Codeína versus placebo para la tos crónica en niños
Resumen
Antecedentes
La tos en los niños es un síntoma que se presenta con frecuencia y que se asocia con mayor utilización de los servicios sanitarios y carga para los padres. La presencia de tos crónica (de cuatro semanas o más) en los niños puede indicar una afección subyacente grave como la inhalación de un cuerpo extraño o bronquiectasia. Los fármacos con codeína (y derivados) se utilizan en ocasiones para tratar la tos debido a sus propiedades antitusivas. Sin embargo, hay riesgos inherentes asociados con la administración de estos fármacos como la supresión del esfuerzo respiratorio, la anafilaxia inducida por anestésicos y la adicción. La respuesta metabólica y la variabilidad de la dosis aumentan en los niños el riesgo de presentar dichos efectos secundarios. Una revisión sistemática que evalúe la calidad de la bibliografía disponible sería útil para informar las prácticas de tratamiento.
Objetivos
Evaluar la seguridad y la eficacia de la codeína (y derivados) en el tratamiento de la tos crónica en los niños.
Métodos de búsqueda
Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE (1946 hasta 8 junio 2016), EMBASE (1974 hasta 8 junio 2016), en los registros de ensayos en línea de la World Health Organization y ClinicalTrials.gov, y en las referencias bibliográficas de publicaciones. No se impuso ninguna restricción de idioma.
Criterios de selección
Los estudios se consideraron elegibles para el análisis cuando: la población participante incluyó a niños con menos de 18 de edad con tos crónica (duración de cuatro semanas o más al momento de la intervención); y el diseño del estudio evaluó la codeína o los derivados con codeína contra placebo mediante un ensayo controlado aleatorio.
Obtención y análisis de los datos
Dos autores de la revisión revisaron de forma independiente los resultados de la búsqueda para determinar la elegibilidad contra criterios estandarizados y previamente se planificó un método para el análisis.
Resultados principales
Se identificó un total de 556 registros, de los cuales se excluyeron 486 en base al título y resumen. Se recuperó el texto completo de las 70 referencias restantes para determinar la elegibilidad. Ningún estudio cumplió con los criterios de inclusión de esta revisión, por lo que no se encontraron pruebas para apoyar o refutar el uso de la codeína o los derivados como agentes antitusivos para la tos crónica en los niños.
Aunque la tos crónica no es lo mismo que la tos aguda, las revisiones sistemáticas sobre la eficacia del uso de la codeína para la tos aguda en los niños concluyen que existe una falta general de pruebas para apoyar o refutar el uso de fármacos sin prescripción médica para la tos y el resfriado que contienen codeína (o derivados) para el tratamiento de la tos aguda en los niños. Los expertos médicos han reafirmado sistemáticamente la falta de pruebas suficientes para apoyar la administración de estos fármacos en las guías internacionales de tos crónica y por las autoridades rectoras médicas y farmacéuticas en los EE.UU., Europa, Canadá, Nueva Zelanda y Australia. Debido a la falta de pruebas suficientes para apoyar la eficacia y a los riesgos conocidos asociados con su uso (en particular el aumento de los riesgos en los niños), estos fármacos actualmente no se recomiendan para los niños menores de 12 años de edad ni los niños entre 12 a 18 años con afecciones respiratorias.
Conclusiones de los autores
Esta revisión ha puesto de relieve la falta de cualquier ensayo controlado aleatorio que evalúe los fármacos con codeína en el tratamiento de la tos crónica en la niñez. Debido a los posibles eventos adversos de supresión respiratoria y toxicidad opioide, las autoridades regulatorias terapéuticas nacionales recomiendan la contraindicación del acceso a la codeína en los niños menores de 12 años de edad. Se indica que la práctica clínica cumpla las guías de práctica clínica y, por lo tanto, los médicos se abstengan de utilizar la codeína o los derivados para tratar la tos en los niños. Para los niños con tos crónica aún se recomiendan las prácticas de tratamiento basadas en la etiología.
PICO
Resumen en términos sencillos
Codeína para el tratamiento de la tos crónica en los niños
Pregunta de la revisión
Se intentó responder la pregunta de si la codeína (o los fármacos producidos a partir de la codeína) son seguros y efectivos para el tratamiento de la tos crónica (cuatro semanas o más) en niños.
Antecedentes
La tos es un síntoma que se presenta con mucha frecuencia y es una de las razones más frecuentes de consulta a los médicos y a otros profesionales sanitarios. La presencia de tos crónica (cuatro semanas o más) en los niños puede indicar una afección subyacente grave. La codeína (o los fármacos producidos a partir de la codeína) son principios activos en algunos jarabes para la tos de venta sin receta sin prescripción médica, así como en algunos prescritos por un médico. Estos fármacos se utilizan para reducir los efectos de la tos, aunque hay riesgos conocidos asociados con su uso que incluyen dificultades para respirar, reacciones alérgicas y adicción. Se intentó analizar la seguridad y los efectos beneficiosos de estos fármacos para el tratamiento de la tos crónica en los niños.
Fecha de la búsqueda
Se buscaron todos los ensayos publicados y pendientes hasta el 8 de junio de 2016.
Características de los estudios
Se buscó cualquier ensayo controlado aleatorio que comparara codeína (o fármacos producidos a partir de la codeína) versus placebo en el tratamiento de la tos crónica (cuatro semanas o más) en niños de hasta 18 años de edad.
Resultados clave
La búsqueda identificó 556 registros. Se revisaron y se evaluaron todos estos registros contra los criterios predeterminados de inclusión / exclusión. No se encontraron estudios elegibles para incluir en esta revisión. Sin embargo, la búsqueda encontró estudios que investigaron la codeína (o fármacos producidos a partir de la codeína) en el tratamiento de la tos aguda (dos semanas o menos) en niños. Otra revisión Cochrane específicamente de niños con tos aguda evaluó estos estudios y no encontró pruebas para apoyar o refutar el uso de la codeína (o fármacos producidos a partir de la codeína). Esta falta general de pruebas es consistente con las guías internacionales de tos crónica que recomiendan tratar la causa de la tos. Debido a los riesgos conocidos asociados con su uso, en particular el aumento de los riesgos en los niños, los organismos rectores en EE.UU., Europa, Canadá, Nueva Zelanda y Australia han señalado que actualmente estos fármacos no se recomiendan para los niños menores de 12 años de edad y los niños entre 12 a 18 años con afecciones respiratorias. Debido a la falta de apoyo de ensayos, los resultados de los ensayos de tos aguda en niños y los efectos secundarios perjudiciales conocidos, se ha concluido que los fármacos con codeína no se pueden recomendar en los niños con tos crónica.
Calidad de la evidencia
No se encontraron estudios, por lo que no se pudo evaluar calidad de las pruebas.
Conclusiones de los autores
Antecedentes
Descripción de la afección
La tos es un síntoma que se presenta con frecuencia en la comunidad (Chang 2015), y se identificó como el principal motivo de consultas por enfermedades agudas a los médicos generales en Australia entre 2009 y 2010 (Britt 2010). La tos en los niños se puede categorizar ampliamente en aguda (tos que dura menos de dos semanas) o crónica (duración de la tos por más de cuatro semanas) (Chang 2006a; de Jongste 2003; Gibson 2010). Esta última fue el tema de esta revisión.
A diferencia de la tos aguda (que a menudo se debe a una infección viral), la etiología de la tos crónica es diversa y puede indicar una enfermedad subyacente grave como una anomalía de las vías respiratorias o bronquiectasia. Independientemente del tipo de tos o su etiología, los padres y cuidadores a menudo buscan alivio para la tos del niño (Vernacchio 2008). Este hecho no sorprende ya que la carga de la tos es multidimensional y puede repercutir negativamente en los individuos y sus familias (Anderson‐James 2014; Marchant 2008).
Descripción de la intervención
La codeína se deriva del Papaver somniferum, o la planta de la dormidera, y se extrajo por primera vez en 1830 por un químico francés, Pierre‐Jean Robiquet (Kane 2007). La codeína es un compuesto opiáceo alcaloide y en la asistencia sanitaria se utiliza predominantemente como agente analgésico y antitusivo (supresor de la tos). Desde el descubrimiento de la codeína, numerosos opiáceos y derivados semisintéticos se han desarrollado y utilizado por muchas razones, que incluyen sus propiedades antitusivas (Kane 2007). Aunque las preparaciones pueden ser por prescripción controlada, muchos de estos fármacos están fácilmente disponibles y accesibles en tratamientos de combinación con antihistamínicos, antipiréticos, descongestionantes o expectorantes como jarabes o tabletas para la tos de venta sin receta sin prescripción médica. La facilidad de la accesibilidad a dichos tratamientos probablemente ha contribuido con la percepción de seguridad y eficacia y contribuyó al uso generalizado dentro de la comunidad (Lokker 2009).
De qué manera podría funcionar la intervención
La codeína (y derivados) se ha utilizado como un antitusivo durante siglos. La medicación actúa principalmente a través de los receptores opioides del sistema nervioso central, aunque se desconocen los mecanismos de acción exactos (Takahama 2007). Un mecanismo alternativo de acción es mediante la sedación (Dickinson 2014). Las propiedades farmacodinámicas de la codeína en los niños se comprenden poco, aunque hay efectos secundarios inherentes e indeseables comprobados asociados con esta clase de antitusivos.
Los efectos secundarios pueden incluir depresión respiratoria, prurito, erupción cutánea, edema facial, vómitos y ataxia (Fleming 2014). La codeína es metabolizada por varias enzimas como CYP3A4 y CYP2D6. Esta última convierte la codeína a morfina, el metabolito activo. Hay variantes genéticas de la CYP2D6, y las tasas rápidas de metabolismo aumentan el riesgo de supresión del esfuerzo respiratorio y efectos adversos (Committee on Drugs 1997). La respuesta individual a los tratamientos de combinación con codeína es imprevisible y en el resultado influye la edad, la constitución genética, el grupo étnico y la etiología de la enfermedad (Fleming 2014; Gadomski 1992).
Hay una inquietud internacional creciente con respecto a la disponibilidad y la seguridad de la codeína, con las consecuencias del hipermetabolismo, el consumo de drogas y el riesgo de anafilaxia inducida por anestésicos a la vanguardia de los programas de reforma (European Medicines Agency 2015; Florvaag 2012; Mattoo 1997).
Por qué es importante realizar esta revisión
Los agentes antitusivos con codeína (y derivados) se utilizan ampliamente en la población pediátrica, aunque el mecanismo de acción se comprende poco. La seguridad y eficacia de la exposición es muy variable y los niños tienen mayor riesgo de presentar efectos adversos significativos (Gadomski 1992). La carga de la tos es multifacética, no sólo provoca estrés y preocupación a los padres, sino también influye en la capacidad del niño de participar plenamente dentro de la sociedad debido al ausentismo escolar y laboral (Marchant 2008). Por lo tanto, la evaluación rigurosa de la eficacia de diversas opciones de tratamiento, que incluye la codeína y sus derivados como agentes antitusivos, ayudará en el tratamiento clínico y permitirá implementar estrategias informadas de tratamiento para la reducción de la carga en los niños.
Objetivos
Evaluar la seguridad y la eficacia de la codeína (y derivados) para el tratamiento de la tos crónica en los niños.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Se planificó incluir ensayos controlados aleatorios (ECA), cuasialeatorios y ECA estratificados que compararan codeína (o derivados) versus placebo. Se planificó incluir los estudios informados en texto completo, los publicados como resumen solamente y los datos no publicados.
Tipos de participantes
Debido a las definiciones y la etiología dispar de la tos crónica entre los niños y los adultos se intentó incluir estudios en niños de hasta 18 años de edad con un diagnóstico de tos crónica (tos por cuatro semanas o más). Se excluyeron los participantes con tos aguda.
Tipos de intervenciones
Se intentó incluir los estudios que compararan fármacos que contenían codeína o derivados de codeína versus placebo.
En la estrategia de búsqueda se incluyeron los siguientes agentes derivados: dihidrocodeína, nalodeína, azidocodeína, acetilcodeína, dextrometorfano, nicocodina, folcodina, alfa‐codeimetina, 6‐succinilcodeína, 6‐codeinona, 14‐hidroxicodeína, n‐metilcodinium iodado, codeína‐7, 8‐óxido, codeína‐6‐glucurónido y éter metílico O(6)‐codeína.
Se planificó incluir las siguientes comparaciones.
-
Fármaco para la tos que contenía codeína o derivados de la codeína sólo como el principio activo versus placebo.
-
Fármaco para la tos que contenía codeína o derivados de la codeína más otro principio activo/s versus fármaco para la tos que contenía placebo más el otro mismo principio activo/s.
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
Los resultados primarios fueron los que reflejaron las medidas objetivas de superioridad, no inferioridad o inferioridad del tratamiento e incluyeron:
-
número de niños no curados al seguimiento;
-
número de niños que presentaron una reducción de la gravedad de la tos (clínicamente definida como un cambio mayor del 70% en la gravedad como en los ECA anteriores) (Chang 1998; Marchant 2012);
-
eventos adversos graves (una reacción al fármaco de estudio que provoca ingreso hospitalario o pérdida de la vida, o ambos).
Resultados secundarios
Las siguientes medidas de resultado secundarias contribuyen a la fortaleza del análisis primario de los resultados:
-
síntomas y carga de la tos como se ha informado en índices de tos como puntuaciones de calidad de vida para la tos, registro diario y puntuaciones del índice de gravedad de la tos;
-
eventos adversos / efectos secundarios (cualquier evento que no se considera potencialmente mortal y no provoca un ingreso hospitalario y que no ocurriría sin la exposición a la medicación de estudio).
El informe en el ensayo de uno o más de los resultados enumerados anteriormente no fue un criterio de inclusión para la revisión.
Results
Description of studies
We identified 903 records through database searching and an additional 25 records through other sources. After removing duplicates, we screened 556 records and excluded 486 records. We retrieved full‐text articles for the remaining 70 records, of which 23 were excluded due to irrelevance and 47 were excluded with reasons. We found no studies that were eligible for inclusion in this review. See Figure 1 for PRISMA diagram and the Characteristics of excluded studies table for specific details on excluded records.
Results of the search
We initially performed the Cochrane Airways Group Register of Trials literature search on 27 March 2015, and subsequently re‐ran the search on the 11 September 2015 and then again on the 8 June 2016, which yielded a total of 903 references (Figure 1). A search of ClinicalTrials.gov and the WHO ICTRP yielded an additional 25 results. After de‐duplication, we considered 556 abstracts for inclusion against the predetermined criteria.
We excluded a total of 486 studies on the basis of the abstract alone. We retrieved full‐text publications for the remaining 70 references in order to further determine inclusion eligibility. Of these, 16 articles were published in a language other than English (German, Italian, Czech, Spanish, and French). Translation was provided against a standardised inclusion/exclusion template. We deemed a total of 23 records irrelevant. The remaining 47 publications did not fulfil the inclusion criteria; reasons for exclusion are provided in the Characteristics of excluded studies table.
Included studies
There were no included studies.
Excluded studies
Reasons for exclusion of the aforementioned full‐text articles were either solely, or a combination of, the following: non‐RCT publication (n = 15); non‐placebo‐controlled study design (n = 6); studies evaluating acute cough (n = 6); and studies with an adult‐only participant population (n = 20). We excluded NCT02651116 because it did not fit our inclusion criteria (acute cough), however this study is ongoing. We have provided full details of reasons for exclusion in the Characteristics of excluded studies table.
Risk of bias in included studies
No studies met the inclusion criteria.
Effects of interventions
Due to a lack of included studies, we were unable to evaluate the effects of codeine (and derivatives)‐based medications for the treatment of chronic cough in children.
Discusión
Resumen de los resultados principales
No se identificaron estudios elegibles para inclusión en esta revisión, por lo que no se encontraron pruebas para apoyar o refutar el uso de la codeína o los derivados como agentes antitusivos para la tos crónica en los niños. El proceso de revisión identificó estudios pediátricos que evaluaron la tos aguda, en Bhattacharya 2013, Paul 2004, Shadkam 2010, Taylor 1993 y Yoder 2006 y ensayos de tos crónica específicos en adultos (Barroso 1973; Dierckx 1981; Edwards 1977; Matthys 1983, Matthys 1985; Thackray 1978).
De los ECA que evaluaron la tos aguda específicamente en niños (Bhattacharya 2013; Paul 2004; Shadkam 2010; Taylor 1993; Yoder 2006), ninguno informó diferencias estadísticamente significativas en la gravedad de la tos entre el brazo de tratamiento y placebo. Como la evaluación de la seguridad fue un objetivo de esta revisión y los autores informaron efectos secundarios, se ha proporcionado un resumen de estos resultados a continuación.
Un ECA de dosis única, doble ciego, controlado con placebo evaluó el dextrometorfano, la difenhidramina (un antihistamínico) contra placebo para el tratamiento de la tos nocturna debido a infecciones de las vías respiratorias superiores en 37 niños con edades de seis a 18 años (Yoder 2006). La duración media de la tos de cada brazo de tratamiento fue 4,17; 3,92 y 4,23 días, respectivamente. Este estudio no encontró diferencias entre los brazos de tratamiento y no informó efectos adversos. Un ECA de dosis única similar de dextrometorfano, difenhidramina y placebo en la tos nocturna aguda (siete días o menos) en niños encontró que ningún fármaco fue superior a placebo en cuanto a la reducción de la frecuencia, la gravedad y la naturaleza molesta de la tos (Paul 2004). Sin embargo, lo más notable es que este estudio informó un aumento en la reacción adversa insomnio en el brazo de dextrometorfano, pero no fue significativo (P = 0,07). El diseño de este estudio estuvo limitado por la inclusión de tratamientos concomitantes con antibióticos, analgésicos comunes como el paracetamol y el ibuprofeno, la administración de una dosis única y la posibilidad del efecto placebo. Estos resultados son consistentes con el estudio anterior Taylor 1993, que realizó un ECA con 49 niños con tos aguda (duración menor de 12 días) y encontró que la codeína o el dextrometorfano en comparación con placebo no fueron más eficaces para reducir la puntuación de tos y la puntuación de síntomas.
Bhattacharya 2013 fue un ECA doble ciego de dextrometorfano, prometazina y placebo en 120 niños con tos aguda. El estudio encontró que en comparación con placebo los brazos de tratamiento no proporcionaron un aumento en los efectos beneficiosos con respecto a las puntuaciones de los síntomas. Los autores también señalaron que en toda la cohorte hubo una propensión a la resolución de la tos, independientemente del tipo de intervención (Bhattacharya 2013). La cohorte se dividió por igual entre los grupos, con 40 niños en cada brazo. Los eventos adversos fueron mayores en los niños tratados con dextrometorfano (32,5%) en comparación con el grupo placebo (5%). Los eventos adversos incluyeron dolor abdominal, náuseas, vómitos, somnolencia e irritabilidad.
Un ECA no cegado, Shadkam 2010, que comparó dextrometorfano, difenhidramina, miel y un grupo control que incluyó a 139 niños (media de la edad 37,75 meses) con tos aguda de cinco días, encontró que la miel fue más efectiva para mejorar la frecuencia de la tos, la gravedad de la tos y la calidad del sueño al comparar la miel con cada grupo por separado. Sin embargo, después de cada intervención (es decir, miel, dextrometorfano y difenhidramina), la diferencia de medias a partir del valor inicial fue estadísticamente significativa. No se informaron efectos secundarios en el brazo de dextrometorfano y, a pesar de la superioridad relativa de la miel, el nerviosismo fue una reacción adversa informada en dos niños y los autores además reconocieron el riesgo asociado con la miel con respecto al botulismo en los niños menores de un año.
Smith 2014 evaluó previamente las pruebas relevantes para las prácticas de tratamiento de la tos aguda y realizó una revisión sistemática de las pruebas que evaluaron la eficacia antitusiva de fármacos sin prescripción médica (SPM) en el tratamiento de la tos aguda en adultos y niños. Esta revisión encontró de manera similar una falta general de estudios bien diseñados y ninguna prueba a favor o en contra de la eficacia de los fármacos antitusivos SPM. La falta de pruebas para apoyar la codeína y los fármacos SPM para la tos en los niños se refleja aún más en la falta de declaraciones de posición de expertos y de guías internacionales sobre la tos (Berlin 1997; Chang 2006b; Gibson 2010; Gibson 2016; Shields 2008).
Un mayor conocimiento de los riesgos asociados con la codeína ha impulsado a muchos organismos gubernamentales a revisar la legislación y la disponibilidad moderada de estos fármacos, y en años recientes ha habido una mayor tendencia internacional hacia un marco regulatorio mayor en torno a la disponibilidad y la administración de la codeína en los niños. Después de las guías de tos crónica del American College of Chest Physician, que recomendaron no utilizar la codeína y los fármacos SPM para la tos en los niños (Chang 2006b), y una petición ciudadana sobre la seguridad y la eficacia de los fármacos SPM para la tos y el resfriado, la Food and Drug Administration de los EE.UU. convocó a un comité de asesores expertos para evaluar las prácticas de despacho y la accesibilidad de los fármacos SPM para los niños (US Food and Drug Administration 2015). Más recientemente, en abril de 2015 el Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) de la European Medicines Agency realizó una investigación sobre el uso de fármacos con codeína como agentes antitusivos. La investigación concluyó que hay una falta de pruebas suficientes para apoyar el uso de la codeína como un agente antitusivo efectivo y que existen problemas de seguridad continuos y variados asociados con este fármaco. Como resultado, el PRAC encontró que la codeína estaba contraindicada en los niños menores de 12 años de edad y recomendó que no se utilizara. El informe además recomendó que dichos fármacos no fueran utilizados en niños con edades de 12 a 18 años con dificultades para respirar; cualquier paciente que se supiera que tenía un metabolismo ultrarrápido; o madres que lactan (European Medicines Agency 2015). La principal justificación de la reforma es la imposibilidad de predecir la conversión de la codeína a morfina en los niños y la mayor vulnerabilidad de los niños predispuestos a insuficiencia respiratoria (European Medicines Agency 2015). Se establecieron conclusiones similares relacionadas con el uso de la codeína después de las investigaciones realizadas por Health Canada (Health Canada 2015), el New Zealand Medicines Adverse Reactions Committee (Medsafe 2015), y la Therapeutic Goods Association of Australia (Therapeutic Goods Administration 2015). Revisiones sobre los riesgos continuos, la disponibilidad del fármaco y las clasificaciones de los regímenes están actualmente en marcha en los Estados Unidos, Food and Drug Administration 2016 de los EE.UU. y en Australia, donde estos fármacos todavía se administran SPM a los niños con edades de seis a 11 años.
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
Esta revisión ha puesto de relieve la brecha considerable en las pruebas que evalúan los agentes antitusivos con codeína (y derivados) en la tos crónica en la niñez. Se identificaron estudios de relevancia centrados en poblaciones pediátricas con tos aguda o en las poblaciones adultas. Las diferencias fisiopatológicas entre los adultos y los niños, además de las diferentes etiologías entre la tos aguda y crónica, limitan la generalizabilidad de estos resultados.
Calidad de la evidencia
No se encontraron pruebas para apoyar o refutar el uso de la codeína (o derivados) para el tratamiento de la tos crónica en los niños.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
No hubo desviaciones del protocolo dentro de este proceso de revisión y dos autores de la revisión examinaron de forma independiente las búsquedas mediante criterios estandarizados de inclusión / exclusión. Por lo tanto, se considera que no existe sesgo potencial en la determinación de los estudios elegibles para inclusión en esta revisión.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Los hallazgos de la falta de ECA sobre la eficacia de la codeína y sus derivados para la tos crónica, junto con los posibles eventos adversos graves que incluyen la muerte, son consistentes con otras revisiones sistemáticas previas realizadas para la redacción de guías nacionales e internacionales sobre tos en los niños (Chang 2006b; Gibson 2010; Shields 2008). En la tos aguda, una revisión sistemática encontró que "la codeína no fue más efectiva que placebo" (Smith 2014). Esta revisión Cochrane sobre fármacos SPM para los niños y adultos concluyó que "no existen pruebas convincentes a favor o en contra de la efectividad de los fármacos antitusivos sin prescripción médica" (Smith 2014). En los adultos con tos crónica, una revisión sistemática encontró que la codeína y el dextrometorfano fueron más beneficiosos para la reducción de la frecuencia y la gravedad de la tos que placebo pero, debido al número limitado de estudios y las deficiencias en el diseño de los estudios, los autores concluyeron que "no hubo datos suficientes para establecer conclusiones acerca de la eficacia relativa" (Yancy 2013).
PRISMA study flow diagram.
