Trasplante de células madre hematopoyéticas para la enfermedad de Gaucher
Resumen
Antecedentes
La enfermedad de Gaucher es el trastorno de almacenamiento lisosómico más frecuente causado por una deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa. El tratamiento actual de la enfermedad implica una elección entre el tratamiento enzimático sustitutivo, la terapia de reducción de sustrato y el trasplante de células madre. El trasplante de células madre es un procedimiento de alto riesgo con posibles beneficios a largo plazo en la regresión de las alteraciones óseas y neurológicas en personas con enfermedad de Gaucher.
Objetivos
Determinar la función del trasplante de células madre hematopoyéticas en personas con enfermedad de Gaucher en relación con: el riesgo de mortalidad asociado con el procedimiento; la eficacia de modificar el curso de la enfermedad; y el cese o la regresión de las manifestaciones neurológicas en formas neuropáticas (Tipos 2 y 3).
Métodos de búsqueda
Se realizaron búsquedas en el Registro de Ensayos de Errores Congénitos del Metabolismo del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group Inborn Errors of Metabolism Trials Register) que comprende referencias identificadas mediante búsquedas exhaustivas en bases de datos electrónicas y búsquedas manuales en revistas relevantes y en libros de resúmenes de congresos. También se hicieron búsquedas en los sitios webwww.clinicaltrials.gov y www.genzymeclinicalresearch.com.
Fecha de la búsqueda más reciente en el registro de ensayos del grupo: junio 2008.
Criterios de selección
Todos los ensayos clínicos controlados, aleatorios y cuasialeatorios, que compararon el trasplante de células madre con el tratamiento enzimático sustitutivo, la terapia de reducción de sustrato, el tratamiento sintomático o ningún tratamiento en personas con enfermedad de Gaucher de todas las edades.
Obtención y análisis de los datos
Se evaluaron de forma independiente los ensayos para la inclusión, sin embargo, no se identificaron ensayos relevantes.
Resultados principales
Se identificaron ocho ensayos en la búsqueda inicial, sin embargo, estos ensayos no fueron adecuados para la inclusión en la revisión.
Conclusiones de los autores
El trasplante de células madre es una modalidad de tratamiento que ofrece la posibilidad de la cura definitiva. Sin embargo, ningún ensayo clínico evaluó la seguridad ni la eficacia del trasplante de células madre versus otras medidas conservadoras (tratamiento enzimático sustitutivo, terapia de reducción de sustrato) utilizadas en la actualidad.
PICOs
Resumen en términos sencillos
La enfermedad de Gaucher es un trastorno hereditario causado por una deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa. Esta deficiencia conduce al almacenamiento de lípidos complejos en ciertos tipos de células sanguíneas. Debido a estas células anormales, quienes padecen de enfermedad de Gaucher presentarán dolor, fatiga, anemia, ictericia y lesiones óseas. Algunos tipos de enfermedad de Gaucher también pueden causar trastornos neurológicos. En la actualidad, el principal tratamiento de la enfermedad de Gaucher es el tratamiento enzimático sustitutivo, que es costoso. En algunos casos graves, se utiliza el trasplante de células madre para tratar la enfermedad de Gaucher. Éste es un procedimiento de alto riesgo, que a veces conduce a la muerte del individuo. No se hallaron ensayos que revelen la efectividad y los riesgos del procedimiento en personas con enfermedad de Gaucher.
Conclusiones de los autores
Antecedentes
Descripción de la afección
La enfermedad de Gaucher es el trastorno de almacenamiento lisosómico más frecuente. Se hereda como rasgo autosómico recesivo y se caracteriza por la acumulación de glucocerebrósidos en los lisosomas debido a una deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa (ácido lisosómico ß‐glucosidasa) (Beutler 2001)). El gen de la glucocerebrosidasa (GBA) se encuentra en el cromosoma uno, banda q21. Se documentaron más de 200 mutaciones causantes de la enfermedad de Gaucher (Jmoudiak 2005)).
La incidencia de la enfermedad de Gaucher en la población general es inferior a 1 en 30 000 a 40 000. Es más frecuente en personas de descendencia judía de Europa Oriental (ashkenazi) con una prevalencia de 1 en 1000 y una frecuencia de portación de 1 en 14 personas (Mehta 2006)). Tradicionalmente, se identifican tres tipos de enfermedades de Gaucher en base a la presencia o ausencia de compromiso primario del sistema nervioso central y a la gravedad de la enfermedad (Beutler 2001)).
Enfermedad de Gaucher tipo 1
Este es el tipo más frecuente y representa entre el 90 y 95 por ciento de los casos. Se caracteriza por la aparición en la edad adulta y por la ausencia de compromiso primario del sistema nervioso central. Sin embargo, en algunos individuos con mutaciones graves comienza en la primera infancia.
Enfermedad de Gaucher tipo 2
Se caracteriza por el compromiso neurológico grave y la aparición durante la lactancia.
Enfermedad de Gaucher tipo 3
Se caracteriza por la aparición más tardía de trastornos neurológicos en los primeros diez años de vida.
Los tipos 2 y 3 son muy poco comunes, con una frecuencia inferior a 1 de cada 100 000 personas. El prototipo de la enfermedad de Gaucher Tipo 3 se encuentra con mucha frecuencia en la población de Norbotten, al norte de Suecia (Mehta 2006)).
La característica fisiopatológica de la enfermedad de Gaucher es la presencia de células de Gaucher derivadas del sistema monocito‐macrofágico. Las células de Gaucher están presentes en todo el cuerpo, pero la mayor cantidad se encuentra en el bazo, el hígado, la médula ósea y los ganglios linfáticos, lo que ocasiona aumento de volumen y disfunción de estos órganos y las consecuentes manifestaciones clínicas. Habitualmente, el neonato es sano al nacer, y el cuadro clínico se pone en evidencia a medida que aumenta la cantidad de sustrato acumulado. La hemorragia debida a la trombocitopenia (bajo recuento de plaquetas), la anemia y la hepatoesplenomegalia (aumento anormal del tamaño del hígado y del bazo) son las características tempranas frecuentes. El compromiso óseo es frecuente, pero no siempre se asocia con los síntomas. Cuando aparecen los síntomas de la enfermedad ósea, éstos varían de dolor leve a crisis óseas graves. El retraso del crecimiento se observa tanto en las modalidades moderadas como las graves. Los síntomas neurológicos observados en los Tipos 2 y 3 incluyen: apraxia oculomotora (dificultad para mover los ojos), opistótonos (arqueamiento extremo de la columna hacia atrás), signos bulbares (problemas respiratorios, de deglución o de habla) y crisis convulsivas (Beutler 2001; Beutler 2006)). La evolución clínica de la enfermedad de Gaucher Tipo 1 posee un amplio espectro de gravedad que va de individuos diagnosticados durante la octava o novena década de vida a niños que mueren por complicaciones durante la primera o segunda década. La mayoría de los neonatos con enfermedad Tipo 2 muere durante los dos primeros años de vida; y la gravedad del Tipo 3 es intermedia entre los Tipos 1 y 2 (Beutler 2001)). El diagnóstico se puede confirmar midiendo la actividad de la glucocerebrosidasa en los leucocitos de sangre periférica o en los fibroblastos cultivados de la piel. Otra opción es realizar un análisis de ADN para diagnosticar la enfermedad de Gaucher y al mismo tiempo establecer un pronóstico de la enfermedad (Beutler 2006)).
Descripción de la intervención
El tratamiento de la enfermedad de Gaucher antes de la década de los noventa era esencialmente sintomático. La introducción del tratamiento enzimático sustitutivo (TES) revolucionó los abordajes terapéuticos para este trastorno. La ß‐glucocerebrosidasa placentaria humana fue modificada para exponer las cantidades variables de residuos de manosa para que los macrófagos actúen sobre ésta (Danuta 1995)). Este tipo de tratamiento es el preferido para los individuos sintomáticos con enfermedad Tipo 1. El tratamiento produce una regresión significativa de la enfermedad en estos individuos y tiene muy pocos efectos secundarios (Morales 1996)). Los principales inconvenientes del TES son que se requieren infusiones semanales de la enzima, y que el tratamiento es muy costoso. El costo del tratamiento para un niño de 50 kg (a una dosis de 130 unidades por kg por mes) es de unos USD 300 000 por año, sólo para la medicación (Beutler 2005)). Además, la enzima no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo tanto, no resultaría efectiva para mejorar los síntomas neurológicos en los Tipos 2 y 3 (Erikson 1993; Zimran 1995)).
Debido a que la fisiopatología de la enfermedad de Gaucher se debe a la acumulación de macrófagos cargados de lípidos, se propuso el trasplante de médula ósea como un tratamiento lógico para esta enfermedad. El primer trasplante alogénico de médula ósea se realizó en los años ochenta. El paciente murió de septicemia, aunque manifestó una regresión de los síntomas de la enfermedad (Rappeport 1984)). A partir de entonces, muchas personas recibieron trasplante de células madre (TCM) hematopoyéticas (August 1984; Chan 1994; Hobbs 1987; Ringden 1988; Ringden 1995; Svennerholm 1991; Tsai 1992)). Inicialmente, el TCM se realizó con médula ósea donada por hermanos con un tipo de tejido idéntico. Con los importantes perfeccionamientos de las diversas áreas del trasplante, actualmente la elección de células del donante incluye: células madre de sangre periférica (PBSC) movilizadas hacia la sangre del donante con el factor estimulante de colonias de granulocitos (G‐CSF), médula de miembros de la familia compatibles o no compatibles o de donantes no emparentados, y sangre umbilical de hermanos y de neonatos no emparentados. También existe un mayor uso de tejido haploidéntico de los progenitores.
De qué manera podría funcionar la intervención
Los resultados del TCM se ven afectados por numerosos aspectos del trasplante como el nivel de enzimas del donante, el grado y la persistencia de quimerismo del donante, y las complicaciones postrasplante (Peters 2003; Steward 2005)). El beneficio del trasplante varía en los diferentes sistemas de órganos. La mejoría física y hematológica es rápida y sostenida. Los órganos reticuloendoteliales, como el hígado y el bazo presentan remisión a los pocos meses (Peters 2003) y existen pruebas de remisión de la mayoría de las alteraciones óseas observadas en la enfermedad de Gaucher (Starer 1987)). Existen pruebas contradictorias sobre el efecto beneficioso del trasplante de médula ósea en la regresión de la neuropatía en pacientes con los Tipos 2 y 3 (Ringden 1988; Svennerholm 1991; Tsai 1992)). La respuesta es lenta y la efectividad parece depender de la edad del individuo, la gravedad de la enfermedad y la progresión en el momento del tratamiento.
Nuevas modalidades de intervención
Además del TES y del TCM existen pocos tratamientos alentadores. Un tratamiento recientemente incorporado es la terapia de reducción de sustrato (TRS). El Miglustat (Zavesca, N‐butil desoxinojirimicina, OGT 918) se autorizó para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher en los pacientes que no pueden recibir TES. Este compuesto inhibe la glucosilceramida sintasa, y previene la posterior síntesis de glucosilceramida. Los ensayos clínicos indican que es efectivo en la mayoría de los pacientes con enfermedad leve y estable, aunque no es tan bien tolerado. Dicho fármaco atraviesa la barrera hematoencefálica, y su efectividad en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher Tipos 2 y 3 se encuentra en investigación. Se halla en desarrollo una nueva generación de enzimas recombinantes terapéuticas, las cuales poseen una fusión en el mismo marco de lectura en el dominio de transducción de proteínas del transactivador de VIH‐1 (TAT). La modificación del TAT mejora la distribución de la enzima a las células sin manosa ‐ receptores endocíticos específicos sobre la membrana plasmática. Otra opción es el uso de moléculas pequeñas más específicas que inhiben la síntesis de sustrato (pérdida de sustrato), o actúan como chaperones para aumentar la actividad enzimática (terapia de mejora enzimática). También existen diversos métodos de transferencia de genes en fase de investigación (Schmitz 2007)).
Por qué es importante realizar esta revisión
El trasplante de células madre es un procedimiento menos costoso que ofrece la posibilidad de cura permanente comparado con otras medidas conservadoras actualmente en uso (TES, TRS). Sin embargo, el procedimiento se asocia con una mortalidad que va de menos del 5% a más del 10%, según la disponibilidad de un hermano con antígeno leucocitario humano (HLA) compatible y el origen de las células madre (Kumar 2007)). Se prevé que la mortalidad sea mayor en los pacientes con enfermedad de Gaucher con un alto grado de afección. La elección entre el TCM y las medidas conservadoras para tratar a las personas con enfermedad de Gaucher depende de la evaluación de los beneficios a largo plazo del trasplante de médula ósea en la mortalidad y la morbilidad significativa asociada con el procedimiento. Otra cuestión a resolver en esta área es si el TCM puede corregir los trastornos metabólicos del sistema nervioso central en los individuos con enfermedad de Gaucher Tipo 2 y 3.
Objetivos
Determinar la función del trasplante de células madre hematopoyéticas en personas con enfermedad de Gaucher en relación con:
el riesgo de mortalidad asociado con el procedimiento;la eficacia en la modificación del curso de la enfermedad, y;el cese o la regresión de las manifestaciones neurológicas en formas neuropáticas (Tipos 2 y 3).
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Ensayos controlados aleatorios (ECA). Se consideró aceptable la asignación no aleatoria al trasplante de células madre debido a la disponibilidad de donante con HLA compatible. Se planificó incluir los ensayos clínicos controlados (ECC) y los ensayos controlados cuasialeatorios, si los controles eran suficientemente comparables con el grupo de tratamiento.
Tipos de participantes
Niños y adultos con diagnóstico de enfermedad de Gaucher determinado por los niveles de glucocerebrosidasa en los fibroblastos o en los leucocitos de la sangre periférica o mediante el análisis del ADN.
Tipos de intervenciones
Trasplante de médula ósea versus tratamiento enzimático sustitutivo, terapia de reducción de sustrato, tratamiento sintomático o ningún tratamiento.
Tipos de medida de resultado
Se planificó agrupar los datos de resultado con mediciones a los tres, seis y 12 meses y anualmente a partir de entonces. También se planificó recopilar los datos de cambios con respecto al valor inicial para estos resultados, cuando se informaron. Algunos efectos del tratamiento pueden resultar más eficaces en la regresión de la enfermedad con el transcurso del tiempo, por lo tanto, se cree que la mejor forma de determinarlos consiste en comparar el efecto del tratamiento con el valor inicial.
Resultados primarios
Evaluación hematológica ‐ concentración de hemoglobina y recuentos de plaquetasEvaluación de las vísceras ‐ volumen hepático y esplénico con tomografía computarizada (TAC) volumétrica o resonancia magnética (RM) o ecografíaMortalidad y morbilidadmortalidad generalmortalidad relacionada con el trasplantemorbilidad relacionada con el trasplante
Resultados secundarios
Evaluación del sistema óseo ‐ osteoporosis e infiltración de médula ósea mediante resonancia magnética (RM) o radiografía simple u otras técnicas de diagnóstico por imágenesEvaluación neurosiquiátrica según la Weschler scale u otra escala similarEvaluación de los cambios en los parámetros neurofisiológicos, como el electroencefalograma (EEG), la RM cerebral, los potenciales evocados visuales (PEV), las respuestas evocadas auditivas del tronco encefálico (REATE)Crecimiento y desarrollo puberalCalidad de vidaDuración de la hospitalizaciónComplicaciones causadas por el trasplante
Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios
Se identificaron los ensayos relevantes del Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Errores Congénitos del Metabolismo.
El Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Errores Congénitos del Metabolismo fue compilado a partir de búsquedas electrónicas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Ensayos Clínicos) (actualizado con cada número nuevo de The Cochrane Library), las búsquedas trimestrales en MEDLINE y la búsqueda manual prospectiva de una revista ‐ Journal of Inherited Metabolic Disease. El trabajo no publicado se identificó mediante la búsqueda en los libros de resúmenes de la conferencia de la Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism y la serie de revisión de errores congénitos SHS. Para ver todos los detalles de las actividades de búsqueda del registro, consultar la sección pertinente del Módulo del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística y Trastornos Genéticos (Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group Module).
También se realizaron búsquedas en los sitios web www.clinicaltrials.gov y www.genzymeclinicalresearch.com. Para detalles adicionales consultar la sección de apéndices de la revisión (Apéndice 1; Apéndice 2)
Fecha de la última búsqueda en el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Errores Congénitos del Metabolismo: junio 2008.
Obtención y análisis de los datos
Selección de los estudios
Dos revisores (US y KT) aplicaron de forma independiente los criterios de inclusión a los ocho ensayos identificados por la búsqueda. Esta selección se realizó sin cegamiento. Se planificó resolver los posibles desacuerdos mediante la discusión. Sin embargo, ninguno de los ensayos identificados fue relevante para la revisión.
Extracción y manejo de los datos
Como todavía no se incluyeron ensayos en la revisión, no se pudo realizar ningún análisis. Si se encuentran ensayos para las futuras actualizaciones de esta revisión, se extraerán los datos de los ensayos seleccionados de forma independiente con formularios estandarizados de extracción de datos.
Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos
Ambos revisores evaluarán cada ensayo con un formulario simple y realizarán el seguimiento de la evaluación basada en el dominio, como se describe en el Manual Cochrane para las Revisiones Sistemáticas de Intervenciones 5.0.0 (Higgins 2008)).
Se evaluarán los siguientes dominios como "Sí" (es decir, riesgo de sesgo bajo), "Incierto" (riesgo de sesgo incierto) o como "No" (es decir, riesgo de sesgo elevado):
Asignación al azarOcultación de la asignaciónCegamiento (de los participantes, del personal y de los evaluadores de resultados)Datos de resultado incompletosInforme selectivo de las medidas de resultado
Medidas del efecto del tratamiento
En las futuras actualizaciones, en caso de incluir algún ensayo, se calcularán los efectos del tratamiento mediante el cociente de riesgos (CR) para los resultados dicotómicos. Para los resultados continuos, se planeó registrar ya sea la media de cambio relativo con respecto al valor inicial o los valores medios posteriores al tratamiento o a la intervención además de la desviación estándar de cada grupo. Si se informan errores estándar (y cuando sea posible), se convertirán en desviaciones estándar. Se programó calcular la estimación agrupada del efecto del tratamiento mediante el cálculo de la diferencia de medias ponderada. Los datos del tiempo transcurrido hasta el evento se expresarán como cocientes de riesgos instantáneos con intervalos de confianza del 95% (Parmar 1998)).
Evaluación de la heterogeneidad
Se cuantificará la repercusión de la heterogeneidad estadística y clínica en el metanálisis mediante una medida (I2) del grado de inconsistencia en los resultados de los estudios (Higgins 2003)). Esta medida describe el porcentaje de variación total entre los estudios a causa de la heterogeneidad en lugar del azar (Higgins 2003)). Los valores de I2 se encuentran entre 0% y 100%, y una clasificación simplificada de la heterogeneidad que se planea utilizar es de un valor bajo (I2 de 25%), moderado (I2 de 50%), y alto (I2 de 75%) (Higgins 2003)).
Evaluación de los sesgos de notificación
Se utilizará un gráfico en embudo para evaluar si la revisión está sujeta a sesgo de publicación. Si se detecta asimetría, también se evaluarán otras causas posibles.
Síntesis de los datos
Si se identifica heterogeneidad significativa se utilizará el modelo de efectos aleatorios. Si no se identifica heterogeneidad significativa, se calcularán las estimaciones agrupadas del efecto del tratamiento para cada resultado con un modelo de efectos fijos.
Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad
Si se encuentran fuentes de heterogeneidad y si hay datos suficientes, se realizará un metanálisis por subgrupos. Se realizarán investigaciones adicionales de las posibles causas de heterogeneidad a través del análisis de la repercusión de los diferentes tipos de enfermedad de Gaucher, de la gravedad inicial de la enfermedad y de diferentes dosis de enzima en los individuos.
Análisis de sensibilidad
Se realizará un análisis de sensibilidad basado en la calidad metodológica de los estudios, con inclusión y exclusión de ensayos controlados cuasialeatorios y ECC.
Resultados
Descripción de los estudios
Ver: Características de los estudios excluidos.
No se encontraron ensayos que fueran elegibles para la inclusión en esta revisión. Los ensayos considerados como estudios excluidos no eran elegibles por todos o algunos de los siguientes motivos: no era un ECA ni un ensayo controlado cuasialeatorio ni un ECC (Baker 1999; Barranger 1999; Orchard 2008) y las intervenciones no eran relevantes (de Fost 2007; Elstein 2001; Elstein 1998; Grabowski 1995; Wenstrup 2004)). Ver tabla "Características de los estudios excluidos" para más detalles.
Riesgo de sesgo de los estudios incluidos
No se encontraron ensayos elegibles para su inclusión en esta revisión.
Efectos de las intervenciones
No se encontraron ensayos elegibles para su inclusión en esta revisión.
Discusión
No se hallaron ECA ni ensayos controlados cuasialeatorios relevantes, ni ECC que evalúen la función del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCM) en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher.
En la actualidad, el TCM es el tipo de tratamiento que puede proporcionar una fuente permanente de enzimas a las personas con enfermedad de Gaucher, además es un procedimiento considerablemente menos costoso comparado con la intervención más utilizada, el tratamiento enzimático sustitutivo (TES). Varios informes de series de casos clínicos indicaron que cuando el trasplante es exitoso, el TCM produce un resultado clínico favorable con un crecimiento acelerado, una reversión de la organomegalia y una posible regresión de las alteraciones óseas. Las personas con enfermedad de Gaucher tipo 3 no presentaron deterioros neurológicos adicionales. Un estudio no aleatorio indicó que el TCM puede ser más efectivo que el TES con las dosis actualmente utilizadas, en la reducción de las reservas corporales totales de glucocerebrósidos (Young 1997)).
Sin embargo, las grandes limitaciones del TCM son la mortalidad y la morbilidad asociadas con el procedimiento y la no disponibilidad de donantes con HLA compatible. Por este motivo, el TCM es un tratamiento utilizado en las etapas finales del curso de la enfermedad, cuando existen menos posibilidades de curación. Pero los avances tecnológicos recientes en el campo del trasplante ampliaron las fuentes de células madre y además redujeron los riesgos asociados con el procedimiento. Por lo tanto, se deben reevaluar los riesgos y beneficios del TCM en comparación con las opciones más conservadoras, aunque no curativas, como el TES y la TRS para tratar a las personas con enfermedad de Gaucher. Hasta que haya datos adecuados disponibles provenientes de ensayos clínicos apropiados, los médicos deberán evaluar los posibles riesgos y beneficios del trasplante.
