Tratamiento antifibrinolítico para la prevención de la hemorragia oral en pacientes con hemofilia o enfermedad de Von Willebrand sometidos a una intervención quirúrgica oral menor o extracciones dentales
Resumen
Antecedentes
La intervención quirúrgica oral menor o las extracciones dentales (procedimientos orales o dentales) son muy frecuentes y se pueden complicar debido al peligro de una hemorragia oral, especialmente en pacientes con un trastorno hemorrágico hereditario como la hemofilia o la enfermedad de Von Willebrand. La cantidad y la gravedad de las hemorragias específicas dependen de factores relacionados con la enfermedad, como la gravedad de la hemofilia, factores locales y sistémicos del paciente (como inflamación periodóntica, vasculopatía o disfunción plaquetaria) y factores relacionados con la intervención (como el tipo y el número de dientes extraídos o la dimensión de la superficie de la herida). Al igual que las medidas hemostáticas locales y la sutura, el tratamiento antifibrinolítico es un tratamiento económico, seguro y potencialmente eficaz para prevenir las complicaciones hemorrágicas en los individuos con trastornos hemorrágicos sometidos a procedimientos orales o dentales. Sin embargo, hasta la fecha no se ha realizado una revisión sistemática de ensayos que informen resultados después de una intervención quirúrgica oral o de un procedimiento dental en pacientes con un trastorno hemorrágico hereditario, con o sin, la administración de agentes antifibrinolíticos.
Objetivos
El objetivo primario fue evaluar la eficacia del uso local o sistémico de agentes antifibrinolíticos para prevenir las complicaciones hemorrágicas en pacientes con hemofilia o enfermedad de Von Willebrand sometidos a procedimientos orales o dentales. Los objetivos secundarios fueron evaluar si los agentes antifibrinolíticos pueden reemplazar o reducir la necesidad de tratamiento con concentrado de factores de la coagulación en pacientes con hemofilia o enfermedad de Von Willebrand y además establecer los efectos de estos agentes sobre la hemorragia en los procedimientos orales o dentales en cada una de estas poblaciones.
Métodos de búsqueda
Se buscó en el Registro de Ensayos de Coagulopatías del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística y Enfermedades Genéticas (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group's Coagulopathies Trials Register), compilado de las búsquedas en las bases de datos electrónicas del Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL), MEDLINE y de búsquedas manuales en revistas y libros de resúmenes de congresos. También se realizaron búsquedas en las listas de referencias de artículos y revisiones pertinentes. Se hicieron búsquedas en PubMed, Embase y en The Cochrane Library. Se hicieron búsquedas adicionales en ClinicalTrials.gov, WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP).
Fecha de la última búsqueda en el Registro de Ensayos de Coagulopatías del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística y Enfermedades Genéticas: 14 diciembre 2015.
Criterios de selección
Ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios en pacientes con hemofilia o enfermedad de Von Willebrand sometidos a procedimientos orales o dentales a los que se les administraron agentes antifibrinolíticos (ácido tranexámico o ácido épsilon aminocaproico) para prevenir la hemorragia perioperatoria en comparación con ninguna intervención o atención habitual con o sin placebo.
Obtención y análisis de los datos
Dos autores de la revisión, de forma independiente, examinaron los títulos y resúmenes de todos los artículos identificados. Se obtuvieron los textos completos de los resúmenes potencialmente relevantes y dos autores de forma independiente los evaluaron para inclusión según los criterios de selección. Un tercer autor verificó la elegibilidad de los ensayos. Dos autores realizan de forma independiente la extracción de datos y las evaluaciones de riesgo de sesgo mediante formularios estandarizados.
Resultados principales
Aunque no se identificaron ensayos elegibles en pacientes con enfermedad de Von Willebrand, se incluyeron dos ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo (59 participantes) en pacientes con hemofilia sometidos a extracción dental. Un ensayo de ácido tranexámico publicado en 1972 incluyó a 28 participantes con hemofilia A y B leve, moderada o grave y uno de ácido épsilon aminocaproico publicado en 1971 incluyó a 31 pacientes con hemofilia con niveles del factor VIII o del factor IX menores del 15%. En general, los dos ensayos incluidos mostraron un efecto beneficioso del ácido tranexámico y del AEAC, administrados sistémicamente, para reducir el número de hemorragias, la cantidad de pérdida de sangre y la necesidad de concentrados terapéuticos de factores de la coagulación. Con respecto a la hemorragia posoperatoria, el ensayo de ácido tranexámico mostró una diferencia de riesgos de ‐0,64 (intervalo de confianza del 95%: ‐0,93 a ‐ 0,36) y el ensayo de AEAC una diferencia de riesgos de ‐0,50 (intervalo de confianza del 95%: 0,77 a ‐0,22). La diferencia de riesgos combinada de ambos ensayos fue ‐0,57 (intervalo de confianza del 95%: ‐0,76 a ‐0,37), y la calidad de las pruebas (GRADE) para este resultado se consideró moderada. Los efectos secundarios ocurrieron una vez y requirieron la interrupción del ácido épsilon aminocaproico (diferencia de riesgos combinada ‐0,03 [IC del 95%: ‐0,08 a 0,13]). Hubo heterogeneidad entre los dos ensayos con respecto a la proporción de pacientes con hemofilia grave incluidos, el tratamiento estándar concomitante y los regímenes de tratamiento con agentes fibrinolíticos administrados. No es posible excluir que haya ocurrido un sesgo de selección en el ensayo de ácido épsilon aminocaproico, pero en general el riesgo de sesgo pareció ser bajo en ambos ensayos.
Conclusiones de los autores
A pesar del descubrimiento de un efecto beneficioso del ácido tranexámico y del ácido épsilon aminocaproico administrados sistémicamente para prevenir la hemorragia posoperatoria en los pacientes con hemofilia sometidos a extracción dental, el número limitado de ensayos controlados aleatorios identificados, en combinación con los tamaños de la muestra pequeños y la heterogeneidad con respecto al tratamiento estándar y los regímenes de tratamiento entre los dos ensayos, no permiten establecer conclusiones sobre la eficacia definitiva del tratamiento antifibrinolítico en los procedimientos orales o dentales en pacientes con hemofilia. No se identificaron ensayos en pacientes con enfermedad de Von Willebrand.
PICOs
Resumen en términos sencillos
Fármacos que previenen la hemorragia oral en pacientes con hemofilia o enfermedad de Von Willebrand sometidos a intervención quirúrgica oral menor o extracciones dentales
Pregunta de la revisión
Se examinaron las pruebas acerca de si los fármacos antifibrinolíticos (fármacos que promueven la coagulación de la sangre) como el ácido tranexámico o el ácido épsilon aminocaproico, pueden prevenir la hemorragia oral en pacientes con hemofilia o enfermedad de Von Willebrand sometidos a intervención quirúrgica oral menor o extracciones dentales.
Antecedentes
La hemofilia y enfermedad de Von Willebrand son trastornos hemorrágicos hereditarios. Los pacientes con estos trastornos tienen un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas durante y después de la intervención quirúrgica oral o las extracciones dentales, aunque éstas sean relativamente leves y se realicen de manera habitual. El número de hemorragias y la gravedad de cada una dependen de factores relacionados con la enfermedad (como la gravedad de la hemofilia), así como factores relacionados con el paciente (como inflamación de las encías o enfermedades de los vasos sanguíneos) y factores relacionados con la intervención (como el tipo y el número de dientes extraídos o cuán grande es la superficie de la herida). Para prevenir las complicaciones hemorrágicas se aplican medidas como administrar factores de la coagulación directamente en la sangre de forma habitual antes, durante o después de la intervención quirúrgica. Sin embargo, estas medidas son costosas y tienen riesgos, como la formación de inhibidores y la transmisión de infecciones. Por lo tanto, es importante buscar métodos alternativos para prevenir las complicaciones hemorrágicas. En la práctica habitual los fármacos antifibrinolíticos a menudo se administran antes, durante y después de la cirugía. Sin embargo, actualmente no hay pruebas científicas claras para esta práctica.
Fecha de la búsqueda
Las pruebas están actualizadas hasta: 14 diciembre 2015.
Características de los ensayos
No se encontraron ensayos de fármacos antifibrinolíticos para prevenir la hemorragia después de la intervención quirúrgica oral menor o las extracciones dentales en pacientes con enfermedad de Von Willebrand. La revisión incluye dos ensayos publicados en los años setenta en 59 pacientes con hemofilia sometidos a extracción dental. En un ensayo, los pacientes tenían entre 13 y 65 años y en el segundo ensayo, tenían una edad promedio de 34 años . Un ensayo duró cinco días y administró ácido tranexámico; el segundo ensayo duró diez días y utilizó comprimidos de ácido épsilon aminocaproico. Ambos ensayos compararon el fármaco activado con una sustancia que no contenía medicación (un placebo) además de concentrados de factores de la coagulación.
Resultados clave
En general, los dos ensayos incluidos mostraron una reducción en el número de hemorragias después de la extracción dental, en la cantidad de pérdida de sangre y en la necesidad de concentrados de factores de la coagulación en los pacientes tratados con ácido tranexámico o comprimidos de ácido épsilon aminocaproico en comparación con los que recibieron un placebo. Cuando se combinaron los resultados de ambos ensayos pareció que los fármacos antifibrinolíticos redujeron aproximadamente a la mitad la tasa de hemorragia después de la extracción dental informada en los ensayos. Los fármacos antifibrinolíticos causaron efectos secundarios con muy poca frecuencia y estos efectos provocaron la interrupción de los comprimidos de ácido épsilon aminocaproico solamente en un caso.
Calidad de la evidencia
En el ensayo de ácido épsilon aminocaproico, los médicos del ensayo asignaron a cada paciente a recibir placebo o tratamiento activo según una técnica de pareamiento por la edad, el factor investigado y el número de extracciones. El hecho de que los médicos del ensayo tomaran esta decisión puede haber introducido sesgo de selección. Sin embargo, no se considera que pueda tener una repercusión importante sobre las conclusiones del ensayo. En general, los dos ensayos fueron pequeños y diferentes entre sí con respecto a la cantidad de pacientes con hemofilia grave, el uso simultáneo de concentrados de factores de la coagulación y los diferentes esquemas de tratamiento antifibrinolítico. La calidad general de las pruebas se calificó como baja para la administración de fármacos antifibrinolíticos para prevenir la hemorragia en pacientes con hemofilia después de una intervención quirúrgica oral menor o extracciones dentales. No se encontraron pruebas en pacientes con enfermedad de Von Willebrand. Sin embargo, podría alegarse que, si los fármacos antifibrinolíticos funcionan en los pacientes con hemofilia, es probable que también funcionen en los pacientes con otros trastornos hemorrágicos sometidos a extracciones dentales o a intervención quirúrgica oral menor.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Antifibrinolytic therapy compared with placebo or usual care for preventing oral bleeding in patients with haemophilia or Von Willebrand disease undergoing oral or dental procedures | |||||||
| Patient or population: people with haemophilia or Von Willebrand disease Settings: hospitals, hemophilia centres Intervention: tranexamic acid (TXA) or epsilon aminocaproic acid (EACA) Comparison: placebo or no intervention or usual care with or without placebo | |||||||
| Outcomes | Anticipated absolute effects* | Relative effect | № of participants | Number needed to treat (NNT) | Quality of the evidence | Comments | |
| Risk with placebo or usual care | Risk with antifibrinolytic therapy | ||||||
| Postoperative bleedings requiring intervention | Study population | Risk difference: 57 | 59 | 1.8 | ⊕⊕⊕⊝ | ||
| 67 per 100 (20 events) | 10 per 100 (3 events) | ||||||
| Side effects or other adverse events | Study population | Risk difference: 3.4 | 59 | 0.3 | ⊕⊕⊝⊝ | ||
| 0 events | 1 event | ||||||
| *The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | |||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | |||||||
| 1 The magnitude of effect was considered large in this study, therefore the quality of evidence was rated up one level. 2 Small sample sizes and lack of studies 3 Heterogeneity between the included trials regarding the proportion of severe people with haemophilia included, the concomitant standard therapy and fibrinolytic agent treatment regimens used | |||||||
Antecedentes
Descripción de la afección
La intervención quirúrgica oral menor o las extracciones dentales (procedimientos orales o dentales) son muy frecuentes y se pueden complicar debido al peligro de una hemorragia oral, especialmente en los pacientes con un trastorno hemorrágico hereditario como la hemofilia o la enfermedad de Von Willebrand (EVW). La cantidad y la gravedad de las hemorragias específicas dependen de factores relacionados con la enfermedad como la gravedad de la hemofilia, factores locales y sistémicos del paciente como la inflamación periodóntica, la vasculopatía o la disfunción plaquetaria, y factores relacionados con la intervención como el tipo y el número de dientes extraídos o la dimensión de la superficie de la herida. Es pertinente buscar métodos alternativos para prevenir las complicaciones hemorrágicas debido a las desventajas de las medidas perioperatorias utilizadas generalmente. Por ejemplo, los concentrados de factores de la coagulación incluyen el riesgo de desarrollar inhibidores, el riesgo de transmisión de infecciones y son costosos. Además, la necesidad del reemplazo repetido de los factores de la coagulación por infusión intravenosa puede repercutir sobre la calidad de vida (Kaufman 2013). Se debe evitar el sobretratamiento costoso y a veces peligroso de reemplazo de factores de la coagulación o con desmopresina. El pequeño riesgo de eventos tromboembólicos, que incluye la oclusión coronaria en los pacientes con coronariopatía preexistente y el riesgo de sobrehidratación e hiponatremia con la desmopresina, impide su uso en los pacientes con cierta comorbilidad. En la práctica, el tratamiento antifibrinolítico, administrado tópica o sistémicamente, se utiliza con frecuencia para lograr una hemostasia perioperatoria adecuada.
Los trastornos hemorrágicos hereditarios deterioran la hemostasia normal, lo que provoca una tendencia a la hemorragia, y su gravedad depende del grado de deficiencia subyacente de factores de la coagulación. La hemofilia y la EVW son los trastornos hemorrágicos hereditarios más frecuentes, con una prevalencia de uno en 5000 hombres y del 1%, respectivamente (Rodeghiero 1987; Stonebraker 2010). La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario vinculado al cromosoma X, causado por una deficiencia del factor VIII (FVIII) o del factor IX (FIX); La EVW es un trastorno hemorrágico congénito hereditario principalmente dominante causado por una deficiencia o disfunción del factor Von Willebrand (FVW). Los factores VIII, IX y el FVW son proteínas de la coagulación necesarias para completar la hemostasia primaria (FVW) y secundaria (FIX y FVIII). Además, el FVW es una proteína portadora del FVIII en el sistema circulatorio, por lo que la deficiencia del FVIII también se observa en la EVW moderada y grave, con una deficiencia adicional consiguiente en la hemostasia secundaria. La hemofilia grave se define como niveles FVIII o FIX menores del 1%, la hemofilia moderada como FVIII o FIX del 1% al 5% y la hemofilia leve como FVIII o FIX del 5% al 40%. La EVW grave se define como una actividad del FVW menor del 10%, la EVW moderada como una actividad del FVW del 10% al 30% y la EVW leve como más del 30%. También pueden ocurrir deficiencias congénitas poco frecuentes o disfunción de otros factores de la coagulación y las plaquetas.
Las extracciones dentales y la cirugía dentoalveolar como la extracción del tercer molar, la colocación de implantes dentales y la cirugía periodóntica, se encuentran entre las intervenciones quirúrgicas orales menores invasivas más frecuentes. Al someterse a estas intervenciones, los pacientes con trastornos hemorrágicos congénitos tienen un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas durante y después del procedimiento. Se ha informado que si no se utilizan los agentes antifibrinolíticos, las medidas hemostáticas locales como los adhesivos de fibrina, la celulosa oxidada o las esponjas de gelatina y la sutura, ocurre hemorragia posoperatoria en más del 73% de los pacientes con hemofilia después de una intervención quirúrgica oral (Ramstrom 1989).
Descripción de la intervención
Las principales intervenciones farmacológicas utilizadas para prevenir la hemorragia perioperatoria en los pacientes con trastornos hemorrágicos congénitos son los agentes antifibrinolíticos ácido tranexámico (ATX) o ácido épsilon aminocaproico (AEAC). El tratamiento antifibrinolítico, comparado con los concentrados de factores de la coagulación, es un tratamiento relativamente económico y potencialmente eficaz para prevenir las complicaciones hemorrágicas en la intervención quirúrgica oral, además de otras medidas perioperatorias habitualmente utilizadas como el tratamiento de reemplazo de los factores, la desmopresina y las medidas hemostáticas locales. Al considerar las desventajas del tratamiento de reemplazo de los factores en esta población, es importante encontrar métodos alternativos para prevenir las complicaciones hemorrágicas en los pacientes sometidos a procedimientos orales o dentales. A pesar de los efectos potencialmente beneficiosos en los pacientes con trastornos hemorrágicos congénitos y sus aplicaciones de rutina en el tratamiento de la hemofilia, el tratamiento antifibrinolítico todavía no forma parte de las guías terapéuticas estándar en los procedimientos orales o dentales. Los agentes antifibrinolíticos se pueden administrar tópicamente como un colutorio o sistémicamente como formulaciones orales o intravenosas (ver tabla a continuación). Todos los agentes se pueden administrar antes, durante o después de los procedimientos dentales. En los pacientes con insuficiencia renal es necesaria una reducción de la dosis para asegurar la depuración renal. Los agentes antifibrinolíticos están contraindicados si hay enfermedad trombótica activa.
Dosis de los agentes antifibrinolíticos
Leyenda de la Tabla: AEAC: ácido épsilon aminocaproico; IV: intravenoso; ATX: ácido tranexámico.
Las intervenciones de comparación incluyen placebo o ninguna intervención, o atención habitual con o sin placebo. La atención habitual en los pacientes con trastornos hemorrágicos congénitos incluye medidas hemostáticas locales (p.ej. suturar, administración local de pegamento de fibrina o esponja de gelatina hemostática), excepto agentes antifibrinolíticos locales, tratamiento profiláctico con reemplazo de factores e interrupción o bloqueo temporal de fármacos anticoagulantes. Estos últimos se utilizan pocas veces en los pacientes con trastornos hemorrágicos congénitos. El tratamiento de reemplazo de factores consiste en concentrados de FVIII o FIX recombinantes o derivados del plasma en el caso de la hemofilia, y en concentrados de FVW/FVIII derivados del plasma en el caso de la EVW.
De qué manera podría funcionar la intervención
Los agentes antifibrinolíticos ATX y AEAC actúan al unirse de manera reversible al plasminógeno y bloquear la interacción del plasminógeno con la fibrina, por lo que impiden la degradación del coágulo de fibrina que apoya la coagulación de la sangre. El agente ATX es más potente que el AEAC (Pell 1973). La hemorragia en la hemofilia se debe no solo a la activación defectuosa de la protrombina, sino también a la hiperfibrinólisis. Una función importante del FVIII y el FIX es consolidar y mantener el coágulo de fibrina mediante la activación del inhibidor activable de la fibrinólisis de trombina (IAFT). La reducción de la actividad del FVIII y del FIX en la hemofilia y la EVW grave da lugar a una menor activación del IAFT debido a una menor generación de trombina y a un aumento consiguiente de la fibrinólisis (Broze 1996). Además, la actividad fibrinolítica es particularmente alta en la mucosa oral debido a la actividad fibrinolítica de la saliva y a la producción de activador de plasminógeno tisular (AP‐t) local (Sindet‐Pedersen 1990). Por lo tanto, la inhibición de la fibrinólisis con los agentes antifibrinolíticos es un enfoque razonable para limitar la hemorragia oral después de la intervención quirúrgica en los pacientes con trastornos hemorrágicos congénitos (Shira 1981).
Ensayos aleatorios controlados grandes con placebo han probado la efectividad del ATX en la reducción de la pérdida posoperatoria de sangre y en las necesidades de transfusión en la cirugía cardíaca (Katsaros 1996; Later 2009; Maddali 2007). En la cirugía ortopédica, que también se asocia con una elevada pérdida perioperatoria de sangre, un metanálisis de ensayos aleatorios controlados grandes con placebo demostró la eficacia del ATX en las mismas variables principales de evaluación, sin un aumento en la incidencia de trombosis (Gandhi 2013). En la cirugía de urgencia, el ATX redujo la necesidad de transfusión de sangre en el 30% (Perel 2013). Se han realizado menos ensayos controlados aleatorios en otros tipos de cirugías, que incluyen la intervención quirúrgica oral en los pacientes con trastornos hemorrágicos congénitos o en los pacientes que utilizan antagonistas de la vitamina K (Forbes 1972; McCormack 2012; Sindet‐Pedersen 1989).
Por qué es importante realizar esta revisión
En esta revisión se intentó analizar la base de pruebas para la administración de agentes antifibrinolíticos en pacientes con hemofilia o EVW sometidos a procedimientos orales o dentales. Debido al bajo costo, la tolerabilidad alta y las pruebas de efectividad y seguridad en otros grupos de pacientes (cirugía cardíaca y ortopédica), estos agentes son una alternativa atractiva para el tratamiento de reemplazo con factores de la coagulación para prevenir la hemorragia perioperatoria en los procedimientos orales o dentales. Si esta revisión encuentra pruebas científicas suficientes para apoyar la administración de agentes antifibrinolíticos en pacientes con trastornos hemorrágicos congénitos sometidos a procedimientos orales o dentales, entonces es posible que este tratamiento se convierta en parte del enfoque terapéutico estándar general, y prevenga potencialmente la pérdida posoperatoria de sangre sin las desventajas y los costos elevados del tratamiento de reemplazo con factores de la coagulación o desmopresina.
Una revisión sistemática sobre estudios que informaron los resultados después de una intervención quirúrgica oral en pacientes que recibieron tratamiento de anticoagulación oral, con la exclusión de los agentes antiplaquetarios, encontró pocas complicaciones hemorrágicas que se controlaron con medidas hemostáticas locales, incluidos colutorios de ATX (Madrid 2009). Sin embargo, las pruebas de alta calidad publicadas en apoyo de la administración de agentes antifibrinolíticos en pacientes con trastornos de la coagulación sometidos a intervención quirúrgica oral son limitadas. No se tiene conocimiento de alguna revisión sistemática o metanálisis recientes que informaran específicamente sobre el tratamiento antifibrinolítico en esta población.
Objetivos
Principalmente se intentó evaluar la eficacia de los agentes antifibrinolíticos para prevenir las complicaciones hemorrágicas en los pacientes con hemofilia o EVW sometidos a procedimientos orales o dentales.
Los objetivos secundarios fueron evaluar si los agentes antifibrinolíticos pueden reemplazar o reducir la necesidad de tratamiento con concentrado de factores de la coagulación en pacientes con hemofilia o EVW y establecer los efectos de estos agentes sobre la hemorragia en los procedimientos orales o dentales en cada una de estas poblaciones de pacientes.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios en pacientes con hemofilia o EVW sometidos a procedimientos orales o dentales (intervención quirúrgica oral menor).
Tipos de participantes
Pacientes de todas las edades con hemofilia o EVW sometidos a cualquier tipo de procedimientos orales o dentales. Para evitar la presencia de demasiada heterogeneidad y subgrupos muy pequeños de pacientes con trastornos de la coagulación menos frecuentes, la revisión se ha limitado a estos trastornos hemorrágicos congénitos comunes. La EVW se definió como una actividad del FVW menor del 40% y la hemofilia A o B como niveles de FVIII o FIX menores del 40%.
La intervención quirúrgica oral menor se definió como una intervención quirúrgica dentoalveolar como la extracción del tercer molar, la colocación de implantes dentales y la cirugía periodóntica.
Tipos de intervenciones
Intervención principal:
Administración de agentes antifibrinolíticos (ATX o AEAC) para prevenir la hemorragia perioperatoria en pacientes con hemofilia o EVW sometidos a procedimientos orales o dentales a cualquier dosis, forma de administración (tópica, oral o intravenosa), frecuencia y duración de la administración, si comenzó antes, durante o inmediatamente después de la intervención.
Intervenciones de comparación
Placebo o ninguna intervención o atención habitual, con o sin placebo, en pacientes con hemofilia o EVW.
La atención habitual incluyó medidas hemostáticas locales, excepto agentes antifibrinolíticos locales y tratamiento profiláctico de reemplazo de factores. Los ensayos que utilizaron cointervenciones como el reemplazo preventivo adicional de factores de la coagulación y medidas hemostáticas locales se incluyeron si estas cointervenciones se distribuyeron por igual entre los grupos de intervención y comparación y no obstaculizaron seriamente la interpretación del efecto separado de los agentes antifibrinolíticos.
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
-
Número de episodios de hemorragia posoperatoria que requirieron intervención*
-
Efectos secundarios u otros eventos adversos
*La intervención se define como cualquier tratamiento adicional o atención médica necesaria además de la atención habitual para detener la hemorragia posoperatoria directamente hasta diez días después de la cirugía. La atención habitual para detener la hemorragia consiste en presión local y no se considera una intervención médica. Los episodios de hemorragia posoperatoria incluyen hemorragias posoperatorias inmediatas, definidas como hemorragia en el transcurso de 24 horas después de la cirugía, así como hemorragias posoperatorias tardías, definidas como hemorragias desde 24 horas hasta diez días después de la cirugía. Lo anterior incluye la hemorragia clínicamente relevante (no grave) que requiere atención médica (p.ej. apósitos en la herida o suturas adicionales) y la hemorragia grave que requiere la transfusión de concentrado de eritrocitos. Los efectos secundarios solamente se consideraron clínicamente relevantes si provocaron la interrupción o el cambio del tratamiento.
Resultados secundarios
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Número de episodios leves de hemorragia posoperatoria (definidos como que desaparecen espontáneamente, generalmente con presión local, que no requirieron atención médica)
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Número de episodios de hemorragia posoperatoria inmediatos (con menos de 24 horas) y tardíos (24 horas a diez días) que requieren intervención
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Cualquier complicación posoperatoria excepto la hemorragia, como infección de la herida
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Cambio en el nivel inicial de hemoglobina
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Hemorragia grave que requiere transfusión de concentrado de eritrocitos
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Duración de la hemorragia (minutos, todos los tipos de hemorragia leve y grave)
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Cantidad de pérdida posoperatoria de sangre (ml)
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Necesidad y dosis de concentrados de factores de la coagulación
Results
Description of studies
See: Characteristics of included studies and Characteristics of excluded studies.
The initial search yielded 313 articles as presented in the trial flow diagram (Figure 2) (Liberati 2009). After removal of duplicates, 232 articles were screened on title and abstract. Full texts of the 30 articles that appeared to be potentially relevant were obtained. Two articles were eligible for inclusion; the included trials are summarized in the 'Summary of findings table' (summary of findings Table for the main comparison). No trials on people with VWD were considered eligible for this review.
Trial flow diagram
Included studies
The characteristics of the included trials are summarized in the Characteristics of included studies table.
Trial design
Of the two included trials, one was a randomised, double‐blind, placebo‐controlled trial (Forbes 1972), and a second was a quasi‐randomised trial in people with haemophilia (Walsh 1971). The Walsh trial was undertaken in two centres (Walsh 1971).
Country
Both trials were performed in the United Kingdom.
Participants
The Forbes trial evaluated 28 mild, moderate and severe males with haemophilia A or B (range FVIII/IX 0% to 23% of normal) aged 13 to 65 years undergoing dental extractions in 32 separate episodes under local anaesthesia (Forbes 1972). The Walsh trial evaluated 31 males with haemophilia A or B, 23 (nine with severe haemophilia) from the centre in Oxford and eight (three with severe haemophilia) from the centre in Cardiff, aged 12 years or older, with factor VIII or IX levels of 15% or less who were admitted to hospital for extraction of permanent teeth under general anaesthesia (Walsh 1971).
Interventions
In the Forbes trial both the intervention and the control group received the FVIII or FIX equivalent of 1000 ml of human plasma intravenously one hour preoperatively (Forbes 1972). Participants in the intervention group (N = 14) then received TXA tablets starting two hours preoperatively and continued TXA 1 g three times a day for five days postoperatively. Participants in the control group (N = 14) received placebo tablets following the same regimen as the intervention group. In the Walsh trial both the intervention and the control group received one initial dose of plasma‐derived cryoprecipitate of FVIII or IX concentrate within one hour preoperatively aimed to raise the factor VIII or FIX level to 50% of normal (Walsh 1971). In the intervention group (N = 15), the plasma replacement therapy was immediately followed by intravenous infusion of 6 g EACA in 250 ml isotonic saline and 6 g orally four times daily for 7 to 10 days. In the control group (N = 16), placebo (isotonic saline only) was infused followed by the administration of placebo tablets using the same treatment scheme as the intervention group. Tooth sockets were protected with acrylic plates and all patients received oral antibiotics postoperatively.
Outcome measures
Both trials reported the number of participants with bleeding episodes and side effects, the change in haemoglobin level from baseline and the requirement of additional FVIII or FIX replacement therapy. The Forbes trial also discussed the amount of blood loss (Forbes 1972). The Walsh trial also reported transfusion requirement (Walsh 1971). In both trials bleeding was defined as postoperative intra‐oral bleeding. Participants were followed up for five days in the Forbes trial and for seven to 10 days in the Walsh trial (Forbes 1972; Walsh 1971).
Excluded studies
The characteristics of the excluded trials are summarized in the Characteristics of excluded studies table.
The main reasons for exclusion were trial design (case series, case reports, letters and editorials), domain (e.g. articles not on dental or oral surgery) and intervention (e.g. articles not on TXA or EACA) (Characteristics of excluded studies).
Risk of bias in included studies
Detailed quality assessments are presented in the 'Risk of bias' tables presented with each trial in the Characteristics of included studies table. In addition, the risk of bias of each trial is summarized in Figure 1.
Allocation
Sequence generation
In the Forbes trial, the risk of a selection bias due to the sequence generation was unclear, since the process of the random sequence generation was not reported (Forbes 1972).
In the Walsh trial, eligibility of participants was determined by physicians responsible for the care of the participant (Walsh 1971). The risk of bias was therefore considered to be high.
Allocation concealment
The risk of selection bias due to allocation concealment was considered unclear in the Forbes trial and high in the Walsh trial (Forbes 1972; Walsh 1971). The Forbes trial did not report any details (Forbes 1972). In the Walsh trial, it was reported that "...the physician responsible for administration of the test agents assigned the patients to the treatment groups (EACA or placebo) on the basis of a pair‐matching technique." (Walsh 1971).
Blinding
The risk of a detection bias was considered low in both included trials. The Forbes trial stated that the clinician did not know the results of performed laboratory assays or which treatment the participants were receiving (Forbes 1972). The Walsh trial stated that physicians unaware of the assigned treatment were responsible for the treatment of potential bleedings (Walsh 1971).
A performance bias cannot be excluded, as the blinding process is not discussed in detail in both trials.
Incomplete outcome data
The risk of an attrition bias was considered low in both trials. There was no loss to follow up in either of the included trials. One participant from the Walsh trial withdrew from the trial, but was still included in the analysis (Walsh 1971).
Selective reporting
The risk of a reporting bias was considered low in both trials. All pre‐specified outcome measures were reported in both trials.
Other potential sources of bias
No other potential sources of bias were identified (Higgins 2011c).
Effects of interventions
See: Summary of findings for the main comparison Summary of findings table
Detailed assessments of our primary outcomes that are reported in both trials are described in the 'Summary of findings table' (summary of findings Table for the main comparison).
The primary aim of the review was to assess the efficacy of antifibrinolytic agents (TXA or EACA) to prevent bleeding complications in people with haemophilia or VWD undergoing oral or dental procedures. Two trials on people with haemophilia were included (Forbes 1972; Walsh 1971). No trials on VWD were included.
Primary outcomes
1. Number of postoperative bleeding episodes requiring intervention
Both included trials evaluated the efficacy of antifibrinolytic agents for preventing bleeding complications in people with haemophilia undergoing dental extraction. Each trial showed a beneficial effect of TXA or EACA compared with placebo, the Forbes trial showing a risk difference of ‐0.64 (95% CI ‐0.93 to ‐0.36) (Forbes 1972), and the Walsh trial showing a risk difference of ‐0.50 (95% CI ‐0.77 to ‐0.22) (Walsh 1971) (Table 1). Analysis of the combined results of both trials showed a combined risk difference of ‐0.57 (95% CI ‐0.76 to ‐0.37) (Forbes 1972; Walsh 1971) (Analysis 1.1; summary of findings Table for the main comparison; Table 2).
| Antifibrinolytic therapy compared with placebo or usual care for preventing oral bleeding in people with haemophilia or Von Willebrand disease undergoing oral or dental procedures | |||||||
| Patient or population: people with haemophilia or Von Willebrand disease Settings: hospitals, hemophilia centres Intervention: tranexamic acid (TXA) or epsilon aminocaproic acid (EACA) Comparison: placebo or no intervention or usual care with or without placebo | |||||||
| Primary outcomes | 1. Postoperative bleedings requiring intervention | 2. Side effects or other adverse events | |||||
| Absolute risks % (n/ntotal) | Risk difference (RD) | Number needed to treat (NNT) | Absolute risks % (n/ntotal) | Risk difference (RD) (% (95% CI) | |||
| Control | Intervention | Control | Intervention | ||||
| 79% (11/14) | 14% (2/14) | 65% (37 ‐ 93) | 1.5 | 0% (0/14) | 0% (0/14) | 0% | |
| 56% (9/16) | 7% (1/15) | 49% (21 ‐ 77) | 2.0 | 0% (0/16) | 7% (1/15) | 7% (‐0.06 ‐ 20) | |
| n: number; CI: confidence interval | |||||||
| Antifibrinolytic therapy compared with placebo or usual care for preventing oral bleeding in people with haemophilia or Von Willebrand disease undergoing oral or dental procedures | ||||||||
| Patient or population: people with haemophilia or Von Willebrand disease Settings: hospitals, hemophilia centres Intervention: tranexamic acid (TXA) or epsilon aminocaproic acid (EACA) Comparison: placebo or no intervention or usual care with or without placebo | ||||||||
| 1. Number of people with postoperative bleeding | 2. Side effects or other adverse events | |||||||
| Combined absolute risks % (n/ntotal) | Risk difference (RD) (% (95% CI) | Number needed to treat (NNT) | Combined absolute risks % (n/ntotal) | Risk difference (RD)(% (95% CI) | Number needed to treat (NNT) | |||
| Control | Intervention | Control | Intervention | |||||
| 67% (20/30) | 10% (3/29) | 56% (36% ‐ 76%) | 1.8 | 0% (0/30) | 3.4 (1/29) | 3.4 (‐32 ‐ 38) | 0.3 | |
2. Side effects or other adverse events
None of the participants in the Forbes trial experienced side effects (Forbes 1972). In the Walsh trial, one of the 15 participants from the intervention group experienced side effects requiring treatment withdrawal on the third postoperative day (Walsh 1971) (Table 1). These side effects included postural dizziness, headache, tingling in fingers and nausea. The risk difference in the Walsh trial was 0.07 (95% CI ‐0.10 to 0.23). Combined analysis of the results of both trials resulted in a combined risk difference of ‐0.03 (95% CI ‐0.08 to 0.13) (Forbes 1972; Walsh 1971) (Analysis 1.2; summary of findings Table for the main comparison; Table 1 ).
Secondary outcomes
1. Number of minor postoperative bleeding episodes
This outcome was not reported in either of the trials.
2. Number of immediate (less than 24 hours) and delayed (24 hours to 10 days) postoperative bleeding episodes requiring intervention
This outcome was not reported in either of the trials.
3. Any postoperative complication except bleeding, such as wound infection
This outcome was not reported in either of the trials.
4. Change in haemoglobin level from baseline
The mean fall in haemoglobin was reported in g/100 mL by Forbes and in percentages by Walsh (Forbes 1972; Walsh 1971).
The Forbes trial described a mean fall in haemoglobin of 1.4 g/100 mL in the placebo group and of 0.3 g/100 mL in the TXA group (Forbes 1972).
The Walsh trial showed a mean fall in haemoglobin of 6.3% in both placebo groups at the two trial centres, and a mean fall of haemoglobin in the EACA groups of 3.9% and 3.7% in the first and second trial centre, respectively (Walsh 1971). The differences in the mean fall in haemoglobin were not significant between the placebo and EACA groups (Table 3).
| Antifibrinolytic therapy compared with placebo or usual care for preventing oral bleeding in patients with haemophilia or Von Willebrand disease undergoing oral or dental procedures | ||||||
| Patient or population: Patients with haemophilia or Von Willebrand disease Settings: Hospitals, Hemophilia centres Intervention: Tranexamic acid (TXA) or epsilon aminocaproic acid (EACA) Comparison: Placebo or no intervention or usual care with or without placebo | ||||||
| Secondary outcomes | 1. (Mean) fall in haemoglobin level from baseline | 2. Amount of postoperative blood loss: mean per patient mL (range) | 3. Need for and dose of clotting factor concentrates: Mean number of units IU (range) of replacement therapy per root extracted (A) / per patient (B) | |||
| Control | Intervention | Control | Intervention | Control | Intervention | |
| 1.4 g/100mL | 0.3 g/100mL | 84.1 mL (4‐323) | 61.2 mL (1‐749) | 617 IU (0‐15800) in eleven participants | 30 IU and 65 IU in two participants | |
| Trial centre 1: 6.3% Trial centre 2: 6.3% | Trial centre 1: 3.9% Trial centre 2: 3.7% | NR | NR | Trial centre 1: 2331 IU Trial centre 2: 1881 IU | Trial centre 1: 145 IU Trial centre 2: 0 IU | |
| Abbreviations:NR: not reported | ||||||
5. Major bleeding, requiring transfusion of packed red blood cells
This outcome was only reported in the Walsh trial (Walsh 1971). In none of the 31 included participants was blood transfusion required.
6. Bleeding duration
This outcome was not reported in either of the trials.
7. Amount of postoperative blood loss (ml)
This outcome was only reported in the Forbes trial (Forbes 1972). During the five‐day follow up, the mean blood loss per participant was 84.1 mL (range four to 323) in the placebo group (n = 14) and 61.2 mL (range one to 749) in the TXA group (n = 14, P = 0.02) (Table 3).
8. Need for and dose of clotting factor concentrates
Both trials presented this outcome, however in different ways; in the Forbes trial as the mean number of units of replacement therapy needed per root extracted (Forbes 1972) and in the second trial as the mean number of units needed per participant (Walsh 1971). The Forbes trial reported a mean number of units FVIII/100 mL replacement therapy per root extracted of 617 (range 0 to 15.800) in 11 participants in the placebo group, and of 30 and 65 units per root extracted in two participants in the TXA group (no statistical testing performed). In the second trial, the mean number of units of replacement therapy needed per participant was 2331 and 1881 in the placebo group of the first and second trial centre, respectively, and 145 and 0 in the EACA group of the first and second trial centre, respectively (Table 3). The number of participants needing postoperative therapeutic factor replacement therapy was significantly higher in the placebo group (statistical testing was only performed on results from the Oxford centre; seven versus one participant needed therapeutic replacement therapy, P = 0.02).
Discusión
Resumen de los resultados principales
En esta revisión sistemática sobre el tratamiento antifibrinolítico para prevenir la hemorragia oral en pacientes con hemofilia o enfermedad de Von Willebrand (EVW) sometidos a procedimientos orales o dentales solamente fue posible incluir dos ensayos doble ciego controlados con placebo (uno aleatorio, uno cuasialeatorio) en pacientes con hemofilia sometidos a extracción dental, uno con ácido tranexámico (ATX) (Forbes 1972) y otro con ácido épsilon aminocaproico (AEAC) (Walsh 1971). No se identificaron ensayos elegibles en pacientes con EVW relacionados con este tema. En general, los dos ensayos incluidos mostraron un efecto beneficioso del ATX y el AEAC en la reducción del número de hemorragias, la cantidad de pérdida de sangre y la necesidad de concentrados o crioprecipitados terapéuticos adicionales de factores de la coagulación, sin la aparición de efectos secundarios relevantes. Sin embargo, el número limitado de ensayos (n = 2), los tamaños de la muestra pequeños (n = 28 y n = 31) y la heterogeneidad con respecto al tratamiento estándar y los regímenes de tratamiento entre los dos ensayos no permiten establecer conclusiones sobre la eficacia definitiva del tratamiento antifibrinolítico en los pacientes con hemofilia sometidos a procedimientos orales o dentales (Resumen de los hallazgos para la comparación principal).
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
El objetivo primario de esta revisión fue evaluar la eficacia de los agentes antifibrinolíticos para prevenir las complicaciones hemorrágicas en pacientes con hemofilia o EVW sometidos a procedimientos orales o dentales. Los dos ensayos incluidos analizaron solamente a pacientes con hemofilia. La generalización de las pruebas actualmente disponibles está limitada principalmente por los pocos ensayos disponibles y las limitaciones de estos ensayos analizadas con anterioridad.
La población participante en ambos ensayos difirió ligeramente en la gravedad de la enfermedad; en el ensayo Forbes el 53,6% de los pacientes con hemofilia incluidos tenían una afectación grave (Forbes 1972) y en el ensayo Walsh el 38,7% de los participantes tenían una afectación grave (Walsh 1971), donde la hemofilia grave se define como un nivel endógeno del factor VIII o IX menor del 1%. El tratamiento estándar también difirió hasta cierto punto, ya que en el ensayo Forbes los niveles del factor se establecieron preoperatoriamente a un nivel predefinido del 50% en todos los participantes, y en el ensayo Walsh se administró a cada participante una dosis estándar del tratamiento de reemplazo. Sin embargo, ninguno de los ensayos informó un aumento preoperatorio de los niveles del FVIII o del FIX. Además, en el ensayo Forbes el ATX se administró por vía oral y se inició dos horas antes del procedimiento y en el ensayo Walsh el AEAC se administró preoperatoriamente por vía intravenosa y posoperatoriamente por vía oral (Forbes 1972; Walsh 1971). Además, no hubo una definición uniforme de hemorragia posoperatoria en los ensayos incluidos, que se describió como cantidad de pérdida de sangre o necesidad de transfusión en el transcurso de los cinco días de seguimiento en un ensayo (Forbes 1972) y como hemorragia posoperatoria intraoral sin especificación adicional en el segundo ensayo (Walsh 1971).
Calidad de la evidencia
Solamente dos ensayos con 59 pacientes con hemofilia sometidos a extracciones orales o dentales cumplieron con los criterios de inclusión de la revisión. En general, se consideró que la calidad de las pruebas fue baja. Esto se debe principalmente a los pequeños tamaños de muestra, la falta de ensayos y a la heterogeneidad entre los ensayos. Las pruebas encontradas en esta revisión no permiten establecer una conclusión consistente con respecto a los objetivos de la revisión, a pesar del diseño bien seleccionado de los ensayos y los resultados consistentes de ambos ensayos.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
Dadas las exhaustivas búsquedas realizadas en la literatura, es probable que se identificaran todos los ensayos relevantes. Dos autores realizaron el examen de los artículos y la recopilación de datos de forma independiente. No hubo diferencias entre los revisores con respecto a la selección de los ensayos y la extracción de los datos. Por lo tanto, es poco probable que estos ítems puedan haber introducido sesgo.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Los dos ensayos de esta revisión también se incluyeron en otra revisión Cochrane que examinó la efectividad y la seguridad de diferentes regímenes hemostáticos (tipo, dosis y duración, forma de administración y niveles hemostáticos objetivo) administrados en pacientes con un trastorno hemorrágico congénito para prevenir las complicaciones hemorrágicas durante y después de una cirugía (Coppola 2015). Los ensayos también formaron parte de una segunda revisión previamente publicada que examinó el nivel y la duración óptimos del tratamiento de reemplazo requerido para prevenir las complicaciones hemorrágicas (Hermans 2009). Ningún otro ensayo relevante se incluyó en estas revisiones. Los resultados del ensayo de esta revisión se correlacionan con los artículos publicados previamente.
Las pruebas de los estudios no aleatorios no se revisaron de forma sistemática. Los estudios no aleatorios incluyeron principalmente análisis retrospectivos, series de casos e informes de casos. En general, todos los estudios apoyaron que la administración de ATX o AEAC tuvo pocos efectos secundarios. No se encontraron estudios que contradijeran la eficacia del ATX o el AEAC en los procedimientos orales o dentales. El efecto positivo depende de factores como la gravedad del trastorno hemorrágico y la intensidad de la intervención quirúrgica oral menor o las extracciones dentales. Un estudio representativo consideró a 50 pacientes consecutivos con trastornos hemorrágicos hereditarios (hemofilia A: n = 26; hemofilia B: n = 11; EVW: n = 13) sometidos a 31 extracciones dentales quirúrgicas (p.ej. muelas del juicio u otras extracciones quirúrgicas) y a 82 extracciones sencillas (Hewson 2011). En todos los pacientes incluidos, el alveolo dental se rellenó con ATX al 5% y Surgicel® antes de suturar. Todos los pacientes recibieron un colutorio de ATX al 5% tres veces al día durante siete días o se aplicó una gasa en el alveolo en caso de hemorragia moderada. No fue necesaria la infusión de factores además de los requerimientos profilácticos habituales de los pacientes, lo que permitió que los pacientes fueran tratados como pacientes ambulatorios en el consultorio dental para las extracciones sencillas. Para las extracciones quirúrgicas bajo anestesia general, los pacientes ingresaron durante una noche en el hospital como precaución. Ningún paciente presentó hemorragia durante este ingreso. Por lo tanto, los autores concluyeron que se logró una hemostasia posoperatoria adecuada en estos pacientes. Como resultado, los protocolos anteriores que requerían un nivel del factor de coagulación del 70% al 100% antes de la intervención quirúrgica oral se abandonaron, y se redujo la administración de concentrados de factores de la coagulación para la intervención quirúrgica oral.
Aunque la EVW es el trastorno hemorrágico hereditario más frecuente, ningún ensayo controlado aleatorio que analizara el tratamiento antifibrinolítico en pacientes con EVW cumplió con los criterios de inclusión. El estudio encontrado con el tamaño de la muestra más grande y que consideró a pacientes con EVW, fue un análisis retrospectivo de 63 pacientes consecutivos con EVW (tipo 1: n = 31; tipo 2: n = 22; tipo 3: n = 10) sometidos a extracciones dentales o cirugía periodóntica (Federici 2000). Todos los participantes incluidos recibieron tratamiento local con ATX antes de la cirugía y durante siete días después de la cirugía. No se incluyó un brazo placebo. El ATX local durante la cirugía incluyó la irrigación con dos ámpulas de ATX 500 mg. Posoperatoriamente, a los participantes se les prescribieron colutorios de ATX y se les dieron instrucciones de realizar enjuagues durante dos minutos cuatro veces al día, durante siete días después de la cirugía. El tratamiento local solamente (ATX o ATX y pegamento de fibrina) se comparó con el tratamiento local y el tratamiento sistémico adicional (desmopresina [DDAVP] o concentrados del factor de Von Willebrand [FVW]). Este estudio no mostró diferencias significativas entre los dos grupos con respecto a la hemorragia posoperatoria.
Risk of bias summary of the included studies
Comparison 1 Antifibrinolytic therapy versus placebo in hemophilia, Outcome 1 Number of people with postoperative bleedings.
Comparison 1 Antifibrinolytic therapy versus placebo in hemophilia, Outcome 2 Number of side effects requiring withdrawal.
| Antifibrinolytic therapy compared with placebo or usual care for preventing oral bleeding in patients with haemophilia or Von Willebrand disease undergoing oral or dental procedures | |||||||
| Patient or population: people with haemophilia or Von Willebrand disease Settings: hospitals, hemophilia centres Intervention: tranexamic acid (TXA) or epsilon aminocaproic acid (EACA) Comparison: placebo or no intervention or usual care with or without placebo | |||||||
| Outcomes | Anticipated absolute effects* | Relative effect | № of participants | Number needed to treat (NNT) | Quality of the evidence | Comments | |
| Risk with placebo or usual care | Risk with antifibrinolytic therapy | ||||||
| Postoperative bleedings requiring intervention | Study population | Risk difference: 57 | 59 | 1.8 | ⊕⊕⊕⊝ | ||
| 67 per 100 (20 events) | 10 per 100 (3 events) | ||||||
| Side effects or other adverse events | Study population | Risk difference: 3.4 | 59 | 0.3 | ⊕⊕⊝⊝ | ||
| 0 events | 1 event | ||||||
| *The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | |||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | |||||||
| 1 The magnitude of effect was considered large in this study, therefore the quality of evidence was rated up one level. 2 Small sample sizes and lack of studies 3 Heterogeneity between the included trials regarding the proportion of severe people with haemophilia included, the concomitant standard therapy and fibrinolytic agent treatment regimens used | |||||||
| Antifibrinolytic therapy compared with placebo or usual care for preventing oral bleeding in people with haemophilia or Von Willebrand disease undergoing oral or dental procedures | |||||||
| Patient or population: people with haemophilia or Von Willebrand disease Settings: hospitals, hemophilia centres Intervention: tranexamic acid (TXA) or epsilon aminocaproic acid (EACA) Comparison: placebo or no intervention or usual care with or without placebo | |||||||
| Primary outcomes | 1. Postoperative bleedings requiring intervention | 2. Side effects or other adverse events | |||||
| Absolute risks % (n/ntotal) | Risk difference (RD) | Number needed to treat (NNT) | Absolute risks % (n/ntotal) | Risk difference (RD) (% (95% CI) | |||
| Control | Intervention | Control | Intervention | ||||
| 79% (11/14) | 14% (2/14) | 65% (37 ‐ 93) | 1.5 | 0% (0/14) | 0% (0/14) | 0% | |
| 56% (9/16) | 7% (1/15) | 49% (21 ‐ 77) | 2.0 | 0% (0/16) | 7% (1/15) | 7% (‐0.06 ‐ 20) | |
| n: number; CI: confidence interval | |||||||
| Antifibrinolytic therapy compared with placebo or usual care for preventing oral bleeding in people with haemophilia or Von Willebrand disease undergoing oral or dental procedures | ||||||||
| Patient or population: people with haemophilia or Von Willebrand disease Settings: hospitals, hemophilia centres Intervention: tranexamic acid (TXA) or epsilon aminocaproic acid (EACA) Comparison: placebo or no intervention or usual care with or without placebo | ||||||||
| 1. Number of people with postoperative bleeding | 2. Side effects or other adverse events | |||||||
| Combined absolute risks % (n/ntotal) | Risk difference (RD) (% (95% CI) | Number needed to treat (NNT) | Combined absolute risks % (n/ntotal) | Risk difference (RD)(% (95% CI) | Number needed to treat (NNT) | |||
| Control | Intervention | Control | Intervention | |||||
| 67% (20/30) | 10% (3/29) | 56% (36% ‐ 76%) | 1.8 | 0% (0/30) | 3.4 (1/29) | 3.4 (‐32 ‐ 38) | 0.3 | |
| Antifibrinolytic therapy compared with placebo or usual care for preventing oral bleeding in patients with haemophilia or Von Willebrand disease undergoing oral or dental procedures | ||||||
| Patient or population: Patients with haemophilia or Von Willebrand disease Settings: Hospitals, Hemophilia centres Intervention: Tranexamic acid (TXA) or epsilon aminocaproic acid (EACA) Comparison: Placebo or no intervention or usual care with or without placebo | ||||||
| Secondary outcomes | 1. (Mean) fall in haemoglobin level from baseline | 2. Amount of postoperative blood loss: mean per patient mL (range) | 3. Need for and dose of clotting factor concentrates: Mean number of units IU (range) of replacement therapy per root extracted (A) / per patient (B) | |||
| Control | Intervention | Control | Intervention | Control | Intervention | |
| 1.4 g/100mL | 0.3 g/100mL | 84.1 mL (4‐323) | 61.2 mL (1‐749) | 617 IU (0‐15800) in eleven participants | 30 IU and 65 IU in two participants | |
| Trial centre 1: 6.3% Trial centre 2: 6.3% | Trial centre 1: 3.9% Trial centre 2: 3.7% | NR | NR | Trial centre 1: 2331 IU Trial centre 2: 1881 IU | Trial centre 1: 145 IU Trial centre 2: 0 IU | |
| Abbreviations:NR: not reported | ||||||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 Number of people with postoperative bleedings Show forest plot | 2 | 59 | Risk Difference (M‐H, Random, 95% CI) | ‐0.57 [‐0.76, ‐0.37] |
| 2 Number of side effects requiring withdrawal Show forest plot | 2 | 59 | Risk Difference (M‐H, Random, 95% CI) | 0.03 [‐0.08, 0.13] |
