Antifibrinolytic drugs for treating primary postpartum haemorrhage

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Postpartum haemorrhage (PPH) - heaving bleeding within the first 24 hours after giving birth - is one of the main causes of death of women after childbirth. Antifibrinolytics, primarily tranexamic acid (TXA), have been shown to reduce bleeding in surgery and safely reduces mortality in trauma patients with bleeding without increasing the risk of adverse events.

An earlier Cochrane review on treatments for primary PPH covered all the various available treatments - that review has now been split by types of treatment. This new review concentrates only on the use of antifibrinolytic drugs for treating primary PPH.

Objectives

To determine the effectiveness and safety of antifibrinolytic drugs for treating primary PPH.

Search methods

We searched Cochrane Pregnancy and Childbirth’s Trials Register, ClinicalTrials.gov, the WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (28 May 2017) and reference lists of retrieved studies.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs), including cluster-randomised trials of antifibrinolytic drugs (aprotinin, TXA, epsilon-aminocaproic acid (EACA) and aminomethylbenzoic acid, administered by whatever route) for primary PPH in women.

Participants in the trials were women after birth following a pregnancy of at least 24 weeks' gestation with a diagnosis of PPH, regardless of mode of birth (vaginal or caesarean section) or other aspects of third stage management.

We have not included quasi-randomised trials, or cross-over studies. Studies reported as abstracts have not been included if there was insufficient information to allow assessment of risk of bias.

In this review we only identified studies looking at TXA.

Data collection and analysis

Two review authors independently extracted data from each study using an agreed form. We entered data into Review Manager software and checked for accuracy.

For key review outcomes, we rated the quality of the evidence as 'high', 'moderate', 'low' or 'very low' according to the GRADE approach.

Main results

Three trials (20,412 women) met our inclusion criteria. Two trials (20,212 women) compared intravenous (IV) TXA with placebo or standard care and were conducted in acute hospital settings (labour ward, emergency department) (in high-, middle- and low-income countries).

One other trial (involving 200 women) was conducted in Iran and compared IV TXA with rectal misoprostol, but did not report on any of this review's primary or GRADE outcomes. There were no trials that assessed EACA, aprotinin or aminomethylbenzoic acid.

Standard care plus IV TXA for the treatment of primary PPH compared with placebo or standard care alone

Two trials (20,212 women) assessed the effect of TXA for the treatment of primary PPH compared with placebo or standard care alone. The larger of these (The WOMAN trial) contributed over 99% of the data and was assessed as being at low risk of bias. The quality of the evidence varied for different outcomes, Overall, evidence was mainly graded as moderate to high quality.

The data show that IV TXA reduces the risk of maternal death due to bleeding (risk ratio (RR) 0.81, 95% confidence interval (CI) 0.65 to 1.00; two trials, 20,172 women; quality of evidence: moderate). The quality of evidence was rated as moderate due to imprecision of effect estimate. The effect was more evident in women given treatment between one and three hours after giving birth with no apparent reduction when given after three hours (< one hour = RR 0.80, 95% CI 0.55 to 1.16; one to three hours = RR 0.60, 95% CI 0.41 to 0.88; > three hours = RR 1.07, 95% 0.76 to 1.51; test for subgroup differences: Chi² = 4.90, df = 2 (P = 0.09), I² = 59.2%). There was no heterogeneity in the effect by mode of birth (test for subgroup differences: Chi² = 0.01, df = 1 (P = 0.91), I² = 0%). There were fewer deaths from all causes in women receiving TXA, although the 95% CI for the effect estimate crosses the line of no effect (RR 0.88, 95% CI 0.74 to 1.05; two trials, 20,172 women, quality of evidence: moderate). Results from one trial with 151 women suggest that blood loss of ≥ 500 mL after randomisation may be reduced (RR 0.50, 95% CI 0.27 to 0.93; one trial, 151 women; quality of evidence: low). TXA did not reduce the risk of serious maternal morbidity (RR 0.99, 95% CI 0.83 to 1.19; one trial, 20,015 women; quality of evidence: high), hysterectomy to control bleeding (RR 0.95, 95% CI 0.81 to 1.12; one trial, 20,017 women; quality of evidence: high) receipt of blood transfusion (any) (RR 1.00, 95% CI 0.97 to 1.03; two trials, 20,167 women; quality of evidence: moderate) or maternal vascular occlusive events (any), although results were imprecise for this latter outcome (RR 0.88, 95% CI 0.54 to 1.43; one trial, 20,018 women; quality of evidence: moderate). There was an increase in the use of brace sutures in the TXA group (RR 1.19, 95% CI 1.01, 1.41) and a reduction in the need for laparotomy for bleeding (RR 0.64, 95% CI 0.49, 0.85).

Authors' conclusions

TXA when administered intravenously reduces mortality due to bleeding in women with primary PPH, irrespective of mode of birth, and without increasing the risk of thromboembolic events. Taken together with the reliable evidence of the effect of TXA in trauma patients, the evidence suggests that TXA is effective if given as early as possible.

Facilities for IV administration may not be available in non-hospital settings therefore, alternative routes to IV administration need to be investigated.

Resumen

Antifibrinolíticos para el tratamiento de la hemorragia posparto primaria

Antecedentes

La hemorragia posparto (HPP) (sangrado profuso durante las primeras 24 horas después del parto) es una de las principales causas de muerte en mujeres después del parto. Se demostró que los antifibrinolíticos, principalmente el ácido tranexámico (ATX), reducen el sangrado en la cirugía además de reducir de manera segura la mortalidad en pacientes con traumatismos y con sangrado sin aumentar el riesgo de eventos adversos.

Una revisión Cochrane anterior sobre los tratamientos para la HPP primaria cubrió la gama completa de tratamientos disponibles, ahora esa revisión se dividió por tipos de tratamiento. Esta nueva revisión se centra exclusivamente en el uso de antifibrinolíticos para el tratamiento de la HPP primaria.

Objetivos

Determinar la eficacia y la seguridad de los antifibrinolíticos para el tratamiento de la HPP primaria.

Métodos de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group) ClinicalTrials.gov, en la WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (28 mayo 2017) y en listas de referencias de estudios recuperados.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios (ECA) que incluyeron ensayos asignados al azar por grupos de antifibrinolíticos (aprotinina, ATX, ácido épsilon-aminocaproico [EACA] y ácido aminometil-benzoico administrados por cualquier vía) para la HPP primaria en mujeres.

Las participantes de los ensayos fueron mujeres después del parto tras un embarazo de al menos 24 semanas de gestación y con un diagnóstico de HPP, independientemente de la modalidad del parto (parto vaginal o por cesárea) u otros aspectos de los métodos de alumbramiento.

No se incluyeron los ensayos cuasialeatorios ni los estudios cruzados. No se incluyeron los estudios informados como resúmenes si no había información suficiente para permitir la evaluación del riesgo de sesgo.

En esta revisión solo se identificaron estudios que analizaron el ATX.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión extrajeron de forma independiente los datos de cada estudio mediante un formulario acordado. Los datos se introdujeron en el programa informático Review Manager y se verificó su exactitud.

Para los resultados de revisión clave, la calidad de la evidencia se evaluó como "alta", "moderada", "baja" o "muy baja", según el enfoque GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation).

Resultados principales

Tres ensayos (20 412 mujeres) cumplieron los criterios de inclusión. Dos ensayos (20 212 mujeres) compararon el ATX intravenoso (i.v.) con placebo o atención habitual y se realizaron en contextos hospitalarios de atención aguda (sala de partos, servicio de urgencias) (en países de ingresos altos, medios y bajos).

Otro ensayo (con 200 mujeres) se realizó en Irán y comparó el ATX intravenoso con misoprostol rectal, pero no informó ninguno de los resultados primarios ni los resultados de la evaluación GRADE. No hubo ensayos que evaluaran EACA, aprotinina ni el ácido aminometil-benzoico.

Atención habitual más ATX intravenoso para el tratamiento de la HPP primaria en comparación con placebo o con atención habitual sola

Dos ensayos (20 212 mujeres) evaluaron el efecto del ATX para el tratamiento de la HPP primaria en comparación con placebo o con atención habitual sola. El más amplio de estos (el ensayo WOMAN) aportó más del 99% de los datos y se calificó como de riesgo de sesgo bajo. La calidad de la evidencia varió con los diferentes resultados. La evidencia se calificó principalmente como de calidad moderada a alta.

Los datos demuestran que el ATX intravenoso reduce el riesgo de mortalidad materna por sangrado (cociente de riesgos [CR] 0,81; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,65 a 1,00; dos ensayos, 20 172 mujeres; calidad de la evidencia: moderada). La calidad de la evidencia se calificó como moderada debido a la imprecisión de la estimación del efecto. El efecto fue más evidente en las pacientes tratadas entre una y tres horas después del parto, sin reducción aparente cuando se administró después de tres horas (< una hora = CR 0,80; IC del 95%: 0,55 a 1,16; de una a tres horas = CR 0,60; IC del 95%: 0,41 a 0,88; > tres horas = CR 1,07; IC del 95%: 0,76 a 1,51; prueba para las diferencias entre subgrupos: Ji² = 4,90; gl = 2 (p = 0,09); I² = 59,2%). No hubo heterogeneidad en el efecto por modalidad del parto (prueba de diferencias de subgrupos: Ji² = 0,01; gl = 1 (p = 0,91); I² = 0%). Hubo menos muertes por todas las causas en las pacientes que recibieron ATX, aunque el IC del 95% de la estimación del efecto cruza la línea de ningún efecto (CR 0,88; IC del 95%: 0,74 a 1,05; dos ensayos, 20 172 mujeres, calidad de la evidencia: moderada). Los resultados de un ensayo con 151 pacientes sugieren que puede reducirse la pérdida de sangre > 500 ml después de la asignación al azar (CR 0,50; IC del 95%: 0,27 a 0,93; un ensayo, 151 mujeres; calidad de la evidencia: baja). El ATX no disminuyó el riesgo de morbilidad materna grave (CR 0,99; IC del 95%: 0,83 a 1,19; un ensayo, 20 015 mujeres; calidad de la evidencia: alta), histerectomía para controlar el sangrado (CR 0,95; IC del 95%: 0,81 a 1,12; un ensayo, 20 017 mujeres; calidad de la evidencia: alta) recepción de transfusión de sangre (cualquier tipo) (CR 1,00; IC del 95%: 0,97 a 1,03; dos ensayos, 20 167 mujeres; calidad de la evidencia: moderada) o eventos oclusivos vasculares maternos (cualquier tipo), aunque los resultados fueron imprecisos para este último resultado (CR 0,88; IC del 95%: 0,54 a 1,43; un ensayo, 20 018 mujeres; calidad de la evidencia: moderada). Hubo un aumento en el uso de suturas de B-Lynch en el grupo de ATX (CR 1,19; IC del 95%: 1,01 a 1,41) y una disminución de la necesidad de laparotomía para el sangrado (CR 0,64; IC del 95%: 0,49 a 0,85).

Conclusiones de los autores

Cuando el ATX se administra por vía intravenosa reduce la mortalidad por sangrado en mujeres con HPP primaria, independientemente de la modalidad del parto y no aumenta el riesgo de eventos tromboembólicos. Si se analiza junto con la evidencia fiable del efecto del ATX en pacientes con traumatismos, la evidencia sugiere que el ATX es eficaz cuando se administra lo antes posible.

Tal vez en los ámbitos extrahospitalarios no se cuente con las instalaciones necesarias para la administración intravenosa, por lo tanto, deben investigarse vías alternativas a la administración intravenosa.

Plain language summary

Antifibrinolytic drugs to treat heavy bleeding after childbirth

What is the issue?

Antifibrinolytic drugs such as tranexamic acid (TXA) reduce breakdown of clots which form to stop bleeding and have been shown to reduce bleeding in surgery and to safely reduce mortality in patients with bleeding following injury without increasing the risk of adverse events. This review assesses the safety and effects of antifibrinolytic drugs in women with primary postpartum haemorrhage (PPH) (heavy bleeding within the first 24 hours after giving birth).

An earlier Cochrane review on treatments for primary PPH covered all the various available treatments; that review has now been split by types of treatment. This new review concentrates only on the use of antifibrinolytic drugs for treating primary PPH.

Why is this important?

Postpartum haemorrhage is one of the main causes of death of women after childbirth and can also cause anaemia and other serious complications.

What evidence did we find?

We searched for evidence on 28 May 2017 and found three trials which met the inclusion criteria for the review. Participants in the trials were women after birth following a pregnancy of at least 24 weeks' gestation with a diagnosis of PPH, regardless of whether they had a vaginal or caesarean section. We identified three trials (involving 20,412 women). However, one of the trials (based in Iran) did not report important outcomes, therefore, our findings are based on two trials (involving 20,212 women) conducted in hospital settings in high-, middle- and low-income countries. One was a large trial that included more than 20,000 women, and both studies looked at the effectiveness and safety of intravenous (IV) TXA compared with placebo (dummy treatment) or no treatment. In both trials TXA was given in addition to usual care to treat bleeding. The trial contributing most of the information to the review was at low risk of bias.

Our results show that TXA reduces the risk of maternal death due to bleeding (quality of evidence: moderate). There were fewer deaths from all causes but the findings were uncertain (quality of evidence: moderate). In one trial with a small sample size additional blood loss of 500 mL or more was also reduced (151 women; quality of evidence: low). TXA had little or no effect on the risk of serious maternal illness (quality of evidence: high), or complications such as stroke or deep venous thrombosis (quality of evidence: moderate). Rates of hysterectomy to control bleeding (quality of evidence: high) and blood transfusion (quality of evidence: moderate) were similar for women receiving TXA versus placebo. There was an increase in one surgical intervention (brace sutures) in the TXA group and a reduction in another (laparotomy to control bleeding) but there were no clear differences between groups for other surgical and invasive procedures.

What does this mean?

TXA when administered intravenously was effective in reducing mortality due to bleeding when given within three hours in women with primary postpartum haemorrhage without increasing the risk of other complications.

Facilities for IV administration is not available in some settings so future research could look at whether TXA is effective and safe if given by other methods.

Resumen en términos sencillos

Antifibrinolíticos para tratar el sangrado profuso después del parto

¿Cuál es el problema?

Los antifibrinolíticos, como el ácido tranexámico (ATX), reducen la disolución de los coágulos que se forman para detener el sangrado y se ha demostrado que reducen el sangrado en la cirugía y disminuyen de forma segura la mortalidad en pacientes con sangrado después de una lesión sin aumentar el riesgo de eventos adversos. Esta revisión evalúa la seguridad y los efectos de los antifibrinolíticos en mujeres con hemorragia posparto (HPP) primaria (sangrado profuso durante las primeras 24 horas después del parto).

Una revisión Cochrane anterior sobre los tratamientos para la HPP primaria cubrió la gama completa de tratamientos disponibles; ahora esa revisión se dividió por tipos de tratamiento. Esta nueva revisión se centra exclusivamente en el uso de antifibrinolíticos para el tratamiento de la HPP primaria.

¿Por qué es esto importante?

La hemorragia posparto es una de las principales causas de muerte de las mujeres después del parto y también puede causar anemia y otras complicaciones graves.

¿Qué evidencia se encontró?

Se buscó evidencia el 28 de mayo de 2017 y se encontraron tres ensayos que cumplieron los criterios de inclusión para la revisión. Las participantes de los ensayos eran mujeres después del parto tras un embarazo de al menos 24 semanas de gestación, con un diagnóstico de HPP, independientemente de si tuvieron un parto vaginal o por cesárea. Se identificaron tres ensayos (con 20 412 mujeres). Sin embargo, uno de los ensayos (con sede en Irán) no informó resultados importantes, por lo tanto, nuestros hallazgos se basan en dos ensayos (con 20 212 mujeres) realizados en contextos hospitalarios en países de ingresos altos, medios y bajos. Uno de ellos fue un ensayo amplio que incluyó a más de 20 000 participantes, y ambos estudios analizaron la eficacia y la seguridad del ATX intravenoso (i.v.) en comparación con placebo (tratamiento simulado) o ningún tratamiento. En ambos ensayos, se administró ATX además de atención habitual para el tratamiento del sangrado. El ensayo que aportó la mayor parte de la información para la revisión tenía un riesgo de sesgo bajo.

Nuestros resultados demuestran que el ATX reduce el riesgo de mortalidad materna por sangrado (calidad de la evidencia: moderada). Hubo menos muertes por todas las causas, aunque los resultados fueron inciertos (calidad de la evidencia: moderada). En un ensayo con un tamaño pequeño de la muestra también se redujo la pérdida de sangre adicional de 500 ml o más (151 mujeres; calidad de la evidencia: baja). El ATX tuvo un efecto escaso o nulo sobre el riesgo de enfermedad materna grave (calidad de la evidencia: alta), o complicaciones como accidente cerebrovascular o trombosis venosa profunda (calidad de la evidencia: moderada). Tasas de histerectomía para controlar el sangrado (calidad de la evidencia: alta) y transfusión de sangre (calidad de la evidencia: moderada) fueron similares para las pacientes tratadas con ATX frente al placebo. Hubo un aumento en una intervención quirúrgica (suturas de B-Lynch) en el grupo de ATX y una reducción en otra (laparotomía para controlar el sangrado), aunque no hubo diferencias claras entre los grupos para otros procedimientos quirúrgicos e invasivos.

¿Qué significa esto?

Cuando se administró ATX por vía intravenosa, este fármaco fue eficaz en la reducción de la mortalidad por sangrado, si la administración se hizo en el plazo de tres horas en pacientes con hemorragia posparto primaria, y no aumentó el riesgo de otras complicaciones.

En determinados contextos, no se dispone de instalaciones para la administración intravenosa; por lo tanto, las futuras investigaciones podrían analizar si el ATX es eficaz y seguro cuando se administra por otras vías.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.