Cannabis-based medicines for chronic neuropathic pain in adults

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Authors


Abstract

Background

This review is one of a series on drugs used to treat chronic neuropathic pain. Estimates of the population prevalence of chronic pain with neuropathic components range between 6% and 10%. Current pharmacological treatment options for neuropathic pain afford substantial benefit for only a few people, often with adverse effects that outweigh the benefits. There is a need to explore other treatment options, with different mechanisms of action for treatment of conditions with chronic neuropathic pain. Cannabis has been used for millennia to reduce pain. Herbal cannabis is currently strongly promoted by some patients and their advocates to treat any type of chronic pain.

Objectives

To assess the efficacy, tolerability, and safety of cannabis-based medicines (herbal, plant-derived, synthetic) compared to placebo or conventional drugs for conditions with chronic neuropathic pain in adults.

Search methods

In November 2017 we searched CENTRAL, MEDLINE, Embase, and two trials registries for published and ongoing trials, and examined the reference lists of reviewed articles.

Selection criteria

We selected randomised, double-blind controlled trials of medical cannabis, plant-derived and synthetic cannabis-based medicines against placebo or any other active treatment of conditions with chronic neuropathic pain in adults, with a treatment duration of at least two weeks and at least 10 participants per treatment arm.

Data collection and analysis

Three review authors independently extracted data of study characteristics and outcomes of efficacy, tolerability and safety, examined issues of study quality, and assessed risk of bias. We resolved discrepancies by discussion. For efficacy, we calculated the number needed to treat for an additional beneficial outcome (NNTB) for pain relief of 30% and 50% or greater, patient's global impression to be much or very much improved, dropout rates due to lack of efficacy, and the standardised mean differences for pain intensity, sleep problems, health-related quality of life (HRQoL), and psychological distress. For tolerability, we calculated number needed to treat for an additional harmful outcome (NNTH) for withdrawal due to adverse events and specific adverse events, nervous system disorders and psychiatric disorders. For safety, we calculated NNTH for serious adverse events. Meta-analysis was undertaken using a random-effects model. We assessed the quality of evidence using GRADE and created a 'Summary of findings' table.

Main results

We included 16 studies with 1750 participants. The studies were 2 to 26 weeks long and compared an oromucosal spray with a plant-derived combination of tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD) (10 studies), a synthetic cannabinoid mimicking THC (nabilone) (two studies), inhaled herbal cannabis (two studies) and plant-derived THC (dronabinol) (two studies) against placebo (15 studies) and an analgesic (dihydrocodeine) (one study). We used the Cochrane 'Risk of bias' tool to assess study quality. We defined studies with zero to two unclear or high risks of bias judgements to be high-quality studies, with three to five unclear or high risks of bias to be moderate-quality studies, and with six to eight unclear or high risks of bias to be low-quality studies. Study quality was low in two studies, moderate in 12 studies and high in two studies. Nine studies were at high risk of bias for study size. We rated the quality of the evidence according to GRADE as very low to moderate.

Primary outcomes

Cannabis-based medicines may increase the number of people achieving 50% or greater pain relief compared with placebo (21% versus 17%; risk difference (RD) 0.05 (95% confidence interval (CI) 0.00 to 0.09); NNTB 20 (95% CI 11 to 100); 1001 participants, eight studies, low-quality evidence). We rated the evidence for improvement in Patient Global Impression of Change (PGIC) with cannabis to be of very low quality (26% versus 21%;RD 0.09 (95% CI 0.01 to 0.17); NNTB 11 (95% CI 6 to 100); 1092 participants, six studies). More participants withdrew from the studies due to adverse events with cannabis-based medicines (10% of participants) than with placebo (5% of participants) (RD 0.04 (95% CI 0.02 to 0.07); NNTH 25 (95% CI 16 to 50); 1848 participants, 13 studies, moderate-quality evidence). We did not have enough evidence to determine if cannabis-based medicines increase the frequency of serious adverse events compared with placebo (RD 0.01 (95% CI -0.01 to 0.03); 1876 participants, 13 studies, low-quality evidence).

Secondary outcomes

Cannabis-based medicines probably increase the number of people achieving pain relief of 30% or greater compared with placebo (39% versus 33%; RD 0.09 (95% CI 0.03 to 0.15); NNTB 11 (95% CI 7 to 33); 1586 participants, 10 studies, moderate quality evidence). Cannabis-based medicines may increase nervous system adverse events compared with placebo (61% versus 29%; RD 0.38 (95% CI 0.18 to 0.58); NNTH 3 (95% CI 2 to 6); 1304 participants, nine studies, low-quality evidence). Psychiatric disorders occurred in 17% of participants using cannabis-based medicines and in 5% using placebo (RD 0.10 (95% CI 0.06 to 0.15); NNTH 10 (95% CI 7 to 16); 1314 participants, nine studies, low-quality evidence).

We found no information about long-term risks in the studies analysed.

Subgroup analyses

We are uncertain whether herbal cannabis reduces mean pain intensity (very low-quality evidence). Herbal cannabis and placebo did not differ in tolerability (very low-quality evidence).

Authors' conclusions

The potential benefits of cannabis-based medicine (herbal cannabis, plant-derived or synthetic THC, THC/CBD oromucosal spray) in chronic neuropathic pain might be outweighed by their potential harms. The quality of evidence for pain relief outcomes reflects the exclusion of participants with a history of substance abuse and other significant comorbidities from the studies, together with their small sample sizes.

Resumen

Fármacos con cannabis para el dolor neuropático crónico en pacientes adultos

Antecedentes

Esta revisión es parte de una serie sobre fármacos utilizados para tratar el dolor neuropático crónico. Los cálculos de la prevalencia poblacional de dolor crónico con componentes neuropáticos varían entre el 6% y el 10%. Las opciones actuales de tratamiento farmacológico para el dolor neuropático brindan un efecto beneficioso significativo solo a unos pocos pacientes, a menudo con efectos adversos que superan dichos efectos beneficiosos. Es necesario explorar otras opciones de tratamiento con diferentes mecanismos de acción para el tratamiento de las afecciones con dolor neuropático crónico. El cannabis se ha utilizado durante milenios para aliviar el dolor. Actualmente algunos pacientes y sus partidarios promueven con firmeza la hierba de cannabis para tratar cualquier tipo de dolor crónico.

Objetivos

Evaluar la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad de los fármacos con cannabis (herbario, obtenido de la planta, sintético) en comparación con placebo o fármacos convencionales para las afecciones con dolor neuropático crónico en pacientes adultos.

Métodos de búsqueda

En noviembre 2017, se hicieron búsquedas de ensayos publicados y en curso en CENTRAL, MEDLINE, Embase, y en dos registros de ensayos, y se examinaron las listas de referencias de artículos revisados.

Criterios de selección

Se seleccionaron los ensayos controlados aleatorios doble ciego de cannabis médico, obtenido de la planta y fármacos sintéticos con cannabis en comparación con placebo u otro tratamiento activo para las afecciones con dolor neuropático crónico en pacientes adultos, con una duración del tratamiento de al menos dos semanas y al menos diez participantes por brazo de tratamiento.

Obtención y análisis de los datos

Tres autores de la revisión de manera independiente extrajeron los datos de las características de los estudios y los resultados de eficacia, tolerabilidad y seguridad, examinaron los aspectos de la calidad de los estudios y evaluaron el riesgo de sesgo. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión. Para la eficacia, se calculó el número necesario a tratar para un resultado beneficioso adicional (NNTB) para el alivio del dolor del 30% y del 50% o más, la impresión global del paciente de mucha o muchísima mejoría, las tasas de abandono debido a la falta de eficacia y las diferencias de medias estandarizadas para la intensidad del dolor, los problemas del sueño, la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) y los trastornos psicológicos. Para la tolerabilidad, se calculó el número necesario a tratar para un resultado perjudicial adicional (NNTD) para los retiros debido a eventos adversos y eventos adversos específicos, los trastornos del sistema nervioso y los trastornos psiquiátricos. Para la seguridad, se calculó el NNTD para los eventos adversos graves. Se realizó un metanálisis con un modelo de efectos aleatorios. Se evaluó la calidad de la evidencia mediante GRADE y se creó una tabla de "Resumen de los hallazgos".

Resultados principales

Se incluyeron 16 estudios con 1750 participantes. Los estudios duraron de dos a 26 semanas y compararon un aerosol para la mucosa oral con una combinación de tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD) obtenidos de la planta (diez estudios), un cannabinoide sintético que simulaba el THC (nabilona) (dos estudios), hierba de cannabis inhalada (dos estudios) y THC obtenido de la planta (dronabinol) (dos estudios) en comparación con placebo (15 estudios ) y un analgésico (dihidrocodeína) (un estudio). Se utilizó la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo para evaluar la calidad de los estudios. Los estudios con cero a dos valoraciones de riesgo de sesgo incierto o alto se definieron como estudios de alta calidad, con tres a cinco valoraciones de riesgo de sesgo incierto o alto como estudios de calidad moderada, y con seis a ocho valoraciones de riesgo de sesgo incierto o alto como estudios de baja calidad. La calidad de los estudios fue baja en dos estudios, moderada en 12 estudios y alta en dos estudios. Nueve estudios tuvieron alto riesgo de sesgo para el tamaño del estudio.La calidad de la evidencia se calificó según GRADE de muy baja a moderada.

Resultados primarios

Los fármacos con cannabis pueden aumentar el número de pacientes que logran un alivio del dolor del 50% o más en comparación con placebo (21% versus 17%; diferencia de riesgos [DR] 0,05 [intervalo de confianza (IC) del 95%: 0 a 0,09]; NNTB 20 [IC del 95%: 11 a 100]; 1001 participantes, ocho estudios, evidencia de baja calidad). La evidencia de mejoría en la Patient Global Impression of Change (PGIC) con cannabis se consideró de calidad muy baja (26% versus 21%; DR 0,09 [IC del 95%: 0,01 a 0,17]; NNTB 11 [IC del 95%: 6 a 100]; 1092 participantes, seis estudios). Más participantes se retiraron de los estudios debido a eventos adversos con los fármacos con cannabis (10% de los participantes) que con placebo (5% de los participantes) (DR 0,04 [IC del 95%: 0,02 a 0,07]; NNTD 25 [IC del 95%: 16 a 50]; 1848 participantes, 13 estudios, evidencia de calidad moderada). No hubo evidencia suficiente para determinar si los fármacos con cannabis aumentan la frecuencia de eventos adversos graves en comparación con placebo (DR 0,01 [IC del 95%: -0,01 a 0,03]; 1876 participantes, 13 estudios, evidencia de baja calidad).

Resultados secundarios

Los fármacos con cannabis probablemente aumentan el número de pacientes que logran un alivio del dolor del 30% o más en comparación con placebo (39% versus 33%; DR 0,09 [IC del 95%: 0,03 a 0,15]; NNTB 11 [IC del 95%: 7 a 33]; 1586 participantes, 10 estudios, evidencia de calidad moderada). Los fármacos con cannabis pueden aumentar los eventos adversos del sistema nervioso en comparación con placebo (61% versus 29%; DR 0,38 [IC del 95%: 0,18 a 0,58]; NNTD 3 [IC del 95%: 2 a 6]; 1304 participantes, nueve estudios, evidencia de baja calidad). Los trastornos psiquiátricos ocurrieron en el 17% de los participantes que utilizaron fármacos con cannabis y en el 5% de los que utilizaron placebo (DR 0,10 [IC del 95%: 0,06 a 0,15]; NNTD 10 [IC del 95%: 7 a 16]; 1314 participantes, nueve estudios, evidencia de baja calidad).

En los estudios analizados no se encontró información acerca de los riesgos a largo plazo.

Análisis de subgrupos

No existe seguridad acerca de si la hierba de cannabis reduce la media de la intensidad del dolor (evidencia de muy baja calidad). La hierba de cannabis y el placebo no difirieron en cuanto a la tolerabilidad (evidencia de muy baja calidad).

Conclusiones de los autores

Los posibles efectos beneficiosos de los fármacos con cannabis (hierba de cannabis, THC obtenido de la planta o sintético, aerosol para la mucosa oral de THC/CBD) sobre el dolor neuropático crónico podrían importar más que sus posibles efectos perjudiciales. La calidad de la evidencia para los resultados de alivio del dolor refleja la exclusión de los estudios de los participantes con antecedentes de consumo de sustancias y otras comorbilidades significativas, junto con los tamaños pequeños de la muestra.

Plain language summary

Cannabis products for adults with chronic neuropathic pain

Bottom line

There is a lack of good evidence that any cannabis-derived product works for any chronic neuropathic pain.

Background

Neuropathic pain is pain coming from damaged nerves. It is different from pain messages that are carried along healthy nerves from damaged tissue (for example, a fall, or cut, or arthritic knee). Neuropathic pain is treated by different medicines to those used for pain from damaged tissue.

Several products based on the cannabis plant have been suggested as treatment for pain, including neuropathic pain. These products include inhaled herbal cannabis, and various sprays or tablets containing active cannabis ingredients obtained from the plant, or made synthetically.

Some people with neuropathic pain claim that cannabis-based products are effective for them, and that is often highlighted in the media.

Study characteristics

In November 2017 we searched for clinical trials that used cannabis products to treat conditions with chronic neuropathic pain in adults. We found 16 studies involving 1750 people. Studies lasted 2 to 26 weeks. Studies compared different cannabis-based medicines. Ten studies compared an oromucosal (mouth) spray with a plant-derived combination of tetrahydrocannabinol (THC), the principal psychoactive constituent of cannabis, and cannabidiol (CBD), an anti-inflammatory ingredient of cannabis, against a fake medication (placebo). Two studies each compared inhaled herbal cannabis and cannabis plant-derived THC with placebo, and one study compared a man-made cannabinoid mimicking the effects of THC (nabilone) with placebo. One study compared nabilone with a pain killer (dihydrocodeine).

Key results and quality of the evidence

We rated the quality of the evidence from studies using four levels: very low, low, moderate, or high. Very low-quality evidence means that we are very uncertain about the results. High-quality evidence means that we are very confident in the results.

There was no high-quality evidence.

All cannabis-based medicines pooled together were better than placebo for the outcomes substantial and moderate pain relief and global improvement. All cannabis-based medicines pooled together were better than placebo in reducing pain intensity, sleep problems and psychological distress (very low- to moderate-quality evidence).

There was no difference between all cannabis-based medicines pooled together and placebo in improving health-related quality of life, stopping the medication because it was not effective, and in the frequency of serious side effects (low-quality evidence).

More people reported sleepiness, dizziness and mental problems (e.g. confusion) with all cannabis-based medicines pooled together than with placebo (low-quality evidence). There was moderate-quality evidence that more people dropped out due to side effects with cannabis-based medicines than with placebo.

Herbal cannabis was not different from placebo in reducing pain and the number of people who dropped out due to side effects (very low-quality evidence).

Resumen en términos sencillos

Productos de cannabis para pacientes adultos con dolor neuropático crónico

Conclusión

Hay falta de evidencia de calidad de que cualquier producto obtenido del cannabis funciona para cualquier dolor neuropático crónico.

Antecedentes

El dolor neuropático es el dolor que se origina en los nervios dañados. Es diferente de los mensajes de dolor transmitidos a lo largo de los nervios sanos a partir del tejido dañado (por ejemplo, una caída o corte, o la artritis de la rodilla). El dolor neuropático se trata con fármacos diferentes de los que se utilizan para el dolor causado por daño tisular.

Se han propuesto varios productos derivados de la planta de cannabis como tratamiento para el dolor, incluido el dolor neuropático. Estos productos incluyen hierba de cannabis inhalada, así como diversos aerosoles o comprimidos que contienen principios activos de cannabis obtenidos a partir de la planta, o elaborados de manera sintética.

Algunos pacientes con dolor neuropático señalan que los productos con cannabis son efectivos para ellos, lo que a menudo se destaca en los medios de difusión.

Características de los estudios

En noviembre de 2017 se buscaron los ensayos clínicos que utilizaron productos de cannabis para tratar afecciones con dolor neuropático crónico en pacientes adultos. Se encontraron 16 estudios con 1750 pacientes. Los estudios duraron de dos a 26 semanas. Los estudios compararon diferentes fármacos con cannabis. Diez estudios compararon un aerosol para la mucosa oral (boca) con una combinación de tetrahidrocannabinol (THC), el principal constituyente psicoactivo del cannabis, y cannabidiol (CBD), un principio activo antiinflamatorio del cannabis, obtenidos de la planta, versus una medicación falsa (placebo). Dos estudios compararon hierba de cannabis inhalada y THC obtenido de la planta de cannabis con placebo, y un estudio comparó un cannabinoide sintético que simulaba los efectos del THC (nabilona) con placebo. Un estudio comparó nabilona con un analgésico (dihidrocodeína).

Resultados clave y calidad de la evidencia

Se clasificó la calidad de la evidencia de los estudios en cuatro niveles: muy baja, baja, moderada o alta. La evidencia de muy baja calidad indica que no existe mucha seguridad acerca de los resultados. La evidencia de alta calidad indica que se tiene mucha seguridad sobre los resultados.

No hubo evidencia de alta calidad.

Todos los fármacos con cannabis agrupados fueron mejores que placebo para los resultados alivio significativo y moderado del dolor y mejoría global. Todos los fármacos con cannabis agrupados fueron mejores que placebo para reducir la intensidad del dolor, los problemas del sueño y los trastornos psicológicos (evidencia de calidad muy baja a moderada).

No hubo diferencias entre todos los fármacos con cannabis agrupados y placebo en la mejoría de la calidad de vida relacionada con la salud, la interrupción de la medicación porque no fue efectiva y la frecuencia de efectos secundarios graves (evidencia de baja calidad).

Más pacientes informaron somnolencia, mareo y problemas mentales (p.ej. confusión) con todos los fármacos con cannabis agrupados que con placebo (evidencia de baja calidad). Hubo evidencia de calidad moderada de que más pacientes abandonaron debido a los efectos secundarios con los fármacos con cannabis que con placebo.

La hierba de cannabis no fue diferente de placebo para el alivio del dolor y el número de pacientes que abandonaron debido a los efectos secundarios (evidencia de muy baja calidad).

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

Laienverständliche Zusammenfassung

Cannabisprodukte für Erwachsene mit chronischen neuropathischen Schmerzen

Fazit

Es fehlt an Evidenz von guter Qualität, dass von Cannabis abgeleitete Produkte für chronische neuropathische Schmerzen wirksam sind.

Hintergrund

Neuropathische Schmerzen entstehen durch geschädigte Nerven. Sie unterscheiden sich von den Schmerzsignalen, die von beschädigtem Gewebe (zum Beispiel durch einen Sturz, eine Schnittverletzung oder ein arthrotisches Knie) entlang gesunder Nerven geleitet werden. Neuropathische Schmerzen werden mit anderen Medikamenten behandelt als Schmerzen, die von geschädigtem Gewebe verursacht werden.

Mehrere, auf der Cannabis-Pflanze basierende Produkte wurden zur Behandlung von Schmerzen, einschließlich neuropathischen Schmerzen, vorgeschlagen. Zu diesen Produkten gehören inhalierbares Cannabiskraut und verschiedene Sprays oder Tabletten, die aktive, aus der Pflanze gewonnene oder synthetisch hergestellte Cannabisinhaltsstoffe enthalten.

Manche Menschen mit neuropathischen Schmerzen behaupten, dass Cannabis-basierte Produkte bei ihnen wirksam seien. Dies wird in den Medien oft hervorgehoben.

Studienmerkmale

Im November 2017 suchten wir nach klinischen Studien, in denen Cannabisprodukte verwendet wurden, um Erkrankungen mit chronischen neuropathischen Schmerzen bei Erwachsenen zu behandeln. Wir haben 16 Studien mit 1750 Personen gefunden. Die Studien dauerten zwischen 2 und 26 Wochen. Die Studien verglichen verschiedene Medikamente auf Cannabis-Basis. Zehn Studien verglichen einen Spray zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer pflanzlichen Kombination aus Tetrahydrocannabinol (THC), dem psychoaktiven Hauptbestandteil von Cannabis, und Cannabidiol (CBD), einem entzündungshemmenden Bestandteil von Cannabis, mit einem Scheinmedikament (Placebo). Zwei Studien verglichen jeweils inhaliertes Cannabiskraut und aus Cannabispflanzen gewonnenes THC mit Placebo und eine Studie verglich ein künstlich hergestelltes Cannabinoid, das die Wirkungen von THC imitiert (Nabilon), mit Placebo. Eine Studie verglich Nabilon mit einem Schmerzmittel (Dihydrocodein).

Hauptergebnisse und Qualität der Evidenz

Wir bewerteten die Qualität der Evidenz aus den Studien anhand vier Kategorien: sehr niedrig, niedrig, moderat oder hoch. Evidenz von sehr niedriger Qualität bedeutet, dass wir bezüglich der Ergebnisse sehr unsicher sind. Evidenz von hoher Qualität bedeutet, dass die Ergebnisse als sehr verlässlich erachtet werden.

Es gab keine Evidenz von hoher Qualität.

Alle Medikamente auf Cannabis-Basis zusammen ausgewertet waren besser als Placebo bezüglich der Endpunkte zu erheblicher und moderater Schmerzlinderung sowie zu allgemeiner Verbesserung. Alle Medikamente auf Cannabis-Basis zusammen ausgewertet waren besser als Placebo bei der Verringerung der Schmerzintensität, bei Schlafstörungen und psychischer Belastung (Evidenz von sehr niedriger bis moderater Qualität).

Es gab keinen Unterschied zwischen allen zusammen ausgewerteten Medikamenten auf Cannabis-Basis und Placebo bei der Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Abbruch der Behandlung aufgrund Unwirksamkeit und bei der Häufigkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen (Evidenz von niedriger Qualität).

Mehr Menschen berichteten über Schläfrigkeit, Schwindel und psychische Probleme (z.B. Verwirrtheit) wenn alle Cannabis-basierten Medikamenten zusammen ausgewertet wurden im Vergleich zu Placebo (Evidenz von niedriger Qualität). Es gab Evidenz von moderater Qualität, dass bei Medikamenten auf Cannabis-Basis mehr Personen wegen Nebenwirkungen die Studienteilnahme abbrachen, als bei Placebo.

Cannabiskraut wies keinen Unterschied gegenüber Placebo bei der Verringerung der Schmerzen und der Zahl der Personen, die wegen Nebenwirkungen ausgeschieden sind, auf (Evidenz von sehr niedriger Qualität).

Anmerkungen zur Übersetzung

L. Konrad, freigegeben durch Cochrane Deutschland.

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