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Procarbazine, lomustine and vincristine for recurrent high-grade glioma

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Recurrent high-grade glioma (HGG) carries an extremely poor prognosis. There is no current standard of care or guideline-based recommendations. Nitrosourea-based multidrug chemotherapy or PCV — procarbazine, lomustine (CCNU) and vincristine — is one of the treatment options at recurrence. There has been no meta-analysis which looks at the benefits and harms of PCV chemotherapy in adults with recurrent HGG.

Objectives

To assess the effectiveness and safety of procarbazine, lomustine, and vincristine (PCV) chemotherapy with other interventions in adults with recurrent high-grade glioma. To investigate whether predefined subgroups of people benefit more or less from chemotherapy.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL Issue 4, 2017), MEDLINE (1946 to 22 May 2017), and Embase (1980 to 22 May 2017). We searched trial registries including the World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP; apps.who.int/trialsearch) and the National Institutes of Health (NIH; ClinicalTrials.gov). We searched the reference lists of all identified studies; the electronic table of contents of the Journal of Neuro-Oncology (1983 to 2016) and Neuro-Oncology (1999 to 2016); and conference abstracts from the Society for Neuro-Oncology (SNO) and the American Society of Clinical Oncology (ASCO 2004 to 2016). We also searched unpublished grey literature and other regional databases. There were no language restrictions.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs), quasi-randomised trials (QRCTs), or controlled clinical trials (CCTs) where PCV was used to treat adults with recurrent HGG. Comparison arm included no chemotherapy, other second line chemotherapy or best supportive care.

Data collection and analysis

Two review authors extracted the data and undertook a 'Risk of bias' assessment and critical appraisal of the studies.

Main results

We identified two RCTs meeting our inclusion criteria. The two trials tested different comparisons.

One RCT included 35 participants and compared PCV with 'eight drugs in one day' multidrug chemotherapy, which is a combination of drugs with different mechanisms of action. Median survival was 6 months for the PCV group and 6.5 months for the 'eight drugs in one day' group. Adverse event outcomes were not graded or quantified. Progression-free survival (PFS) and quality of life (QoL) were not described in the methods and were not an outcome of interest. The sample size in this study was small, which lead to insufficient statistical power to detect clinical differences. According to the GRADE approach we judged the quality of evidence to be low for survival outcome and very low for chemotherapy toxicity

The second multi-institutional RCT included 447 participants and compared PCV with Temozolomide (TMZ). Participants were randomised into three arms to receive PCV, and two different regimens of TMZ in a 2:1:1 ratio at first recurrence. The trial reported a median overall survival of 6.7 months and 7.2 months for the PCV and TMZ group respectively. It reported a PFS of 3.6 months for the PCV group and 4.7 months for the TMZ group. There was no observed difference of effect on overall survival (hazard ratio (HR) 0.91, 95% CI 0.74 to 1.11; P = 0.35) or PFS (HR 0.89, 95% CI 0.73 to 1.08; P = 0.23) in participants receiving PCV or TMZ chemotherapy. The proportion of people with at least one grade 3 or 4 adverse event was not clinically important at 9.2% versus 12.2% in PCV and TMZ arms respectively. Mean QoL scores calculated at baseline, 12 weeks and 24 weeks was 51.9 versus 59.8 favouring TMZ (P = 0.04) which is statistically but not clinically significant and was less than the pre-defined 10 point change for moderate improvement. We judged the GRADE quality of evidence to be moderate for overall survival, PFS, and chemotherapy toxicity and low for QoL.

Authors' conclusions

Evidence is based on a single large trial analysis as the other trial was small, with inadequate power to detect survival difference. Chemotherapy-naive patients with HGG at first recurrence when treated with PCV or TMZ have similar survival and time-to-progression outcomes. Adverse events are similar and QoL scores are statistically but not clinically significant between TMZ and PCV. Further RCTs should be conducted with adequate power following CONSORT guidelines with emphasis on QoL outcomes.

Resumen

Procarbazina, lomustina y vincristina para el glioma de alto grado recidivante

Antecedentes

El glioma de alto grado (GAG) recidivante tiene muy mal pronóstico. Actualmente no existe atención estándar ni recomendaciones basadas en guías. La quimioterapia con fármacos múltiples con nitrosourea o PCV (procarbazina, lomustina [CCNU] y vincristina) es una de las opciones de tratamiento para la recidiva. No se han realizado metanálisis que examinen los efectos beneficiosos y perjudiciales de la quimioterapia con PCV en pacientes adultos con GAG recidivante.

Objetivos

Evaluar la efectividad y la seguridad de la quimioterapia con procarbazina, lomustina y vincristina (PCV) versus otras intervenciones en pacientes adultos con glioma de alto grado recidivante. Investigar si subgrupos predefinidos de pacientes se benefician en mayor o menor grado con la quimioterapia.

Métodos de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL número 4, 2017), MEDLINE (1946 hasta el 22 mayo 2017), y en Embase (1980 hasta 22 mayo 2017). Se hicieron búsquedas en registros de ensayos incluyendo la World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP; apps.who.int/trialsearch) y en los National Institutes of Health (NIH; ClinicalTrials.gov). Se hicieron búsquedas en las listas de referencias de todos los estudios identificados; la tabla electrónica de contenidos del Journal of Neuro-Oncology (1983 a 2016) y en Neuro-Oncology (1999 a 2016); y en los resúmenes de congresos de la Society for Neuro-Oncology (SNO) y de la American Society of Clinical Oncology (ASCO 2004 a 2016). También se buscó bibliografía gris inédita y otras bases de datos regionales. No hubo restricciones de idioma.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios (ECA), ensayos cuasialeatorios o ensayos clínicos controlados (ECC) en los que se utilizó PCV para tratar a pacientes adultos con GAG recidivante. El brazo de comparación incluyó ninguna quimioterapia, otra quimioterapia de segunda línea o el mejor tratamiento médico de apoyo.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión extrajeron los datos y realizaron la evaluación del "Riesgo de sesgo" y la evaluación crítica de los estudios.

Resultados principales

Se identificaron dos ECA que cumplieron los criterios de inclusión. Los dos ensayos evaluaron diferentes comparaciones.

Un ECA incluyó a 35 participantes y comparó PCV con quimioterapia con fármacos múltiples que incluye "ocho fármacos en un día", que es una combinación de fármacos con diferentes mecanismos de acción. La mediana de supervivencia fue seis meses en el grupo de PCV y 6,5 meses en el grupo de "ocho fármacos en un día". Los resultados eventos adversos no se calificaron ni se cuantificaron. La supervivencia libre de progresión (SLP) y la calidad de vida (CdV) no se describieron en los métodos y no fueron resultados de interés. El tamaño de la muestra en este estudio fue pequeño, lo que dio lugar a un poder estadístico insuficiente para detectar diferencias clínicas. Según el enfoque GRADE se consideró que la calidad de la evidencia fue baja para el resultado de supervivencia y muy baja para la toxicidad de la quimioterapia

El segundo ECA multiinstitucional incluyó 447 participantes y comparó PCV con temozolomida (TMZ). Los participantes se asignaron al azar a tres brazos para recibir PCV y dos regímenes diferentes de TMZ en una proporción 2:1:1 en la primera recidiva. El ensayo informó una mediana de supervivencia general de 6,7 meses y 7,2 meses en el grupo de PCV y en el grupo de TMZ, respectivamente. Informó una SLP de 3,6 meses en el grupo de PCV y 4,7 meses en el grupo de TMZ. No se observaron diferencias en el efecto sobre la supervivencia general (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,91; IC del 95%: 0,74 a 1,11; P = 0,35) ni en la SLP (CRI 0,89; IC del 95%: 0,73 a 1,08; P = 0,23) en los participantes que recibieron quimioterapia con PCV o TMZ. La proporción de pacientes con al menos un evento adverso grado 3 o 4 no fue clínicamente importante, con 9,2% versus 12,2% en los brazos de PCV y TMZ, respectivamente. Las puntuaciones medias de la CdV calculadas al inicio, a las 12 semanas y a las 24 semanas fueron 51,9 versus 59,8 a favor de la TMZ (p = 0,04), que son estadísticamente pero no clínicamente significativas y menores que los 10 puntos de cambio predeterminados para la mejoría moderada. Se consideró que la calidad GRADE de la evidencia fue moderada para la supervivencia general, la SLP y la toxicidad de la quimioterapia, y baja para la CdV.

Conclusiones de los autores

La evidencia se basa en el análisis de un ensayo grande único debido a que el otro ensayo fue pequeño, con un poder estadístico insuficiente para detectar diferencias en la supervivencia. En los pacientes con la primera recidiva del GAG y que nunca recibieron quimioterapia se obtienen resultados de supervivencia y tiempo hasta la progresión similares cuando reciben tratamiento con PCV o TMZ. Los eventos adversos fueron similares y las puntuaciones de la CdV fueron estadística pero no clínicamente significativas entre TMZ y PCV. Se deben realizar ECA adicionales con poder estadístico suficiente y que sigan las guías CONSORT, con hincapié en los resultados de la CdV.

Plain language summary

PCV chemotherapy for recurrent high grade glioma

The issue
Gliomas are primary brain tumours arising from supporting cells of the brain or spinal cord. The World Health Organization (WHO) classifies the condition into low-grade and high-grade glioma (HGG) depending on their appearance under the microscope. Higher grade correlates with worse outcomes. One of the outcomes is recurrence of glioma.

The aim of the review
Recurrent high-grade glioma carries a very poor prognosis. Treatment options are limited at recurrence. PCV is a nitrosourea-based multi-drug chemotherapy which can be used at recurrence. A multidrug regimen kills the cancer cells in more than one way and is therefore assumed to be more effective. There is lack of knowledge about the efficacy and adverse effects of PCV when used for treating recurrent HGG.

What are the main findings?
In this review we found two randomised controlled trials which studied PCV in recurrent HGG patients. The comparator was Temozolomide (TMZ) in one and 'eight drugs in one day' multidrug chemotherapy in another. Results of the two trials were not combined because they compared PCV with different treatments.

What is the quality of evidence?
Conclusions should be drawn with caution as they are based on a single trial analysis as the other trial was too small and underpowered to detect significant difference. Adverse effects and QoL results are based on a single trial analysis. The proportion of participants experiencing severe adverse events with PCV was similar to TMZ. QoL scores were higher with TMZ but not clinically significant. We attributed moderate-grade quality of evidence for overall survival, progression-free survival, chemotherapy toxicity and low-grade evidence for QoL.

What are the conclusions?

Chemotherapy-naive patients with HGG at first recurrence when treated with PCV or TMZ have similar survival and time-to-progression outcomes. Adverse events are similar and QoL scores are statistically but not clinically important between TMZ and PCV. The results do not apply to our contemporary patients with recurrent HGG as most of them would receive chemotherapy after original diagnosis as standard care. Participants in this trial received only radiotherapy prior to recurrence. Molecular markers were not used in decision making, which is the standard of care now.

Ringkasan bahasa mudah

Kemoterapi PCV untuk glioma gred tinggi yang berulang

Isu
Gliomas adalah tumor otak utama yang timbul daripada sel-sel sokongan otak dan saraf tunjang. Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO) mengklasifikasikan syarat ke gred rendah dan gred tinggi glioma (HGG) bergantung kepada penampilan mereka di bawah mikroskop. Gred yang lebih tinggi berkaitan dengan hasil yang lebih teruk. Salah satu hasilnya adalah glioma yang berulang.

Tujuan kajian
Pengulangan glioma gred tinggi membawa prognosis yang sangat teruk. Pilihan rawatan adalah terhad pada pengulangan. PCV adalah pelbagai ubat kemoterapi yang berasaskan nitrosourea dan boleh digunakan pada pengulangan. Satu ubat beraneka rejim membunuh sel-sel kanser dengan lebih daripada satu cara dan oleh itu ia dianggap lebih berkesan. Terdapat kekurangan pengetahuan mengenai keberkesanan dan kesan negatif PCV apabila digunakan untuk merawat HGG yang berulang.

Apakah penemuan utama?
Dalam ulasan ini, kami mendapati dua ujikaji rawak terkawal yang mengkaji PCV dalam pesakit HGG yang berulang. Perbandingannya adalah Temozolomide (TMZ) berbanding dengan kemoterapi ubat beraneka 'lapan ubat dalam sehari'. Keputusan dua ujikaji tidak digabungkan kerana mereka membandingkan PCV dengan rawatan yang berbeza.

Apakah kualiti bukti?
Kesimpulan harus diambil dengan berhati-hati kerana mereka adalah berdasarkan satu analisis ujikaji kerana ujikaji lain adalah terlalu kecil dan berkuasa rendah untuk mengesan perbezaan yang penting. Kesan buruk dan keputusan QoL adalah berdasarkan satu analisis ujikaji sahaja. Sebahagian daripada peserta yang mengalami peristiwa buruk yang teruk dengan PCV adalah mirip dengan TMZ. QoL skor yang lebih tinggi dalam TMZ, tetapi secara klinikalnya adalah tidak penting. Kami mengkaitkan gred bukti berkualiti sederhana untuk keseluruhan hidup, perkembangan kelangsungan hidup, ketoksikan kemoterapi dan bukti gred rendah QoL.

Apakah kesimpulannya?

Pesakit kemoterapi-naif dengan HGG pada pengulangan pertama apabila dirawat dengan PCV atau TMZ mempunyai kelangsungan hidup dan masa sehingga menjadi bertambah teruk yang sama . Peristiwa buruk adalah sama dan skor QoL adalah penting secara statistik tetapi tidak penting secara klinikal antara TMZ dan PCV. Keputusan tidak dapat diaplikasikan keatas pesakit kontemporari kami dengan HGG berulang kerana sebahagian besar daripada mereka akan menerima kemoterapi selepas diagnosis asal sebagai penjagaan piawaian. Peserta dalam ujikaji ini hanya menerima radioterapi sebelum berulang. Penanda molekul tidak digunakan dalam membuat keputusan, yang mana ia merupakankan penjagaan standad sekarang.

Catatan terjemahan

Diterjemahkan oleh Wong Chun Hoong (International Medical University). Disunting oleh Tuan Hairulnizam Tuan Kamauzaman (Universiti Sains Malaysia). Untuk sebarang pertanyaan berkaitan terjemahan ini sila hubungi Wong.ChunHoong@student.imu.edu.my.

Resumen en términos sencillos

Quimioterapia con PCV para el glioma de alto grado recidivante

El problema
Los gliomas son tumores cerebrales primarios que surgen de las células de sostén del cerebro o la médula espinal. La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica la afección en glioma de bajo grado y glioma de alto grado (GAG) según su apariencia bajo el microscopio. Grados mayores se correlacionan con peores resultados. Uno de los resultados es la recidiva del glioma.

Objetivo de la revisión
El glioma de alto grado recidivante tiene muy mal pronóstico. Las opciones de tratamiento son limitadas cuando ocurre la recidiva. La PCV es una quimioterapia con fármacos múltiples con nitrosourea que se puede utilizar para la recidiva. Un régimen con fármacos múltiples elimina las células cancerosas de varias maneras, por lo que se supone que es más efectivo. Hay una falta de conocimientos acerca de la eficacia y los efectos adversos de la PCV cuando se utiliza para tratar el GAG recidivante.

¿Cuáles son los principales hallazgos?
En esta revisión se encontraron dos ensayos controlados aleatorios que estudiaron la PCV en pacientes con GAG recidivante. El comparador fue temozolomida (TMZ) en uno y la quimioterapia con fármacos múltiples que incluye "ocho fármacos en un día" en otro. Los resultados de los dos ensayos no se combinaron porque compararon PCV con tratamientos diferentes.

¿Cuál es la calidad de la evidencia?
Las conclusiones se deben examinar con cuidado porque se basan en el análisis de un ensayo único debido a que el otro ensayo fue demasiado pequeño y tuvo poco poder estadístico para detectar diferencias significativas. Los efectos adversos y los resultados de la CdV se basan en el análisis de un ensayo único. La proporción de participantes que presentaron eventos adversos graves con la PCV fue similar a la TMZ. Las puntuaciones de la CdV fueron mayores con la TMZ, pero no fueron clínicamente significativas. Se le atribuyó una calidad de la evidencia de grado moderado a la supervivencia general, a la supervivencia libre de progresión y a la toxicidad de la quimioterapia, y la evidencia fue de grado bajo para la CdV.

¿Cuáles son las conclusiones?

En los pacientes con la primera recidiva del GAG y que nunca recibieron quimioterapia se obtienen resultados de supervivencia y tiempo hasta la progresión similares cuando reciben tratamiento con PCV o TMZ. Los eventos adversos fueron similares y las puntuaciones de la CdV fueron estadística pero no clínicamente importantes entre la TMZ y la PCV. Los resultados no se aplican a los pacientes actuales con GAG recidivante porque la mayoría de ellos recibiría quimioterapia como atención estándar después del diagnóstico original. Los participantes de este ensayo sólo recibieron radioterapia antes de la recidiva. No se utilizaron marcadores moleculares para la toma de decisiones, que en la actualidad es el estándar de atención.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.