Increasing antipsychotic dose for non response in schizophrenia

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Myrto T Samara,

    1. Technische Universität München Klinikum rechts der Isar, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, München, Germany
  • Elisabeth Klupp,

    1. Technical University Munich, Department of Diagnostic and Interventional Neuroradiology, Klinikum rechts der Isar, München, Germany
  • Bartosz Helfer,

    1. Technische Universität München Klinikum rechts der Isar, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, München, Germany
  • Philipp H Rothe,

    1. Technische Universität München Klinikum rechts der Isar, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, München, Germany
  • Johannes Schneider-Thoma,

    1. Technische Universität München Klinikum rechts der Isar, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, München, Germany
  • Stefan Leucht

    Corresponding author
    1. Technische Universität München Klinikum rechts der Isar, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, München, Germany
    • Stefan Leucht, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Technische Universität München Klinikum rechts der Isar, Ismaninger Straße 22, München, 81675, Germany. Stefan.Leucht@lrz.tum.de.


Abstract

Background

Many people with schizophrenia do not reach a satisfactory clinical response with a standard dose of an initially prescribed antipsychotic drug. In such cases, clinicians face the dilemma of increasing the antipsychotic dose in order to enhance antipsychotic efficacy.

Objectives

To examine the efficacy of increasing antipsychotic dose compared to keeping the same dose in the treatment of people with schizophrenia who have not responded (as defined in the individual studies) to an initial antipsychotic drug trial. We also examine the adverse effects associated with such a procedure.

Search methods

We searched the Cochrane Schizophrenia Group Trials Register (10 June 2014, 6 October 2015, and 30 March 2017). We examined references of all included studies for further trials.

Selection criteria

All relevant randomised controlled trials (RCTs), reporting useable data, comparing increasing the antipsychotic dose rather than maintaining the original dose for people with schizophrenia who do not respond to their initial antipsychotic treatment.

Data collection and analysis

At least two review authors independently extracted data . We analysed dichotomous data using relative risks (RR) and the 95% confidence intervals (CI). We analysed continuous data using mean differences (MD) and their 95% CI. We assessed risk of bias for included studies and used GRADE to create a 'Summary of findings' table.

Main results

Ten relevant RCTs with 675 participants are included in this review. All trials were double blind except one single blind. All studies had a run-in phase to confirm they did not respond to their initial antipsychotic treatment. The trials were published between 1980 and 2016. In most studies the methods of randomisation, allocation and blinding were poorly reported. In addition sample sizes were often small, limiting the overall quality of the evidence. Overall, no clear difference was found between groups in terms of the number of participants who showed clinically relevant response (RR 1.09, 95% CI 0.86 to 1.40, 9 RCTs, N = 533, low-quality evidence), or left the study early due to adverse effects (RR 1.63, 95% CI 0.52 to 5.07, very low quality evidence), or due to any reason (RR 1.30, 95% CI 0.89 to 1.90, 5 RCTs, N = 353, low-quality evidence). Similarly, no clear difference was found in general mental state as measured by PANSS total score change (MD −1.44, 95% CI −6.85 to 3.97, 3 RCTs, N = 258, very low quality evidence). At least one adverse effect was equivocal between groups (RR 0.91, 95% CI 0.55 to 1.50, 2 RCTs, N = 191, very low quality evidence). Data were not reported for time in hospital or quality-of-life outcomes. Finally, subgroup and sensitivity analyses did not show any effect on the primary outcome but these analyses were clearly underpowered.

Authors' conclusions

Current data do not show any clear differences between increasing or maintaining the antipsychotic dose for people with schizophrenia who do not respond to their initial antipsychotic treatment. Adverse effect reporting was limited and poor. There is an urgent need for further trials in order to determine the optional treatment strategy in such cases.

Plain language summary

Increasing versus maintaining the dose of antipsychotic medication for people with schizophrenia who do not respond to treatment

Review question

If a person with schizophrenia does not initially respond to an antipsychotic medication, is increasing the dose of this antipsychotic effective and safe?

Background

Many people with the serious mental illness schizophrenia do not respond fully (i.e. symptoms such as delusions and hallucinations still remain) with a standard dose of an initially prescribed antipsychotic drug. In such cases, clinicians can consider increasing the antipsychotic dose beyond regular thresholds or switching to a different antipsychotic drug in order to enhance antipsychotic efficacy. The evidence surrounding the optimal treatment strategy is scarce.

Searching for evidence

The Information Specialist of Cochrane Schizophrenia ran an electronic search of their specialised register up to 30 March 2017 for trials that randomised people with schizophrenia who were not responding to their initial antipsychotic treatment to receive either an increased antipsychotic dose or continue on the same dose. The search returned 1919 records, which were checked for eligibility by the review authors.

Evidence found

Ten trials met the review requirements and provided usable data. No clear difference between increasing the dose of the antipsychotic drug and continuing antipsychotic treatment at the same dose was shown for any efficacy (clinical response) or safety (incidence of adverse effects) outcomes. The evidence currently available is limited and of low or very low quality. In particular, very few studies reported adverse effects adequately.

Conclusions

The results of the present review show that there is no good-quality evidence to support or refute the hypothesis that increasing the antipsychotic dose for patients not responding to their initial antipsychotic treatment differs from continuing antipsychotic treatment at the same dose. No clear evidence regarding safety is available. Therefore, no firm conclusions can be made. Larger, well-designed trials are needed.

Laienverständliche Zusammenfassung

Erhöhung der Dosis von Neuroleptika im Vergleich zu Beibehaltung der Dosis bei Schizophreniepatienten, die auf die ursprüngliche Behandlung nicht ansprechen

Fragestellung

Wenn eine Person, die an Schizophrenie leidet, zunächst nicht auf die antipsychotische Behandlung anspricht, ist es dann wirksam und sicher, die Dosis dieses Antipsychotikums (Neuroleptikums) zu erhöhen?

Hintergrund

Viele Menschen mit der schweren psychischen Erkrankung Schizophrenie sprechen nicht vollständig auf eine Standarddosis eines anfangs verschriebenen Neuroleptikums an (d.h. Symptome wie Wahnvorstellungen und Halluzinationen sind noch vorhanden). In solchen Fällen können Kliniker in Erwägung ziehen, die antipsychotische Dosis über herkömmliche Bereiche hinaus zu erhöhen oder zu einem anderen antipsychotischen Medikament zu wechseln, um die antipsychotische Wirkung zu verbessern. Die Evidenz in Bezug auf die optimale Behandlungsstrategie ist spärlich.

Suche nach Evidenz

Der Informationspecialist von Cochrane Schizophrenia führte bis 30. März 2017 eine elektronische Suche in ihrem Spezialregister nach Studien durch, die Menschen mit Schizophrenie, die nicht auf ihre ursprüngliche antipsychotische Behandlung ansprachen, randomisiert einteilten, um entweder eine erhöhte Dosis oder weiterhin die ursprüngliche Dosis des Neuroleptikums zu erhalten. Die Suche lieferte 1919 Referenzen, die von den Autoren des Reviews auf Einschlussfähigkeit geprüft wurden.

Gefundene Evidenz

Zehn Studien entsprachen den Anforderungen des Reviews und lieferten nutzbare Daten. Es zeigte sich kein eindeutiger Unterschied zwischen einer Erhöhung der Dosis des Neuroleptikums und einer fortgesetzten antipsychotischen Behandlung mit der gleichen Dosis in Bezug auf Endpunkte zu Wirksamkeit (klinisches Ansprechen auf die Behandlung) oder Sicherheit (Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen). Die gegenwärtig verfügbare Evidenz ist begrenzt und von niedriger oder sehr niedriger Qualität. Besonders unerwünschte Wirkungen wurden von sehr wenigen Studien angemessen berichtet.

Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse des gegenwärtigen Reviews zeigen, dass es keine Evidenz von guter Qualität gibt, die für oder gegen die Annahme spricht, dass sich eine Steigerung der antipsychotischen Dosis bei Patienten, die nicht auf ihre anfängliche Neuroleptika-Behandlung ansprechen, von der Beibehaltung der Anfangsdosis unterscheidet. Es ist keine eindeutige Evidenz in Bezug auf Sicherheit verfügbar. Deshalb können keine aussagekräftigen Schlussfolgerungen gezogen werden. Größere, gut geplante Studien sind nötig.

Anmerkungen zur Übersetzung

H. Kaiser, freigegeben durch Cochrane Deutschland.