolores de corta duración, aunque no sucede lo mismo con dolores que se prolongan en el tiempo. Se desconoce el mecanismo por el que tiene estos efectos. El paracetamol se usa frecuentemente en combinación con fármacos opiáceos.
Los analgésicos opiáceos son fármacos como la morfina. La morfina se obtiene de plantas, pero muchos opiáceos también resultan de la síntesis en un laboratorio. La codeína y la dihidrocodeína a menudo se combinan con el paracetamol.
Características de los estudios
En julio de 2016, se buscaron ensayos clínicos en que se usó el paracetamol solo, o en combinación con codeína o dihidrocodeína, para el tratamiento del dolor neuropático en adultos. No se encontraron estudios que cumplieran los requisitos para la revisión.
Resultados clave
Como no había ningún estudio que pudiera responder las preguntas de una manera fiable, no puede precisarse si el paracetamol solo, o en combinación con codeína o dihidrocodeína, tiene algún efecto para el dolor neuropático crónico.
Calidad de las pruebas
Se calificó la calidad de las pruebas como muy baja porque no había ningún estudio. Las pruebas de calidad muy bajas significan que no se está seguro de la repercusión del paracetamol solo, o en combinación con codeína o dihidrocodeína, en los cuadros de dolor neuropático.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Paracetamol alone, paracetamol plus codeine, or paracetamol plus dihydrocodeine compared with placebo for neuropathic pain | ||||||
| Patient or population: adults with chronic neuropathic pain Settings: community Intervention: paracetamol alone, paracetamol plus codeine, or paracetamol plus dihydrocodeine Comparison: placebo | ||||||
| Outcomes | Probable outcome with | Probable outcome with | RR | No of studies, participants | Certainty of the evidence | Comments |
| Moderate benefit: At least 30% reduction in pain, or PGIC much or very much improved | No data | No data | Not calculated | No data | Very low | No trials found for paracetamol alone, paracetamol plus codeine, or paracetamol plus dihydrocodeine |
| Substantial benefit: At least 50% reduction in pain, or PGIC much improved | No data | No data | Not calculated | No data | Very low | No trials found for paracetamol alone, paracetamol plus codeine, or paracetamol plus dihydrocodeine |
| Lack of efficacy withdrawal | No data | No data | Not calculated | No data | Very low | No trials found for paracetamol alone, paracetamol plus codeine, or paracetamol plus dihydrocodeine |
| Adverse event withdrawal | No data | No data | Not calculated | No data | Very low | No trials found for paracetamol alone, paracetamol plus codeine, or paracetamol plus dihydrocodeine |
| Serious adverse events | No data | No data | Not calculated | No data | Very low | No trials found for paracetamol alone, paracetamol plus codeine, or paracetamol plus dihydrocodeine |
| Deaths | No data | No data | Not calculated | No data | Very low | No trials found for paracetamol alone, paracetamol plus codeine, or paracetamol plus dihydrocodeine |
| CI: confidence interval; PGIC: Patient Global Impression of Change; RR: risk ratio | ||||||
| Descriptors for levels of evidence (EPOC 2015): † Substantially different: a large enough difference that it might affect a decision. | ||||||
Antecedentes
Esta revisión se basa en una plantilla para las revisiones de los fármacos utilizados para aliviar el dolor neuropático. El objetivo es que todas las revisiones utilicen los mismos métodos, según los nuevos criterios de lo que constituye evidencia fiable en el dolor crónico (Moore 2010a; Moore 2012; Apéndice 1).
Descripción de la afección
La International Association of the Study of Pain define en 2011 al dolor neuropático como "el dolor causado por una lesión o enfermedad del sistema somatosensorial" (Jensen 2011) y está basada en una definición acordada según una reunión de consenso anterior (Treede 2008). El dolor neuropático es una consecuencia de una respuesta patológica maladaptativa del sistema nervioso al "daño" a partir de una variedad amplia de posibles causas. Se caracteriza por dolor a falta de un estímulo nocivo y puede ser espontáneo (continuo o paroxístico) en sus características temporales o ser evocado por estímulos sensoriales (alodinia mecánica dinámica, en la que el dolor es evocado por el contacto ligero de la piel). El dolor neuropático se asocia con diversos fenómenos clínicos de pérdida sensorial (adormecimiento) y ganancia sensorial (alodinia), y su patrón varía entre paciente y enfermedad, lo que podría reflejar los diferentes mecanismos de dolor que actúan en un paciente individual y que, por lo tanto, es potencialmente predictivo de la respuesta al tratamiento (Demant 2014; Helfert 2015; von Hehn 2012). Estudios de investigación preclínicos han formulado hipótesis de una variedad desconcertante de posibles mecanismos de dolor que pueden actuar en los pacientes con dolor neuropático, lo que refleja en gran parte las respuestas fisiopatológicas en los sistemas nerviosos centrales y periféricos, que incluye las interacciones neuronales con las células inmunitarias (Baron 2012; Calvo 2012; von Hehn 2012). En general, los beneficios del tratamiento en el dolor neuropático, incluso para el más efectivo de los fármacos disponibles, son moderados (Finnerup 2015; Moore 2013a), y aún no se dispone de una clasificación consistente del dolor neuropático (Finnerup 2013).
El dolor neuropático generalmente se divide según la causa de la lesión nerviosa. La etiología puede ser muy diversa, pero algunas causas frecuentes de dolor neuropático incluyen: diabetes (neuropatía diabética dolorosa [NDD]), herpes zóster (neuralgia posherpética [NPH]), amputación (dolor del miembro fantasma), dolor neuropático después de una cirugía o traumatismo, accidente cerebrovascular o lesión de la médula espinal, neuralgia del trigémino e infección por el VIH. A veces la causa es desconocida.
Muchos pacientes con afecciones de dolor neuropático presentan una discapacidad significativa, con dolor moderado o intenso durante muchos años. Las afecciones dolorosas crónicas se encuentran en las cinco de las 11 afecciones principales por años vividos con discapacidad en 2010 (Vos 2012), y son responsables de una considerable pérdida de la calidad de vida y del empleo y del aumento de los costos de la asistencia sanitaria (Moore 2014a).
En las revisiones sistemáticas se informa que la prevalencia general del dolor neuropático en la población general está entre el 7% y el 10% (van Hecke 2014), y alrededor del 7% en una revisión sistemática de los estudios publicados desde 2000 (Moore 2014a). En países individuales, se han informado tasas de prevalencia del 3,3% en Austria (Gustorff 2008), del 6,9% en Francia (Bouhassira 2008) y de hasta el 8% en el Reino Unido (Torrance 2006). Algunas formas de dolor neuropático son cada vez más frecuentes, como la NDD y el dolor posquirúrgico crónico (que es a menudo neuropático en origen) (Hall 2008). Es probable que la prevalencia de NPH disminuya si la vacunación contra el virus del herpes se generaliza.
Las estimaciones de la incidencia varían entre los estudios individuales en cuanto a los orígenes particulares del dolor neuropático, a menudo debido al escaso número de casos. En la atención primaria del Reino Unido, entre 2002 y 2005, la incidencia (observación por 100 000 personas‐años) fue de 28 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 27 a 30) para la NPH; 27 (IC del 95%: 26 a 29) para la neuralgia del trigémino; 0,8 (IC del 95%: 0,6 a 1,1) para el dolor del miembro fantasma y 21 (IC del 95%: 20 a 22) para la NDD (Hall 2008). Otros estudios han calculado una incidencia de 4 en 100 000 por año para la neuralgia del trigémino (Katusic 1991; Rappaport 1994), y 12,6 por 100 000 personas‐años para la neuralgia del trigémino y 3,9 por 100 000 personas‐años para la NPH en un estudio de dolor facial en los Países Bajos (Koopman 2009). Una revisión sistemática de dolor crónico demostró que algunas afecciones de dolor neuropático, como la NDD, pueden ser más frecuentes que otras, con tasas de prevalencia de hasta 400 por 100 000 personas‐años (McQuay 2007).
El tratamiento efectivo del dolor neuropático es difícil, ya que sólo una minoría de los pacientes presenta un efecto beneficioso clínicamente relevante con cualquier intervención. En la actualidad se recomienda un enfoque multidisciplinario, que combina intervenciones farmacológicas con intervenciones físicas o cognitivas (o ambas). Se cree que los analgésicos convencionales, como el paracetamol y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), no son efectivos, aunque no hay pruebas para apoyar ni refutar este punto de vista. Algunos pacientes pueden obtener algún beneficio del parche tópico de lidocaína o de la capsaicina tópica en baja concentración, aunque la evidencia acerca de los efectos beneficiosos no está clara (Derry 2012; Derry 2014). La capsaicina tópica a concentración alta puede beneficiar a algunos pacientes con NPH (Derry 2013a). Habitualmente el tratamiento se basa en los denominados analgésicos no convencionales (moduladores del dolor) como los antidepresivos (duloxetina y amitriptilina; Lunn 2014; Moore 2014b; Moore 2015; Sultan 2008), o los antiepilépticos (gabapentina o pregabalina; Moore 2009; Moore 2014c; Wiffen 2013).
La proporción de pacientes que logran un alivio del dolor efectivo (habitualmente al menos una reducción de un 50% en la intensidad del dolor; Moore 2013b) es pequeña y en general llega a sólo un 10% a un 25% más que con placebo; número necesario a tratar para un lograr un resultado beneficioso adicional (NNTB) a menudo entre 4 y 10 (Kalso 2013; Moore 2013a). El dolor neuropático no es particularmente diferente de otras afecciones de dolor crónico en las que solamente una proporción pequeña de los participantes del ensayo tienen una buena respuesta al tratamiento (Moore 2013a).
Las guías actuales del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) para el tratamiento farmacológico del dolor neuropático indican una opción entre amitriptilina, duloxetina, gabapentina o pregabalina como tratamiento inicial (con la excepción de la neuralgia del trigémino) y cambiar si el primero, el segundo o el tercer fármaco indicado no son efectivos o no se toleran (NICE 2013). Esta recomendación coincide con otra guía reciente (Finnerup 2015).
Descripción de la intervención
El paracetamol (acetaminofeno) está disponible en un número muy grande de formatos y productos, con diferentes nombres comerciales, como Panadol y Tylenol. El paracetamol más la codeína a menudo se comercializa con el nombre genérico de "co‐codamol", y el paracetamol más la dihidrocodeína como "co‐dydramol". Se dispone de una lista de los nombres comerciales por país, aunque es demasiado extensa para incluirla en esta revisión (Drugs.com 2016). El consumo de paracetamol se mide en miles de toneladas, y han surgido dudas acerca de los beneficios y los riesgos de un uso tan generalizado (Moore 2016).
El paracetamol se identificó por primera vez como el metabolito activo de dos fármacos antipiréticos más antiguos, la acetanilida y la fenacetina, a fines del siglo XIX (Axelrod 2003). Desde entonces, se ha convertido en uno de los fármacos antipiréticos y analgésicos más populares de todo el mundo y también se utiliza a menudo en combinación con otros fármacos. En el Reino Unido comenzó a estar disponible con prescripción en 1956, y sin prescripción médica (venta libre) en 1963 (PIC 2015). Los fármacos que se venden sin necesidad de prescripción médica son menos costosos, más accesibles y tienen perfiles de seguridad favorables con respecto a muchos tratamientos con prescripción.
A pesar de una baja incidencia de efectos adversos, el paracetamol tiene un potencial reconocido de hepatotoxicidad y se cree que es responsable de aproximadamente la mitad de todos los casos de insuficiencia hepática en el Reino Unido (Hawton 2001), y de alrededor de un 40% en los EE. UU (Norris 2008). Un estudio, que evaluó todos los casos de insuficiencia hepática aguda que dan lugar a registro para trasplante (TIHA) en siete países europeos durante tres años, mostró que la sobredosis de paracetamol fue responsable de un sexto de los casos de TIHA (aunque esta cifra varió considerablemente entre los países) (Gulmez 2015). Se ha considerado muy poco probable la hepatotoxicidad aguda por paracetamol en las dosis terapéuticas, a pesar de los informes de los denominados "accidentes terapéuticos" (Prescott 2000). No obstante, se ha observado que el TIHA sin sobredosis es más probable después de la exposición a dosis terapéuticas de paracetamol que con la exposición similar a un AINE (Gulmez 2013). En el Reino Unido, se han producido cambios legislativos para restringir el tamaño del envase y el número máximo de comprimidos permitidos en las ventas sin prescripción (CSM 1997), sobre la base de las pruebas de que la intoxicación es más baja en los países que restringen la disponibilidad (Gunnell 1997; Hawton 2001). La contribución de estos cambios, que son inconvenientes y costosos (en particular para los pacientes con dolor crónico), a cualquier reducción observada de la incidencia de insuficiencia hepática o muerte, sigue siendo incierta (Bateman 2014a; Bateman 2014b; Hawkins 2007; Hawton 2013). Hubo cierta inquietud sobre la seguridad del paracetamol en pacientes con función hepática comprometida (pacientes con alcoholismo grave, cirrosis o hepatitis), pero no se ha corroborado (Dart 2000; PIC 2015).
Ha sido cuestionada la administración de paracetamol durante el embarazo, después de los informes que lo vinculan a problemas conductuales y trastornos hiperquinésicos en niños cuyas madres lo tomaron durante el embarazo (Liew 2014), y los indicios de que puede interferir con las hormonas sexuales (Mazaud‐Guittot 2013).
En un análisis de estudios de dosis única para la migraña, no hubo pruebas de que los eventos adversos fueran más frecuentes con paracetamol 1000 mg que con placebo, y no se registraron eventos adversos graves con el paracetamol solo (Derry 2013b).
El paracetamol oral se ha usado durante mucho tiempo como un analgésico de primera línea para diversas afecciones agudas y crónicas. Tiene una eficacia moderada para el dolor agudo y la migraña (Derry 2013b; Toms 2008), aunque algunos ensayos aleatorios, revisiones sistemáticas y metanálisis han indicado que no existen pruebas sólidas de un beneficio clínicamente relevante del paracetamol (como monoterapia) en muchas afecciones de dolor crónico, como la osteoartritis y el dolor lumbar (Machado 2015; Moore 2014d; Williams 2014). Hay pocos o ningún dato para una variedad de otras afecciones dolorosas frecuentes, como la dismenorrea y el dolor de cuello. Además, la acumulación de las pruebas de los estudios observacionales indica un grado considerable de toxicidad del paracetamol, especialmente en la parte superior de las dosis analgésicas estándar (Roberts 2016).
El paracetamol oral en la combinación de dosis fija con codeína o dihidrocodeína se usa con frecuencia para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático (Hall 2013). Hay pruebas convincentes que muestran que el paracetamol más las combinaciones de codeína son efectivos para el dolor agudo (Toms 2009), pero hay pruebas limitadas para el dolor por cáncer (Straube 2014). La dihidrocodeína no fue efectiva en el dolor posoperatorio agudo (Moore 2000), y hay muy pocas pruebas sobre la eficacia en otras afecciones dolorosas. La codeína no es efectiva para el dolor posoperatorio agudo (Derry 2010). Hay incertidumbre acerca de la eficacia de los opiáceos en el dolor crónico no relacionado con el cáncer debido a la influencia de los métodos de imputación, en que el retiro de los participantes de los ensayos es alto, y también en la práctica clínica. En revisiones de oxicodona y buprenorfina para el dolor neuropático, no se han encontrado pruebas de la eficacia (Gaskell 2014; Wiffen 2015).
De qué manera podría funcionar la intervención
Paracetamol
La ausencia de una actividad antiinflamatoria significativa del paracetamol implica un mecanismo de acción diferente del de los AINE; sin embargo, a pesar de los años de uso e investigación, aún no se comprenden del todo los mecanismos de acción del paracetamol. Los AINE actúan mediante la inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa (COX), en la actualidad conocida como un compuesto con dos isoformas (COX‐1 y COX‐2), que cataliza la producción de las prostaglandinas responsables del dolor y la inflamación. Anteriormente se ha observado que el paracetamol no tiene efectos significativos sobre la COX‐1 o la COX‐2 (Schwab 2003), aunque actualmente se está considerando un inhibidor selectivo de COX‐2 (Hinz 2008). Se ha demostrado una inhibición significativa de la producción de prostaglandina inducida por el paracetamol en los tejidos del cerebro, el bazo y los pulmones (Botting 2000; Flower 1972). La "hipótesis de la COX‐3", en la que la eficacia del paracetamol se atribuye a su inhibición específica de una tercera isoforma de la enzima COX, COX‐3 (Botting 2000; Chandrasekharan 2002) tiene baja credibilidad en la actualidad, y se cree que es probable que exista un mecanismo de acción central del paracetamol (Graham 2005). El metabolismo del paracetamol está sujeto a la variación genética (Zhao 2011).
Existe cierta investigación experimental en ratas que indican que el paracetamol puede tener un efecto en el dolor neuropático a través de los receptores de canabinoide (Curros‐Criado 2009; Dani 2007). En un único informe de casos, se indicó que el paracetamol intravenoso fue efectivo para el dolor del miembro fantasma (Gulcu 2007).
Codeína y dihidrocodeína
La codeína y la dihidrocodeína son opiáceos.
Los efectos analgésicos de la codeína se atribuyen al metabolismo en el hígado a los compuestos activos morfina y morfina‐6‐glucurónido. Normalmente, entre un 5% y un 10% se convierte en morfina, y una dosis del fosfato de codeína de cerca de 30 mg se considera equivalente a 3 mg de morfina. Sin embargo, la capacidad de metabolizar la codeína a sus metabolitos activos varía entre los pacientes, y hasta un 10% de personas blancas, 2% de asiáticos y un 1% de árabes son "metabolizadores deficientes". En estas personas, la codeína es un analgésico relativamente ineficaz. La enzima CYP2D6 es miembro del sistema enzimático citocromo P450 oxidasa de función mixta, y una de las enzimas más importantes que participan en el metabolismo de xenobióticos en el organismo. Debido a la variabilidad genética en la enzima CYP2D6, hasta un 40% de personas en algunas sociedades son "ultrametabolizadoras", y pueden convertir más de la codeína a morfina, lo que los expone a un mayor riesgo de toxicidad a partir de las dosis estándar (Sistonen 2007). Diversos fármacos interfieren con las enzimas que catalizan el metabolismo de la codeína, aumentando o disminuyendo el grado de conversión y en consecuencia el efecto analgésico. Por ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina fluoxetina y paroxetina reducen la conversión, mientras que la rifampicina y la dexametasona la aumentan. En los EE.UU. y Canadá se presentaron advertencias acerca de los efectos adversos potencialmente mortales en los bebés de madres en lactancia que tomaban codeína, en 2007 (los EE.UU.) y 2008 (Canadá), y este hecho ha llevado a una reducción del uso de codeína en el período posparto (Smolina 2015).
La dihidrocodeína es un analgésico opiáceo sintético desarrollado a comienzos del siglo XX. La estructura y la farmacocinética son similares a las de la codeína (Rowell 1983), y se ha usado con poca frecuencia para el tratamiento del dolor posoperatorio o como antitusivo. La analgesia de la dihidrocodeína parece no estar vinculada al metabolismo a través de la actividad de la CYP2D6, porque el compuesto de origen tiene efectos analgésicos, hay vías metabólicas múltiples y una función limitada de la dihidromorfina (Leppert 2016).
Por qué es importante realizar esta revisión
El paracetamol, solo o en la combinación medicamentosa de dosis fija con codeína o dihidrocodeína, fue uno de los tratamientos de primera línea usados con mayor frecuencia para las afecciones de dolor neuropático como la NPH (27% de pacientes), la NDD (17%), el dolor lumbar neuropático (37%) o aun el dolor del miembro fantasma (13%) (Hall 2013). No se encontró ninguna revisión anterior de paracetamol ni de paracetamol en combinación con opiáceos para el tratamiento del dolor neuropático. El paracetamol combinado con un opiáceo se considera un tratamiento razonable para el dolor episódico que se presenta con el tratamiento del dolor neuropático en una guía canadiense (Moulin 2014), pero no se incluye como tratamiento en otras guías (NICE 2013) ni revisiones (Finnerup 2015).
Las normas utilizadas para evaluar la evidencia en los ensayos de dolor crónico han evolucionado de manera significativa en los últimos años, y se le ha prestado especial atención a la duración de los ensayos, los retiros y a la imputación estadística posterior al retiro, características éstas que pueden alterar de manera considerable los cálculos de la eficacia. La modificación más importante es el cambio de utilizar las puntuaciones medias de dolor o el cambio medio en las puntuaciones de dolor, a utilizar el número de pacientes con una disminución importante del dolor (de al menos un 50%) y que continúan con el tratamiento, idealmente en ensayos de ocho a 12 semanas de duración o más prolongados. La reducción de la intensidad del dolor de un 50% o más se correlaciona con la mejoría de los síntomas concomitantes, la funcionalidad y la calidad de vida en general (Moore 2013a), y en los pacientes con dolor neuropático (Hoffman 2010). Estas normas se describen en la Guía PaPaS para los autores y evaluadores externos para los estudios de dolor del Grupo Cochrane de Dolor, Apoyo y Curas Paliativas (Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group) (PaPaS 2012).
Esta revisión Cochrane evaluó las pruebas con métodos que tienen sentido estadístico y clínico, y utilizó criterios en desarrollo de lo que constituyen las pruebas confiables en el dolor crónico (Moore 2010a). Los ensayos incluidos y analizados debían haber reunido un mínimo de calidad en los informes (cegamiento, asignación al azar), la validez (duración, dosis y momento de la administración, diagnóstico, resultados, etc.) y el tamaño. En condiciones ideales, se necesitan al menos 500 participantes en una comparación en que el NNT es 4 o superior para medir la magnitud de un efecto del tratamiento de una manera adecuada (Moore 1998). Este enfoque establece estándares altos para la demostración de la eficacia y marca un alejamiento de la forma en la que se realizaron previamente las revisiones.
Objetivos
Evaluar la eficacia analgésica y los eventos adversos del paracetamol con o sin codeína o dihidrocodeína para el dolor neuropático crónico en adultos.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Se planificó la inclusión de ensayos controlados aleatorios (ECA) con evaluación doble ciego de los resultados de los participantes después de dos semanas de tratamiento o más (aunque el énfasis de la revisión estuvo en los estudios de ocho semanas o más de duración). Se requirió la publicación completa en una revista, con la excepción de los resultados de ensayos clínicos en línea, los resúmenes de ensayos clínicos no publicados y los resúmenes con datos suficientes para el análisis. Se excluyeron los resúmenes cortos (generalmente informes de reuniones). Se excluyeron los estudios no aleatorios, los estudios de dolor experimental, los informes de casos y las observaciones clínicas.
Tipos de participantes
Los estudios incluyeron adultos de 18 años de edad y más con una o más afecciones crónicas de dolor neuropático que incluyeron (pero no se limitaron a):
-
neuropatía asociada con el cáncer;
-
dolor neuropático central;
-
síndrome de dolor regional complejo (SDRC) Tipo II;
-
neuropatía relacionada con el VIH;
-
neuropatía diabética dolorosa (NDD);
-
dolor del miembro fantasma;
-
neuralgia posherpética (NPH);
-
dolor neuropático postoperatorio o traumático;
-
lesión de la médula espinal;
-
neuralgia del trigémino.
Se planificó analizar los estudios incluidos de los participantes con más de un tipo de dolor neuropático según la afección primaria.
Tipos de intervenciones
Paracetamol oral, con o sin codeína o dihidrocodeína, en cualquier dosis, administrado para el alivio del dolor neuropático y en comparación con placebo o cualquier comparador activo.
Tipos de medida de resultado
Se previó que los estudios utilizarían diversas medidas de resultado, y la mayoría de los estudios utilizaron escalas estándar subjetivas (escala de calificación numérica o escala analógica visual) para la intensidad del dolor o el alivio del dolor, o ambos. Hubo un interés particular en las definiciones de la Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT) del efecto beneficioso moderado y significativo en los estudios de dolor crónico (Dworkin 2008). Éstas se definen como:
-
al menos 30% de alivio del dolor al inicio (moderado);
-
al menos 50% de alivio del dolor al inicio (significativo);
-
mejoría importante o muy importante según la escala Patient Global Impression of Change (PGIC; moderada);
-
mejoría muy importante en la PGIC (significativa).
Estos resultados son diferentes de los utilizados en muchas revisiones anteriores, que se concentran en resultados dicotómicos en que las respuestas al dolor no siguen una distribución normal (gaussiana). Los pacientes con dolor crónico desean niveles altos de alivio del dolor, idealmente una reducción en la intensidad del dolor de más del 50%, e idealmente no tener un dolor peor que el dolor leve (Moore 2013a; O'Brien 2010).
Resultados primarios
-
Alivio del dolor informado por el paciente del 30% o más.
-
Alivio del dolor informado por el paciente del 50% o más.
-
Mejoría importante o muy importante en la PGIC.
-
Mejoría muy importante en la PGIC.
Resultados secundarios
-
Cualquier resultado relacionado con el dolor que indica alguna mejoría.
-
Retiros debidos a la falta de eficacia, eventos adversos, y por cualquier causa.
-
Participantes que experimentaron algún evento adverso.
-
Participantes que experimentaron algún evento adverso. Los eventos adversos graves habitualmente incluyen cualquier evento o efecto médico adverso que en cualquier dosis provoque la muerte, sea potencialmente mortal, requiera hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, resulte en incapacidad o discapacidad persistente o significativa, sea una anomalía congénita o defecto congénito, sea un "evento médico importante" que implique un peligro para el paciente, o pueda requerir una intervención para prevenir una de las características o consecuencias anteriores.
-
Eventos adversos específicos, particularmente somnolencia y mareos.
Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios
Búsquedas electrónicas
We searched the following databases, without language restrictions:
-
Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL; via CRSO) on 7 July 2016;
-
MEDLINE (via Ovid) from 1946 to 7 July 2016;
-
Embase (via Ovid) from 1974 to 7 July 2016;
-
Oxford Pain Relief Database (Jadad 1996a).
The search strategies for CENTRAL, MEDLINE, and Embase are in Appendix 3, Appendix 4, and Appendix 5, respectively.
Búsqueda de otros recursos
We reviewed the bibliographies of any RCTs identified and review articles, and searched clinical trial databases (ClinicalTrials.gov and World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (apps.who.int/trialsearch/)) to identify additional published or unpublished data (to 7 June 2016). We did not plan to contact investigators or study sponsors.
Obtención y análisis de los datos
We planned to perform separate analyses according to particular neuropathic pain conditions. We planned to combine different neuropathic pain conditions in analyses for exploratory purposes only.
We planned to perform analyses separately for paracetamol alone, paracetamol plus codeine, and paracetamol plus dihydrocodeine according to daily dose of drug used.
Selección de los estudios
We determined eligibility by reading the abstract of each study identified by the search. We eliminated studies that clearly did not satisfy the inclusion criteria, and we obtained full copies of the remaining studies for further consideration. Two review authors (RAM and SD) read studies independently and reached agreement by discussion. We did not anonymise the studies before assessment. We have provided a PRISMA flow chart.
Extracción y manejo de los datos
Two review authors (RAM, SD) planned to extract data independently using a standard form and check for agreement before entry into Review Manager 5 (RevMan 2014), or any other analysis tool. We resolved disagreements by discussion, involving a third review author (PW), if necessary. We planned to include information about the pain condition and number of participants treated, drug and dosing regimen, study design (placebo or active control), study duration and follow‐up, analgesic outcome measures and results, withdrawals, and adverse events (participants experiencing any adverse event, or serious adverse event).
Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos
We planned to use the Oxford Quality Score as the basis for inclusion (Jadad 1996b), limiting inclusion to studies that were randomised and double‐blind as a minimum.
Two review authors (SD, RAM) planned to independently assessed risk of bias for each study, using the criteria outlined in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Chapter 8, Higgins 2011), and adapted from those used by the Cochrane Pregnancy and Childbirth Group, with any disagreements resolved by discussion. We assessed the following for each study.
-
Random sequence generation (checking for possible selection bias). We planned to assess the method used to generate the allocation sequence as: low risk of bias (any truly random process: random number table; computer random number generator); unclear risk of bias (when the method used to generate the sequence was not clearly stated). We planned to exclude studies at a high risk of bias that used a nonrandom process (odd or even date of birth; hospital or clinic record number).
-
Allocation concealment (checking for possible selection bias). The method used to conceal allocation to interventions prior to assignment determines whether intervention allocation could have been foreseen in advance of, or during, recruitment, or changed after assignment. We planned to assess the methods as: low risk of bias (telephone or central randomisation; consecutively numbered, sealed, opaque envelopes); unclear risk of bias (when the method was not clearly stated). We planned to exclude studies that did not conceal allocation and were therefore at a high risk of bias (open list).
-
Blinding of participants and personnel (checking for possible performance bias), and blinding of outcome assessment (checking for possible detection bias). We planned to assess the methods used to blind study participants and outcome assessors from knowledge of which intervention a participant received. We planned to assess the methods as: low risk of bias (study stated that it was blinded and described the method used to achieve blinding, used identical tablets, matched in appearance and smell); unclear risk of bias (study stated that it was blinded but did not provide an adequate description of how it was achieved). We planned to exclude studies at a high risk of bias that were not double‐blind.
-
Incomplete outcome data (checking for possible attrition bias due to the amount, nature, and handling of incomplete outcome data). We assessed the methods used to deal with incomplete data as: low risk of bias (fewer than 10% of participants did not complete the study or used 'baseline observation carried forward' analysis, or both); unclear risk of bias (used 'last observation carried forward' (LOCF) analysis); or high risk of bias (used 'completer' analysis).
-
Size of study (checking for possible biases confounded by small size). We planned to assess studies as being at low risk of bias (200 participants or more per treatment arm); unclear risk of bias (50 to 199 participants per treatment arm); or high risk of bias (fewer than 50 participants per treatment arm).
Medidas del efecto del tratamiento
We planned to calculate the number needed to treat for an additional beneficial outcome (NNT) as the reciprocal of the absolute risk reduction (ARR; McQuay 1998). For unwanted effects, the number needed to treat becomes the number needed to treat for an additional harmful outcome (NNH) and is calculated in the same manner. We planned to use dichotomous data to calculate risk ratio (RR) with 95% confidence intervals (CI) using a fixed‐effect model unless we found significant statistical heterogeneity (see Data synthesis). We would not use continuous data in analyses.
Cuestiones relativas a la unidad de análisis
We planned to split the control treatment arm between active treatment arms in a single study if the active treatment arms were not combined for analysis. We did not anticipate that any cross‐over studies would be included, as they are usually of short duration.
Manejo de los datos faltantes
We planned to use intention‐to‐treat (ITT) analysis where the ITT population consisted of participants who were randomised, took at least one dose of the assigned study medication, and provided at least one postbaseline assessment. We planned to assign missing participants as zero improvement wherever possible.
Evaluación de la heterogeneidad
We planned to deal with clinical heterogeneity by combining studies that examined similar conditions. We planned to assess statistical heterogeneity visually (L'Abbé 1987), and with the use of the I2 statistic. If the I2 value was greater than 50%, we planned to consider possible reasons for this.
Evaluación de los sesgos de notificación
The aim of this review was to use dichotomous outcomes of known utility and of value to people with neuropathic pain (Hoffman 2010; Moore 2010b; Moore 2010c; Moore 2010d; Moore 2013a). The review did not depend on what the authors of the original studies chose to report or not. We would have extracted and used continuous data, which probably will reflect efficacy and utility poorly, if useful for illustrative purposes only.
We planned to assess publication bias using a method designed to detect the amount of unpublished data with a null effect required to make any result clinically irrelevant (usually taken to mean a NNT of 10 or higher in this condition; Moore 2008).
Síntesis de los datos
We planned to use a fixed‐effect model for meta‐analysis. We would use a random‐effects model for meta‐analysis if there was significant clinical heterogeneity and it was considered appropriate to combine studies.
Quality of evidence
We planned to use the GRADE system to assess the quality of the evidence related to the key outcomes listed in Types of outcome measures, as appropriate (Appendix 5; Chapter 12, Higgins 2011). At least two review authors planned to independently rated the quality of evidence for each outcome. We planned to assess potential for publication bias, based on the amount of unpublished data required to make the result clinically irrelevant (Moore 2008).
In addition, there may be circumstances where the overall rating for a particular outcome needs to be adjusted as recommended by GRADE guidelines (Guyatt 2013a). For example, if there are so few data that the results are highly susceptible to the random play of chance, or if studies use LOCF imputation in circumstances where there are substantial differences in adverse event withdrawals, one would have no confidence in the result, and would need to downgrade the quality of the evidence by three levels, to very low quality. In circumstances where there were no data reported for an outcome, we planned to report the level of evidence as very low quality (Guyatt 2013b). We would also consider any other factors while making GRADE assessments.
'Summary of findings' table
We planned to include a 'Summary of findings' table as set out in the Pain, Palliative and Supportive Care Group (PaPaS) author guide (PaPaS 2012), and recommended in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, Section 4.6.6 (Higgins 2011). The table would have included outcomes equivalent to moderate benefit (at least 30% pain intensity reduction or PGIC much or very much improved, or both) and substantial benefit (at least 50% pain intensity reduction or PGIC very much improved, or both), withdrawals due to lack of efficacy, withdrawals due to adverse events, serious adverse events, and death (a particular serious adverse event).
For the 'Summary of findings' table we used the following descriptors for levels of evidence (EPOC 2015).
-
High: This research provides a very good indication of the likely effect. The likelihood that the effect will be substantially different† is low.
-
Moderate: This research provides a good indication of the likely effect. The likelihood that the effect will be substantially different† is moderate.
-
Low: This research provides some indication of the likely effect. However, the likelihood that it will be substantially different† is high.
-
Very low: This research does not provide a reliable indication of the likely effect. The likelihood that the effect will be substantially different† is very high.
† Substantially different: a large enough difference that it might affect a decision.
Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad
We planned all analyses to be according to individual painful conditions, because placebo response rates for the same outcome can vary between conditions, as can the drug‐specific effects (Moore 2009).
Possible issues for subgroup analysis might be dose, formulation, and route of administration. A minimum of two studies and 200 participants were required for any subgroup analysis.
Análisis de sensibilidad
We planned no sensitivity analysis because the evidence base is known to be too small to allow reliable analysis.
Results
Description of studies
Results of the search
The searches of CENTRAL, MEDLINE, and Embase identified 1127 records; 1126 of these clearly did not satisfy the inclusion criteria. We read the full text of the one remaining record for possible inclusion and excluded it (Palangio 2000). Searches of clinical trials databases did not identify any relevant ongoing or unpublished studies (see Figure 1).
Study flow diagram.
Included studies
No studies satisfied our inclusion criteria.
Excluded studies
We excluded one study (Palangio 2000). This was a randomised, double‐blind comparison of paracetamol plus codeine with ibuprofen plus hydrocodone over four weeks in 469 participants with chronic pain. Of these, three participants had diabetic neuropathy, five had PHN, and 21 had other neurological chronic pain; most participants had chronic musculoskeletal pain. Results for these actual and possible neuropathic pain conditions were not presented separately.
Risk of bias in included studies
We did not assess risk of bias as there were no included studies.
Effects of interventions
We found no studies satisfying our inclusion criteria. We have only very low quality evidence and are very uncertain about estimates of benefit and harm.
Discusión
Resumen de los resultados principales
No se encontró ningún ECA que evaluara los efectos beneficiosos ni perjudiciales del paracetamol solo, o en combinación con codeína o dihidrocodeína, en el tratamiento de las afecciones de dolor neuropático; sólo se dispuso de pruebas de calidad muy baja. Esta situación se contrapone al hecho de que el paracetamol, solo o en la combinación medicamentosa de dosis fija con codeína o dihidrocodeína, es uno de los tratamientos de primera línea usados con mayor frecuencia para las afecciones de dolor neuropático como la NPH, la NDD, el dolor lumbar neuropático o el dolor del miembro fantasma (Hall 2013). La ausencia de pruebas de la eficacia probablemente explique por qué estos tratamientos no aparecen en las guías sobre dolor neuropático.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
No existen pruebas de estudios aleatorios, doble ciego, comparativos para apoyar ni refutar la administración del paracetamol solo, o combinado con codeína o dihidrocodeína, para el tratamiento del dolor neuropático. Un estudio excluido sólo tenía un número poco significativo de participantes con dolor neuropático y no los informó por separado (Palangio 2000).
Durante las búsquedas, no se encontró ningún conjunto de pruebas grande con otros diseños de estudio, como los estudios comparativos abiertos o los estudios observacionales, además del informe de casos de un paciente que recibió paracetamol intravenoso (Gulcu 2007).
Sólo existen unas pocas pruebas para las combinaciones de paracetamol con otros opiáceos. Para las combinaciones de paracetamol con tramadol, se identificó un único estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, de tamaño moderado (160 participantes) (Freeman 2007); un estudio aleatorio abierto (Ko 2010); y un estudio de cohortes (Danilov 2007), y todos examinaron el tratamiento de la NDD. También se encontró un único estudio observacional de paracetamol más oxicodona (Gatti 2009). Aunque las búsquedas no estaban diseñadas para encontrar todos los estudios con paracetamol combinado con opiáceos, la ausencia de un conjunto de pruebas significativo es confirmada por otras revisiones (Finnerup 2015).
La importancia básica es el contraste definido entre el uso generalizado del paracetamol, con o sin codeína o dihidrocodeína, para el dolor neuropático, y la ausencia de pruebas de la eficacia. Este hecho es especialmente importante en un momento en que se está cuestionando la eficacia del paracetamol en otras afecciones de dolor crónico. El paracetamol solo no es mejor que un placebo para el dolor lumbar (Saragiotto 2016), el dolor espinal ni la osteoartritis (Machado 2015), y se ha discutido el uso en el dolor por cáncer (Mercadante 2013). También se pone en duda la supuesta seguridad del paracetamol (Roberts 2016).
Calidad de la evidencia
No se encontraron ECA.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
No se conocen sesgos potenciales en el proceso de revisión. Es improbable que haya un número importante de pruebas no publicadas que demuestren un efecto significativo del paracetamol, solo o en combinación con codeína o dihidrocodeína, en el dolor neuropático.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
No se identificó ninguna otra revisión importante. Una revisión de gran variedad de farmacoterapias para el dolor neuropático tampoco encontró ensayos relevantes (Finnerup 2015), como hizo una revisión Cochrane sobre la farmacoterapia de combinación (Chaparro 2012).
| Paracetamol alone, paracetamol plus codeine, or paracetamol plus dihydrocodeine compared with placebo for neuropathic pain | ||||||
| Patient or population: adults with chronic neuropathic pain Settings: community Intervention: paracetamol alone, paracetamol plus codeine, or paracetamol plus dihydrocodeine Comparison: placebo | ||||||
| Outcomes | Probable outcome with | Probable outcome with | RR | No of studies, participants | Certainty of the evidence | Comments |
| Moderate benefit: At least 30% reduction in pain, or PGIC much or very much improved | No data | No data | Not calculated | No data | Very low | No trials found for paracetamol alone, paracetamol plus codeine, or paracetamol plus dihydrocodeine |
| Substantial benefit: At least 50% reduction in pain, or PGIC much improved | No data | No data | Not calculated | No data | Very low | No trials found for paracetamol alone, paracetamol plus codeine, or paracetamol plus dihydrocodeine |
| Lack of efficacy withdrawal | No data | No data | Not calculated | No data | Very low | No trials found for paracetamol alone, paracetamol plus codeine, or paracetamol plus dihydrocodeine |
| Adverse event withdrawal | No data | No data | Not calculated | No data | Very low | No trials found for paracetamol alone, paracetamol plus codeine, or paracetamol plus dihydrocodeine |
| Serious adverse events | No data | No data | Not calculated | No data | Very low | No trials found for paracetamol alone, paracetamol plus codeine, or paracetamol plus dihydrocodeine |
| Deaths | No data | No data | Not calculated | No data | Very low | No trials found for paracetamol alone, paracetamol plus codeine, or paracetamol plus dihydrocodeine |
| CI: confidence interval; PGIC: Patient Global Impression of Change; RR: risk ratio | ||||||
| Descriptors for levels of evidence (EPOC 2015): † Substantially different: a large enough difference that it might affect a decision. | ||||||
