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Methylphenidate for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents – assessment of adverse events in non-randomised studies

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Authors


Abstract

Background

Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a common neurodevelopmental disorder in childhood. The psychostimulant methylphenidate is the most frequently used medication to treat it. Several studies have investigated the benefits of methylphenidate, showing possible favourable effects on ADHD symptoms, but the true magnitude of the effect is unknown. Concerning adverse events associated with the treatment, our systematic review of randomised clinical trials (RCTs) demonstrated no increase in serious adverse events, but a high proportion of participants suffered a range of non-serious adverse events.

Objectives

To assess the adverse events associated with methylphenidate treatment for children and adolescents with ADHD in non-randomised studies.

Search methods

In January 2016, we searched CENTRAL, MEDLINE, Embase, PsycINFO, CINAHL, 12 other databases and two trials registers. We also checked reference lists and contacted authors and pharmaceutical companies to identify additional studies.

Selection criteria

We included non-randomised study designs. These comprised comparative and non-comparative cohort studies, patient-control studies, patient reports/series and cross-sectional studies of methylphenidate administered at any dosage or formulation. We also included methylphenidate groups from RCTs assessing methylphenidate versus other interventions for ADHD as well as data from follow-up periods in RCTs. Participants had to have an ADHD diagnosis (from the 3rd to the 5th edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders or the 9th or 10th edition of theInternational Classification of Diseases, with or without comorbid diagnoses. We required that at least 75% of participants had a normal intellectual capacity (intelligence quotient of more than 70 points) and were aged below 20 years. We excluded studies that used another ADHD drug as a co-intervention.

Data collection and analysis

Fourteen review authors selected studies independently. Two review authors assessed risk of bias independently using the ROBINS-I tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions. All review authors extracted data. We defined serious adverse events according to the International Committee of Harmonization as any lethal, life-threatening or life-changing event. We considered all other adverse events to be non-serious adverse events and conducted meta-analyses of data from comparative studies. We calculated meta-analytic estimates of prevalence from non-comparative cohorts studies and synthesised data from patient reports/series qualitatively. We investigated heterogeneity by conducting subgroup analyses, and we also conducted sensitivity analyses.

Main results

We included a total of 260 studies: 7 comparative cohort studies, 6 of which compared 968 patients who were exposed to methylphenidate to 166 controls, and 1 which assessed 1224 patients that were exposed or not exposed to methylphenidate during different time periods; 4 patient-control studies (53,192 exposed to methylphenidate and 19,906 controls); 177 non-comparative cohort studies (2,207,751 participants); 2 cross-sectional studies (96 participants) and 70 patient reports/series (206 participants). Participants' ages ranged from 3 years to 20 years. Risk of bias in the included comparative studies ranged from moderate to critical, with most studies showing critical risk of bias. We evaluated all non-comparative studies at critical risk of bias. The GRADE quality rating of the evidence was very low.

Primary outcomes

In the comparative studies, methylphenidate increased the risk ratio (RR) of serious adverse events (RR 1.36, 95% confidence interval (CI) 1.17 to 1.57; 2 studies, 72,005 participants); any psychotic disorder (RR 1.36, 95% CI 1.17 to 1.57; 1 study, 71,771 participants); and arrhythmia (RR 1.61, 95% CI 1.48 to 1.74; 1 study, 1224 participants) compared to no intervention.

In the non-comparative cohort studies, the proportion of participants on methylphenidate experiencing any serious adverse event was 1.20% (95% CI 0.70% to 2.00%; 50 studies, 162,422 participants). Withdrawal from methylphenidate due to any serious adverse events occurred in 1.20% (95% CI 0.60% to 2.30%; 7 studies, 1173 participants) and adverse events of unknown severity led to withdrawal in 7.30% of participants (95% CI 5.30% to 10.0%; 22 studies, 3708 participants).

Secondary outcomes

In the comparative studies, methylphenidate, compared to no intervention, increased the RR of insomnia and sleep problems (RR 2.58, 95% CI 1.24 to 5.34; 3 studies, 425 participants) and decreased appetite (RR 15.06, 95% CI 2.12 to 106.83; 1 study, 335 participants).

With non-comparative cohort studies, the proportion of participants on methylphenidate with any non-serious adverse events was 51.2% (95% CI 41.2% to 61.1%; 49 studies, 13,978 participants). These included difficulty falling asleep, 17.9% (95% CI 14.7% to 21.6%; 82 studies, 11,507 participants); headache, 14.4% (95% CI 11.3% to 18.3%; 90 studies, 13,469 participants); abdominal pain, 10.7% (95% CI 8.60% to 13.3%; 79 studies, 11,750 participants); and decreased appetite, 31.1% (95% CI 26.5% to 36.2%; 84 studies, 11,594 participants). Withdrawal of methylphenidate due to non-serious adverse events occurred in 6.20% (95% CI 4.80% to 7.90%; 37 studies, 7142 participants), and 16.2% were withdrawn for unknown reasons (95% CI 13.0% to 19.9%; 57 studies, 8340 participants).

Authors' conclusions

Our findings suggest that methylphenidate may be associated with a number of serious adverse events as well as a large number of non-serious adverse events in children and adolescents, which often lead to withdrawal of methylphenidate. Our certainty in the evidence is very low, and accordingly, it is not possible to accurately estimate the actual risk of adverse events. It might be higher than reported here.

Given the possible association between methylphenidate and the adverse events identified, it may be important to identify people who are most susceptible to adverse events. To do this we must undertake large-scale, high-quality RCTs, along with studies aimed at identifying responders and non-responders.

Resumen

Metilfenidato para el trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en niños y adolescentes: evaluación de los eventos adversos en estudios no aleatorios

Antecedentes

El trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es un trastorno del desarrollo nervioso frecuente en la niñez. El psicoestimulante metilfenidato es la medicación que se utiliza con mayor frecuencia para tratarlo. Varios estudios han investigado los efectos beneficiosos del metilfenidato, y han mostrado posibles efectos favorables sobre los síntomas del TDAH, pero la verdadera magnitud del efecto se desconoce. Con respecto a los eventos adversos asociados con el tratamiento, la presente revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorios (ECA) no demostró un aumento de los eventos adversos graves, pero una proporción alta de participantes presentaron varios eventos adversos no graves.

Objetivos

Evaluar los eventos adversos asociados con el tratamiento con metilfenidato en niños y adolescentes con TDAH en estudios no aleatorios.

Métodos de búsqueda

En enero 2016, se hicieron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE, Embase, PsycINFO, CINAHL, en otras 12 bases de datos y en dos registros de ensayos. También se verificaron las listas de referencias y se contactó con autores y compañías farmacéuticas para identificar estudios adicionales.

Criterios de selección

Se incluyeron diseños de estudios no aleatorios. Se incluyeron estudios de cohortes comparativos y no comparativos, estudios de pacientes y controles, informes/series de pacientes y estudios transversales de metilfenidato administrado en cualquiera dosis o formulación. También se incluyeron los grupos de metilfenidato de los ECA que evaluaron el metilfenidato versus otras intervenciones para el TDAH, así como los datos de los períodos de seguimiento en los ECA. Los participantes debían tener un diagnóstico de TDAH (de la 3a a la 5a edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders o la 9a o 10a edición de la International Classification of Diseases), con o sin diagnósticos concomitantes. Se exigió que al menos el 75% de los participantes tuvieran una capacidad intelectual normal (cociente de inteligencia mayor de 70 puntos) y con menos de 20 años de edad. Se excluyeron los estudios que utilizaron otros fármacos para el TDAH como cointervención.

Obtención y análisis de los datos

Catorce autores de la revisión seleccionaron los estudios de forma independiente. Dos autores de la revisión evaluaron el riesgo de sesgo de manera independiente mediante la herramienta ROBINS-I para evaluar el riesgo de sesgo en estudios no aleatorios de intervenciones. Todos los autores de la revisión extrajeron los datos. Los eventos adversos graves se definieron según el International Committee of Harmonization como cualquier evento letal, potencialmente mortal o que cambia la vida. Se consideró que todos los otros eventos adversos fueron eventos adversos no graves y se realizó un metanálisis de los datos de los estudios comparativos. Se hicieron cálculos metanalíticos de la prevalencia a partir de los estudios de cohortes no comparativos y los datos de los informes/series de pacientes se sintetizaron de manera cualitativa. La heterogeneidad se investigó mediante análisis de subgrupos, y también se realizaron análisis de sensibilidad.

Resultados principales

Se incluyó un total de 260 estudios: Siete estudios de cohortes comparativos, seis de los cuales compararon 968 pacientes expuestos a metilfenidato con 166 controles y uno que evaluó 1224 pacientes expuestos o no expuestos a metilfenidato durante períodos diferentes; cuatro estudios de pacientes y controles (53 192 expuestos a metilfenidato y 19 906 controles); 177 estudios de cohortes no comparativos (2 207 751 participantes); dos estudios transversales (96 participantes) y 70 informes/series de pacientes (206 participantes). Las edades de los participantes variaron de tres a 20 años. El riesgo de sesgo de los estudios comparativos incluidos varió de moderado a crítico; la mayoría de los estudios mostraron riesgo crítico de sesgo. Se evaluaron todos los estudios no comparativos con riesgo crítico de sesgo. La calidad de la evidencia según GRADE fue muy baja.

Resultados primarios

En los estudios comparativos, el metilfenidato aumentó el cociente de riesgos (CR) de eventos adversos graves (CR 1,36; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,17 a 1,57; dos estudios, 72 005 participantes); cualquier trastorno psicótico (CR 1,36; IC del 95%: 1,17 a 1,57; un estudio, 71 771 participantes); y arritmia (CR 1,61; IC del 95%: 1,48 a 1,74; un estudio, 1224 participantes) en comparación con ninguna intervención.

En los estudios de cohortes no comparativos, la proporción de participantes con metilfenidato que presentaron cualquier evento adverso grave fue del 1,20% (IC del 95%: 0,70% a 2,00%; 50 estudios, 162 422 participantes). El retiro del metilfenidato debido a cualquier evento adverso grave ocurrió en el 1,20% (IC del 95%: 0,60% a 2,30%; siete estudios, 1173 participantes) y los eventos adversos de gravedad desconocida dieron lugar al retiro en el 7,30% de los participantes (IC del 95%: 5,30% a 10%; 22 estudios, 3708 participantes).

Resultados secundarios

En los estudios comparativos, el metilfenidato comparado con ninguna intervención aumentó el CR de insomnio y problemas de sueño (CR 2,58; IC del 95%: 1,24 a 5,34; tres estudios, 425 participantes) y de reducción del apetito (CR 15,06; IC del 95%: 2,12 a 106,83; un estudio, 335 participantes).

En los estudios de cohortes no comparativos, la proporción de participantes con metilfenidato con cualquier evento adverso no grave fue 51,2% (IC del 95%: 41,2% a 61,1%; 49 estudios, 13 978 participantes). Estos eventos adversos incluyeron dificultad para dormir, 17,9% (IC del 95%: 14,7% a 21,6%; 82 estudios, 11 507 participantes); cefalea, 14,4% (IC del 95%: 11,3% a 18,3%; 90 estudios, 13 469 participantes); dolor abdominal, 10,7% (IC del 95%: 8,60% a 13,3%; 79 estudios, 11 750 participantes); y reducción del apetito, 31,1% (IC del 95%: 26,5% a 36,2%; 84 estudios, 11 594 participantes). El retiro del metilfenidato debido a eventos adversos no graves ocurrió en el 6,20% (IC del 95%: 4,80% a 7,90%; 37 estudios, 7142 participantes), y el 16,2% se retiró por motivos desconocidos (IC del 95%: 13,0% a 19,9%; 57 estudios, 8340 participantes).

Conclusiones de los autores

Estos resultados indican que el metilfenidato se puede asociar con varios eventos adversos graves, así como con un gran número de eventos adversos no graves en los niños y adolescentes, que a menudo dan lugar al retiro del metilfenidato. La confiabilidad en la evidencia es muy baja, por lo que no es posible calcular con exactitud el riesgo real de eventos adversos. Podría ser mayor que lo informado aquí.

Debido a la posible asociación entre el metilfenidato y los eventos adversos identificados, puede ser importante identificar a los pacientes más susceptibles a eventos adversos. Para hacerlo, se deben realizar ECA a gran escala de alta calidad, junto con estudios dirigidos a identificar a los pacientes que responden y a los que no responden.

Plain language summary

Methylphenidate for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents - assessment of harmful effects

Review question

Is methylphenidate administration associated with harmful effects in children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)?

Background

ADHD is one of the most common neurodevelopmental disorders in childhood and is associated with impaired functioning and negative outcomes for development. Individuals diagnosed with ADHD are often hyperactive and impulsive. Methylphenidate, a psychostimulant, is the drug most often prescribed for children and adolescents with ADHD.

Study characteristics

We searched for available research up to January 2016 and found 260 studies with different designs. We included a number of non-randomised designs (where investigators did not assign participants to a certain treatment):

– 7 comparative cohort studies (a group of people followed over time; six studies compared 968 patients who were taking methylphenidate to 166 controls who were not taking methylphenidate; and 1 study included 1224 patients that were taking or not taking methylphenidate during different time periods);
– 4 patient-control studies (comparing two groups of people: 53,192 were taking methylphenidate, and 19,906 were not);
– 177 non-comparative cohort studies (2,207,751 participants) with no control group (i.e. who were not taking methylphenidate);
– 2 cross-sectional studies (96 participants were taking methylphenidate at a single time point); and
– 70 patient reports/series (206 participants were taking methylphenidate).

We also included methylphenidate groups from randomised clinical trials (RCTs; experiments in which participants are randomly put into independent groups that compare different treatments). All RCTs assessed methylphenidate versus other interventions for ADHD and follow-up periods from RCTs. We only used the data from the intervention arm with methylphenidate. In all the included non-comparative cohort studies, 2,207,751 participants were taking methylphenidate. Participants' ages ranged from 3 years to 20 years.

Key results

The findings suggest that methylphenidate administration might lead to serious adverse (harmful) events, including death, cardiac problems, and psychotic disorders. About 1 in 100 patients treated with methylphenidate seemed to suffer a serious adverse event. Withdrawal from methylphenidate due to serious adverse events occurred in about 1.2 out of 100 patients treated with methylphenidate. Withdrawal from methylphenidate due to any adverse events occurred in about 7.3 out of 100 patients treated with methylphenidate. We also noted a large proportion of non-serious adverse events. More than half the patients exposed to methylphenidate seemed to suffer one or more adverse events. Withdrawal from methylphenidate due to non-serious adverse events occurred in about 6.2 out of 100 patients exposed to methylphenidate. Withdrawal of methylphenidate for unknown reasons was 16.2 out of 100 patients exposed to methylphenidate.

Quality of the evidence

The quality of the evidence and hence the certainty or reliability of the evidence for the comparative studies is very low. The reliability of the evidence for the non-comparative studies is low due to weaknesses in study design. Accordingly, it is not possible to accurately estimate the risks of adverse events in children and adolescents prescribed methylphenidate.

Conclusions

Methyphenidiate might be associated with a number of serious adverse events. Methylphenidate produces a large number of other non-serious harmful effects in children and adolescents with ADHD. We suggest that clinicians and parents are alert to the importance of monitoring adverse events in a systematic, meticulous manner. If methylphenidate is to continue to have a place in ADHD treatment in the future, we need to identify subgroups of patients in whom the benefits of methylphenidate outweigh the harms. Just as we need to be able to identify who is likely to benefit from treatment, we also need to be able to identify those who are most at risk of experiencing adverse events. In order to do this, we need to undertake large-scale, high-quality RCTs along with other studies aimed at identifying those who respond and those who do not respond to treatment.

Resumen en términos sencillos

Metilfenidato para el trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en niños y adolescentes: evaluación de los efectos perjudiciales

Pregunta de la revisión

¿La administración de metilfenidato se asocia con efectos perjudiciales en niños y adolescentes con trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH)?

Antecedentes

El TDAH es uno de los trastornos del desarrollo nervioso más frecuentes en la niñez y se asocia con deterioro del funcionamiento y resultados negativos para el desarrollo. Los individuos diagnosticados con TDAH suelen ser hiperactivos e impulsivos. El metilfenidato, un psicoestimulante, es el fármaco que se prescribe con mayor frecuencia para los niños y adolescentes con TDAH.

Características de los estudios

Se buscaron los estudios de investigación disponibles hasta enero de 2016 y se encontraron 260 estudios con diferentes diseños. Se incluyeron varios diseños no aleatorios (en los que los investigadores no asignaron a los participantes a cierto tratamiento):

- siete estudios de cohortes comparativos (un grupo de pacientes seguidos en el tiempo; seis estudios compararon 968 pacientes que tomaban metilfenidato con 166 controles que no tomaban metilfenidato; y un estudio incluyó 1224 pacientes que tomaban o no metilfenidato durante períodos diferentes);
– cuatro estudios de pacientes y controles (que compararon dos grupos de pacientes: 53 192 tomaban metilfenidato, y 19 906 no);
- 177 estudios de cohortes no comparativos (2 207 751 participantes) sin grupo control (es decir, que no tomaban metilfenidato);
- dos estudios transversales (96 participantes tomaban metilfenidato en un único punto temporal); y
– 70 informes/serie de pacientes (206 participantes tomaban metilfenidato).

También se incluyeron grupos de metilfenidato de ensayos clínicos aleatorios (ECA; experimentos en los que los participantes se colocan al azar en grupos independientes que comparan diferentes tratamientos). Todos los ECA evaluaron metilfenidato versus otras intervenciones para el TDAH y durante los períodos de seguimiento de los ECA. Solo se utilizaron los datos del brazo de intervención con metilfenidato. En todos los estudios de cohortes no comparativos incluidos, 2 207 751 participantes tomaban metilfenidato. Las edades de los participantes variaron de tres a 20 años.

Resultados clave

Los resultados indican que la administración de metilfenidato podría dar lugar a eventos adversos (perjudiciales) graves como muerte, problemas cardíacos y trastornos psicóticos. Al parecer alrededor de uno en 100 pacientes tratados con metilfenidato presentó un evento adverso grave. El retiro del metilfenidato debido a los eventos adversos graves ocurrió en cerca de 1,2 de cada 100 pacientes tratados con metilfenidato. El retiro del metilfenidato debido a cualquier evento adverso ocurrió en cerca de 7,3 de cada 100 pacientes tratados con metilfenidato. También se observó una gran proporción de eventos adversos no graves. Al parecer más de la mitad de los pacientes expuestos a metilfenidato presentaron uno o más eventos adversos. El retiro del metilfenidato debido a eventos adversos no graves ocurrió en cerca de 6,2 de cada 100 pacientes expuestos al metilfenidato. El retiro del metilfenidato por motivos desconocidos ocurrió en 16,2 de cada 100 pacientes expuestos al metilfenidato.

Calidad de la evidencia

La calidad de la evidencia y, en consecuencia, la confiabilidad o la fiabilidad de la evidencia para los estudios comparativos es muy baja. La fiabilidad de la evidencia para los estudios no comparativos es baja debido a los defectos en el diseño de los estudios. Por lo tanto, no es posible calcular con exactitud los riesgos de eventos adversos en niños y adolescentes a los que se les prescribe metilfenidato.

Conclusiones

El metilfenidato se podría asociar con varios eventos adversos graves. El metilfenidato produce un gran número de otros efectos perjudiciales no graves en los niños y adolescentes con TDAH. Se indica que los médicos y los padres estén alertas con respecto a la importancia de monitorizar los eventos adversos de una manera sistemática y meticulosa. Si se va a continuar con el metilfenidato como tratamiento del TDAH en el futuro, es necesario identificar los subgrupos de pacientes en los que los efectos beneficiosos del metilfenidato superan los efectos perjudiciales. Al igual que es necesario poder identificar quién tiene probabilidades de beneficiarse del tratamiento, también es necesario poder identificar los que tienen un riesgo muy alto de presentar eventos adversos. Para lograrlo, es necesario realizar ECA a gran escala de alta calidad junto con otros estudios dirigidos a identificar los pacientes que responden y los que no responden al tratamiento.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

一般語訳

小児期、思春期の注意欠陥・多動性障害(attention deficit hyperactivity disorder ; ADHD)患者に対するメチルフェニデートの有害性の評価

レビューの論点

小児期、思春期の注意欠陥・多動性障害(attention deficit hyperactivity disorder ; ADHD)患者へのメチルフェニデート投与と有害事象は関係しているか?

背景

ADHDは、最も一般的な小児期の神経発達障害の1つであり、発達の機能障害や、発達に良くない結果をもたらしたりすることと関連している。ADHDと診断された人は、しばしば極度に活動的で衝動的である。メチルフェニデートは中枢神経刺激薬であり、小児期、思春期のADHD患者に最もよく処方される薬物である。

試験の特性

2016年1月までの研究を調査し、様々なデザインの260件の研究を見つけた。多くの非ランダム化デザイン(研究者が参加者を特定の治療に割り当てない)の研究も含めた。

-7件の比較コホート研究 (グループを時間経過で観察する研究。6件の研究は、メチルフェニデートを内服した968人と、内服しなかった166人を比較。1件の研究は、それぞれ別の時点でメチルフェニデートを内服した人と内服しなかった人1224人を含む。)があった。
-2群を比較した4件の症例対照研究があった。この研究では53192人がメチルフェニデートを内服した(19906人は内服しなかった)。
-コントロール群(メチルフェニデートを内服しない群)なしの177件の非比較研究(2207751人の参加者を含む)があった。
-96人の参加者が一時点でメチルフェニデートを内服した2件の横断研究があった。
-70件の症例報告(メチルフェニデートを内服した206人の参加者を含む)があった。

また、ランダム化比較試験 (RCT:参加者を 無作為に独立した群に割り付け、様々な治療群と比較する)から、メチルフェニデート群を抽出した。全てのRCTは、メチルフェニデートとその他のADHDへの介入の比較と、フォローアップ期間を評価した。我々はメチルフェニデート群のデータだけを使用した。全ての非比較コホート試験で、2207751人の参加者がメチルフェニデートを内服していた。参加者の年齢は、3歳から20歳であった。

主な結果

メチルフェニデートの投与は、重大な有害事象(死亡、心臓障害、精神障害を含む)を生じる可能性が示唆された。メチルフェニデートを投与された患者100人のうち、約1人に重大な有害事象が生じた。重大な有害事象のためにメチルフェニデートの投与を中止したのは、100人中1.2人であった。何らかの有害事象のためにメチルフェニデートの投与を中止したのは、100人中7.3人であった。我々は、重大ではない副作用が患者の大部分に生じたことにも言及せねばならない。メチルフェニデートを投与された患者の半分以上で、1つないしはそれより多くの有害事象があった。あまり重大でない有害事象のためにメチルフェニデートの投与を中止したのは、100人中6.2人であった。理由が不明であるが、メチルフェニデートの投与を中止したのは、100人中16.2人であった。

エビデンスの質

これらの比較研究のエビデンスの質と信頼性はとても低い。研究デザインに弱点があるため、非比較研究のエビデンスの信頼性は低い。したがって、メチルフェニデートを処方された小児期と思春期の患者の、有害事象のリスクを正確に見積もることはできない。

結論

メチルフェニデートは、多くの重大な副作用と関係している可能性がある。メチルフェニデートは、小児期もしくは思春期のADHD患者において、かなり多くのあまり重大ではない副作用をもたらす。我々は、臨床医と親が、組織的に細かく有害事象を監視することの重要性に注目するよう提案する。メチルフェニデートが、将来的にもADHD治療に使用され続けるなら、メチルフェニデートの利益が有害性を上まわる患者群を明らかにする必要がある。治療の利益を受けやすい人を明らかにできるようにする必要があるのと同じく、有害事象を生じるリスクが最も高い人も明らかにできるようにする必要がある。そのためには、メチルフェニデートに反応する人と、反応しない人を明らかにするための試験とともに、大規模で質の高いRCTを実施する必要がある。

訳注

《実施組織》井上円加、藤原崇志 翻訳[2018.5.28] 《注意》この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、コクランジャパンまでご連絡ください。なお、2013年6月からコクラン・ライブラリーのNew review, Updated reviewとも日単位で更新されています。最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、タイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。 《CD012069》

Laienverständliche Zusammenfassung

Methylphenidat für Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern und Jugendlichen – Bewertung der schädlichen Wirkungen

Fragestellung

Ist die Gabe von Methylphenidat mit schädlichen Wirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) verbunden?

Hintergrund

ADHS ist eine der häufigsten Störungen der neurologischen Entwicklung im Kindesalter und ist mit Funktionsstörungen und negativen Folgen für die Entwicklung verbunden. Personen mit diagnostizierter ADHS sind oft hyperaktiv und impulsiv. Methylphenidat, ein Psychostimulanz, ist das Medikament, das Kindern und Jugendlichen mit ADHS am häufigsten verschrieben wird.

Studienmerkmale

Wir suchten nach verfügbaren Studien bis Januar 2016 und fanden 260 Studien unterschiedlicher Arten. Wir schlossen eine Vielzahl von nicht-randomisierte Studien ein (d.h. die Forscher haben die Teilnehmer nicht einer bestimmten Behandlung zugewiesen):

– 7 vergleichende Kohortenstudien (eine Gruppe von Menschen wird über einen Zeitraum beobachtet; sechs Studien verglichen 968 Patienten, die Methylphenidat einnahmen mit 166 Kontrollen, die Methylphenidat nicht einnahmen; und 1 Studie umfasste 1224 Patienten, die Methylphenidat in verschiedenen Zeiträumen einnahmen oder nicht einnahmen);
– 4 Patienten-Kontroll-Studien (Vergleich von zwei Gruppen von Menschen: 53.192 nahmen Methylphenidat ein und 19.906 nicht);
– 177 nicht-vergleichende Kohortenstudien (2.207.751 Teilnehmer) ohne Kontrollgruppe (d.h. die nicht Methylphenidat einnahmen);
– 2 Querschnittsstudien (96 Teilnehmer nahmen zu einem einzigen Zeitpunkt Methylphenidat ein); und
– 70 Patientenberichte / -serien (206 Teilnehmer nahmen Methylphenidat ein).

Wir schlossen auch Methylphenidat-Gruppen aus randomisierten klinischen Studien (RCTs; Experimente, in denen Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip in unabhängige Gruppen eingeteilt werden, die unterschiedliche Behandlungen vergleichen) ein. Alle RCTs bewerteten Methylphenidat im Vergleich zu anderen Interventionen für ADHS und Nachbeobachtungs-Zeiten von RCTs. Wir verwendeten nur die Daten aus dem Interventionsarm mit Methylphenidat. In allen eingeschlossenen nicht-vergleichenden Kohortenstudien nahmen 2.207.751 Teilnehmer Methylphenidat ein. Das Alter der Teilnehmer lag zwischen 3 und 20 Jahren.

Hauptergebnisse

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Gabe von Methylphenidat zu schwerwiegenden unerwünschten (schädlichen) Ereignissen, einschließlich Tod, Herzproblemen und psychotischen Störungen, führen könnte. Etwa 1 von 100 Patienten, die mit Methylphenidat behandelt wurden, schien ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis zu erleiden. Ein Absetzen von Methylphenidat aufgrund schwerwiegender unerwünschter Ereignisse ereignete sich in etwa 1,2 von 100 Patienten, die mit Methylphenidat behandelt wurden. Ein Absetzen von Methylphenidat aufgrund jeglicher unerwünschter Ereignisse ereignete sich in etwa 7,3 von 100 Patienten, die mit Methylphenidat behandelt wurden. Wir haben außerdem einen großen Anteil nicht-schwerwiegender unerwünschter Ereignisse festgestellt. Mehr als die Hälfte der Patienten, die Methylphenidat erhielten, schienen ein oder mehrere unerwünschte Ereignisse zu erleiden. Ein Absetzen von Methylphenidat aufgrund nicht-schwerwiegender unerwünschter Ereignisse ereignete sich in etwa 6,2 von 100 Patienten, die mit Methylphenidat behandelt wurden. Ein Absetzen von Methylphenidat aus unbekannten Gründen ereignete sich in 16,2 von 100 Patienten, die mit Methylphenidat behandelt wurden.

Qualität der Evidenz

Die Qualität der Evidenz, und damit die Vertrauenswürdigkeit oder die Zuverlässigkeit der Evidenz aus den vergleichenden Studien ist sehr niedrig. Die Zuverlässigkeit der Evidenz aus den nicht-vergleichenden Studien ist niedrig aufgrund von Schwächen im Studiendesign. Dementsprechend ist es nicht möglich, die Risiken für unerwünschte Ereignisse bei Kindern und Jugendlichen, denen Methylphenidat verschrieben wurde, genau einzuschätzen.

Schlussfolgerungen

Methylphenidat könnte mit einigen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen verbunden sein. Methylphenidat bewirkt eine große Anzahl von anderen, nicht-schwerwiegenden schädlichen Auswirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS. Wir empfehlen, dass sich Kliniker und Eltern der Wichtigkeit der Überwachung von unerwünschten Ereignissen auf systematische und sorgfältige Weise bewusst sind. Falls Methylphenidat in der Zukunft weiterhin eine Rolle in der ADHS-Behandlung spielt, müssen wir Untergruppen von Patienten identifizieren, bei denen der Nutzen von Methylphenidat den Schaden überwiegt. Genauso wie wir in der Lage sein müssen, zu identifizieren, wer von der Behandlung wahrscheinlich profitieren kann, müssen wir auch in der Lage sein, diejenigen zu identifizieren, die das höchste Risiko haben, unerwünschte Ereignisse zu erleiden. Um dies zu tun, müssen wir umfangreiche, hochwertige RCTs zusammen mit anderen Studien durchführen, die das Ziel haben jene Patienten zu identifizieren, die auf das Medikament ansprechen und jene, die nicht ansprechen.

Anmerkungen zur Übersetzung

M. Kavalaraki, freigegeben durch Cochrane Deutschland.